МОЛЕКУЛЯРНО-КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ

МОЛЕКУЛЯРНО-КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ на клітини-мішені. Роль гормонів в регуляції метаболічних процесів. Водорозчинні та жиророзчинні вітаміни

 

Синтезуються гормони у спеціалізованих клітинах ендокринних залоз, секретуються із них у кров у відповідь на специфічні сигнали, доставляються кров'ю до ­тканин-мішеней, де викликають специфічну біологічну чи фізіологічну активність.

Класифікація гормонів

Існують морфологічна, хімічна, фізіологічна класифікації гормонів. За морфологічною класифікацією гормони розділяють залежно від місця їх синтезу, наприклад, гормони гіпофіза, щитовидної залози, підшлункової залози, надниркових залоз, статевих залоз тощо. Але ряд фактів не відповідають такому поділу. Так, статеві гормони утворюються в різних місцях: статевих залозах, корі надниркових залоз. Деякі гормони гіпоталамуса наявні в інших відділах мозку, шишкоподібній залозі, шлунково-кишковому тракті. А головним є те, що не тільки в ендокринних залозах, а майже у всіх органах і тканинах організму є клітини, в яких синтезуються гормони. Ці клітини різних органів об'єднуються в АПУД-систему і називаються апудоцитами. Апудоцити виробляють катехоламіни, гістамін, серотонін, мелатонін, деякі гормони гіпофіза, гастрин, секретин тощо.

За хімічною природою гормони поділяються на такі групи:

1) білково-пептидні (прості білки, складні білки, пептиди);

2) стероїдні;

3) похідні амінокислот (непептидні).

Більшість гормонів відноситься до білково-пептидних. Стероїдну структуру мають гормони кори надниркових залоз і статеві гормони, а похідними амінокислот є тиреоїдні гормони щитовидної залози і гормони мозкового шару надниркових залоз. Можна виділити ще четверту групу гормонів – похідні арахідонової кислоти (простагландини, тромбоксани і лейкотрієни). Білково-пептидні гормони, на відміну від інших гормонів, мають видову специфічність.

За біологічними функціями гормони ділять на такі групи:

1. Гормони, що регулюють обмін вуглеводів, жирів, амінокислот: інсулін, глюкагон, глюкокортикоїди, адреналін.

2. Гормони, що регулюють водно-сольовий обмін: альдостерон, вазопресин, ангіотензин, натрійуретичний фактор передсердя.

3. Гормони, що регулюють обмін кальцію і фосфатів: паратгормон, кальцитонін, активні форми вітаміну D.

4. Гормони, що відповідають за репродуктивну функцію організму: андрогени, естрогени, прогестерон, гонадотропні гормони, пролактин.

5. Гормони, що регулюють функції периферичних ендокринних залоз: гормони гіпоталамуса, тропні гормони гіпофіза.

У цій класифікації не враховується поліфункціональність ряду гормонів. Наприклад, адреналін регулює не тільки обмін речовин, але й частоту серцевих скорочень, кров'яний тиск, зменшує спазм бронхів. Деякі гормони не включені в класифікацію за функціями, оскільки викликають різні зміни, серед яких не виділено первинних (тироксин, соматотропін).

 

Регуляція синтезу і секреції гормонів

Ендокринні залози є складовою частиною системи нейрогуморальної регуляції організму. Під впливом різноманітних зовнішніх і внутрішніх подразників виникають електричні імпульси (потенціали дії) у спеціалізованих дуже чутливих рецепторах, що передаються доцентровими нервовими волокнами до клітин ЦНС. Після обробки інформації в ЦНС сигнали передаються на периферію. Під прямим контролем нервової системи знаходяться гіпоталамус і мозкова речовина надниркових залоз. Інші ендокринні залози зв'язані з нервовою системою опосередковано через гормони гіпоталамуса і гіпофіза. У відповідь на сигнали із ЦНС гіпоталамус синтезує і секретує гіпоталамічні регуляторні гормони двох типів – ліберини і статини, які через систему портального кровообігу гіпофіза надходять до клітин аденогіпофіза. Кожний гіпоталамічний гормон регулює секрецію якогось одного гормону передньої частки гіпофіза. Ліберини стимулюють секрецію гормону гіпофіза, а статини пригнічують. Гормони аденогіпофіза, які називаються тропними або тропінами, виділяються в кров, транспортуються до певної ендокринної залози, стимулюють утворення і секрецію нею гормонів. Гормони периферичних залоз діють на органи і тканини-мішені, викликаючи відповідні фізіологічні й біологічні зміни. Із точки зору переносу інформації багатоступеневий процес можна розглядати як "посилення потоку інформації".

Синтез і секреція гормонів всіх видів регулюються механізмами, що працюють за принципом позитивного і негативного зворотних зв'язків. Так, концентрація у крові гормонів периферичних залоз чи тропних гормонів гіпофіза впливає на секрецію гормонів гіпоталамуса і гіпофіза. Наприклад, підвищений вміст у крові тироксину гальмує секрецію тиреоліберину гіпоталамусом і тиреотропіну гіпофізом. На швидкість секреції гормонів ендокринними залозами впливають також наявні у крові продукти метаболізму, іони. Секреція деяких гормонів підпорядковується певним біологічним ритмам. Таким чином, як тільки гормон починає діяти на чутливу до нього клітину чи групу клітин, одночасно виникає сигнал, котрий гальмує дію гормону. Цим сигналом є або підвищений вміст іншого гормону, або корекція показника гомеостазу, зміна якого була первинною причиною активації певної залози.

У результаті надлишкового чи недостатнього утворення гормонів розвиваються ендокринні захворювання. Підвищення продукції гормонів може бути наслідком злоякісного перетворення клітин ендокринної залози. Зниження продукції гормонів зв'язане з незворотними пошко­дженнями чи загибеллю клітин залози. Причиною порушень регуляції і синтезу гормонів є генетичні дефекти клітин ендокринної залози або білків рецепторів клітин-мішеней, але звичайно має місце не дефект якогось одного гена, як при більшості молекулярних хвороб, а вроджені порушення ряду генів, тобто спостерігається багатофакторна спадкова схильність до розвитку патологічного процесу.

Для біохімічної діагностики ендокринних захворювань визначають в крові та інших біологічних рідинах концентрацію гормонів, продуктів їх обміну, а також вміст метаболітів, іонів, що регулюється відповідними гормонами.

Механізм дії гормонів залежить від здатності їх проникати через плазматичну мембрану клітини. Водорозчинні гормони білково-пептидної природи, а також адреналін не проходять через плазматичну мембрану, а взаємодіють із специфічними мембранними рецепторами. Внаслідок взаємодії включаються внутрішньоклітинні шляхи передачі інформації, які регулюють метаболізм клітини та різноманітні клітинні процеси. На рівні плазматичної мембрани передача інформації здійснюється шляхом послідовної зміни конформації мембранних білків (рецепторного, сполучного) і ферменту. Останній розміщений із внутрішньої сторони мембрани і каталізує утворення низькомолекулярної речовини – вторинного посередника, месенджера. Дифузія вторинного посередника забезпечує швидке поширення сигналу по всій клітині до конкретних ферментів чи інших білків, які реалізують відповідь клітини на первинний сигнал – гормон чи іншу речовину (наприклад, ліки, бактеріальний токсин), що здатні зв'язуватись із гормональним рецептором плазматичної мембрани.

Безпосередньою мішенню дії вторинних посередників служать ферменти протеїнкінази, які шляхом фосфорилювання активують чи інгібують специфічні клітинні білки. Усі складові компоненти складають систему (каскад) і забезпечують ефективну передачу і підсилення відповідного гормонального сигналу.

Друга група гормонів – стероїдні та тиреоїдні – проникають через мембрани клітин-мішеней у цитоплазму і з'єднуються із специфічними білками-рецепторами. Комплекси гормон-рецептор переміщуються в ядро клітини, де зв'язуються із специфічними ділянками ДНК (гормоночутливими елементами). В результаті відбувається вибіркова транскрипція мРНК, а потім синтез транспортних і рибосомних РНК.

ГОРМОНИ ГІПОТАЛАМУСА

В різних ділянках (нейронах) гіпоталамуса синтезуються гіпоталамічні регуляторні гормони – рилізинг-фактори (з англ. реліз – звільняти) або, за сучасною номенклатурою, ліберини і статини. За хімічною структурою це – низькомолекулярні пептиди. Гормони гіпоталамуса проникають у кров ворітної системи гіпофіза і з нею надходять в аденогіпофіз. Виділення їх гіпоталамусом здійснюється під впливом нервових імпульсів, а також внаслідок змін концентрацій у крові певних гормонів (за принципом зворотного зв'язку). Ліберини стимулюють секрецію гормонів гіпофіза, а статини – гальмують. Для гіпоталамічних гормонів виявлено "перикривання ефектів", наприклад, тиреоліберин стимулює секрецію не тільки ТТГ, а і пролактину; соматостатин гальмує секрецію, крім гормону росту, також ТТГ, інсуліну, глюкагону, гастрину, секретину. Водночас сомато­статин пригнічує секрецію соляної кислоти у шлунку, панкреатичного соку, перистальтику ШКТ, впливає на ЦНС. Соматостатин відкритий у різних відділах мозку, утворюється також D-клітинами острівців Лангерганса підшлункової залози, клітинами епітелію шлунка і кишечника. Механізм численних ефектів соматостатину інтенсивно вивчається.

Гіпоталамічні гормони використовуються у клінічній практиці для диференціальної діагностики гіпофізарної і гіпоталамічної недостатності (тиреоліберин, кортиколіберин), а соматоліберин – для лікування дітей із затримкою росту внаслідок недостатньої придукції соматотропіну.

Соматотропіни є видоспецифічними білками, тому біологічна дія тваринних соматотропінів у людей не проявляється. ГР людини складається із 191 амінокислоти і містить 2 дисульфідних зв'язки. Первинна структура його визначена. Отримують соматотропін людини біотехнологічним ­методом. ГР виділяється гіпофізом безперервно протягом всього життя організму. Секрецію його стимулює соматоліберин, а пригнічує соматостатин.

 

ГР стимулює соматичний ріст органів і тканин організму, зокрема кісток, хрящів, м'язів. В основі його дії лежить вплив на обмін речовин, що здійснюється в 3-х напрямках:

1. Надходження амінокислот із крові в тканини і синтез білка, пригнічення катаболізму білків і амінокислот. Під дією ГР підвищується синтез РНК і ДНК.

2. ГР стимулює ліполіз жирів у жировій тканині, підвищує рівень жирних кислот у крові і їх утилізацію в тканинах. При тривалій дії надлишку ГР розвиваються кетоз, ожиріння печінки.

3. ГР знижує утилізацію глюкози для продукції енергії, частково завдяки підвищеній мобілізації і розпаду жирних кислот. Надходження глюкози в клітини при дії ГР короткочасно (0,5-1 год) стимулюється, і в цей період синтезується глікоген, але далі ефект ГР змінюється на протилежний і транспорт глюкози через мембрани у клітини знижується, а вміст її у крові зростає (діабетогенна дія гормону росту).

Соматотропін стимулює ріст хрящів і кісток не безпосередньо, а через стимуляцію утворення групи поліпептидів. Спочатку їх називали соматомединами, а зараз – інсуліноподібними факторами росту (ІФР). Їх концентрація у сироватці крові залежить від ГР. Найбільш вивчений ІФР‑1 (соматомедин С), який складається із 70 амінокислот. Основним місцем його синтезу вважають печінку. Біологічні ефекти ІФР-1 у хрящовій тканині такі:

1) стимуляція включення сульфату в протеоглікани;

2) стимуляція включення тимідину в ДНК;

3) стимуляція включення проліну в колаген;

4) зростання синтезу РНК і ДНК;

5) мітогенна активність, тобто стимуляція поділу клітин.

Мітогенна активність ІФР-1 проявляється і в культурах клітин інших типів, крім хрящових. Мембранні рецептори ІФР близькі за структурою до інсулінових рецепторів, володіють протеїнкіназною ­активністю і передають гормональний сигнал всередину клітини, стимулюють процеси транскрипції і трансляції. Взаємозв'язки гормон росту – ІФР ще вивчені недостатньо. Невідомо, які із ефектів ГР зв'язані зі стимуляцією продукції ІФР, а які – із дією самого ГР. Безпосередньо ГР впливає на транспорт амінокислот і ліполіз.

При вродженому недорозвитку гіпофіза розвивається гіпофізарна карликовість. Для лікування використовують ГР. У людей із мутацією, що призводить до карликовості Ларона, спостерігається високий рівень ГР у плазмі при низькому вмісті ІФР-1. У таких хворих лікування гормоном росту не стимулює ріст. Карликовість також може бути одним із проявів гіпотиреозу (кретинізму) внаслідок недостатньої секреції передньою частиною гіпофіза тиреотропного гормону. На відміну від цієї патології, гіпофізарні карлики не відстають у розумовому розвитку і не мають ознак деформації скелета.

Надмірна продукція ГР у періоді до статевого дозрівання і до завершення окостеніння зумовлює гігантизм – ріст 210‑240 см і більше, не­про­порційно довгі кін­ців­ки.

У дорослих при гіперфункції гіпофіза роз­вивається акромегалія: непро­пор­­цій­но інтенсивний ріст окре­мих частин тіла (паль­ців рук і ніг, носа, нижньої щелепи, язика, внут­ріш­ніх органів). Причиною акромегалії звичайно є пухлина аденогіпофіза.

 

Пролактин

За хімічною будовою – простий білок, подібний до соматотропіну. Основна функція пролактину – стимуляція утворення молока в жінок, зокрема активація синтезу білків молока, стимуляція поглинання глюкози тканиною молочної залози і синтезу лактози, жирів. Пролактин стимулює утворення і секрецію молока, а окситоцин – виділення молока при годуванні грудьми. Під час вагітності статеві гормони естрогени і прогестерон перешкоджають початку лактації, блокуючи дію пролактину на молочні залози. Після відторгнення плаценти при пологах і зниження рівня прогестерону зникає гальмування секреції і дії пролактину.

У плаценті виробляється подібний гормон – плацентарний лактоген людини, або соматомамотропін, який стимулює надходження глю­кози в організм плода від периферичних тканин матері.

 

Кортикотропін (кортикотропний гормон, КТГ)

У базофільних клітинах аденогіпофіза синтезується високомолекулярний білок, глікопротеїн, який служить попередником цілого ряду активних пептидів. Кортиколіберин гіпоталамуса індукує транскрипцію гена проопіомеланокортину в клітинах аденогіпофіза і секрецію кортитропіну у кров. Спостерігаються добові коливання секреції, а при стресі – різке її зростання. Під контролем КТГ знаходиться пучкова зона кори надниркових залоз, клітини якої продукують кортизол. Швидкість секреції гіпофізом КТГ регулюється за принципом зворотного зв'язку рівнем кортизолу в організмі. Кортикостероїди знижують секрецію КТГ двома способами:

1) пригнічують секрецію кортиколіберину в гіпоталамусі;

2) діють безпосередньо на гіпофіз, де інгібують транскрипцію гена проопіомеланокортину.

Гальмування секреції КТГ кортизолом може перекриватись іншою регуляторною системою, більш потужною, що діє при стресі. За цих умов секреція КТГ стимулюється, незважаючи на те, що рівень кортизолу в крові високий. Механізми ще мало вивчені. Принципово важливим моментом є те, що всі нервові шляхи, які передають сигнали про біль, емоції, кровотечу, гіпоглікемію, холод, інтоксикацію хімічними речовинами і йдуть від різних ділянок головного мозку, замикаються на нейронах гіпоталамуса, які секретують кортиколіберин, і запускають стереотипну реакцію:

Рецептори КТГ розміщені на плазматичній мембрані клітини пучкової зони кори надниркових залоз. Його дія опосередковується через цАМФ і протеїнкінази. Останні активують ряд ферментів, які беруть участь у синтезі глюкокортикостероїдів. При тривалій дії КТГ на клітини надниркових залоз спостерігаються їх гіпертрофія і гіперплазія. На рівні цілого організму КТГ викликає ті реакції, які характерні для дії кортикостероїдів. Однак КТГ і безпосередньо впливає на тканини, зокрема проявляє меланоцитостимулювальну активність, ліполітичну дію в жировій тканині.

При недостатньому утворенні КТГ спостерігається вторинна гіпофункція кори надниркових залоз. При пухлинах гіпофіза може мати місце гіперпродукція КТГ. Цікаво, що КТГ може синтезуватись і в пухлинних клітинах при деяких формах раку легень, аденокарциномі товстої кишки. У всіх цих випадках розвивається гіперактивність клітин кори надниркових залоз (хвороба Іценко-Кушинга).

 

Меланоцитостимулювальний гормон (МСГ)

При гідролізі проопіомеланокортину утворюється також і меланоцитостимулювальний гормон. У деяких видів ссавців МСГ утворюється в клітинах проміжної частини гіпофіза. У постнатальному періоді в людини проміжна частина гіпофіза практично відсутня і МСГ у крові не визначається. На одній із стадій розвитку плід людини має виразну проміжну частину гіпофіза, в якій міститься велика кількість МСГ.

МСГ викликає стимуляцію синтезу меланіну в спеціалізованих клітинах (меланоцитах) і розсіювання меланіну по всій клітині. Це призводить до потемніння шкіри. Меланоцитостимулювальну дію проявляє також КТГ, який має однакову амінокислотну послідовність із 13 амінокислотних залишків із МСГ. Незважаючи на те, що КТГ приблизно в 30 разів менш активний, ніж МСГ, як фактор, що викликає потемніння шкіри, при під­вищеній кількості КТГ в організмі часто спостерігається гіперпігментація у людей. Це має місце при первинній гіпофункції кори надниркових залоз, пухлинах гіпофіза й інших органів, які продукують КТГ.

 

Вазопресин (антидіуретичний гормон, АДГ) і окситоцин

Ці два гормони синтезуються у тілах нейронів гіпоталамуса, по аксонах переміщаються до задньої частини гіпофіза і через нервові закінчення виділяються у кров. За хімічною природою – пептиди, утворюються із більших білків-попередників. Пропресофізин дає вазопресин і білок нейрофізин 2, прооксифізин переходить в окситоцин і нейрофізин 1. Біологічна роль нейрофізинів полягає в нековалентному зв'язуванні вазопресину й окситоцину та транспорті їх із гіпоталамуса. У нейрогіпофізі комплекси розпадаються і вільні гормони секретуються у кров.

 

Відрізняються вони тільки двома амінокислотними залишками (в 3 і 8 положеннях).

Дія вазопресину характеризується такими ефектами:

1. Антидіуретична дія. У клітинах ниркових канальців взаємодія АДГ з V2-рецепторами викликає підвищення рівня цАМФ, фосфорилювання поки що невідомих білків, що зумовлює збільшеня проникності мембрани для води, і реабсорбцію води, вільної від іонів, за гра­дієнтом концентрації із гіпотонічної первинної сечі через клітини в позаклітинну рідину. В результаті осмотичний тиск плазми крові і тканинної рідини зменшується і секреція гормону припиняється.

2. Підтримка артеріального тиску. Взаємодія АДГ з V1-­рецепторами гладком'язових клітин в судинах викликає збільшення концентрації іонів кальцію в клітинах і скорочення м'язів, звуження судин, підвищен­ня кров'яного тиску. Пресорний ефект вазопресину спостерігається при дії значної кількості гормону.

3. Участь у механізмах пам'яті. АДГ позитивно діє на закріплення пам'яті й мобілізацію інформації, що зберігається. Клітинні механізми впливу АДГ на ЦНС вивчені недостатньо.

Секреція АДГ регуюється змінами осмотичного тиску і об'єму циркулюючої крові, а також різними нейрогенними стимулами. Специфічні осморецептори мозку реагують на підвищення осмотичного тиску плазми крові і тканинної рідини сигналами про виділення вазопресину в кров і навпаки. При крововтратах, зниженні об'єму крові барорецептори клітин кровоносних судин передають сигналами в ЦНС і стимулюють секрецію АДГ, а також альдостерону. Вивільнення АДГ гальмується адреналіном.

При недостатності АДГ виникає нецукровий діабет, при якому за добу із організму виводиться 10-20 л дуже гіпотонічної сечі. Лікується природним гормоном чи синтетичними аналогами. Відомі препарати з чистою антидіуретичною дією без пресорної активності. Нефрогенний нецукровий діабет зумовлюється втратою здатності рецепторів клітин дистальних відділів нефрону реагувати на АДГ.

Окситоцин проявляє 2 біологічні ефекти: скорочення мускулатури матки і виділення молока. Концентрація рецепторів до окситоцину в гладкій мускулатурі матки зростає під час вагітності і досягає максимуму на ранній стадії родового акту. Естрогени сенсибілізують міометрій до дії окситоцину, а прогестерон знижує. Окситоцин бере участь у початку родів як безпосередньо, викликаючи скорочення м'язів матки, так і опосередковано, стимулюючи утворення простагландинів, які є сильним активаторами скорочення гладких м'язів.Окситоцин використовується у клініці для стимуляції родів. Виділення молока окситоцином стимулюється внаслідок скорочення м'язових волокон, розміщених навколо альвеол молочних залоз.

 

Гормони підшлункової залози

Ендокринні клітини острівців Лангерганса підшлункової залози синтезують ряд гормонів: А-клітини – глюкагон, В-клітини – інсулін, D‑клітини – соматостатин, F-клітини – панкреатичний поліпептид. Біологічна роль останнього мало вивчена.

Інсулін – це невеличкий глобулярний білок, який складається із двох поліпептидних ланцюгів. А-ланцюг містить 21 амінокислотний залишок, В-ланцюг – 30, врни з'єднані двома дисульфідними мостиками. Синтезується інсулін із білків-попередників шляхом обмеженого протеолізу: препроінсулін (107 амінокислотних залишків)®проінсулін (84)®інсулін (51) і С-пептид (33). Інсулін і С-пептид у клітинах острівців упаковуються в секреторні гранули і вивільняються в кров шляхом екзоцитозу.

Швидкість секреції інсуліну залежить від концентрації глюкози в крові. При нормальному рівні глюкози в крові натще (3,33-5,5 ммоль/л) секреція інсуліну мінімальна. Під час споживання їжі підвищення концентрації глюкози в крові викликає збільшення секреції інсуліну. Механізм регуляторного впливу глюкози на секрецію інсуліну досить складний і зв'язаний зі швидкістю транспорту іонів Са2+ через плазматичну мембрану В-клітин і інтенсивністю гліколізу в них. Конкретний метаболіт глюкози, який активує секрецію інсуліну, поки що невідомий. На швидкість синтезу і секреції інсуліну впливають також гормон росту, глюкагон, адреналін, секретин, холецистокінін, соматостатин, причому, за винятком адреналіну і соматостатину, всі інші збільшують секрецію інсуліну.

Біологічні ефекти інсуліну. Рецептори інсуліну відкриті в ­багатьох типах клітин. Головними мішенями дії інсуліну є клітини м'язів, печінки, жирової тканини. Рецептори локалізовані у плазматичній мембра­ні, за хімічною природою є глікопротеїнами, вуглеводна частина яких знаходиться на зовнішній стороні мембрани. Рецептор складається із 4 субодиниць: дві альфа‑субодиниці зв'язують інсулін, а дві бета-субодиниці є трансмембранними білками з активністю тирозинкінази. При зв'язуванні інсуліну з рецептором стимулюється кіназна активність бета-суб­одиниць і відбувається автофосфорилювання їх, а також фосфорилювання ряду інших білків, що, у свою чергу, індукує активність цілого ряду ферментів. Вірогідно існує декілька вторинних посередників дії інсуліну, зокрема продукти розпаду інозитфосфатидів. Таким чином, інсулін запускає багатокаскадну розгалужену систему регуляторних реакцій.

Період напіврозпаду інсуліну складає приблизно 30 хв. Руйнується він головним чином у печінці інсуліназою. При одноразовому прохо­джен­ні крові через печінку руйнується приблизно 80 % інсуліну.

Біологічні ефекти інсуліну поділяються на 4 групи, залежно від часу, за який вони реалізуються:

1. Дуже швидкі (протягом секунди): підвищення транспорту в клітини та з клітин іонів Н+, К+, Са2+, в результаті чого має місце гіперполяризація мембрани, а також проникнення у клітини глюкози.

2. Швидкі (протягом хвилини): зміна активності ферментів. Інсулін активує ферменти анаболізму (глікогенезу, ліпогенезу, синтезу білків), гальмує ферменти катаболізму білків, жирів і ферменти глюконеогенезу. Під впливом інсуліну підвищується активність фосфатаз, що каталізують дефосфорилювання таких ферментів, як глікогенсинтетаза, глікогенфосфорилаза тощо, активність фосфодіестерази цАМФ, яка розкладає циклічний АМФ.

3. Повільні (хвилини-години): підвищення проникнення в клітини амінокислот, індукція синтезу регуляторних ферментів анаболічних шляхів, репресія синтезу регуляторних ферментів катаболічних шляхів і глюконеогенезу. Механізми вибіркової дії інсуліну на генетичний апарат і транскрипцію окремих генів невідомі.

4. Дуже повільні ефекти (години-дні): стимуляція проліферації клітин (мітогенний ефект). Інсулін діє синергічно з іншими мітогенними факторами.

Дія інсуліну на обмін вуглеводів. 1. Підвищення перенесення глюкози з крові в клітини м'язів, жирової тканини, лімфатичної тканини, печінки тощо. Під впливом інсуліну надходження глюкози в клітини м'язів, що знаходяться в стані спокою, зростає у 15-20 разів. Надхо­дження глюкози в мозок, нерви, мозковий шар нирок, зародковий епітелій сім'яників, клітини ендотелію судин, кришталик не залежить від інсуліну. Точний механізм активації інсуліном транспортної системи для глюкози невідомий.

2. Активація глюкокінази, глікогенсинтетази печінки і в результаті збільшення синтезу глікогену. Також зростає синтез глікогену в м'язах. Інсулін гальмує дію адреналіну і глюкагону на процес глікогенолізу, знижуючи вміст у клітинах цАМФ.

3. Стимуляція гліколізу і використання продуктів розпаду (діоксіацетонфосфату і ацетил-КоА) для синтезу жирів. При тривалій дії інсулін індукує синтез ключових ферментів глюколізу.

4. Гальмування глюконеогенезу завдяки зниженню активності регуляторних ферментів процесу і пригнічення надходження амінокислот із позапечінкових тканин у печінку.

Отже, інсулін пригнічує утилізацію жирів і стимулює їх синтез. Можна зробити висновок, що одна із важливих функцій інсуліну полягає у зміні катаболізму вуглеводів і жирів для забезпечення організму енергією. При високій концентрації глюкози інсулін включає утилі­зацію вуглеводів і гальмує катаболізм жирів. І навпаки, при низькій концентрації глюкози низький вміст інсуліну в крові викликає утилізацію жиру в усіх тканинах, крім мозку.

Дія інсуліну на обмін білків і нуклеїнових кислот.

1. Стимуляція транспорту амінокислот із крові в тканини.

2. Підвищення синтезу білків у тканинах завдяки збільшенню концентрації амінокислот і стимуляції процесу трансляції матричних РНК.

3. Гальмування катаболізму білків, виходу амінокислот із тканини у кров.

4. Інсулін стимулює синтез ДНК і РНК. Збільшення швидкості реплі­кації і транскрипції забезпечує проліферацію клітин.

Таким чином, інсулін стимулює синтез білків і нуклеїнових кислот, зумовлює позитивний азотний баланс. Разом із соматотропіном інсулін стимулює ріст організму.

 

Цукровий діабет

При недостатності інсуліну внаслідок пошкодження В-клітин різними факторами (вірусами, хімічними речовинами, антитілами до структур В-клітин), спадкової неповноцінності інсулярного апарату, генетичних дефектів структури інсуліну чи білків-рецепторів інсуліну розвивається цукровий діабет. Розрізняють інсулінозалежні та інсулінонезалежні форми цукрового діабету. У першому випадку рівень інсуліну в крові значно нижчий, ніж у нормі, а у другому випадку рівень інсуліну може знаходитись у межах норми або навіть вище. При інсулінонезалежному діабеті має місце інсулінорезистентність клітин-мішеней, тобто зниження відповіді їх на ендогенний і екзогенний інсулін. У деяких випадках резистентність до інсуліну є наслідком зменшення кількості рецепторів до інсуліну.

Характерні для цукрового діабету біохімічні зміни і клінічні симптоми є наслідком основної причини – абсолютної чи відносної недостачі інсуліну, яка супроводжується відносним надлишком глюкагону і глюкокортикоїдів.

Вуглеводний обмін при цукровому діабеті характеризується такими ознаками:

1) зниження надходження глюкози з крові в тканини;

2) гальмування синтезу і стимуляція розпаду глікогену в печінці;

3) зростання глюконеогенезу з амінокислот і гліцерину.

У результаті концентрація глюкози в крові зростає (гіперглікемія). Рівень гіперглікемії натщесерце у комплексі з іншими ознаками використовується для визначення ступеня тяжкості цукрового діабету. При прихованому діабеті концентрація глюкози в крові натщесерце перебуває у межах норми. Для виявлення прихованих порушень обміну вуглеводів використовують метод цукрового навантаження (тест на толерантність до глюкози). Через 2 години після навантаження при явному і при прихованому діабеті концентрація глюкози в крові чітко є вищою від вихідної (знижена толерантність до глюкози). У хворих на цукровий діабет із тяжкою формою перебігу гіперглікемія може досягати високих величин (25-30 ммоль/л і вище). При гіперглікемії вище нирко­вого порогу (приблизно 10 ммоль/л) глюкоза виділяється із сечею (глюкозурія).

При діабеті ліпіди забезпечують енергією тканини організму, за винятком мозку, зростає мобілізація жиру з депо, жирні кислоти транспортуються до печінки і меншою мірою до інших тканин. Окиснення їх частково забезпечує клітини енергією. Надлишок жирних кислот у печінці використовується в таких напрямках:

1) синтез кетонових тіл;

2) синтез жирів і фосфоліпідів;

3) синтез холестерину.

Синтезовані у печінці жири, фосфоліпіди і холестерин виводяться в кров у вигляді ліпопротеїнів дуже низької густини. Підвищується рівень ліпідів у крові (гіперліпопротеїнемія). При важких формах діабету швидко розвивається атеросклероз. Підвищений синтез жирів у печінці хворих на цукровий діабет також може призвести до ожиріння печінки.

Глюкагон

Глюкагон – це поліпептид, який складається із 29 амінокислотних залишків. Синтезується з білка-попередника в А-клітинах підшлункової залози: препроглюкагон – проглюкагон – глюкагон.

Ефекти глюкагону:

1. Стимулює розщеплення глікогену печінки до вільної глюкози (активація фосфорилази.

2. Пригнічує гліколіз внаслідок гальмування активності фосфо­фруктокінази, піруваткінази, піруватдегідрогенази.

3. Стимулює розщеплення білків, особливо у м'язах, що забезпечує постачання амінокислот для глюконеогенезу.

4. Стимулює глюконеогенез у печінці, що забезпечується надхо­дженням субстратів – амінокислот, гліцерину і активацією ключових ферментів процесу – піруваткарбоксилази, фруктозо-1,6-дифосфатази.

5. Стимулює розщеплення жирів у жировій тканині (активація гормоночутливої ліпази), підвищення рівня жирних кислот у крові і утилізації їх у тканинах.

6. Стимулює утворення кетонових тіл у печінці.

7. Гальмує синтез білків, жирів, фосфоліпідів, холестерину.

8. Збільшує клубочкову фільтрацію.

Таким чином, глюкагон та інсулін є функціональними антагоністами. Ефекти глюкагону – це перша лінія захисту організму від ­гі­по­глікемії в період голодування чи підвищених енергетичних затрат. ­Глюкоза в цих умовах використовується мозком, а в м'язах і в інших інсулінозалежних тканинах джерелом енергії служать жирні кислоти і кетонові тіла.

Класифікація та номенклатура вітамінів

За фізико-хімічними властивостями та відношенням до обміну речовин вітаміни поділяють на дві групи: вітаміни, розчинні у воді, і вітамі­ни, розчинні у жирах. Водорозчинні вітаміни безпосередньо беруть участь в обміні речовин як коферменти або складові компоненти коферментів. Жиророзчинні вітаміни не входять до складу ферментів і впливають на обмін речовин опосередковано, створюючи умови для оптимальної дії ферментів на мембранних структурах. Вони виконують роль модуляторів структури і функцій мембран. У зв'язку з цим, жиророзчинні вітаміни в організмі виконують ще антимутагенну функцію, захищаючи генний апарат від пошкоджень хімічними та фізичними факторами. Це зв'язано із вираженими антиоксидантними властивостями жиророзчинних вітамінів: вони здатні знешкоджувати активні форми кисню та вільні радикали й гальмувати процеси пероксидного окиснення біополімерів (нуклеїнових кислот, білків, ліпопротеїнових комплексів).

 

Вітаміни, розчинні у жирах

1. Вітамін А, ретинол, ретиноєва кислота, антиксерофтальмічний.

2. Вітамін D, антирахітний.

3. Вітамін Е, токофероли, антистерильний, вітамін розмноження, антиоксидант.

4. Вітамін К, нафтохінони, антигеморагічний.

5. Вітамін F, есенціальні жирні кислоти, антисклеротичний.

 

Вітаміни, розчинні у воді

1. Вітамін В1, тіамін, антиневритний.

2. Вітамін В2, рибофлавін, вітамін росту.

3. Вітамін В3, пантотенова кислота, антидерматитний.

4. Вітамін В5, РР, нікотинамід, нікотинова кислота, антипелагричний.

5. Вітамін В6, піридоксин, піридоксамін, піридоксаль, антидерматитний.

6. Вітамін В10, Вс, фолієва кислота, фоліацин, фактор росту, антианемічний.

7. Вітамін В12, ціанкобаламін, антианемічний.

8. Вітамін Н, біотин, антисеборейний.

9. Вітамін С, аскорбінова кислота, антискорбутний.

10. Вітамін Р, біофлавоноїди, фактор проникності, капілярозміцнюючий.

 

Вітаміноподібні речовини

Убіхінон, кофермент Q.

В4, холін, фосфохолін.

В8, інозит.

N, ліпоєва кислота.

Вт, карнітин.

В13, оротова кислота, фактор росту.

В15, пангамова кислота, антианоксичний.

U, S-метилметіонін, антивиразковий.

ПАБК, параамінобензойна кислота, вітамін для росту мікроорганізмів.

Відокремлення від вітамінів групи вітаміноподібних речовин часто умовне. Останні за біологічними функціями подібні до вітамінів, але потрібні в значно більших кількостях.