БІОСИНТЕЗ І БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ХОЛЕСТЕРОЛУ

БІОСИНТЕЗ І БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ХОЛЕСТЕРОЛУ. МЕТАБОЛІЗМ КЕТОНОВИХ ТІЛ. РЕГУЛЯЦІЯ ТА ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ

 

Обмін холестерину

Холестерин їжі всмоктується в кишечнику в складі міцел із жовчними кислотами, моноацилгліцеринами, вільними жирними кислотами.

Кількість холестерину, яка всмоктується у кишечнику людини, обмежена (до 0,5 г за день). Надлишок холестерину, що надходить з їжею, виводиться з фекаліями у формі копростанолу, який утворюється під дією ферментів мікроорганізмів. У клітинах слизової кишечника холестерин етерифікується й ефіри холестерину в складі хіломікронів транспортуються до тканин. Хіломікрони віддають жири жировій тканині, а залишки хіломікронів захоплюються печінкою, де холе­стерин вивільняється. У гепатоцитах також синтезується холестерин. Отже, печінка служить і головним джерелом холестерину, і головним центром розподілу холестерину в організмі.

 

Шляхи біотрансформації холестерину

Біотрансформація холестерину в інші біологічно активні сполуки стероїдної природи здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп та реакцій модифікації в бічному ланцюзі. Реакції окисного гідроксилювання стероїдів каталізуються ферментами монооксигеназами (оксигеназами мішаної функції).

Процес перебігає за участю цитохрому Р-450 у мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів (“мікросомальне окислення”) або в мітохондріях наднирникових залоз та клітин статевих залоз.

1. Біосинтез жовчних кислот.

У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти — важливі компоненти жовчі, що беруть участь у перетравленні харчових жирів у кишечнику людини і тварин. Жовчні кислоти є гідроксильованими похідними холанової кислоти; до них належать такі сполуки: холева (3,7,12-триоксихоланова), дезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хенодезоксихолева (3,7-діоксихоланова) та літохолева (3-оксихоланова) кислоти.

2. Біосинтез стероїдних гормонів

Стероїдні гормони містять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і менше (19 — андрогени, 18 — естрогени) атомів вуглецю, тому їх утворення з С27-стероїду холестерину включає, крім окисного гідроксилювання, і розщеплення вуглеводневого бічного ланцюга, реакції окислення, відновлення та ізомеризації. Першим етапом на шляху синтезу з холестерину стероїдних гормонів надниркових залоз (кортикостероїдів) є утворення С21-стероїду прегненолону — безпосереднього попередника прогестагену прогестерону (С21), який у клітинах надниркових залоз перетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та мінералокортикоїд альдостерон.

Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестерину через стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворюється в 17-α-гідроксипрогестерон — попередник андрогену (С19) — тестостерону та естрогенів (С18) — естрону та естрадіолу.

3. Біосинтез вітаміну D3.

Перетворення холестерину у вітамін D3 — холекальциферол — потребує розщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D3, який підлягає реакціям окисного гідроксилювання з утворенням біологічно активної форми вітаміну — 1,25-дигідроксихолекальциферолу (кальцитріолу).

Синтез холестерину

Вихідною речовиною для синтезу холестерину, як і для синтезу жирних кислот і кетонових тіл, служить ацетил-КоА. Вся складна поліциклічна молекула холестерину утворюється повністю із ацетильних залишків ацетил-КоА. Вихідною речовиною для синтезу холестерину, як і для синтезу жирних кислот і кетонових тіл, служить ацетил-КоА.

Перші дві реакції аналогічні, як при утворенні кетонових тіл. Далі бета-оксиметилглутарил-КоА відновлюється до мевалонової кислоти під дією регуляторного ферменту бета-окси-бета-метилглутарил-КоА-редуктази.

На другій стадії синтезу холестерину мевалонова кислота фосфорилюється за рахунок 3 молекул АТФ, декарбоксилюється з утворенням молекул, які мають 5 атомів вуглецю і називаються "активними ізопренами". Для синтезу холестерину необхідно 6 таких ізопренових частинок, тобто 6 молекул мевалонової кислоти. Послідовно конденсуючись, шість ізопренових одиниць утворюють лінійну молекулу із 30 атомів вуглецю, що має назву сквален. На третій стадії вона циклізується, перетворюючись у похідне циклопентанпергідрофенантрену – ланостерин. Під дією монооксигеназної системи мембран ендоплазматичного ретикулуму в стероїдному кільці утворюється гідроксильна група. Далі ланостерин через ряд проміжних продуктів у результаті втрати трьох метильних груп перетворюється у холестерин.

За добу в організмі людини синтезується 0, 5 - 1, 0 г холестерину. Близько 80 % цієї кількості синтезується у печінці, решта – у клітинах слизової тонкого кишечника, шкіри, надниркових залозах, нервовій тканині. Ферменти, необхідні для синтезу холестерину, є у всіх клітинах, за винятком еритроцитів.

Синтез холестерину регулюється декількома механізмами. Зокрема, за принципом негативного зворотного зв'язку холестерин як кінцевий продукт гальмує активність чи пригнічує синтез регуляторного ферменту метаболічного шляху – бета-окси-бета-метил­глутарил-КоА-редуктази, першого специфічного на цьому шляху ферменту.

Активність редуктази гальмує також продукт її реакції – мевалонова кислота. При значному надходженні холестерину з їжею в організмі пригнічується синтез ендогенного холестерину. Крім того, цей регуляторний фермент може знаходитись у фосфорильованій (неактивній) і дефосфорильованій (активній) формах. Глюкагон через аденілатциклазну систему знижує ­активність редуктази, а інсулін, навпаки, підвищує. Таким чином, при голодуванні, коли секреція глюкагону підвищується, синтез холестерину загальмовується, а при споживанні значної кількості вуглеводів і жирів під дією інсуліну – стимулю­ється. Порушення регуляції біосинтезу холестерину є одним із факторів, що впливають на розвиток атеросклерозу.

 

Регуляція біосинтезу холестерину

      Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, що каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійснюється за принципом негативного зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху — холестерину зменшує швидкість його утворення.Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ . Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину з їжею гальмує його утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах.

Молекулярні механізми регуляції β-ГОМК-редуктазної реакції включають у себе як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорильована форма — неактивна, а дефосфорильована — активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швидкість синтезу (ферментна індукція) або деградацію ферменту.Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди — зменшують.

 

Транспорт холестеролу

Перенесення холестерину кров'ю здійснюється ліпопротеїнами. На схемі показано утворення ліпопротеїнів плазми крові, їх циркуляція і роль у перенесенні холестерину від печінки до інших тканин і навпаки. Із печінки холестерин виноситься разом із жиром у складі ліпопротеїнів дуже низької густини. У капілярах жирової й інших тканин ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз жирів ЛДНГ, і жирні кислоти захоплюються клітинами. Після втрати значної кількості жиру ЛДНГ стають у плазмі крові ліпопротеїнами низької густини, оскільки вміст жиру в них знижується із 50 % до 7 %, а холестерину зростає від 20 % до 45‑50 %. У ліпопротеїнах містяться в основному ефіри холестерину, а не вільний холестерин.

За своєю молекулярною будовою ліпопротеїни плазми крові — це кулеподібні структури — міцели, всередині яких міститься гідрофобна ліпідна серцевина (ядро), що складається переважно з триацилгліцеролів та ефірів холестерину.Гідрофобне ядро вкрите шаром полярних амфіпатичних фосфоліпідів, периферичних та інтегральних білків.

ТАГ, холестерол і ефіри холестеролу нерозчинні у воді і не можуть транспортуватися в крові чи лімфі у вільному стані

Ці ліпіди об’єднуються з фосфоліпідами і апопротеїнами з утворенням сферичних частинок ліпопротеїнів Структура: Гідрофобне ядро: -ТАГ, -ефіри холестеролу Гідрофільна  поверхня:  -холестерол,  -фосфоліпіди, -апопротеїни

Окремі класи ліпопротеїнів розрізняються також за складом білків, що входять до них. Білки, які входять до складу ліпопротеїнів плазми крові людини, отримали назву аполіпопротеїнів (апопротеїнів, апобілків, Апо). Існує п’ять основних сімейств таких білків (A, B, C, D, E), до яких належать десять основних апопротеїнів: A-1, A-2, A-4, В-48, В-100, C-1, C-2, C-3, D та E, що входять до складу певних ліпопротеїнів у різних кількісних співвідношеннях.

Ліпопротеїни певних класів (ЛП) містять у собі різні кількості окремих фракцій ліпідів кровітриацилгліцеролів (ТГ), вільного (Хв) та етерифікованого (Хе) холестерину, фосфоліпідів (ФЛ) — в міжорганному транспорті яких вони беруть активну участь. Ці ліпопротеїни формуються в різних органах, і їх метаболізм має надзвичайне значення в нормальному розподілі та депонуванні нейтральних жирів та холестерину.

 

Утворення хіломікронів

Триацилгліцероли ресинтезуються в ендоплазматичному ретикулумі мукозних клітин тонкої кишки. Вони утворюють ультрамікроскопічні краплинки, вкриті шаром поверхнево активних білків та фосфоліпідів. Ці структури отримали назву хіломікронів. До складу хіломікронів входять також вільний і етерифікований холестерин.

Хіломікрони є основною молекулярною формою, у вигляді якої нейтральні жири (триацилгліцероли) проходять через латеральну мембрану ентероцитів і через систему лімфатичних судин (лактеалей) потрапляють у лімфатичний протік, а потім — у кров (через v.subclavia sin.).

Із печінки холестерин виноситься разом із жиром у складі ліпопротеїнів дуже низької густини. У капілярах жирової й інших тканин ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз жирів ЛДНГ, і жирні кислоти захоплюються клітинами.

Після втрати значної кількості жиру ЛДНГ стають у плазмі крові ліпопротеїнами низької густини, оскільки вміст жиру в них знижується із 50 % до 7 %, а холестерину зростає від 20 % до 45‑50 %. У ліпопротеїнах містяться в основному ефіри холестерину, а не вільний холестерин.

 

Ліпопротеїнліпаза — ферментний білок, адсорбований на глікозамінгліканах поверхні ендотелію і має центр зв’язування ліпопротеїнів крові та каталітичний центр гідролізу триацилгліцеролів. Під дією ліпопротеїнліпази утворюються вільні жирні кислоти та гліцерин, що проникають через судинну стінку всередину клітин, де окислюються з вивільненням енергії (в міоцитах тощо) або депонуються у вигляді резервних триацилгліцеролів (в адипоцитах жирової тканини).

Ліпопротеїни, що утворюються внаслідок деліпідизації ХМ та ЛПДНЩ — залишкові, або ремнантні (remnant — залишок, англ.) ліпопротеїни, збагачені (порівняно з ХМ та ЛПДНЩ) вільним та етерифікованим холестеролом.

Головна функція ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) – це транспорт холестерину до позапечінкових орга­нів і тканин, де він використовується як структурний компонент мембран чи попередник при синтезі стероїдних речовин. ЛНГ мають менші розміри, ніж хіломікрони та ЛДНГ, і завдяки цьому здатні проникати у позасудинний простір, де зв'язуються із специфічними білками-рецепторами на поверхні клітин.

Транспорт холестерину від клітин різних органів і тканин до печінки здійснюється за допомогою ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ). Вони утворюються в печінці, надходять у кров і забирають надлишок холестерину із поверхні периферичних клітин.

Обидва субстрати, холінфосфатид і холестерин, локалізовані поряд у зовнішній оболонці ЛВГ. Оскільки продукти реакції – ефіри холестерину – не мають гідрофільної частини, вони переміщаються із оболонки ліпопротеїну в його ядро. Внаслідок цього вміст холестерину в оболонці ліпопротеїну зменшується і звільняється місце для надходження нових порцій холестерину. У холінфосфатиді в положенні С-2 приєдані в основному ненасичені жирні кислоти, тому утворюються ефіри холестерину з лінолевою кислотою.

Підвищення вмісту холестерину в клітинах пригнічує синтез у них білків-рецепторів до ЛНГ і, ­таким чином, зменшує захоплення клітинами ­нових ліпопротеїнових части­нок. Це, у свою чергу, призведе до зростан­ня кон­центрації холестерину в крові.

Гіперліпопротеїнемія — клініко-біохімічний синдром, при якому в плазмі крові людини спостерігається підвищення (порівняно з нормою для певної популяції) концентрації певних класів ліпопротеїнів, а також триацилгліцеролів та холестерину.

    Сучасна класифікація гіперліпопротеїнемій, запропонована ВООЗ, бере до уваги клініко-біохімічні характеристики порушень ліпідного обміну у людини (зокрема концентрації ЛПНЩ, ЛПДНЩ, триацилгліцеролів та холестерину) без врахування причин їх розвитку (первинних (генетичних) або вторинних). Згідно з класифікацією ВООЗ, виділяють п’ять основних типів гіперліпопротеїнемій (I, II, III, IV, V) та два субтипи (IIa та IIb).

При спадковій сімейній гіперхолестеринемії (гіпербеталіпопротеїнемії) внаслідок генетичного дефекту чи порушенні синтезу білків-рецепторів до ЛНГ знижується поглинання ліпопротеїнів клітинами. У крові зростає концентрація ЛНГ і холестерину, який міститься у цих ліпопротеїнах. При цій спадковій хворобі дуже рано розвивається атеросклероз.

Вміст холестерину в організмі

Вміст холестерину в органах і тканинах підтримується за допомогою певних механізмів на постійному рівні. Загальна кількість холестерину в організмі людини складає 100-150 г. Щодня з їжею надходить 0,3- 0,5 г і синтезується до 1 г. При харчуванні рослинною їжею, в якій холестерину мало, синтезується більша його кількість. Виведення холе­стерину з організму здійснюється 2 шляхами. Одна частина холестерину (близько 0,5 г за добу) перетворюється у печінці в жовчні кислоти, загальна кількість яких в організмі не зростає, ос­кільки така ж кількість жовчних кислот виводиться з організму. Друга частина вільного холестерину екскретується у жовч і потрапляє в кишечник, якась частка його всмоктується, а 0,5-1,0 г щоденно виводиться з калом у вигляді копростанолу – продукту перетворення холестерину ферментами мікроорганізмів. Дуже мала кількість холестерину перетворюється у стероїдні гормони і вітамін D3.

Екскреція холестерину з організму

За рахунок ендогенного синтезу та всмоктування з кишечника пул холестерину в організмі міг би щодобово збільшуватися приблизно на 1 г. Цьому протидіють реакції виведення холестерину з обміну шляхом його перетворення в інші стероїди та екскреції з організму з фекаліями.

 

Метаболізм кетонових тіл

До кетонових тіл відносять ацетооцтову кислоту (ацетоацетат), бета‑оксимасляну кислоту (бета-оксибутират) і ацетон. Синтезуються вони в печінці із ацетил-КоА. Останній утворюється при розпаді вуглеводів, жирних кислот і амінокислот, але переважно для синтезу кетонових тіл використовується ацетил-КоА, що утворюється із жирних кислот. Ацетоацетат і бета-оксибутарат надходять із печінки у кров і транспортуються як водорозчинні сполуки до позапечінкових тканин. Там бета-оксибутарат окиснюється до ацетоацетату, який перетворюється в активну форму – ацетоацетил-КоА. У тканинах є 2 шляхи активації ацетоацетату. У першому ацетоацетат перетворюється в ацетоацетил-КоА в реакції з сукциніл-КоА. У другому шляху ацетоацетил-КоА утворюється в реакції з КоА при участі АТФ та ферменту ацетоацетил‑КоА-синтетази.

У нормі в печінці утворюється невелика кількість кетонових тіл, які дифундують у кров і швидко утилізуються периферичними тканинами. Концентрація кетонових тіл у крові – не більше 30 мг/л. Окиснення кетонових тіл відбувається у серцевому і скелетних м'язах, нирках і навіть, при тривалому голодуванні, у мозку. Таким чином, біологічний зміст утворення кетонових тіл полягає в тому, що частина ацетил-КоА, який утворюється при бета-окисненні жирних кислот у печінці, не окиснюється тут, а направляється у формі кетонових тіл в інші органи і тканини як додаткове джерело енергії. Знову, як і у випадку з глюкозою, печінка служить органом, що постачає в інші тканини й органи клітинне паливо.

Метаболізм кетонових тіл в умовах патології.

Вміст кетонових тіл у крові в біля 10-20 мг/л. При голодування і цукровому діабеті їх рівень різко підвищується (кетонемія). Збільшується їх виділення з сечею (кетонурія). Причиною кетонемії є зменшення утилізації ацетил-КоА в ЦТК при порушенні вуглеводного обміну. Входження ацетил-КоА в ЦТК потребує оксалоацетату, який синтезується з пірувату, а основним постачальником його є гліколіз. При зменшенні в клітині глюкози оксалоацетат використовується на глюконеогенез, а ацетил-КоА - на кетогенез. Сприяє накопиченню ацетил-КоА і стимуляція ліполізу в жировій тканині. Ці закономірності пояснюють давній вислів "Жири згоряють у полум'ї вуглеводів". При відсутності лікування концентрація ацетонових тіл у хворих на цукровий діабет зростає в десятки разів, супроводжуючись зміщенням реакції в кислу сторону, небезпечним для головного мозку.

Кетоацидо́з — це патологічний стан організму, при якому спостерігається висока концентрація кетонових тіл, що формуються внаслідок активного розщеплення жирних кислот та дезамінуванням амінокислот. При кетоацидозі утворюються переважно ацетоацетонова кислота та β-гідоксибутират.

 

Жирове переродження печінки

Паренхіматозні клітини печінки відіграють провідну роль в обміні жирних кислот і жирів в організмі. Тут відбуваються процеси бета-окиснення жирних кислот, синтезу жирних кислот і жирів, утворення ліпопротеїнів, які транспортують жири до позапечінкових тканин. Порушення балансу синтезу і розпаду жирів, а також виносу їх із клітин призводить до жирового переродження печінки. Причини і механізми жирової інфільтрації печінки можуть бути різні. Серед них дія таких гепатотоксичних речовин, як галогенопохідні вуглеводів і алкоголь, нестача у їжі білка і холіну, хронічні інфекційні захворювання, наприклад туберку­льоз, а також злоякісні пухлини печінки.

Жирове переродження печінки при отруєннях чотирихлористим вуглецем, хлороформом та іншими галогенопохідними, які широко використовуються у промисловості, може бути наслідком як прискореної мобілізації резервних жирів, так і зниження здатності пошкоджених гепатоцитів розщеплювати жирні кислоти.

Підвищена мобілізація жирів із жирового депо і, як наслідок, за­тримка жиру в печінці можуть зустрічатися і при цукровому діабеті, голодуванні. Жирове переродження печінки у цих випадках можна вилікувати чи попередити надходженням з їжею достатньої кількості холі­ну чи холінфосфатиду і білків. Білкове голодування само по собі також зумовлює жирове переродження печінки. А в експериментах на тваринах показано, що годування їх їжею з низьким вмістом холіну призводить до жирового переродження печінки.

Депонування жиру в жировій тканині. Ожиріння

 

У жировій тканині відсутній фермент гліцеролкіназа, тому адипоцити повинні весь гліцеролфосфат, необхідний для синтезу жирів, отримувати із діоксіацетонфосфату, тобто із вуглеводів. Глюкоза також служить джерелом ацетил-КоА, АТФ і НАДФН, які використовуються для синтезу жирних кислот. Кількість жирів, що накопичуються в жирових депо, визначається більшою мірою вмістом у раціоні вуглеводів, ніж жирів. Крім синтезу жирів із глюкози, жирова тканина може використовувати жирні кислоти, які надходять до неї у складі хіломікронів із кишечника та ліпопротеїнів із печінки. Зазначимо, що весь жир, який синтезується у жировій тканині, залишається тут, депонується. На відміну від печінки, жирова тканина не утворює ліпопротеїнів, тому не може постачати свої жири в кров. Мобілізація жиру із жирових депо відбувається, як розглянуто раніше, тільки після гідролізу жиру до вільних жирних кислот і гліцерину.

Депонований жир людини характеризується високим вмістом ­ненасичених жирних кислот, більше половини яких припадає на олеїнову і лінолеву. Тому жир людини має низьку температуру плавлення (10‑15 °С) і знаходиться в клітинах у рідкому стані.

У нормі жири складають близько 15 % маси тіла дорослої здорової людини, хоча можливі значні коливання, залежно від віку, статі і конституції. При цьому встановлюється стаціонарний динамічний стан (рівновага) синтезу жирів і їх окиснення, так що протягом порівняно тривалого часу вміст жиру в організмі зберігається на відносно постійному рівні, хоч відбувається постійне оновлення – за декілька днів жири жирової тканини повністю оновлюються. При тривалому голодуванні і систематичних інтенсивних фізичних навантаженнях кількість депонованого жиру зменшується. І навпаки, якщо швидкість розпаду постійно менша за швидкість депонування, то настає ожиріння. Найчастіша причина ожиріння – надлишкове надходження калорій з їжею чи недостатні енергетичні затрати організму внаслідок гіподинамії. Підкреслимо, що незалежно від того, які харчові продукти (вуглеводи, жири, білки) будуть надходити в кількостях, які перевищують енергетичні затрати організму, надлишок калорій іде на синтез жирів. Різні індивіди значно відрізняються за схильністю до ожиріння. В експериментах показані різкі індивідуальні відмінності збільшення маси тіла у людей при однаковому фізичному навантаженні й одному й тому ж ступені переїдання. Між повними і худими людьми існує, вірогідно, генетично детермінована різниця у ступені поєднання тканинного дихання й окиснювального фосфорилювання, співвідношенні аеробного й анаеробного обмінів, активності транспортних АТФаз, функції щитоподібної залози (швидкості синтезу тиреоїдних гормонів, концентрації їх у крові, наявності рецепторів до тиреоїдних гормонів у клітинах-мішенях). Значення генетичного фактора в етіології ожиріння людей підтверджене епідеміологічними дослідженнями. Часто ожиріння є наслідком ендокринних захворювань та уражень головного мозку.

 

Гіперліпопротеїнемії. Атеросклероз

 

У плазмі крові знаходяться вільні жирні кислоти, жири (триацилгліцерини), фосфоліпіди, холестерин і його ефіри. При цьому вільні жирні кислоти переносяться у вигляді комплексів з альбуміном, а жири, фосфоліпіди, холестерин і холестериди – у складі ліпопротеїнів. Підвищення чи зниження концентрації у плазмі крові певних класів ліпопротеїнів супроводжується відповідною зміною концентрації жирів, холестерину і фосфоліпідів. У клінічній практиці значно частіше зустрічаються гіперліпопротеїнемії (гіперліпідемії). За причинами розвитку розрізняють первинні (генетичні) і вторинні (аліментарні та внаслідок інших захворювань) гіперліпопротеїнемії. Дієта, багата висококалорійними продуктами, і надлишкова маса тіла сприяють маніфестації первинних захворювань.

При високій концентрації хіломікронів і пре-бета-ліпопротеїнів (типи І, IV, V гіперліпопротеїнемій) має місце значно збільшений рівень триацилгліцеринів, а концентрація холестерину може знаходитись у межах норми (3,9-5,5 ммоль/л) чи помірно збільшуватись. Спостерігаються ожиріння, ксантоматоз і, значно рідше, атеросклероз. Типи ІІ і ІІІ гіперліпопротеїнемій характеризуються різким зростанням концентрації в крові холестерину і тому проявляються атеросклеротичними порушеннями.

Рівень ЛНГ, а значить, і холестерину, значно зростає при гіпофункції щитоподібної залози, гіперфункції кори надниркових залоз, ураженнях нирок. При цукровому діабеті, панкретитах, гепатиті, хронічному алкого­лізмі концентрація ЛНГ підвищується менше, а значно зростає рівень ЛДНГ. Таким чином, зростання вмісту в плазмі крові холестерину в складі ЛНГ і, меншою мірою, ЛДНГ підвищує ризик розвитку атеросклеротичного процесу.

 

Атеросклероз

Атеросклеро́з (грец. αθηρα — кашка та σκληρωσις — затвердіння) — хронічне захворювання, що уражає переважно великі артеріальні судини; здебільшого спостерігається у людей похилого віку.

Атеросклероз характеризується ущільненням артеріальної стінки за рахунок розростання сполучної тканини через відкладення жовтої жирової речовини на поверхні стінок артерій, утворенням «атеросклеротичних бляшок». Потік крові зменшується і збільшується кров'яний тиск, що може привести до інфаркту, інсульту та деяких інших захворювань у середньому і літньому віці.

 

Етіологія та патогенез

Біохімічною основою розвитку атеросклерозу є підвищена концентрація в крові людини холестерину — гіперхолестеринемія.

Розвиток атеросклерозу пов'язаний з загальними порушеннями обміну ліпоїдів; при цьому в крові протягом тривалого часу (або періодично) збільшується вміст ліпоїду холестерину. Це спричинює відкладання холестерину та інших ліпоїдів у внутрішню оболонку стінок артерій з подальшою глибокою зміною їхньої будови.

Внаслідок відкладання холестерину у внутрішній шар артеріальної стінки на поверхні цього шару спочатку виникають поодинокі жовтуваті плями — т. з. атеросклеротичні бляшки. Кількість і розміри їх поступово збільшуються, одночасно в них відбувається розростання сполучної тканини, що призводить до ущільнення бляшок. Іноді в бляшки відкладається вапно. При дуже розвиненому А. бляшки зливаються; згодом вони розпадаються з утворенням кашкоподібної маси, яка надходить до просвіту артерії. На місці бляшок, що розпалися, виникають атероматозні виразки; на поверхні виразок нерідко утворюються тромби — згустки крові.

Властиві А. зміни стінок артерій нерідко призводять до звуження їхнього просвіту, а іноді до повної закупорки. Це відповідно позначається на кровообігу і викликає ознаки недостатнього кровопостачання (аж до змертвіння певної ділянки тіла).

Лікування, профілактика

Первинна профілактика атеросклеротичних захворювань у населення передбачає комплекс державних заходів, спрямованих на попередження атеросклерозу судин життєво важливих органів і ускладнень з допомогою немедикаментозних методів боротьби з факторами ризику.

Антиатеросклеротичні препарати, що застосовуються з метою профілактики та лікування атеросклерозу, спрямовані на зниження рівня гіперхолестеринемії шляхом впливу на різні боки метаболізму стеролу:

а) шляхом пригнічення всмоктування холестерину в кишечнику (застосуванням рослинних стеринів);

б) шляхом гальмування реакцій його біосинтезу (застосуванням інгібіторів β-ГОМК-редуктази; препарати Гемфіброзил, Фенфібрат, Ловастатин);

в) шляхом активації метаболізму холестерину оксигеназами мішаної функції з утворенням гідроксильованих похідних (препарати Фенобарбітал, Зиксорин);

г) шляхом стимулювання його екскреції з організму (застосуванням ентеросорбентів — препарати Квестран, Гуарем).

 

Депонування жиру в жировій тканині. Ожиріння

 

У жировій тканині відсутній фермент гліцеролкіназа, тому адипоцити повинні весь гліцеролфосфат, необхідний для синтезу жирів, отримувати із діоксіацетонфосфату, тобто із вуглеводів. Глюкоза також служить джерелом ацетил-КоА, АТФ і НАДФН, які використовуються для синтезу жирних кислот. Кількість жирів, що накопичуються в жирових депо, визначається більшою мірою вмістом у раціоні вуглеводів, ніж жирів. Крім синтезу жирів із глюкози, жирова тканина може використовувати жирні кислоти, які надходять до неї у складі хіломікронів із кишечника та ліпопротеїнів із печінки. Зазначимо, що весь жир, який синтезується у жировій тканині, залишається тут, депонується. На відміну від печінки, жирова тканина не утворює ліпопротеїнів, тому не може постачати свої жири в кров. Мобілізація жиру із жирових депо відбувається, як розглянуто раніше, тільки після гідролізу жиру до вільних жирних кислот і гліцерину.

Депонований жир людини характеризується високим вмістом ­ненасичених жирних кислот, більше половини яких припадає на олеїнову і лінолеву. Тому жир людини має низьку температуру плавлення (10‑15 °С) і знаходиться в клітинах у рідкому стані.

У нормі жири складають близько 15 % маси тіла дорослої здорової людини, хоча можливі значні коливання, залежно від віку, статі і конституції. При цьому встановлюється стаціонарний динамічний стан (рівновага) синтезу жирів і їх окиснення, так що протягом порівняно тривалого часу вміст жиру в організмі зберігається на відносно постійному рівні, хоч відбувається постійне оновлення – за декілька днів жири жирової тканини повністю оновлюються. При тривалому голодуванні і систематичних інтенсивних фізичних навантаженнях кількість депонованого жиру зменшується. І навпаки, якщо швидкість розпаду постійно менша за швидкість депонування, то настає ожиріння. Найчастіша причина ожиріння – надлишкове надходження калорій з їжею чи недостатні енергетичні затрати організму внаслідок гіподинамії. Підкреслимо, що незалежно від того, які харчові продукти (вуглеводи, жири, білки) будуть надходити в кількостях, які перевищують енергетичні затрати організму, надлишок калорій іде на синтез жирів. Різні індивіди значно відрізняються за схильністю до ожиріння. В експериментах показані різкі індивідуальні відмінності збільшення маси тіла у людей при однаковому фізичному навантаженні й одному й тому ж ступені переїдання. Між повними і худими людьми існує, вірогідно, генетично детермінована різниця у ступені поєднання тканинного дихання й окиснювального фосфорилювання, співвідношенні аеробного й анаеробного обмінів, активності транспортних АТФаз, функції щитоподібної залози (швидкості синтезу тиреоїдних гормонів, концентрації їх у крові, наявності рецепторів до тиреоїдних гормонів у клітинах-мішенях). Значення генетичного фактора в етіології ожиріння людей підтверджене епідеміологічними дослідженнями. Часто ожиріння є наслідком ендокринних захворювань та уражень головного мозку.

 

Пероксидне окиснення ліпідів (ПОЛ)

           Ненасичені жирні кислоти окиснюються неферментативним шляхом за місцем подвійних зв'язків під дією окиснювачів, наприклад пероксиду водню Н2О2, супероксидного радикалу О2, гідроксильного радикалу ОН, вільних радикалів органічних сполук. Наприклад, окиснення лінолевої кислоти:

      Спочатку під дією О2 утворюється вільний радикал жирної кислоти, який легко приєднує молекулярний кисень, перетворюючись у пероксидний радикал R-O-O. Останній взаємодіє з іншою молекулою жирної ­кислоти:

Пероксидний радикал відновлюється до гідропероксиду жирної кислоти, а жирна кислота, окиснюючись, дає вільний радикал, який знову взаємодіє з О2, утворюється пероксидний радикал і продовжується ланцюговий процес окиснення все нових молекул жирних кислот. Активні форми кисню потрібні тільки для ініціації ланцюгового процесу окиснення ненасичених жирних кислот, а далі весь час генеруються радикальні частинки і процес самопідтримується. Пероксиди жирних кислот дуже нестабільні і розпадаються шляхом розриву -С-С- зв'язку, сусіднього із пероксидною групою. При цьому утворюються коротші сполуки, які далі піддаються пероксидному окисненню. Кінцевим продуктом є малоновий діальдегід. Таким шляхом окиснюються як вільні жирні кислоти, так і залишки ненасичених жирних кислот у складі фосфоліпідів, гліколіпідів. Процес називається пероксидним окисненням ліпідів (ПОЛ). Оскільки фосфолі­піди є основними компонентами мембран, то ПОЛ зумовлює фрагмен­тацію мембран, змінює конформацію ліпідів, приводить до утворення ­ковалентних зшивань між молекулами ліпідів, між ліпідами і білками. Утворення пероксидів ліпідів може спричинити окиснення мембранних білків. Таким чином, ПОЛ зумовлює різке пошкодження структури і функцій мембран внутрішньоклітинних органел, плазматичної мембрани. Все це призводить до розвитку серйозних незворотних змін, які зумовлюють загибель клітин. Із віком нагромадження пероксидів ліпідів прискорює старіння організму.

У нормальних умовах клітини захищають себе від дії окиснювачів. Шляхи інактивації активних форм кисню під дією ферментів супер­оксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази.