СПЕЦИФІЧНІ ШЛЯХИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІПІДІВ: КАТАБОЛІЗМ ТРИАЦИЛГЛІЦЕРОЛІВ, ФОСФОЛІПІДІВ, СТЕРИДІВ

Функції ліпідів. Травлення і всмоктування ліпідів. Транспортні форми ліпідів. Окиснення ліпідів. структура та біологічні функції мембран.

 

Ліпіди (від грецького ліпос – жирний) – це жироподібні сполуки біологічного походження різноманітної структури, нерозчинні у воді, але розчинні в неполярних органічних розчинниках. Ліпіди є структурними компонентами клітинних мембран, служать резервним енергетичним матеріалом. Крім цих основних функцій, ліпіди виконують роль бар'єрів, які захищають організм від термічного і механічного впливу, можуть бути попередниками інших біологічно активних речовин.

У процесі травлення в шлунково-кишковому тракті ліпіди зазнають ферментативного гідролізу до компонентів, які можуть вбиратися стінкою кишечника.

У ротовій порожнині ліпіди не перетравлюються, оскільки у слині відсутні відповідні ферменти. В шлунку є ліпаза, яка каталізує гідроліз жиру до гліцерину і жирних кислот, але вона практично неактивна при низьких значеннях рН. Оптимальне значення рН для дії шлункової ліпази – 5,5. Тому розпад жирів під дією ліпази шлунка відбувається у дітей грудного віку, в яких рН шлункового соку близько 5,0. Крім того, ліпаза діє на емульговані жири, а жири молока є високомолекулярними. Основним місцем травлення жирів та інших груп ліпідів є верхні відділи тонкого кишечника.

У дванадцятипалу кишку виділяються жовч і сік підшлункової зало­зи. Вони мають слабколужну реакцію за рахунок бікарбонатів і нейтралі­зують кислий хімус шлунка, що надходить у дванадцятипалу кишку. Панкреатичний сік містить ліпазу і фосфоліпази, які каталізують гідроліз жирів і фосфоліпідів.

Ліпаза утворюється у підшлунковій залозі у формі проферменту – проліпази. У дванадцятипалій кишці проліпаза перетворюється в активну ліпазу завдяки приєднанню білка коліпази і дії жовчних кислот. Після прийому жирної їжі рН у верхньому відділі кишечника знаходиться у межах 6-7, що є оптимальним значенням для дії ліпази.

Під час травлення жирні кислоти вивільняються у вигляді солей. Гідроліз до вільного гліцерину відбувається незначною мірою.

У всмоктуванні беруть участь жовчні кислоти. Утворюються ­міцели із жовчних кислот, моноацилгліцеринів, солей жирних кислот і ­невеликої кількості інших речовин.

Гідроліз гліцерофосфоліпідів каталізують фосфоліпази А1, А2, С і D:

Для забезпечення нормального травлення і всмоктування продуктів розпаду ліпідів має значення взаємодія чотирьох чинників:

1) секреція підшлунковою залозою гідролітичних ферментів, які каталізують розрив складноефірних зв'язків;

2) надходження жовчних кислот, які емульгують жири і забезпечують всмоктування продуктів їх гідролізу;

3) захоплення продуктів травлення ліпідів клітинами слизової оболонки кишечника;

4) перетворення продуктів травлення у частинки для транспорту від клітин слизової у лімфатичні судини і далі – в кров.

Порушення будь-якого із цих процесів і ураження кишечника призводять до розладу всмоктування ліпідів. Головним симптомом таких розладів є виведення із калом великої кількості нерозщепленого жиру або солей жирних кислот (мил). Кал у таких випадках має характерний сірувато-білий колір. Цей симптом називається стеатореєю. Звичайно стеаторея супроводжується тяжкою діареєю, при якій організм втрачає воду й електроліти. Одночасно порушується всмоктування інших компонентів їжі, зокрема жиророзчинних вітамінів. І нарешті, при тривалому захворюванні внаслідок недостатнього надходження в організм жирів як джерела енергії розвивається кахексія. Диференціальна діагностика причин порушення травлення і всмоктування ліпідів проводиться на основі аналі­зу вмісту в калі нерозщепленого жиру чи продуктів його розпаду, тобто мил.

Внутрішньоклітинний ліполіз

Гідроліз триацилгліцеринів у жировій тканині каталізується трьома ліпазами: триацилгліцерин-, діацилгліцерин- і моноацилгліцеринліпазою. Активність двох останніх ферментів у 10-100 разів перевищує активність триацилгліцеринліпази, яка є регуляторним ферментом. Стимулюється процес гідролізу жирів гормонами – адреналіном, глюкагоном, кортикостероїдами і гіпофізарними гормонами. Через аденілатциклазну систему адреналін і глюкагон активують триацилгліцеринліпазу, механізм активації – як і при активації глікогенфосфорилази, тобто механізм каскадного підсилення, який включає синтез цАМФ, активацію протеїнкінази і фосфорилювання ліпази (рис.).

 Інсулін протидіє активації аденілатциклази цими гормонами і тим самим пригнічує ліполіз. Від­сутність інсуліну при цукровому діабеті призводить до безконтрольної стимуляції ліпази глюкагоном, адреналіном, гіпофізарними гормонами і мобілізації жирних кислот із жирових депо.

Активна триацилгліцеринліпаза гідролізує триацилгліцерин на ді­ацилгліцерин і жирну кислоту. Далі дигліцеринліпаза і моногліцеринліпаза розщеплюють діацилгліцерин через моноацилгліцерин до вільного гліцерину і жирних кислот. Обидва продукти виходять шляхом дифузії із жирних клітин у кров. Гліцерин у вільному вигляді, а жирні кислоти у формі нековалентних комплексів з альбумінами переносяться кров'ю до органів і тканин. Концентрація вільних жирних кислот у плазмі крові невелика – 640-880 мкмоль/л, що становить близько 1-3 % від вмісту ліпідів крові. Потік жирних кислот від жирової тканини до органів-споживачів проходить дуже швидко. Так, за 2-4 хв тканини захоплюють половину жирних кислот плазми крові. Висока швидкість цього потоку навіть при низькій концентрації жирних кислот забезпечує перенесення значних їх кількостей – близько 160 г за добу.

 

Окиснення гліцерину

Гліцерин захоплюється переважно печінкою. Тут під дією гліцеролкінази він перетворюється у гліцерофосфат, який окиснюється до діоксіацетонфосфату гліцеролфосфатдегідрогеназою:

Діоксіацетонфосфат – проміжний продукт гідролізу і глюконеогенезу і тому може або окиснюватися в реакціях гліколізу і далі по загальному шляху катаболізму до СО2 і Н2О, даючи при цьому енергію, або вступати у реакції глюконеогенезу, перетворюючись у глюкозу чи глікоген. Окиснення гліцерину в анаеробних умовах приводить до виділення двох молекул АТФ (як і в гліколізі), але враховуючи, що одна молекула АТФ була використана для активації гліцерину, енергетичний баланс рівний одній молекулі АТФ.

При повному окисненні гліцерину в аеробних умовах до СО2 і Н2О енергетичний баланс складає 22 молекули АТФ. Із них 9 АТФ утворюються в дихальному ланцюзі з 3-х молекул НАДН2. Одна молекула НАДН2 – при окисненні гліцерофосфату, друга – з гліцеральдегідтрифосфату, а третя молекула НАДН2 утворюється під час перетворення піровиноградної кислоти в ацетил КоА. Окиснення останнього до СО2 і Н2О супроводжується виділенням 12 АТФ.

 

Окиснення жирних кислот

У загальних рисах окиснення жирних кислот відбувається таким чином. Жирні кислоти надходять у клітини, перетворюються в активні форми – ацил-КоА, тобто сполуку залишку жирної кислоти (ацилу) з коензимом А. За допомогою спеціального переносника – карнітину – ацильні групи проникають із цитоплазми в мітохондрії.

Тут жирні кислоти зазнають ряду послідовних реакцій, які призводять до відщеплення від довгого вуглецевого ланцюга фрагмента із двох вуглеців, а саме ацетил-КоА. Багаторазове повторення таких реакцій призводить до ­повного ­розпаду жирної кислоти до ацетил-КоА. Останній утилізується у циклі лимонної кислоти.

Ще на початку ХХ століття Кнооп показав, що відщеплення дво­вуглецевих фрагментів відбувається за бета-схемою, коли окиснюється бета‑атом вуглецю жирної кислоти і в результаті утворюються бета-кетокислота, яка далі зазнає розщеплення з утворенням двовуглецевого фрагмента (напевно, оцтової кислоти) і жирної кислоти, коротшої на 2 атоми вуглецю за вихідну кислоту. Тому Кнооп назвав цей процес бета-окисненням жирних кислот.

А. Реакція активації жирних кислот під дією ацил-КоА-синтетаз і за рахунок використання енергії АТФ:

Цей процес відбувається в цитоплазмі. Відомо декілька ферментів, локалізованих у зовнішній мембрані мітохондрій і в ендоплазматичній сітці, які специфічні для жирних кислот із різною довжиною вуглеводневого ланцюга.

Б. Перенесення ацильних залишків із цитозолю у матрикс мітохондрій, де локалізовані ферменти бета-окиснення. Цей процес здійснюється за допомогою низькомолекулярного карнітину:

Фермент карнітин-ацилтрансфераза каталізує реакцію утворення складного ефіру карнітину і жирної кислоти, а мембранний білок транслоказа сприяє переносу ацилкарнітину через внутрішню мембрану мітохондрій у матрикс:

Під дією мітохондріальної карнітин-ацилтрансферази із ацилкарнітину утворюються ацил-КоА і вільний карнітин, який повертається у цитозоль, а ацил-КоА потрапляє в матрикс.

В. Реакція бета-окиснення.

1. Дегідрування по альфа- і бета-вуглецевих атомах жирної кислоти за допомогою ФАД-залежної ацил-КоА-дегідрогенази:

2. Гідратація еноїл-КоА; фермент еноїл-КоА-гідратаза.

3. Друга реакція дегідрування; фермент – НАД+-залежна бета-оксіацил-КоА-дегідрогеназа.

4. Тіолазна реакція; фермент – тіолаза, або ацетил-КоА-ацилтранс­фераза.

Ці чотири реакції складають один цикл бета-окиснення. Ацил-КоА, який став на два атоми вуглецю коротшим, знову вступає у цикл бета-окиснення з наступним відщепленням ацетил-КоА. Так повторюється до повного розпаду жирної кислоти на ацетил-КоА. Наприклад, при бета-окисненні пальмі­тинової кислоти (С15Н31СООН, число атомів вуглецю n=16) ­утворюються 8 молекул ацетил-КоА (n/2) і мають місце 7 циклів (n/2-1), тому що ацил із 4 атомів вуглецю (бутирил-КоА) окиснюється і розпадається до двох молекул ацетил-КоА. Сумарне рівняння для пальмітинової кислоти таке:

 

Енергетичний баланс окиснення жирних кислот

Відновлені коферменти передають атоми водню на дихальний ланцюг, де за рахунок окиснювального фосфорилювання утворюються АТФ (1 ФАДН2 – 2 АТФ, 1 НАДН2 – 3 АТФ). Оскільки при кожному циклі утворюються 1 ФАДН2 і 1 НАДН2, а при розпаді пальмітинової кислоти відбуваються 7 циклів, то утворюється 7×5=35 молекул АТФ. На другому етапі окиснення всі молекули ацетил-КоА окиснюються у циклі лимонної кислоти і ацетил-КоА дає при цьому 12 молекул АТФ. При розпа­ді пальмітинової кислоти утворюються 8 ацетил-КоА, що забезпечують синтез 8 ×12=96 молекул АТФ. Звідси вихід АТФ при повному окисненні 1 молекули пальмітинової кислоти до СО2 і Н2О складе 96+35-1 (для активації)=130 молекул.

При повному окисненні 1 моля пальмітинової кислоти в калориметричній бомбі звільняється близько 9800 кДж. У 130 молях АТФ акумулюється 130×40=5200 кДж, що складає близько 55 % всієї енергії, а решта розсіюється у вигляді тепла.

Порівняймо вихід АТФ при окисненні вуглеводів і жирних кислот. Для порівняння візьмемо стеаринову кислоту, яка має 18 атомів вуглецю (С17Н35СООН), і 3 молекули глюкози, щоб була однакова кількість атомів вуглецю. При окисненні 1 моля глюкози утворюються 38 АТФ, із 3 молів – 38 ×3=114 молів АТФ. При окисненні 1 моля стеаринової кислоти утворюються [(8 ×5)+(9 ×12)-1]=147 молів АТФ.

Сумарні реакції окиснення:

Таким чином, енергетична ємність жирних кислот значно більша, ніж глюкози. При розрахунку на один атом вуглецю вихід АТФ при окисненні стеаринової кислоти складає 8,2; а при окисненні глюкози – 6,3. Якщо ж розрахунок вести на 1 г речовини, то вихід АТФ при окисненні жирних кислот більш ніж удвічі перевищує вихід АТФ при окисненні вуглеводів. Причиною цього є високий ступінь відновлення атомів вуглецю у вуглецевих ланцюгах жирних кислот (-СН2-), тоді як атоми вуглецю у ланцюгу вуглеводу вже частково окиснені (-СНОН-). Крім того, при окисненні жирів внаслідок цього більше споживається кисню. Так, дихальний коефіцієнт (відношення виділеного СО2 до спожитого О2) при окисненні вуглеводів дорівнює 1, а при окисненні жирів – близько 0,7. Але катаболізм жирних кислот до кінцевих продуктів вимагає одночасного окиснення і глюкози. Це пов'язано з тим, що на початку метаболізму жирних кислот для їх активації необхідний АТФ, який виробляється під час окиснення глюкози. Крім того, для включення в цикл лимонної кислоти, утворених в циклі Кноопа ацетил-КоА, необхідний оксалоацетат, який також утворюється з проміжних продуктів обміну вуглеводів за допомогою піруваткарбоксилази. Саме із-за цих двох причин можна вважати цілком виправданим вислів, який побутував у старих підручниках, що "жири згоряють в полум’ї вуглеводів".

 

Окиснення ненасичених жирних кислот

Механізм окиснення такий же, як при окисненні насичених кислот, але процес включає додаткові реакції. Поступове відщеплення ацетил‑КоА від ненасиченої жирної кислоти призводить до утворення ­еноїл­‑КоА, в якому подвійний зв'язок розміщений у положенні між 3 і 4 атомами вуглецю і має цис-конфігурацію. Еноїл-КоА, який утворюється при окисненні насичених жирних кислот, як розглянуто вище, має подвій­ний зв'язок між 2(альфа) і 3(бета) атомами вуглецю, причому у транс-конфігурації. Існує специфічна ізомераза, яка переміщає подвійний зв'язок із положення 3‑4 у положення 2-3, а також змінює конфігурацію подвій­ного зв'язку із цис- у транс-конфігурацію. Утворений еноїл-КоА перетворюється далі шляхом бета-окиснення.

 

Окиснення жирних кислот із непарним числом атомів вуглецю

Більшість природних ліпідів містять жирні кислоти з парним числом атомів вуглецю. У ліпідах багатьох рослин і деяких морських організмів наявні жирні кислоти із непарним числом вуглецевих атомів. Вони піддаються -окисненню, але в останньому циклі утворюється не ацетил-КоА, а пропіоніл-КоА, що має три атоми вуглецю. Пропіоніл-КоА через ряд проміжних продуктів перетворюється до сукциніл-КоА, який окиснюється у циклі Кребса:

Першу реакцію каталізує пропіоніл-КоА-карбоксилаза з коферментом біотином, а другу – метилмалоніл-КоА-мутаза, яка містить дезо­ксіаденозилкобаламін – коферментну форму вітаміну В12. Фермент сприяє переносу  групи на метильний радикал. При порушенні активності метилмалонілмутази внаслідок нестачі в організмі вітаміну В12 або спадкового дефекту апоферменту в крові і сечі з'являються великі кількості метилмалонової і пропіонової кислот.

Синтез жирних кислот

Біосинтез жирних кислот і жирів в організмі людини є досить активним метаболічним процесом. Значною мірою це зумовлено тим, що жири можуть запасатися у великих кількостях. Так, в організмі людини масою 70 кг міститься близько 12 кг жирів. Жирні кислоти входять також до складу фосфоліпідів і гліколіпідів. Ці речовини в організмі не запасаються, але як структурні компоненти мембран постійно оновлюються. Таким чином, в організмі інтенсивно синтезуються вищі жирні кислоти. Найбільш інтенсивно цей процес перебігає у печінці й жировій тканині.

Процес розпаду жирних кислот, тобто бета-окиснення, полягає у поступовому відщепленні ацетильних груп у вигляді ацетил-КоА. Проте синтез жирних кислот не є зворотним процесом поступового приєднання ацетильних груп за допомогою таких же ферментативних реакцій, а здійснюється іншим шляхом – за участю інших ферментів, коферментів і в іншій частині клітини.

Вихідна речовина для синтезу жирних кислот – ацетил-КоА. Джерелами ацетил-КоА є розпад глюкози (шляхом гліколізу й окиснювального декарбоксилювання пірувату), бета-окиснення жирних кислот, а також розпад вуглецевих скелетів аміноксилот. Утворюється ацетил-КоА в мітохондріях, а синтез жирних кислот відбувається в цитоплазмі. Молекули ацетил-КоА не можуть проникати через мітохондріальну мембрану, тому спочатку ацетил-КоА перетворюється в речовину, яка переноситься через мембрану. Такою речовиною є цитрат:

            ацетил-КоА + оксалоацетат  ® цитрат + КоАSH

Це реакція, з якої починається цикл лимонної кислоти. І в тих умовах, коли цикл Кребса загальмований, що має місце за умов достатнього нагромадження АТФ, цитрат проникає із мітохондрій у цитозоль за допомогою спеціальної транспортної системи і тут розпадається до ацетил-КоА і оксалоацетату під дією ферменту цитратліази:

      цитрат + АТФ + КоАSH  ® ацетил-КоА + оксалоацетат + АДФ + Фн

Перенесення оксалоацетату назад у мітохондрії здійснюється за допомогою піруват-малатного циклу. Функціонування цього циклу призводить також до відновлення НАДФ+ до НАДФН, який використовується під час синтезу жирних кислот.

Але безпосереднім субстратом для синтезу жирних кислот служить не ацетил-КоА, а речовина, яка утворюється при карбоксилюванні ацетил-КоА і називається малоніл-КоА. Тому попередньо молекула ацетил-КоА під дією ферменту ацетил-КоА-карбоксилази перетворюється у малоніл-КоА:

Коферментом у цій реакції служить біотин, який переносить СО2 на субстрат:

            СО2 + АТФ + Е-біотин + Н2О  ® карбокси-біотин-Е + АДФ + Фн

            карбокси-біотин-Е+Ацетил-КоА  ® малонін-КоА + Е-біотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза є регуляторним ферментом і активується цитратом. Таким чином, як тільки в мітохондріях зростає кількість цитрату, він виходить із мітохондрій у цитоплазму і одночасно виступає як попередник ацетил-КоА і активатор ацетил-КоА-карбоксилази.

Безпосередній синтез жирних кислот забезпечує складний ферментативний комплекс – синтетаза жирних кислот (пальмітилсинтетаза). До складу цього комплексу входять 6 ферментів і спеціальний ацилпереносний білок, який має 2 вільні НS-групи. Одна HS-група належить активному залишку цистеїну, а друга – простетичній групі 4-фосфопантотеїну, похідному пантотенової кислоти. Функція ацилпереносного білка в біосинтезі жирних кислот аналогічна функції коензиму А у бета‑окисненні жирних кислот.

Побудова ланцюга жирної кислоти починається з того, що до однієї HS-групи ацилпереносного білка приєднується ацетильна група із ацетил-КоА, а до другої HS-групи – малонільна група із малоніл-КоА.

Ацетильна й малонільна група взаємодіють у реакції конденсації, при цьому від малонільної групи відщеплюються СО2, завдяки чому двовуглецевий фрагмент, що залишається, швидко з'єднується із ацетильною групою і утворюється ацетоацетильна група, приєднана до одної HS-групи, а друга HS-група стає вільною. Атоми вуглецю із ацетилу стають крайніми в ацетоацетильній групі, а далі – і в цілій жирній кислоті. СО2, який відщеплюється від малоніальної групи, – це той же СО2, що був приєднаний під час синтезу малоніл-КоА. Таким чином, вуглець із вуглекислого газу в ланцюг жирної кислоти не включається.

Наступні реакції синтезу протилежні до реакцій бета-окиснення жирних кислот. Кетогрупа у бета-положенні відновлюється до гідроксильної ­групи (реакція гідрування), далі відбувається дегідратація з утворенням подвійного зв'язку між 2 і 3 положеннями і знову реакція відновлення подвійного зв'язку. Відновником служить НАДФН. У результаті утворюється залишок жирної кислоти із чотирьох атомів вуглецю, приєднаний до ферменту. Тепер починається новий цикл реакцій, що приводить до зростання ланцюга до 6 атомів вуглецю:

– перенесення малонільної групи, зв'язаної з КоА, на HS-АПБ;

– конденсація із вивільненням СО2, утворенням бета-кетоацилу із 6 атомів вуглецю;

послідовні реакції відновлення, дегідратації і відновлення.

Далі цикл повторюється і після семи таких циклів утворюється 16-ти-вуглецевий пальмітил, зв'язаний з ферментом, із якого під дією гідролази вивільняється пальмітинова кислота.

Таким чином, вуглецевий скелет жирної кислоти послідовно нарощується від метильного кінця до карбоксильного. А при бета-окисненні ланцюг укорочується на двовуглецеві фрагменти у зворотному напрямку.

Сумарне рівняння процесу утворення пальмітинової кислоти таке:

Якщо ж враховувати, що малоніл-КоА утворюється з ацетил-КоА із затратою АТФ, а також, що для перенесення однієї молекули ацетил-КоА із мітохондрій у цитоплазму теж затрачається одна молекула АТФ (для розщеплення цитрату), тоді сумарне рівняння синтезу пальмітинової кислоти можна подати в такому вигляді:

Синтез жирних кислот вимагає затрати енергії макроергічних зв'язків АТФ і відновленого потенціалу НАДФН2. Таким чином, одночасно з синтезом повинен перебігати катаболічний екзергонічний процес (окиснення вуглеводів чи жирів). Також повинні перебігати процеси, які забезпечують клітини відновленим НАДФН2. Такими процесами є пентозофосфатний шлях окиснення вуглеводів і малатдегідрогеназна реакція, які забезпечують в середньому по 50 % необхідного НАДФН2.

Із пальмітинової кислоти синтезуються стеаринова і інші вищі жирні кислоти шляхом приєднання ацетил-КоА (в мітохондріях) чи малоніл-КоА (в ендоплазматичному ретикулумі). Із стеаринової і пальмітинової кислот під дією ферменту ацил-КоА-оксигенази, молекулярного кисню і НАДФН2 синтезуються мононенасичені жирні кислоти, відповідно олеїнова і пальмітоолеїнова:

В організмі людини не синтезуються лінолева і альфа-ліноленова кислоти (з двома й трьома подвійними зв'язками), тому вони обов'язково повинні надходити з їжею (незамінні жирні кислоти). Із лінолевої кислоти в організмі людини синтезуються гама-лінолева і арахідонова кислоти. Остання служить попередником простагландинів, тромбоксанів і лейкотрієнів.

 

 

Метаболізм кетонових тіл

 

До кетонових тіл відносять ацетооцтову кислоту (ацетоацетат), бета‑оксимасляну кислоту (бета-оксибутират) і ацетон. Синтезуються вони в печінці із ацетил-КоА. Останній утворюється при розпаді вуглеводів, жирних кислот і амінокислот, але переважно для синтезу кетонових тіл використовується ацетил-КоА, що утворюється із жирних кислот. Ацетоацетат і бета-оксибутарат надходять із печінки у кров і транспортуються як водорозчинні сполуки до позапечінкових тканин. Там бета-оксибутарат окиснюється до ацетоацетату, який перетворюється в активну форму – ацетоацетил-КоА. У тканинах є 2 шляхи активації ацетоацетату. У першому ацетоацетат перетворюється в ацетоаце­тил-КоА в реакції з сукциніл-КоА. У другому шляху ацетоацетил-КоА утворюється в реакції з КоА при участі АТФ та ферменту ацетоаце­тил‑КоА-синтетази (рис.).

Ферменти активації відсутні у печінці і тому кетоно­ві тіла в ній не утилі­зуються. Ацетоацетил-КоА розпадається на 2 моле­кули ацетил-КоА, який окиснюється у циклі Кребса до СО2 і Н2О.

У нормі в печінці утворюється невелика кількість кетонових тіл, які дифундують у кров і швидко утилізуються периферичними тканинами. Концентрація кетонових тіл у крові – не більше 30 мг/л. Окиснення кетонових тіл відбувається у серцевому і скелетних м'язах, нирках і навіть, при тривалому голодуванні, у мозку. Таким чином, біологічний зміст утворення кетонових тіл полягає в тому, що частина ацетил-КоА, який утворюється при бета-окисненні жирних кислот у печінці, не окиснюється тут, а направляється у формі кетонових тіл в інші органи і тканини як додаткове джерело енергії. Знову, як і у випадку з глюкозою, печінка служить органом, що постачає в інші тканини й органи клітинне паливо.

При певних станах в організмі утворюється значна кількість кетонових тіл і позапечінкові тканини не справляються з їх окисненням. Зростає концентрація їх у крові (кетонемія), що зумовлює розвиток ацидозу. При надлишку кетонових тіл вони виводяться з сечею – кетонурія. Цей стан носить назву кетоз і має місце при тяжких формах цукрового діабету, повному голодуванні, вживанні великої кількості алкоголю або жирної їжі, тривалої тяжкої фізичної праці. У цих випадках має місце або посилений катаболізм жирів, або знижений катаболізм вуглеводів, або їх поєднання.

Підвищеному вмісту кетонових тіл в організмі при діабеті й голодуванні сприяє знижена концентрація оксалоацетату, який утворюється із пірувату й амінокислот і може використовуватись для глюконеогенезу. При низькій внутрішньоклітинній концентрації оксалоацетату в цикл лимон­ної кислоти включається мало ацетил-КоА і, відповідно, у печінці поси­люється синтез кетонових тіл, а в позапечінкових тканинах окиснення кетонових тіл не може відбуватись зі швидкістю, достатньою для повної їх утилізації.

Жирове переродження печінки

 

Паренхіматозні клітини печінки відіграють провідну роль в обміні жирних кислот і жирів в організмі. Тут відбуваються процеси бета-окиснення жирних кислот, синтезу жирних кислот і жирів, утворення ліпопротеїнів, які транспортують жири до позапечінкових тканин. Порушення балансу синтезу і розпаду жирів, а також виносу їх із клітин призводить до жирового переродження печінки. Причини і механізми жирової інфільтрації печінки можуть бути різні. Серед них дія таких гепатотоксичних речовин, як галогенопохідні вуглеводів і алкоголь, нестача у їжі білка і холіну, хронічні інфекційні захворювання, наприклад туберку­льоз, а також злоякісні пухлини печінки.

Жирове переродження печінки при отруєннях чотирихлористим вуглецем, хлороформом та іншими галогенопохідними, які широко використовуються у промисловості, може бути наслідком як прискореної мобілізації резервних жирів, так і зниження здатності пошкоджених гепатоцитів розщеплювати жирні кислоти.

Підвищена мобілізація жирів із жирового депо і, як наслідок, за­тримка жиру в печінці можуть зустрічатися і при цукровому діабеті, голодуванні. Жирове переродження печінки у цих випадках можна вилікувати чи попередити надходженням з їжею достатньої кількості холі­ну чи холінфосфатиду і білків. Білкове голодування само по собі також зумовлює жирове переродження печінки. А в експериментах на тваринах показано, що годування їх їжею з низьким вмістом холіну призводить до жирового переродження печінки. Механізм розвитку його в цих випадках інакший, ніж при отруєннях. Холін є компонентом фосфоліпідів, зокрема холінфосфатиду, а печінка є основним місцем синтезу фосфоліпідів крові, для синтезу яких використовуються жирні кислоти. Тому, коли в організм потрапляє мало холіну чи амінокислот, з яких може синтезуватись холін, знижується швидкість синтезу фосфатидилхоліну, а значить, і швидкість, з якою жирні кислоти виводяться з печінки. Речовини, які попереджують жирове переродження печінки, називаються ліпо­тропними. До них відносяться холін, амінокислоти метіонін, серин та інші. Недостача холіну і метіоніну (донори метильних груп), крім зниження синтезу фосфоліпідів, зумовлює також зниження рівня карнітину – переносника жирних кислот із цитоплазми в мітохондрії, для синтезу якого потрібні три метильні групи. Таким чином, через зниження вмісту карні­тину буде пригнічуватись швидкість окиснення жирних кислот, що також сприяє накопиченню жиру.