РОЛЬ ТИРЕОЇДНИХ ГОРМОНІВ В РЕГУЛЯЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ ПРОЦЕСІВ

 

РОЛЬ ТИРЕОЇДНИХ ГОРМОНІВ В РЕГУЛЯЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ ПРОЦЕСІВ. ГОРМОНАЛЬНА РЕГУЛЯЦІЯ ГОМЕОСТАЗУ КАЛЬЦІЮ І ФОСФОРУ.  ГОРМОНИ ТА ІНШІ БІОРЕГУЛЯТОРИ ЛІПІДНОГО ПОХОДЖЕННЯ. МОЛЕКУЛЯРНО-КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ КІРКОВОЇ РЕЧОВИНИ НАДНИРНИКІВ І СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ. ЕЙКОЗАНОЇДИ: ПРОСТАГЛАНДИНИ, ТРОМБОКСАНИ, ЛЕЙКОТРІЄНИ.

 

Гормони щитовидної залози

У щитовидній залозі синтезуються гормони двох груп:

1) тиреоїдні гормони, інакше йодтироніни, з дуже широким спектром дії;

2) кальцитонін, який регулює обмін кальцію і фосфатів.

Щитовидна залоза секретує у кров два тиреоїдні гормони – ­тироксин (тетрайодтиронін) і трийодтиронін. Скорочено вони позначаються Т4 і Т3. За хімічною природою ці гормони є похідними амінокислоти тирозину. Для синтезу йодтиронінів необхідний мікроелемент йод у формі йодиду. Щитовидна залоза концентрує йодид із плазми крові за допомогою йодидної помпи, тобто системи активного транспорту.

Регуляція синтезу і секреції тиреоїдних гормонів

Регуляція здійснюється через гіпоталамо-гіпофізарну систему.

Із гіпоталамуса постійно вивільняється тиреоліберин, який через цАМФ викликає секрецію із клітин аденогіпофіза тиреотропіну (ТТГ). Гальмує цей процес соматостатин. Секреція тиреоліберину і ТТГ досить постійна і підвищується при зниженні температури навколишнього середовища. ТТГ взаємодіє з рецепторами мембрани епітеліальних клітин фолікулів та через цАМФ і, вірогідно, інші вторинні посередники стимулює синтез і секрецію тиреоїдних гормонів. При цьому відбувається захоплення йодиду щитовидною залозою, синтез тиреоглобуліну, гідроліз молекул тиреоглобуліну, що знаходились у фолікулах, секреція Т4 і Т5 у кров.

При тривалій дії ТТГ стимулюється синтез білків, фосфоліпідів, РНК і ДНК, спостерігається гіпертрофія і гіперплазія фолікулярних клітин ­залози.

В нормі у людини добова секреція гормонів складає приблизно 70 мкг Т4 і 25 мкг Т3. Вони мало розчинні в крові зв'язані з білками: специфічними глікопротеїном-тироксинзв'язуваним глобуліном, преальбуміном і альбуміном. Невеличка частина гормону знаходиться у вільному ви­гляді і швидко захоплюється тканинами. Концентрація загально­го Т4 у плаз­мі –30-70 мкг/л, вільного Т4 – приблизно 30 нг/л, за­галь­ного Т3 – 1‑2 мкг/л, вільного – 15 нг/л. Ос­кільки більша частина Т3, ніж Т4, знаходиться у вільному вигляді, то біологічні ефекти тиреоїдних гормонів забезпечує саме він. Перід ­напіврозпаду тиреоїдних гормонів у крові складає приблизно 7 діб для Т4 і 2 доби для Т3.

 

Біологічна дія тиреоїдних гормонів

Йодтироніни діють практично на всі органи і тканини організму. Розрізняють їх вплив, з одного боку, на процеси розвитку організму, диференціювання клітин, а з іншого – на основний обмін, теплопродукцію. Зокрема, тиреоїдні гормони стимулюють ріст і розвиток мозку в ембріона і протягом перших декількох років після народження. Значна недостатність гормонів у дитячому віці зумовлює затримку росту, розумову відсталість.

Білки-рецептори до тиреоїдних гормонів локалізовані і на плазматичній мембрані, і в ядрі, і в мітохондріях, і в цитоплазмі. Зв'язування гормонів із рецепторами плазматичної мембрани відіграє певну роль у транспорті їх у клітину, а також стимулює транспорт у клітини амінокислот. Рецептори цитоплазми функціонують, напевно, як внутрішньоклітинні переносники гормонів. Ядерні білки-рецептори проявляють значно більшу спорідненість із Т3. Комплекс гормону з ядерними рецепторами викликає активацію процесу транскрипції, збільшення синтезу певного набору матричних РНК, а також рибосомної РНК. У результаті підвищується синтез таких ферментів, як Na+, К+-АТФаза, мітохондріальні ферменти тканинного дихання, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа, НАДФ-малатдегідрогеназа, гліцерофосфатдегідрогеназа, ферментів ліпогенезу і ліполізу. Синтез білків забезпечується амінокислотами, надходження у клітини яких зростає під дією тиреоїдних гормонів.

Головний результат дії тиреоїдних гормонів полягає у зростанні швидкості основного обміну, окисненні вуглеводів, жирів, амінокислот. Підвищується споживання кисню і виділення СО2. Механізм процесів, що лежать в основі підвищення тиреоїдними гормонами теплопродукції (калоригенного ефекту), досліджується протягом довгого часу. Раніше вважали, що калоригенний ефект зумовлюється роз'єднанням під дією Т3 процесів тканинного дихання і окиснювального фосфорилювання, тому що гормон підвищує споживання кисню і окиснення субстратів без відповідного збільшення синтезу АТФ. Але ця точка зору не отримала підтвердження в дослідженнях. Більш вірогідним поясненням підвищення теплопродукції під дією тиреоїдних гормонів вважають збільшення використання АТФ в енергозалежних процесах, зокрема на активне перенесення іонів Na+ і К+. Використання АТФ зумовлює збільшення вмісту АДФ, що стимулює процеси катаболізму білків, жирів, вуглеводів і синтезу АТФ. Підвищений вміст тиреоїдних гормонів викликає одночасну стимуляцію протилежно спрямованих процесів, наприклад ліпогенезу (за рахунок індукції синтезу ферментів ліпогенезу) і ліполізу, синтезу білків і розпаду їх з окисненням амінокислот. У результаті енергія, використана на процеси синтезу, розсіюється внаслідок прискорення катаболізму, що зумовлює підвищення теплопродукції. Необхідно сказати, що функції щитовидної ­залози давно пов'язують з адаптацією до низьких температур.

Тиреоїдні гормони стимулюють захоплення клітинами глюкози, гліколіз і глюконеогенез, мобілізацію жиру із жирового депо, окиснення жирних кислот, синтез холестерину і перетворення його в жовчні кислоти. Під впливом Т4 в крові знижується концентрація холестерину, ліпо­протеїнів, але підвищується вміст вільних жирних кислот. Підвищена ­концентрація тироксину активує глюкозо-6-фосфатазу, що призводить до розвитку гіперглікемії. Тиреоїдні гормони підвищують кровообіг, особливо у шкірі для відведення тепла, частоту скорочень серця, глибину дихання.

Таким чином, дія гормонів щитовидної залози різноспрямована і не однозначна. Крім того, дія Т3 і Т4 залежить від їх концентрації в крові. У фізіологічних концентраціях вони стимулюють анаболічні процеси при позитивному азотовому балансі. При підвищених концентраціях тиреоїдних гормонів переважають катаболічні процеси.

Тиреоїдні гормони інактивуються шляхом дейодування, дезамінування, деградації бокового ланцюга. Самі гормони і деякі їх метаболіти утворюють кон’югати з глюкуроновою кислотою і, рідше, з сірчаною. Більшість реакцій метаболізму тиреоїдних гормонів відбувається у печінці. Кінцеві продукти виділяються з жовчю. Йодид знову надходить у щитовидну залозу, а частина його екскретується з сечею.

Гіпофункція щитоподібної залози

Гіпофункція щитоподібної залози (гіпотиреоз) виникає внаслідок ендогенних і екзогенних причин. До ендогенних причин відносяться генетично детерміновані дефекти різних стадій утворення тиреоїдних гормонів, їх транспорту і взаємодії з рецепторами клітин-мішеней. Екзогенні причини: недостатнє надходження йоду в організм, дія речовин, що конкурують із йодидами чи порушують синтез тиреоїдних гормонів, хірургічне видалення частини залози при пухлинах і гіперфункції. Внаслідок недостатнього синтезу чи секреції тиреотропіну гіпофіза і тиреоліберину гіпоталамуса розвивається вторинний гіпотиреоз.

Гіпотиреоз у дитячому віці зумовлює затримку росту і непропорційний ріст тіла, затримку психічного розвитку, кретинізм.

 Гіпотиреоз у дорослих характеризується такими змінами:

1) зниження активності ферментів, споживання тканинами кисню і, таким чином, зменшення основного обміну, теплопродукції і підвищення чутливості до холоду;

2) порушення водно-сольового обміну – розвивається слизовий набряк (мікседема) внаслідок сповільнення обміну протеогліканів і глікопротеїнів сполучної тканини, що сприяє затримці води, особливо у підшкірній клітковині;

3) порушення з боку серцево-судинної системи, м'язів, ШКТ, послаблення імунітету;

4) гіперхолестеринемія (гіпербеталіпопротеїнемія), що сприяє розвитку атеросклерозу;

5) порушення на рівні нервової системи – психічна і фізична в'ялість, сонливість.

Більшість видів гіпотиреозу лікується тиреоїдними гормонами.

Однією із форм гіпофункції щитовидної залози є ендемічний зоб, що розвивається при недостатньому надходженні в організм йоду в певних районах, де низький його вміст у воді і грунтах. При ендемічному зобі низька концентрація в крові тиреоїдних гормонів призводить за принципом зворотного зв'язку до підвищеної секреції тиреотропіну гіпофіза, який стимулює розростання щитовидної залози до таких розмірів, поки не встановиться рівновага між розмірами залози і використанням невеликої кількості йоду. Такий компенсаторний механізм до певного часу забезпечує достатню концентрацію тиреоїдних гормонів і рівень основного обміну. Але далі переважає розростання сполучної тканини залоз і розвивається гіпотиреоз. Для попередження розвитку ендемічного зоба кухонну сіль збагачують йодидами, вживають морські продукти.

Гіперфункція щитоподібної залози

При гіпертиреозі (дифузному токсичному зобі, або Базедовій хворобі чи хворобі Грейвса) мають місце підвищений синтез і секреція Т3 і Т4, спостерігаються збільшення розмірів залози (зоб), екзофтальм, під­вищення основного обміну на 30-60 % вище норми, тахікардія, підвищення сили скорочень серця (при вираженій гіперфункції сила скорочень знижується внаслідок посиленого катаболізму білків міокарда), м'язова слабкість, підвищені апетит і споживання їжі, але одночасно втрата маси тіла внаслідок переважання катаболізму, розвиток ­психоневротичних порушень. Причинами дифузного токсичного зоба є автоімунні процеси. Може розмножуватися клон клітин, які синтезують антитіла до білків-рецепторів тиреотропного гормону в клітинах щитоподібної залози. Дія таких антитіл аналогічно до дії ТТГ стимулює синтез і секрецію тиреоїдних гормонів. Іншою причиною гіпертиреозу може бути аденома гіпофіза і, в результаті, підвищена продукція ТТГ.

Гормональний контроль обміну кальцію

Іонам кальцію належить важлива роль у біологічних процесах.

Концентрація Са2+ в плазмі крові регулюється з дуже великою точністю, зміна її всього на декілька відсотків зумовлює дію гомеоста­тичних механізмів для відновлення фізіологічного рівня (приблизно 2,5 ммоль/л). У підтримці гомеостазу Са2+ беруть участь три основних гормони: паратгормон, кальцитонін і активна форма вітаміну D3 – 1,25-дигідроксихолекальциферол, який функціонує як гормон.

Паратгормон – білок із 84 амінокислотних залишків, утворюється в паращитоподібних залозах. Кальцитонін – пептид із 32 амінокислотних залишків, синтезується в парафолікулярних клітинах щитопо­дібної залози, які відкриті також у тканині паращитоподібних залоз і тимуса людини. ­Утворення і секреція паратгормону та кальцитоніну в кров регулюється концентрацією іонного кальцію в плазмі. При нормальній концентрації Са2+ секретуються невеликі кількості обох гормо­нів. При зниженні концентрації Са2+ паращитоподібні залози збільшу­ють секрецію паратгормону, а секреція кальцитоніну гальмується. При підвищенні концентрації Са2+ виділяється кальцитонін, а активність паращитоподібних залоз знижується.

Під впливом паратгормону концентрація Са2+ в плазмі крові зростає, що зумовлюється його дією на кістки, нирки і кишечник. Плазматичні мембрани клітин цих органів містять рецептори, які зв'язують паратгормон. Ця взаємодія активує аденілатциклазну систему. В кістках стимулюється остеоліз (резорбція) остеокластами і остеоцитами, вивільнення іонів кальцію і фосфатів у кров. Разом із цим розпадається органічний матрикс, на що вказує зростання екскреції із сечею гідроксипроліну – маркера колагену. При дії паратгормону також гальмується синтез колагену в активних остеобластах. Тривалий вплив паратгормону викликає збільшення кількості остеокластів, а потім і остео­бластів. Дійсний механізм вивільнення Са2+ із мінеральної структури кісток залишається невідомим. Припускають, що у відповідь на дію паратгор­мону в кістках накопичуються органічні кислоти (лактат, цитрат, ізоцитрат), що створює оптимум рН для дії протеолітичних ферментів, ­можливо, лізосомного походження.

Значну роль у підвищенні концентрації Са2+ в плазмі крові відіграє дія паратгормону на нирки, де він стимулює реабсорбцію Са2+ дистальними канальцями. Одночасно паратгормон гальмує реабсорбцію фосфатів, що призводить до зниження їх вмісту у крові і фосфатурії.

Другим важливим ефектом паратгормону є стимуляція синтезу 1,25-дигідроксихолекальциферолу, активної форми вітаміну D, який стимулює всмоктування кальцію в тонкій кишці. Механізм дії 1,25-дигідроксихолекальциферолу, який має стероїдну структуру, такий же, як у стероїдних гормонів. У клітинах тонкої кишки він індукує синтез ряду білків, серед яких є кальцієзв'язувальний білок, здатний переносити іони Са2+. 1,25(ОН)2D3 також підвищує всмоктування в тонкій кишці фосфатів. Таким чином, дія вітаміну D спрямована на забезпечення безперервного надходження в організм мінеральних речовин для відкладання в кістковій тканині. Метаболіти вітаміну D діють і безпосередньо на клітини кісток, стимулюючи синергічно з паратгормоном мобілізацію мінеральних компонентів із кісткової тканини.

Кальцитонін гальмує резорбцію кісткової тканини остеокластами і остеоцитами, що супроводжується зниженням вмісту в плазмі крові кальцію і фосфатів. Дія кальцитоніну реалізується через аденілатциклазну систему. При тривалій дії кальцитоніну зменшується утворення остео­кластів із клітин-попередників, що вторинно викликає зменшення числа остеобластів. У нирках збільшується екскреція фосфатів, напевно, внаслі­док зміни концентрації Са2+ в плазмі. Таким чином, на виведення фосфатів кальцитонін і паратгормон діють як синергісти, а на концентрацію кальцію в крові і на кістки – як антагоністи.

Крім паратгормону, активної форми вітаміну D і кальцитоніну, на метаболізм кісткової тканини і вміст кальцію та фосфатів у рідинах впливають інші гормони. Зокрема, виражену дію на ріст кісток проявляють гормони росту, тиреоїдні гормони, естрогени і андрогени, ­простагландини.

 

Гормони кіркової речовини надниркових залоз

Кортикостероїди відносяться до групи стероїдних гормонів, які синтезуються з холестерину. Із кори надниркових залоз виділено приблизно 50 стероїдів, більшість із них є проміжними продуктами при синтезі основних кортикостероїдів. Кортизол, кортикостерон, альдостерон і дезоксикортикостерон містять 21 вуглецевий атом (С21-стероїди), відрізняючись цим від андрогенів і естрогенів.

Залежно від біологічної дії кортикостероїди поділяють на глюкокортикоїди, що впливають на обмін органічних речовин, і мінеролокортикоїди, що впливають на водно-сольовий обмін. Глюкокортикоїди – кортизол і кортизон. Мінералокортикоїди – альдостерон і дезоксикортикостерон. Кортикостерон проявляє властивість обох груп, але значно менш активний. Відзначимо, що глюкокортикоїди синтезуються головним чином у пуч­ковій зоні кори надниркових залоз, альдостерон – у клубочковій, а клітини сітчастої зони виробляють кортикостероїди з андрогенною актив­ністю. У людини кірковий шар надниркових залоз секретує у нормі за добу 20-30 мг кортизолу, 2-4 мг кортико­стерону, 300-400 мкг альдостерону.

Регуляція синтезу і секреції кортикостероїдів

Секреторна активність кіркового шару надниркових залоз регулюється гіпоталамусом і гіпофізом. У відповідь на різні неспецифічні стимули (стресові фактори) гіпоталамус виділяє кортиколіберин, який у передній частині гіпофіза стимулює вивільнення у кров кортикотропіну (КТГ). В свою чергу КТГ стимулює активність клітин пучкової зони кори надниркових залоз, продукцію і секрецію ними глюкокортикоїдів. Останні, які діючи на гіпоталамус чи гіпофіз, регулюють за принципом зворотного зв'язку швидкість своєї секреції.

Зв'язування КТГ з рецепторами плазматичної мембрани клітин кори надниркових залоз запускає через систему аденілатциклаза-цАМФ-протеїнкінази такі процеси у клітинах:

1) активацію холестеролестерази і гідроліз ефірів холестерину, які депоновані в ліпідних каплях клітин;

2) стимуляцію надходження у клітини ЛНГ і поповнення, таким чином, вмісту холестерину;

3) стимуляцію транспорту в клітини глюкози і її утилізації різними шляхами: гліколітичним – для забезпечення енергією процесів біосинтезу; пентозофосфатним – для утворення НАДФН, який використовується в реакціях гідроксилювання при синтезі кортикостероїдів;

4) стимуляцію синтезу ферментів, які каталізують реакції утворення кортикостероїдів із холестерину, зокрема цитохромів Р-450 систем гідроксилювання.

При тривалій дії КТГ на клітини надниркових залоз спостерігаються гіпертрофія і проліферація клітин залоз.

Продукція і секреція клітинами клубочкової зони альдостерону тільки частково залежать від дії КТГ. На секрецію альдостерону впливають також регін-ангіотензинова система, гормон росту, концентрація у плазмі і тканинній рідині іонів калію і натрію.

Кортикостероїди транспортуються кров'ю, зв'язуючись із білками: кортизол – із специфічним альфа1-глобуліном, транскортином, а альдостерон – з альбуміном. У вільній формі формі переноситься приблизно 6 % кортизолу і 50 % альдостерону.

Метаболізм кортикостероїдів відбувається в основному в печінці. Більша частина кортизолу і альдостерону відновлюється до тетрагідропохідних, які утворюють кон'югати із глюкуроновою кислотою, рідше – з сірчаною. Ці продукти метаболізму неактивні і виводяться з сечею. Невелика частина кортикостероїдів (5-10 %) окиснюється по С17 з відщепленням бокового ланцюга. Утворюються 17-кетостероїди, які також виділяються із сечею. Із С21-кортикостероїдів утворюються 11-окси-17-кетостероїди, а з С19-андрогенів – 11-дезокси-17-кетостероїди. Добова екскреція 17 кетостероїдів складає 10-25 мг у чоловіків і 5-15 мг у жінок. Визначення їх має клінічне значення.

 

Біологічна дія глюкокортикоїдів

Мішенями для дії глюкокортикоїдів є більшість органів і тканин, зокрема печінка, м'язи, нирки, кістки, шкіра, жирова і лімфоїдна тканини. Прямо або опосередковано глюкокортикоїди регулюють більшість фізіологічних і біохімічних процесів. В одних тканинах вони стимулюють процеси катаболізму, в інших – процеси анаболізму. Вважають, що і катаболічні, і анаболічні реакції зумовлюються впливом глюкокортикоїдів на транскрипцію генів. Як і всі стероїдні гормони, кортикостероїди легко проходять через плазматичну мембрану клітин-мішеней у цитоплазму, де з'єднуються із специфічними білками-рецепторами. Розрізняють рецептори глюкокортикоїдів типу I i II. Гормон-рецепторний комплекс проникає у ядро, де зв'язується з певними ділянками ДНК і індукує транскрипцію певних генів.

Зокрема, показано накопичення під дією глюкокортикоїдів мРНК таких білків: у печінці – тирозинамінотрансферази, триптофаноксигенази, фосфоенолпіруват-карбоксикінази, серин-треонін-дегід­ратази, рибосомальних білків, у гіпофізі – прогормону росту.

Перші 4 білки-ферменти беруть участь у глюконеогенезі з амінокислот. Вміст їх у гепатоцитах підвищується у декілька разів. Разом з тим, глюкокортикоїди сильно гальмують синтез білків у скелетних м'язах, сполучній тканині і шкірі (протеогліканів і колагену), лімфоїдній тканині, а також підвищують катаболізм білків у цих тканинах. Амінокислоти виходять у кров і використовуються в печінці й нирках для глюконеогенезу, а також для синтезу ферментів у печінці.

В результаті стимуляції глюконео­генезу глюкокортикоїди збільшують концентрацію глюкози в крові і синтез глікогену в печінці. Крім того, глюкокортикоїди зменшують використання глюкози у периферичних тканинах (скелетних м'язах, жировій і лімфоїдній тканинах). При високому рівні глюкокортикоїдів значне підвищення глюконеогенезу і зниження утилізації глюкози клітинами призводять до розвитку стану, який називається стероїдним (адреналовим) діабетом: гіперглікемії, глюкозурії, кетонемії, діабетичного типу кривої при цукровому навантаженні.

Із гальмуванням утилізації глюкози зв'язана ліпідомобілізуюча дія глюкокортикоїдів. Вони підвищують реакцію жирових клітин на ліполітичні гормони, збільшують вміст вільних жирних кислот у плазмі і покращують утилізацію їх клітинами, стимулюють утворення кетоновий тіл. У печінці, на відміну від жирової тканини, глюкокортикоїди збільшують синтез жирів.

Як відзначено вище, секреція корою надниркових залоз глюкокортикоїдів істотно зростає під впливом різних стресових факторів, що запускають стереотипну реакцію: кортиколіберин ® кортикотропін ® кортизол. Глюкокортикоїди викликають швидку мобілізацію із клітин депо амінокислот і жирних кислот, які використовуються для отримання енергії і синтезу інших сполук (глюкози, можливо пуринів, піримідинів, креатину), необхідних для різних тканин організму. Клітини печінки використовують звільнені з інших тканин амінокислоти для синтезу нових білків (ферментів печінки і білків плазми крові). Встановлено, що кортизол не стимулює катаболізм основних функціональних білків позапечінкових тканин, поки не використаються майже всі інші, лабільні, білки. Таким чином, гормони кори надниркових залоз, як і гормони мозкового шару надниркових залоз, забезпечують посилення захисних реакцій організму в стресових ситуаціях.

Крім дії глюкокортикоїдів у фізіологічній концентрації, ­вивчаються ефекти глюкокортикоїдів у фармакологічних дозах, зокрема їх протизапальна й антиалергічна дія. У 1980-х рр. встановлено молекулярний механізм протизапальної дії глюкокортикоїдів. Вони різко збільшують синтез і секрецію клітинами різних типів специфічних білків, ліпопротеїнів, що називаються ліпокортинами. Останні пригнічують ак­тив­ність ферменту фосфоліпази А2, що каталізує звільнення з мембранних фосфоліпідів арахідонової кислоти, і тим самим зменшують до­ступність арахідонової кислоти для синтезу простагландинів і лейко­трієнів, які діють на всіх етапах процесу запалення. При дії кортизолу спостерігаються також стабілізація мембран лізосом і зменшення ви­вільнення лізосомальних ферментів, зниження проникності капілярів і переходу плазми в тканини, зменшення міграції лейкоцитів до місця запалення, подавлення імунної системи, особливо Т-клітин, що знижує реакції тканин.

Глюкокортикоїди і їх синтетичні аналоги з успіхом використовуються у клінічній практиці як протизапальні препарати, а також при лікуванні важких алергічних станів і, разом з імуносупресорами, для профілактики відторгнення трансплантатів.

Біологічна дія мінералокортикоїдів. Ренін-ангіотензинова система

Основним мінералокортикостероїдом є альдостерон (стероїд з альдегідною групою), який у 30-50 разів активніший за дезоксикортико­стерон за впливом на мінеральний обмін. Альдостерону притаманна і глюкокортикоїдна активність, але у 5 разів менша, ніж активність кортизолу.

Синтез і секрецію альдостерону клітинами клубочкової зони стимулюють ангіотензин II, КТГ, простагландин Е, висока концентрація К+ і низька концентрація Nа+, гальмують дофамін і натрійуретичний фактор передсердя.

Мінералокортикоїди стимулюють збільшення реабсорбції Nа+,Cl і НСО-3 дистальними канальцями нирок і, одночасно, екскрецію К+. За­тримка Nа+ і втрата К+ під дією альдостерону мають місце також у слинних і потових залозах, слизовій оболонці дистальних відділів товстого кишечника. Як і інші стероїдні гормони, альдостерон стимулює синтез у клітинах-мішенях невеликої кількості мРНК і, відповідно, білків. Вірогідно, деякі з цих білків сприяють перебудові мембрани і підвищенню ефективності роботи мембранних переносників Nа+ (пермеази). Альдостерон індукує також синтез мітохондріальних ферментів, що забезпечує енергією посилений транспорт Nа+, і Nа++-АТФази, яка відкачує іони натрію з епітеліальних клітин канальця в міжклітинну рідину. Таким чином, ефект альдостерону не проявляється негайно, а через певний час, досягаючи максимуму через декілька годин. Секреція іонів К+ в дистальних канальцях здійснюється шляхом обміну на іони натрію. Затримка Nа+ збільшує затримку води і, таким чином, відновлює об'єм позаклітинної рідини. Відзначимо, що при цьому концентрація іонів в міжклітинній рідині зміниться дуже мало.

Альдостерон об'єднують в єдину систему з реніном і ангіотензином. Ця система нагадує систему гіпофіз-периферична залоза, оскільки ангіотензин проявляє тропну дію на клітини клубочкової залози кори надниркових залоз, так само, як КТГ регулює активність клітин пучкової зони. Ренін –це фермент, який утворюється в юкстагломерулярних клітинах нирок у відповідь на зниження артеріального тиску чи об'єму крові. У плазмі крові він діє на ангіотензиноген – білок, який секретується печінкою. Ренін гідролізує один пептидний зв'язок у молекулі ангіотензиногену, при цьому відщеплюється пептид із 10 амінокислотних залишків – ангіотензин І (неактивний). Потім фермент карбоксипептидилпептидаза, що знаходиться переважно в легенях, а також і в інших частинах судинного русла, відщеплює від ангіотензину І дві амінокислоти з утворенням ангіотензину ІІ. Цей октапептид є однією з найбільш активних судинозвужувальних речовин. Він сильніше діє на гладку мускулатуру артерій і артеріол, ніж вен. Одночасно ангіотензин ІІ стимулює синтез і секрецію альдостерону і спричиняє відчуття спраги. Судинозвужувальний вплив ангіотензину на артеріоли і затримка Nа+ та води альдостероном у кінцевому результаті відновлюють артері­альний тиск і об'єм рідини в організмі до вихідного рівня. Таким чином, перестають діяти стимули, що спонукали виділення реніну. Крім того, секреція ­реніну гальмується за механізмом зворотного зв'язку альдостероном і ангіотензином ІІ. Неадекватно висока продукція і секреція рені­ну призводить до ниркової гіпертонії.

Фізіологічними антагоністами ангіотензину є натрійуретичні гормони пептидної природи, що синтезуються в передсерді (тип А), мозку (тип В), багатьох тканинах (тип С). Ці пептиди пригнічують секрецію альдо­стерону і реабсорбцію іонів Nа+, стимулюють діурез, розширюють судини, знижують артеріальний тиск.

Рецептором натрійуретичного гормону служить гуанілатциклаза плазматичної мембрани клітин-мішеней. Зв'язування гормону зумовлює активацію ферменту, синтез цГМФ, що опосередковує клітинну відповідь.

 

Порушення функції кори надниркових залоз

Гіпофункція може бути первинною (ураження кори надниркових залоз – хвороба Аддісона, бронзова хвороба) або вторинною (ураження гіпофіза).

Хвороба Аддісона виникає при ураженні більше 90% тканини наднирників. У переважній більшості випадків причина захворювання - аутоімунний процес, туберкульоз... Як синдром хронічна недостатність кори надниркових залоз присутня при багатьох успадкованих захворювань.

Якщо ушкоджена значна частина кори надниркових залоз (інфекційним чи автоімунним процесами), то інтенсивніше порушуються функції, пов'язані з альдостероном, ніж глюкокортикоїдами. Відзначаються втрата натрію з сечею і затримка калію, дегідратація організму, гіпотонія і порушення периферичного кровообігу, ацидоз. Гіперкаліємія і гіпонатріємія зумовлюють м'язову слабкість, брадикардію, аритмію. При недостатньому харчуванні спостерігаються гіпоглікемія, зниження вмісту глікогену в тканинах, зниження азоту в сечі. Типовою ознакою є гіперпігментація шкіри через меланоцитостимулювальну дію КТГ. При хворобі Аддісона має місце висока чутливість організму до шкідливої дії різних факторів (інфекційних збудників, хімічних речовин, фізичних травм тощо). Зустрічаються генетичні порушення функції кори надниркових залоз, коли не синтезуються ферменти, необхідні для нормального утворення кортикостероїдів.

Гіперфункція залози також може бути первинною чи вторинною. При пухлинах кори надниркових залоз наслідки залежать від природи кортикостероїду, що переважно секретується у надлишковій кількості (кортизол, альдостерон чи андрогенні стероїди). Якщо здебільшого секретується кортизол, то розвивається синдром Іценко-Кушинга.

Характерними ознаками хвороби є слабкість м'язів, остеопороз, атрофія шкіри, погане загоювання ран, пригнічення імунітету. Клінічні симптоми зумовлюються зниженням синтезу білків і підвищеним їх розпадом, посиленням глюконеогенезу. Гіперглікемія зумовлює підвищене виділення підшлунковою залозою інсуліну, який спричиняє відкладання жиру у верхній частині тіла, зокрема на лиці (місяцеподібне лице). В той же час із нижньої частини тіла жир мобілізується. На шкірі живота з'являються синьо-багряні смуги розтягу. Через слабку мінералокортикоїдну дію кортизолу у хворих розвивається підвищений тиск.

Внаслідок пухлин гіпофіза, а також іншої локалізації з підвищеною продукцією КТГ теж розвиваються подібні симптоми, але менш виражені, оскільки КТГ стимулює утворення в корі надниркових залоз не тільки глюкокортикоїдів, а й андрогенів. Останні мають анаболічний вплив, що протидіє розпаду білків, викликаному глюкокортикоїдами. Гіперсекреція андрогенів зумовлює появу в жінок чоловічих ознак (вірилізм), а в хлопчиків – ранній статевий розвиток. Цей же стан може спостерігатись при гіперплазії клітин кори надниркових залоз, що продукують андрогени. І, нарешті, спадкові дефекти ферментів, що беруть участь у синтезі глюко- і мінералокортикоїдів, призводять до накопичення проміжних продуктів синтезу, із яких можуть утворюватися андрогени. Таким ­чином, надлишковий синтез андрогенів корою наднир­кових залоз зумовлюється різними причинами.

Пухлини кори надниркових залоз можуть секретувати і надлишок альдостерону (первинний гіперальдостеронізм, синдром Конна). Підвищена продукція альдостерону супроводжується затримкою натрію і виведенням калію, тенденцією до набряків і гіпертонії, зниженою м'язовою силою, майже повним зникненням активності реніну в плазмі. Гіпокаліємія спричиняє зниження чутливості дистального відділу ниркових канальців до вазопресину, у зв'язку з чим розвивається поліурія. Вторинний гіперальдостеронізм супроводжує захворювання, для яких характерні набряки (цироз печінки, серцева недостатність).

 

Чоловічі статеві гормони

Основний гормон з андрогенною активністю – тестостерон. За хімічною природою – С19-стероїд.Утворюється він в інтерстиціальних клітинах сім'яників (клітинах Лейдіга).

Синтезується тестостерон, як і інші стероїдні гормони, із холестерину.

Сім'яники виробляють і секретують також невелику кількість дигідротестостерону й естрогенів. У надниркових залозах утворюються такі андрогени, як адреностерон, андростендіон, дегідроізоандростерон. Синтез і секреція тестостерону клітинами Лейдіга стимулюється лютеїнізуючим гормоном гіпофіза через аденілатциклазну систему. В свою чергу андрогени регулюють секрецію гонадоліберину і гонадотропінів за механізмом негативного зворотного зв'язку.

Тестостерон, як і інші жиророзчинні гормони, транспортується в крові специфічним білком, що синтезується в печінці. Він також зв'язує і переносить естрогени. Понад 97 % тестостерону зв'язано з білком у крові і тільки менше 3 % припадає на вільну, біологічно активну форму гормону. Концентрація тестостерону в плазмі крові чоловіків складає 3-10 мкг/л, а у жінок – 0,2-0,8 мкг/л. У печінці здійснюються різні реакції метаболізму андрогенів з утворенням сполук з меншою андрогенною активністю чи взагалі без неї. Ці сполуки відносяться до 17-кетостероїдів і виводяться з сечею у вигляді кон'югатів із глюкуроновою та сірчаною кислотами. 17-кетостероїди, які утворюються з тестостерону, складають приблизно 30 % всіх 17-кетостероїдів сечі і відрізняються від 17-кетостероїдів, які утворюються із андрогенів кори надниркових залоз, відсутністю оксигрупи у С11.

Андрогени беруть участь в ембріогенезі, розвитку первинних статевих ознак, формуванні вторинних статевих ознак (розподіл волосся на тілі, тембр голосу, тип відкладання жиру в організмі), рості скелета і скелетної мускулатури. Тестостерон разом з фолікулостимулювальним ­гормоном гіпофіза підтримує сперматогенез. Андрогени мають механізм дії, спільний для стероїдних гормонів. Тестостерон у деяких клітинах-мішенях, зокрема простати, сім'яних міхурців, діє після перетворення в дигідротестостерон. На кістки, м'язи і нирки діє, вірогідно, сам тестостерон. Рецепторні білки андрогенів знаходяться у цитоплазмі і ядрі клітин-мішеней. Андрогени мають виражену анаболічну дію, стимулюють синтез білків, нуклеїнових кислот, фосфоліпідів мембран. Серед білків, синтез яких прискорюється тестостероном, відомі РНК-полімерази, рецепторний білок, білки рибосом. Андрогени затримують азот, кальцій і фосфор в організмі, збільшують загальну масу скелетних м'язів. Синтезовані аналоги андрогенів, у яких анаболічна дія у 20 разів більша, ніж у тестостерону, а андрогенна активність менша. Такі речовини широко використовуються спортсменами, хоч вони можуть спричинити ураження печінки, зокрема виникнення пухлин.

У клітинах ЦНС тестостерон перетворюється в естрогени, які беруть участь у регуляції секреції гіпофізарних гонадотропінів і статевої поведінки. В організмі здорової жінки синтезуються і секретуються тестостерон і його попередники, але значно менше, ніж у чоловіків (в середньому 250 мкг/добу проти 7000 мкг/добу). Крім того, в надниркових залозах і яєчнику утворюється менш активний андростендіон.

При підвищеній продукції андрогенів в організмі жінок виникають різні прояви вірилізму (маскулінізації).

Тестостерон і його синтетичні аналоги використовуються для лікування раку молочної залози в жінок.

Жіночі статеві гормони

Естрогени

До жіночих статевих гормонів відносяться естрогени і прогестерон. Естрогени утворюються в яєчниках. За хімічною природою – С18-стероїди із ароматичним кільцем А.

Основний, найбільш активний, естроген, бета-естрадіол, секретується фолікулами яєчників. Естрон і естріол утворюються в основному при метаболізмі естрадіолу в печінці і плаценті. Естріол також синтезується плацентою із стероїдного попередника (дегідроепіандростерону), який надходить із надниркових залоз плоду.

Естрадіол синтезується, як і всі стероїдні гормони, з холестерину, причому проміжним продуктом є тестостерон. Таким чином, естрогени утворюються з чоловічого статевого гормону – тестостерону. Заключною стадією синтезу є ароматизація першого кільця; вона включає три реакції гідроксилювання за участю О2, НАДФН і цитохрому Р-450. Синтез і секреція естрогенів стимулюються лютеїнізуючим і фолікулостимулювальним гормонами гіпофіза через аденілатциклазну систему. Естрогени гальмують за механізмом негативного зворотного зв'язку секрецію гонадоліберину гіпоталамуса і гонадотропінів гіпофіза. У печінці естрогени і їх метаболіти утворюють кон'югати із глюкуроновою або сірчаною кислотами – неактивні сполуки, що виводяться з сечею. Естро­гени відповідають за ріст і розвиток органів репродуктивної системи у процесі статевого дозрівання жінки та здатність до розмноження у репро­дуктивному періоді. У період дитинства естрогени секретуються у настільки малій кількості, що не індукують розвитку репродуктивних органів. Причиною низької секреції естрогенів є загальмованість секреції гонадотропних гормонів на рівні ЦНС. У відповідь на дію гонадо­тропінів підвищена продукція естрогенів приводить до прискорення рос­ту і розвитку матки, піхви, зовнішніх статевих органів, таза, молочних ­залоз. У цілому естрогени діють як гормони росту на ті тканини, які прямо чи опосередковано зв'язані з процесом розмноження. У дорослих жінок на протязі репродуктивного періоду продукція естрогенів зазнає циклічних змін. Молекулярний механізм дії естрогенів на клітини-мішені такий, як у всіх стероїдних ­гормонів. Вони проникають у цитоплазму, з'єднуються з рецепторами, комплекс гормон-рецептор переміщається в ядро і взаємодіє із певними ділянками ДНК. В результаті індукується синтез певних мРНК і, відповідно, специфічних білків. Один із ферментів, активність якого значно збільшується, під дією естрогенів, є орнітиндекарбоксилаза. Вона каталізує утворення путресцину, субстрату для біосинтезу поліамінів, необхідних для проліферації тканин.

Анаболічна дія естрогенів значно слабша, ніж андрогенів. Естрогени впливають на мінеральний обмін у кістках, гальмують резорбцію кісток, про що свідчить розвиток остеопорозу в період після менопаузи. Вважають, що естрогени діють на мінеральний обмін опосередковано через кальцитонін і вітаміни D. Естрогени впливають на синтез білків у печінці, зокрема синтез білків – переносників гормонів, факторів згортання крові, ангіотензиногену, білків, що входять до складу ліпопротеїнів високої ­густини.

Естрогени малоактивні при пероральному надходженні, оскільки швидко інактивуються в печінці. Такі синтетичні аналоги, як діетилстильбестрол і гексестрол, мають високу активність при пероральному надхо­дженні і широко застосовуються у клінічній практиці. За хімічною структурою вони не є стероїдами, але їх просторова структура така, що вони взаємодіють із рецепторами естрогенів.

Прогестерон

Прогестерон утворюється в жовтому тілі, плаценті і надниркових залозах із холе­стерину. Клітини жовтого тіла і плаценти ­продукують і естрогени, але основний їх продукт – проге­стерон. На відміну від естрогенів, ­прогестерон має 21 атом вуглецю, як кортикостероїди.

Синтез прогестерону жовтим тілом стимулюється лютеїнізуючим гормоном гіпофіза, а на ранніх стадіях вагітності – хоріонічним (плацентарним) гонадотропіном. Інактивується прогестерон у печінці шляхом відновлення до прегнандіолу, який далі утворює кон'югати із глюкуроновою чи сірчаною кислотами, що виділяються із сечею.

Секреція прогестерону жовтим тілом готує ендометрій матки для імплантації заплідненої яйцеклітини. В період вагітності прогестерон проявляє гальмуючий вплив на мускулатуру матки, "заспокоюючи" її скорочення. Вплив цей пов’язаний із зміною вибіркової проникності мембран гладком’язових клітин для натрію і калію. Введення прогестерону призводить до зниження рівня калію і підвищення рівня натрію в міометрії. Разом з естрогенами прогестерон стимулює ріст молочних ­залоз. Естрогени стимулюють ріст системи проток, а прогестерон – ріст нових залозистих елементів залози. Естрогени і прогестерон перешко­джають початку лактації під час вагітності, блокуючи дію пролактину на молочну залозу.

Простагландини, тромбоксани і лейкотрієни

Простагландини, тромбоксани і лейкотрієни відносяться до гормонів місцевої дії. Вони можуть діяти на клітини, сусідні із тими, які їх ­синтезують (паракринний ефект), та на ті самі клітини, які їх синтезують (автокринний ефект). За хімічною структурою це ненасичені жирні кислоти. Проста­гландини містять п'ятичленний вуглецевий цикл, лейкотрієни не мають циклу. Всі вони похідні поліненасиченої арахідонової кислоти, що має 4 подвійні зв'язки (С20:4). Спільна назва для всіх метаболітів арахідонової кислоти – ейкозаноїди.

Часто ефекти простагландинів груп Е і F протилежні, наприклад дії на бронхи, кровоносні судини. Також протилежні дії простацикліну і тромбоксану. Простациклін синтезується у клітинах ендотелію судин і перешкоджає згортанню крові, гальмуючи агрегацію тромбоцитів і розширюючи судини.

Тромбоксан А2 утворюється у тромбоцитах і сприяє їх агрегації, а також скорочує гладкі м'язи судин. Звільнення тромбоксану із агрегатів тромбоцитів і дифузія в стінку судин зумовлюють звуження їх. Таким чином, відносна активність тромбоксану і простацикліну визначає ймовірність утворення тромбів і місцевого спазму судин. Дисбаланс цих сполук у сторону тромбоксанів відіграє важливу роль в утворенні атеро­склеротичних бляшок. Механізм дії тромбоксану полягає у підвищенні виходу Са2+ із внутрішньоклітинних депо в цитозоль тромбоцитів. Іони кальцію, в свою чергу, стимулюють скорочувальні білки тромбоцитів, а також вивільнення із тромбоцитів вмісту їх гранул (серотоніну, катехол­амінів, АДФ). Простациклін підвищує рівень цАМФ у тромбоцитах, що перешкоджає мобілізації Са2+ і синтезу тромбоксану. Простагландини також можуть впливати на рівень цАМФ у клітинах, зокрема проста­гландини групи Е активують аденілатциклазу в ендокринних залозах, але гальмують у жировій тканині. Концентрація цАМФ у клітині, у свою чергу, впливає на синтез простагландинів.

Лейкотрієни С4, D4 і Е4 секретуються тканинними базофілами у відповідь на дію антигенів і викликають сильне скорочення гладких м'язів бронхів і трахеї. Також вони впливають на гладкі м'язи ШКТ, судин, зни­жують силу скорочень міокарда, збільшують проникність стінок ­судин.

Простагландини і лейкотрієни беруть участь у процесі запалення, разом з гістаміном, серотоніном, брадикініном є медіаторами запалення. Простагландини і їх аналоги використовуються у клінічній практиці, зокрема для стимуляції пологової діяльності, для зниження кров'я­ного тиску, для попередження і лікування тромбозів.