ЗАГАЛЬНІ ШЛЯХИ КАТАБОЛІЗМУ АМІНОКИСЛОТ. Біологічна роль продуктів катаболізму амінокислот. Шляхи утворення та утилізація аміаку в організмі. Спеціальні шляхи метаболізму амінокислот та їх порушення
Оскільки на частку білків і вільних амінокислот припадає більше 95 % всього азоту в організмі, то за азотовим балансом, тобто різницею між кількістю азоту, що надходить з їжею, і кількістю азоту, що виводиться з організму (переважно у вигляді сечовини), можна оцінювати загальний білковий обмін. Розрізняють три види азотового балансу. В дорослої здорової людини при нормальному харчуванні спостерігається азотова рівновага (нульовий азотовий баланс), тобто кількість азоту, що надходить, дорівнює кількості, що виділяється з організму.
Біологічна цінність білків визначається їх амінокислотним складом і ступенем засвоєння (ефективністю розщеплення у шлунково-кишковому тракті і рівнем всмоктування амінокислот).
Травлення білків відбувається в шлунку і кишечнику. В шлунку розщепленню білків сприяють два чинники: протеолітичні ферменти, кисле середовище.
Основним ферментом шлунка є пепсин, оптимальне значення рН якого знаходиться в межах 1,5-2,5. Пепсин виділяється основними клітинами залоз шлунка в неактивній формі, у вигляді проферменту (попередника пепсину) – пепсиногену. Останній під впливом соляної кислоти перетворюється в активний протеолітичний фермент – пепсин. Перетворення пепсиногену в пепсин може відбуватися і під впливом самого пепсину, тобто автокаталітично:
Травні соки кишечника містять протеолітичні ферменти підшлункової залози і власне кишечника. Підшлункова залоза секретує проферменти: трипсиноген, хімотрипсиноген, проеластазу. Сік підшлункової залози являє собою слабколужну рідину (рН 7,2-7,8) завдяки вмісту гідрокарбонату натрію.
Під впливом ферменту кишечника ентерокінази (ентеропептидази) трипсиноген перетворюється в трипсин. Це відбувається за рахунок гідролітичного відщеплення від трипсиногену гексапептиду. Перетворення трипсиногену в трипсин здійснюється автокаталітичним шляхом. Всі інші проферменти переходять в активну форму під впливом трипсину.
Трипсин, хімотрипсин і еластаза як ендопептидази походять від одного попередника. Дія трипсину спрямована на пептидні зв'язки, утворені карбоксильними групами лужних амінокислот (аргінін, лізин) та аміногрупами інших амінокислот. Хімотрипсин переважно гідролізує ті пептидні зв'язки, які утворені карбоксильними групами ароматичних амінокислот (тирозин, фенілаланін, триптофан) й аміногрупами інших амінокислот. Інакше, за субстратною специфічністю хімотрипсин подібний до пепсину. Саме тому при ахілії або резекції шлунка білкова їжа буде перетравлюватись до кінця. Фермент еластаза має ширшу субстратну специфічність, але найкраще гідролізує пептидні зв'язки, що утворені гліцином, серином, аланіном та проліном.
У травленні білків у тонкому кишечнику активна участь належить і екзопептидазам: карбоксипептидазам, що синтезуються в підшлунковій залозі й активуються трипсином. Розрізняють карбоксипептидази А і В. Вони відщеплюють від поліпептидів С-кінцеві амінокислоти. Карбоксипептидаза А (містить іон цинку) відщеплює від поліпептидного ланцюга крайні ароматичні амінокислоти, а карбоксипептидаза В відщеплює лужні амінокислоти (аргінін, лізин). До амінопептидаз відносяться аланінамінопептидаза і лейцинамінопептидаза, які відщеплюють відповідно з N-кінця аланін чи лейцин. Завершують гідролітичне розщеплення білків до амінокислот дипептидази, які розщеплюють окремі дипептиди. Наприклад, гліцилгліциндипептидаза розщеплює дипептид до 2-х молекул гліцину. Важливо, що основні процеси гідролізу білків (як і вуглеводів та жирів) перебігають на поверхні слизової оболонки кишечника (так зване пристінкове, або мембранне травлення). У мембранному травленні пептидів беруть участь ферменти екзопептидази (карбоксипептидази, амінопептидази) і дипептидази.
Амінокислоти швидко всмоктуються в мікроворсинках тонкого кишечника. Але при наявності фруктози і галактози всмоктування їх сповільнюється. Всмоктування амінокислот – активний процес і вимагає енергії АТФ, за механізмом подібне до всмоктування глюкози і тому залежить від транспорту в клітини натрію.
Всмоктування амінокислот здійснюється за допомогою спеціальних транспортних систем. Транспорт амінокислот, подібно до транспорту моносахаридів, є вторинним активним і для його здійснення необхідний градієнт іонів Na+, що створюється Na+, К+-АТФ-азою мембрани епітелію кишечника. Існує декілька переносників для амінокислот: 1) нейтральних з коротким вуглецевим ланцюгом; 2) нейтральних з довгим ланцюгом; 3) основних; 4) кислих; 5) проліну. Амінокислоти кожної групи конкурують між собою за зв'язування з відповідним переносником. Під час транспорту амінокислот через мембрану ентероцитів іон Na+ входить разом з амінокислотами всередину клітини. Звідси натрій відкачується за допомогою Na+, К+-АТФази, а амінокислоти залишаються всередині клітини.
Гальмують транспорт амінокислот через мембрани ентероцитів галактоза та фруктоза.
Неперетравлені білки та АК, які не всмокталися, надходять у товстий кишечник, де під впливом ферментів мікрофлори утворюють продукти, не характерні для обміну амінокислот в організмі людини і навіть отруйні. Інтенсивність процесу в нормі невелика, але може значно зростати при порушенні діяльності кишечника. Цей процес називається гниттям білків.
Майже нетоксичними продуктами є аміни, кето- і оксикислоти, спирти. Зокрема, аміни утворюються при декарбоксилюванні ароматичних амінокислот (фенілетиламін із фенілаланіну, тирамін із тирозину, триптамін із триптофану), діамінокислот (кадаверин із лізину, путресцин із орнітину, агматин із аргініну). У слизовій кишечника аміни піддаються окиснювальному дезамінуванню із звільненням аміаку. Кадаверин, путресцин і агматин переважно утворюються при гнитті трупа (трупні отрути). При розпаді сірковмісних амінокислот метіоніну і цистеїну в кишечнику утворюються гази, сірководень (Н2S) і метилмеркаптан (СН3SH).
Ферменти мікроорганізмів каталізують також розпад бокових ланцюгів триптофану і тирозину з утворенням токсичних продуктів – крезолу і фенолу, скатолу й індолу:
Неприємний запах вмісту товстої кишки зумовлений частково скатолом та індолом. Невеликі кількості цих речовин всмоктуються у товсту кишку, потрапляють у печінку, де знешкоджуються, перетворюючись у нетоксичні водорозчинні сполуки, які виводяться із сечею. Індол і скатол піддаються у печінці гідроксилюванню і наступній кон'югації з сірчаною чи глюкуроновою кислотами. Фенол і крезол відразу знешкоджуються в реакції кон'югації.
В органах і тканинах знаходиться невелика кількість вільних АК. Після всмоктування амінокислоти потрапляють через портальну систему в печінку, яка є головним органом обміну амінокислот в організмі. Периферичні тканини з різною ефективністю поглинають циркулюючі в крові амінокислоти. Крім амінокислот їжі, фонд вільних амінокислот в організмі поповнюється за рахунок розпаду тканинних білків і синтезу замінних амінокислот.
Дезамінування амінокислот
Процес відщеплення аміногрупи від амінокислоти з утворенням вільного аміаку називається дезамінуванням і може здійснюватись різними шляхами, характерними для різних видів живих організмів. У вищих тварин основним шляхом є окиснювальне дезамінування, при якому, крім аміаку, утворюється альфа-кетокислота.
В організмі людини є декілька ферментів, що каталізують такі реакції, різної специфічності й біологічного значення. В печінці і нирках є неспецифічна оксидаза L-амінокислот, яка у фізіологічних умовах малоактивна, оскільки оптимум рН для неї дорівнює 10. Простетичною групою оксидази L-амінокислот служить ФМН. Значно активніша в організмі людини оксидаза D-амінокислот, ФАД-залежний фермент, що виділений із нирок, печінки й мозку. Фермент каталізує окиснювальне дезамінування тільки D-ізомерів амінокислот, що не входять до складу білків, і тому біологічна роль його є загадковою. Він міг би окиснювати D-амінокислоти клітинних стінок бактерій, якщо б вони всмоктувались.
Єдиним високоефективним ферментом, що діє на амінокислоту L‑ряду в організмі вищих тварин і людини, є глутаматдегідрогеназа. Окиснювальне дезамінування глутамінової кислоти відбувається в мітохондріях печінки (а також інших органів) з утворенням аміаку, НАДН+Н+ і альфа-кетоглутарової кислоти, яка може бути використана у циклі лимонної кислоти. Ця реакція є основним джерелом аміаку в організмі людини. Глутаматдегідрогеназа – олігомерний фермент, складається із 6 субодиниць. Активатором ферменту є АДФ, інгібітором – ГДФ. Таким чином, коли клітинам печінки потрібно більше палива у циклі лимонної кислоти для синтезу АТФ, активність реакції окиснювального дезамінування глутамату підвищується.
Глутаматдегідрогеназа каталізує й зворотний процес, тобто відновне амінування a-кетоглутарату з утворенням глутамату. У зворотній реакції замість НАД бере участь НАДФ, що забезпечує незалежний перебіг цих двох процесів – окиснювального дезамінування глутамату і відновного амінування альфа-кетоглутарату. Обидва ці процеси тісно пов'язані з трансамінуванням амінокислот, що розглядається нижче.
Дезамінування декількох амінокислот може відбуватися неокиснювальним шляхом. Серин- і треоніндегідратази каталізують неокиснювальне дезамінування відповідно серину і треоніну за таким механізмом (на прикладі серину).
Ферментативно відбувається тільки перша реакція під впливом дегідратази. Як і при окиснювальному дезамінуванні, утворюються аміак і альфа-кетокислота (у даному випадку – піруват). Для гістидину властиве внутрішньомолекулярне дезамінування.
Таким чином, в організмі людини з належною ефективністю відбувається пряме дезамінування глутамінової кислоти, а з меншою ефективністю – серину, треоніну, цистеїну і гістидину. Відщеплення аміногрупи від більшості альфа-амінокислот відбувається в процесі трансамінування.
Трансамінування
У ході реакції трансамінування аміногрупа від альфа-амінокислоти переноситься на альфа-кетокислоту, що призводить до утворення нової альфа-кетокислоти (утворюється із вихідної альфа-амінокислоти) і нової альфа-амінокислоти (утворюється із вихідної альфа-кетокислоти). Ця реакція є зворотною, і напрямок перетворення залежить від концентрації субстратів. Майже у всіх реакціях трансамінування приймають участь глутамат і відповідний йому альфа-кетоглутарат:
Ферменти, що каталізують процес трансамінування, називаються амінотрансферазами, або трансаміназами. У назву ферменту включають назву амінокислоти, що, крім глутамату, є субстратом чи продуктом реакції. За винятком лізину і треоніну, всі амінокислоти можуть брати участь у переамінуванні. Найбільш активними є аланін- і аспартатамінотрансфераза.
Трансамінування і окиснювальне дезамінування глутамату, як зазначалось вище, є зворотними процесами. Це забезпечує можливість синтезу амінокислот із відповідних альфа-кетокислот і аміаку. Поєднання відновного амінування альфа-кетоглутарату з трансамінуванням називають трансреамінуванням. В організмі людини цим шляхом синтезуються замінні амінокислоти, відповідні яким альфа-кетокислоти утворюються із вуглеводів. Зокрема, аланін і аспартат синтезуються в результаті трансамінування відповідно із пірувату й оксалоацетату:
Синтез інших замінних амінокислот розглядається далі.
Альфа-кетокислоти, відповідні незамінним амінокислотам, в організмі людини не утворюються із вуглеводів чи ліпідів, тому власне незамінні амінокислоти не синтезуються, а повинні надходити з їжею. Зазначимо, що їжа людини не містить значних кількостей альфа-кетокислот, відповідних незамінним амінокислотам.
Глутамінова кислота виконує основні функції в обміні амінокислот. Вона приймає аміногрупи від тих амінокислот, що знаходяться в організмі людини в надлишку, і віддає на утворення тих замінних амінокислот, яких недостатньо. Наприклад, якщо їжа містить багато аспартату, але мало аланіну, то дві поєднані реакції трансамінування забезпечують перерозподіл аміногруп:
При катаболізмі амінокислот глутаматдегідрогеназа виконує головну роль, каталізуючи звільнення у вигляді аміаку аміногруп, що надходять від інших амінокислот. Крім того, з глутамінової кислоти синтезується ряд замінних амінокислот.
Послаблення процесів транс- і дезамінування амінокислот відбувається при гіповітамінозах (РР, В2, В6), гіпоксії, ураженнях печінки. Це спричиняє зростання вмісту амінокислот у плазмі (гіпераміноацидемія) і при перевищенні реабсорбційної здатності клітин ниркових канальців – екскрецію амінокислот із сечею (аміноацидурія). Порушення оптимального співвідношення амінокислот в організмі гальмує білковий синтез.
Декарбоксилювання амінокислот
В організмі людини і тварин під дією ферментів декарбоксилаз від деяких амінокислот відщеплюється карбоксильна група у вигляді СО2. У результаті реакції утворюються аміни з важливими біологічними функціями.
Прикладами біогенних амінів є гістамін (із гістидину), гама-аміномасляна кислота (із глутамату), дофамін (із 3,4-діоксифенілаланіну), серотонін (із 5-окситриптофану). Структура і функції їх розглядаються далі. Декарбоксилази амінокислот, як і амінотрансферази, містять як простетичну групу піридоксальфосфат. Механізм реакції включає утворення проміжного комплексу між амінокислотою і піридоксальфосфатом (шифові основи) з наступним розривом зв'язку С-СООН і звільненням СО2. Таким чином, піридоксальфосфат виконує каталітичну роль у реакціях декарбоксилювання і трансамінування, а направляються реакції у відповідному напрямку апоферментами декарбоксилаз і амінотрансфераз. Реакції декарбоксилювання незворотні.
Біогенні аміни інактивуються в реакціях окиснювального дезамінування під дією моноамінооксидаз (МAO), коферментом яких є ФАД.
Утворюються альдегід, аміак і пероксид водню. Альдегіди окиснюються до кислот, які використовуються організмом, під дією альдегіддегідрогеназ. Н2О2 розкладається на воду й кисень за участю каталази або пероксидаз. МАО локалізується переважно в мітохондріях, містить у своєму складі ФАД, відіграє важливу роль в організмі, регулюючи швидкість біосинтезу та розпаду біогенних амінів. Деякі інгібітори МАО (гармін, паргілін) застосовуються для лікування депресивних станів, шизофренії тощо.
Діамінооксидази (ДАО) знаходяться в цитоплазмі, коферментом їх є піридоксальфосфат (для реакції необхідна Сu2+). ДАО інактивують переважно гістамін, путресцин, кадаверин і меншою мірою діють на аліфатичні аміни, які розщеплюються за допомогою МАО.
Декарбоксилування глутамату призводить до утворення гальмівного медіатора ЦНС – гама-аміномасляної кислоти.
Метаболізм аміаку. Синтез сечовини
Аміак утворюється у результаті дезамінування амінокислот, амідів, амінів, а також нуклеотидів. Основним джерелом аміаку є окиснення глутамату глутаматдегідрогеназою, що відбувається практично у всіх тканинах організму.
Оскільки аміак високотоксична речовина, особливо для нервової системи, у процесі еволюції в організмі людини виробились до-сконалі механізми його знешкодження. Рівень аміаку у крові в нормі не перевищує 50 мкмоль/л. Токсичність аміаку зумовлена рядом факторів. У тканинах і рідинах організму аміак переважно знаходиться у вигляді катіона амонію (NН4+), що погано проникає через мембрани. Але у рівновазі з NН4+ знаходиться близько 1 % вільного аміаку, що легко проходить через мембрани. У мітохондріях аміак взаємодіє з альфа‑кетоглутаратом у зворотній глутаматдегідрогеназній реакції, даючи глутамат. Високий вміст аміаку стимулює відтік альфа-кетоглутарату із циклу лимонної кислоти, а отже, зниження мітохондріального окиснення і синтезу АТФ, до чого найбільш чутливі клітини мозку, які забезпечуються енергією майже повністю за рахунок аеробного розпаду глюкози.
Основними кінцевими продуктами метаболізму аміаку у тварин і людини є сечовина, утворення якої відбувається в печінці. Перенос аміаку від периферичних тканин до печінки і нирок здійснюється у вигляді глутаміну. Ця амінокислота утворюється із глутамінової кислоти шляхом приєднання аміаку під дією глутамінсинтетази.
Глутамін є нейтральною нетоксичною сполукою, яка, на відміну від глутамату, легко проходить через клітинні мембрани. У мозку дія глутамінсинтетази поєднується з дією глутаматдегідрогенази, що функціонує переважно у напрямку синтезу глутамату із альфа-кетоглутарату. Із мозку глутамін вільно дифундує в кров чи спинномозкову рідину, усуваючи при цьому дві молекули токсичного аміаку.
Глутамінсинтетаза активна і в печінці. Тут вона підтримує внутрішньоклітинну концентрацію аміаку на рівні, що не досягає меж токсичності. У печінці й нирках глутамін під дією глутамінази гідролізується до глутамату і вільного аміаку. У транспорті аміаку із м'язів до печінки бере участь нейтральна амінокислота – аланін. При інтенсивній м'язовій роботі частина амінокислот шляхом глюконеогенезу перетворюється у глюкозу. За цих умов у м’язах утворюється значна кількість аміаку. Аміак взаємодіє з альфа-кетоглутаратом, утворюється глутамат. Останній взаємодіє із піруватом, вміст якого за рахунок посилення гліколізу під час роботи підвищується. Відбувається реакція переамінування між піруватом і глутаматом.
Аланін переноситься з кров'ю до печінки, де під дією аланінамінотрансферази передає аміногрупу альфа-кетоглутарату, а далі з глутамату в глутаматдегідрогеназній реакції звільняється аміак. Із пірувату в печінці ресинтезується глюкоза, яка знову днадходить у м'язи.
Циклічний процес синтезу сечовини відкритий Г. Кребсом і К. Хенселайтом у 1932 році. У циклі беруть участь дві амінокислоти, які не входять до складу білків (орнітин і цитрулін), і дві амінокислоти, що містяться у білках (аргінін і аспартат). Кребс і Хенселайт відкрили, що швидкість синтезу сечовини різко зростає, коли у середовище додають орнітин, аргінін чи цитрулін. На основі цих фактів Кребс запропонував схему синтезу сечовини. Цикл складається із 5 реакцій, кожна з яких каталізується окремим ферментом.
Цикл утворення сечовини і цикл лимонної кислоти тісно взаємозв'язані. Так, надходження СО2 і АТФ, необхідних для утворення сечовини, забезпечується роботою циклу лимонної кислоти. Фумарова кислота, яка утворюється при розщепленні аргініносукцинату, за участю ферментів циклу лимонної кислоти перетворюється через малат в оксалоацетат, а останній у реакції трансамінування з глутаматом знову дає аспартат. Безпосередніми джерелами атомів азоту молекули сечовини є аміак і аспартат. Обидва вони можуть бути отримані з глутамату: аміак – шляхом окиснювального дезамінування, аспартат – трансамінування. А завдяки трансамінуванню з альфа‑кетоглутаратом усі амінокислоти здатні віддати аміногрупи в сечовину, кінцевий продукт катаболізму амінокислот в організмі людини.
Сечовина є нейтральною
нетоксичною водорозчинною сполукою. Вона доставляється кров'ю у нирки і
виходить із сечею. За добу з організму людини виділяється в середньому
При захворюваннях печінки здатність організму знешкоджувати токсичний аміак шляхом утворення нетоксичної сечовини знижується, в крові зростає вміст аміаку (гіперамоніємія), може розвинутись печінкова кома. Зустрічаються вроджені гіперамоніємії внаслідок генетичного дефекту ферментів циклу утворення сечовини. При дефектах перших двох ферментів циклу (карбамоїлфосфатсинтетази і орнітинкарбамоїлтрансферази) у крові зростає концентрація аміаку, а при дефектах інших трьох ферментів – аміаку й проміжних продуктів циклу. Проміжні продукти (цитрулін, аргініносукцинат, аргінін) виводяться із сечею і можуть бути виявлені при аналізі сечі. Активність дефектних ферментів може бути знижена різною мірою, аж до повної відсутності. Відповідно, різними за величиною будуть гіперамоніємія, накопичення проміжних продуктів і зниження вмісту сечовини в сечі. У деяких випадках може настати смерть протягом перших місяців життя. Якщо дитина виживає, то спостерігається відставання у розумовому розвитку. Обмеження споживання білка з їжею в ранньому дитинстві до мінімальної кількості, достатньої для підтримки росту й розвитку, дозволяє зменшити можливість уражень мозку. Діагноз уроджених порушень встановлюють шляхом визначення вмісту аміаку і проміжних продуктів орнітинового циклу в крові та сечі, а також шляхом визначення активності ферментів у біоптатах печінки. Іноді тривалі головні болі служать єдиним симптомом, що свідчить про підвищення в крові рівня аміаку, зумовлене дефіцитом ферментів, необхідних для синтезу сечовини, або ураженням печінки.
Утворення сечовини в
печінці знижується при підвищенні кислотності в організмі (ацидозі), оскільки в
таких випадках частина аміаку використовується на нейтралізацію кислотних
продуктів і виділяється у вигляді солей амонію. Невелика кількість цих солей
виділяється із сечею як нормальний продукт обміну (близько
Основна кількість аміаку утворюється із амінокислот. Зворотний процес, тобто зв'язування аміаку з альфа-кетоглутаратом у реакції відновного амінування і наступне трансамінування може забезпечити синтез глутамату й інших замінних амінокислот, але в організмі людини потік азоту від амінокислот до аміаку значно переважає протилежний потік. Глутамін виконує функцію транспортної форми аміаку. Утворення й виділення солей амонію служать одним із механізмів регуляції кислотно-лужної рівноваги в організмі. Основний кінцевий продукт азотового обміну в людини, а також ссавців – сечовина. Риби виділяють амінний азот у вигляді вільного аміаку, а птахи і рептилії – сечової кислоти.
Спеціалізовані шляхи обміну амінокислот
Двадцять основних амінокислот організму людини, які присутні в тканинах або в складі білків, або у вільному стані, метаболізуються у специфічних біохімічних шляхах. У процесі катаболізму від амінокислот видаляється аміногрупа у реакціях дезамінування або трансамінування, в результаті чого утворюється вуглецевий скелет, який трансформується в метаболіти, що можуть перетворюватися в глюкозу, жирні кислоти, кетонові тіла або окислюватися в циклі трикарбонових кислот. Вуглецевий скелет 20 основних амінокислот перетворюється всього в сім молекул: піруват, ацетил CoA, ацетоацетил CoA, a-кетоглутарат, сукциніл CoA, фумарат, оксалоацетат.
Амінокислоти, які метаболізуються до ацетил-КоА або ацетоацетил-КоА називаються кетогенними, тому що вони є попередниками кетонових тіл і жирних кислот. Амінокислоти, які деградують до пірувату, a-кетоглутарату, сукциніл-КoA, фумарату чи оксалоацетату називаються глюкогенними амінокислотами, оскільки дані метаболіти циклу трикарбонових кислот і піруват можуть перетворюватися до фосфоенолпірувату і далі до глюкози. В організмі людини і тварин відсутні біохімічні шляхи синтезу глюкози з ацетил-КоА або ацетоацетил-КоА.
З 20 амінокислот тільки лейцин і лізин є чисто кетогенними амінокислотами. Ізолейцин, фенілаланін, триптофан і тирозин є одночасно і кетогенними, і глюкогенними. Решту 14 амінокислот є глюкогенними.
Аланін належить до замінних глюкогенних амінокислот. В організмі синтезується шляхом трансамінування з піровиноградної кислоти (фермент – аланінамінотрансфераза). Катаболізується аланін у зворотній реакції, перетворюючись у піруват, який декарбоксилюється до ацетил-КоА.
Глутамінова кислота утворюється з a-кетоглутарової кислоти у реакціях трансамінування або у реакції відновного амінування a-кетоглутарату. Катаболізм глутамату відбувається у зворотніх реакціях трансамінування і окисного дезамінування. В обох випадках утворюється a-кетоглутарат.Важливим метаболітом глутамінової кислоти є γ-аміномасляна кислота (ГАМК). ГАМК утворюється в мозку при декарбоксилюванні глутамату. ГАМК є основним гальмівним нейромедіатором центральної нервової системи.
Аспарагінова кислота синтезується у реакції трансамінування з метаболіту циклу трикарбонових кислот оксалоацетату. Аспарагінова кислота бере участь в утворенні піримідинових основ, є важливим продуктом азотистого обміну, резервом азоту; знешкоджує аміак, що утворюється в процесі перетворення білків.
Гліцин синтезується за допомогою ферменту серингідроксіметилтрансферази з іншої замінної амінокислоти – серину. Серин належить до глюкогенних замінних амінокислот. Синтез серину з 3-фосфогліцерату, який є проміжним метаболітом гліколізу, вимагає окислення 3-фосфогліцерату до 3-фосфогідроксіпірувату, трансамінування останнього глутаматом з утворенням 3-фосфосерину і гідролізу останнього до серину. Серин перетворюється до пірувату цитозольною сериндегідратазою.
Треонін зазвичай метаболізується до пірувату, проте проміжний метаболіт у цьому шляху може піддаватися тіолізу коензимом А з утворенням ацетил-КоА і гліцину. У іншому метаболічному шляху треоніндегідратаза перетворює треонін до a-кетобутирату.
В процесі метаболізму лізин перетворюється до ацетоацетил-КоА. Вважається, що лізину притаманна противірусна дія, особливо щодо вірусів, які викликають герпес і гострі респіраторні інфекції. Лізин бере участь у формуванні колагену, його використовують у відновлювальний період після операцій і травм. Лізин покращує засвоєння кальцію з крові і його транспорт в кісткову тканину, підвищує імунну відповідь організму, зокрема, активність нейтрофілів, знижує рівень тригліцеридів в плазмі крові. Лізин є попередником для синтезу карнітину.
Аргінін синтезується в циклі сечовини з амінокислоти орнітину і також поступає в організм з білками їжі. Під час росту у молодому віці та при деяких патологічних станах (наприклад, ендотеліальній дисфункції) ендогенної продукції аргініну для організму недостатньо, тому він належить до частково замінних амінокислот. Гідролізується аргінін під дією аргінази до орнітину і сечовини. З аргініну утворюються такі важливі метаболіти як оксид азоту, креатинфосфат, спермін.
Метіонін належить до незамінних глюкогенних амінокислот. В клітинах метіонін використовується для синтезу білків, а також є основним донором метильних (-СН3) груп у реакціях метилування. При надлишку метіоніну його вуглецевий скелет трансформується до сукциніл-КоА, який піддається катаболізму в циклі трикарбонових кислот з утворенням енергії або використовується для глюконеогенезу. Метіонін, а точніше його активне похідне S-аденозилметіонін, бере участь у синтезі креатину – сполуки, яка у вигляді креатинфосфату відіграє важливу роль у енергозабезпеченні м’язового скорочення. Для синтезу креатину також необхідні амінокислоти гліцин і аргінін. Креатинфосфат є формою зберігання енергії у м’язах і нервовій тканині. Креатинурія – це посилене виділення креатину з сечею, зустрічається при лихоманці, голодуванні, цукровому діабеті, травматичних пошкодженнях м’язів, м’язовій дистрофії і гіпертиреоїдизмі.
Цистеїн синтезується з амінокислоти метіоніну, яка постачає –SH групу, і амінокислоти серину, яка надає для синтезу вуглецевий скелет і аміногрупу. Основним метаболітом є цистеїнсульфінова кислота, яка в подальшому трансамінується до неорганічного сульфіту і піровиноградної кислоти або перетворюється до гіпотаурину і таурину. Важливим шляхом метаболізму цистеїну є синтез глутатіону. При відщепленні атомів водню від тіолових груп двох молекул цистеїну утворюється молекула цистину. Цистинурія – це спадкове захворювання, що характеризується порушенням реабсорбції в ниркових канальцях цистину, лізину, орнітину і аргініну.
Валін, лейцин та ізолейцин – незамінні амінокислоти. На першому етапі катаболізму один і той же фермент каталізує трансамінування всіх трьох амінокислот з утворенням відповідних розгалужених α-кетокислот, які в подальшому піддаються окисному декарбоксилюванню, в результаті чого утворюються ацил-КоА тіоефіри. Реакція окисного декарбксилювання каталізується ферментним комплексом мітохондрій – дегідрогеназою розгалуженого ланцюга. Ацил-КоА тіоефіри дегідрогенуються і утворюються відповідні ненасичені ацил-КоА тіоефіри. З цього моменту катаболізм кожної амінокислоти іде своїм специфічним шляхом. Лейцин перетворюється на ацетоацетат і ацетил-КоА, ізолейцин – на сукциніл-КоА і ацетил-КоА, катаболізм валіну призводить до утворення сукциніл-КоА.
Фенілаланін належить до незамінних амінокислот. Приблизно три чверті фенілаланіну, що поступає в організм, гідроксилюється ферментом фенілаланінгідроксилазою з утворенням тирозину, тому останній є замінною амінокислотою. Гідроксилювання фенілаланіну відбувається в основному в печінці, а також в нирках. Утворений тирозин трансамінується ферментом тирозинамінотрансферазою, в результаті чого утворюється р-гідроксіфенілпіруват, який під впливом 4-гідроксіфенілпіруватоксидази у складній реакції, що включає окислення, декарбоксилювання, переміщення бокового ланцюга і гідроксилювання, перетворюється до гомогентизинової кислоти. Ароматичне кільце гомогентизинової кислоти розщеплюється гомогентизатоксидазою з утворенням фумарилацетоацетату, який, у свою чергу розпадається до фумарату і ацетоацетату. Недостатність фенілаланінгідроксилази або тетрагідробіоптерину призводить до фенілкетонурії – найбільш поширеного спадкового захворювання. Оскільки фенілаланін не перетворюється на тирозин, відбувається його акумуляція в тканинах і крові (гіперфенілаланінемія), в результаті активується альтернативний трансаміназний механізм метаболізму фенілаланіну, що призводить до утворення великої кількості фенілпірувату, який може частково перетворюватися до феніллактату і фенілацетату. Найбільш характериними клінічними симптомами при фенілкетонурії є неврологічні і психічні розлади, розумова відсталість, підвищена збудливість, судоми, мікроцефалія, гіпопігментація волосся і райдужки, катаракта.
Тирозиноз. Відсутність або дефіцит тирозинамінотрансферази призводить до розвитку тирозинемії ІІ типу, яка характеризується гіпертирозинемією і тирозинурією. Клінічні прояви можуть включати ерозії і бляшки рогівки, ураження шкіри, сповільнення розумового розвитку. Серйознішим захворюванням є тирозинемія І типу, яка викликається дефіцитом фумарилацетоацетатгідролази.
У цьому випадку мають місце ураження печінки, дисфункція ниркових канальців, явища рахіту, полінейропатія. Накопичення фумарилацетоацетату, який є алкілуючим агентом, призводить до алкілування ДНК і туморогенезу. Дієта дітей з такими вадами повинна містити мінімальну кількість тирозину і фенілаланіну.
Алкаптонурія – рідкісне спадкове метаболічне захворювання, що розвивається внаслідок генетичного дефекту гомогентизатоксидази. Вміст гомогентизинової кислоти збільшується в крові і вона виділяється з сечею. На повітрі гомогентизинова кислота аутоокислюється до відповідного хінону, який полімеризується з утворенням пігменту чорного кольору. При тривалій хворобі гомогентизинова кислота в крові і тканинах повільно окислюється до темного пігменту, який відкладається в хрящах, кістках та інших сполучнотканинних структурах (охроноз).
Альбінізм. Генетично детермінована відсутність або недостатність фермента тирозинази призводить до зниження продукції або відсутності меланіну в шкірі, волоссі, очах. Зниження вмісту пігменту в шкірі зумовлює високу чутливість альбіносів до сонячного світла, підвищується ризик розвитку раку шкіри і сонячних опіків. Відсутність пігменту в райдужці ока призводить до фотофобії, знижується гострота зору, може розвинутися косоокість і ністагм.
Триптофан є незамінною амінокислотою і попередником у синтезі таких фізіологічно активних сполук, як серотонін і нікотинамід (вітамін РР). З триптофану утворюється приблизно 50 % необхідного для організму нікотинаміду, решту надходить з їжею. Основний, або окисний шлях, яким метаболізується близько 95 % амінокислоти, починається з його окислення ферментом триптофандиоксигеназою (піролазою) до формілкінуреніну. Серотоніновий шлях метаболізму триптофану починається з його гідроксилювання до 5-гідрокситриптофану ферментом триптофангідроксилазою. Декарбоксилювання 5-гідрокситриптофану ПАЛФ-залежною декарбоксилазою призводить до утворення серотоніну.
Серотонін виконує функції нейротрансміттера в мозку, його дефіцит є одним з факторів формування депресивних станів і тяжких форм мігрені. Серотонін також викликає скорочення гладеньких м’язів артеріол і бронхіол, підвищує функціональну активність тромбоцитів і їх схильність до агрегації, бере участь у процесах алергії і запалення, підсилює перистальтику кишечника і його секреторну активність. Деградація серотоніну відбувається під впливом моноамінооксидази і альдегіддегідрогенази з утворенням кінцевого продукту 5-гідроксиіндолоцтової кислоти, яка виділяється з сечею.
Гістидин належить до незамінних глюкогенних амінокислот. Фермент гістидаза відщеплює вільний аміак від гістидину, в результаті чого утворюється урокаїнова кислота. Дві наступні реакції ведуть до утворення іміноглутамінової кислоти. Потім формімінова група від іміноглутамату переноситься на тетрагідрофолієву кислоту і утворюється глутамінова кислота. При декарбоксилюванні гістидину ферментом гістидиндекарбоксилазою утворюється гістамін. Гістидинемія - спадкове захворювання, зумовлене дефіцитом гістидази. В крові і сечі підвищується вміст гістидину, зрідка можуть спостерігатися порушення розумового розвитку. Обмеження гістидину в дієті нормалізує біохімічні аномалії.
Пролін і гідроксипролін є основними амінокислотами колагену. Пролін утворюється з глутамату і перетворюється на глутамат, тому належить до замінних глюкогенних амінокислот. На першому етапі глутамінова кислота відновлюється до глутаматсеміальдегіду у реакції, що вимагає НАДФН+Н+ і АТФ. Пролін конвертується проліноксидазою до D-пірролін-5-карбоксилату, який знаходиться у рівновазі з глутаматсеміальдегідом. Останній або окислюється до глутамату, або трансамінується до орнітину. Орнітин може декарбоксилюватися орнітиндекарбоксилазою до путресцину, який служить джерелом для синтезу фізіологічно активних поліамінів спермідину і сперміну.