Хімія

ОБМІН ГЛІКОГЕНУ; ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ. РЕГУЛЯЦІЯ ТА ПАТОЛОГІЇ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ. ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

Синтез глікогену

Для синтезу полісахаридних ланцюгів глікогену глюкозо-6-фосфат повинен спочатку перетворитись у більш реакційноздатну форму – уридиндифосфатглюкозу (УДФ-глюкозу), яка є безпосереднім донором ­залишків глюкози в процесі синтезу. УДФ-глюкоза утворюється за дві реакції. 1. Перетворення глюкозо-6-фосфату у глюкозо-1-фосфат під дією фосфоглюкомутази. 2. Взаємодія глюкозо-1-фосфату з уридинтрифосфатом (УТФ), що каталізується глюкозо-1-фосфатуридилтрансферазою (УДФ-глюкозопірофосфорилазою). Пірофосфат (ФФН) відразу ж гідролізується пірофосфатазою до двох молекул неорганічного фосфату, тому реакція йде у напрямку незворотного утворення УДФ-глюкози. Далі залишок глюкози з УДФ-глюкози переноситься на кінець уже існуючої молекули глікогену. Реакцію каталізує глікогенсинтаза, яка відноситься до трансфераз, а не до синтетаз. У цій реакції утворюється новий альфа-1,4-глікозидний зв'язок між першим атомом вуглецю залишку глюкози, який приєднується, і гідроксилом у С-4 кінцевого залишку глюкози ланцюга глікогену. УДФ, який вивільняється, перетворюється знову в УТФ за рахунок АТФ (УДФ + АТФ ® УТФ + АДФ). Реакція багаторазово ­повторюється.При відсутності у клітинах молекул глікогену, наприклад, коли внаслідок голодування запаси його повністю вичерпані, залишок глюкози із УДФ-глюкози переноситься на гідроксильну групу специфічного білка з подальшим нарощуванням вуглеводного ланцюга. Тому молекули глікогену містять сліди білка.

Утворення альфа-1,6-глікозидних зв'язків, які знаходяться у місцях розгалуження глікогену, каталізує фермент глікозил-(4®6)-трансфераза (фермент розгалужень). Це відбувається шляхом відриву фрагмента із 5 - 7 залишків глюкози із кінця лінійного ланцюга і перенесення його на гідроксил 6‑го вуглецю залишку глюкози, розміщеного ближче до внутрішньої частини молекули.

Після цього глікогенсинтаза приєднує до ланцюгів нові залишки глюкози. Точки розгалужень утворюються приблизно через кожні 8 - 12 залишків вздовж альфа-1,4-ланцюга. Така сильно розгалужена структура глікогену має важливе значення. По-перше, вона забезпечує наявність великої кількості кінців у молекулі, що забезпечує швидке ­приєднання чи звільнення молекул глюкози. Тому сильно розгалужена структура глікогену вигідніша, ніж менш розгалужена структура крохмалю. І, по-друге, цим досягається компактність, щільність упаковки молекул, які депонуються у клітинах у вигляді гранул діаметром 20 мкм. Із ­гранулами зв'язані ферменти синтезу й розпаду глікогену. Молекулярна маса молекул значно коливається (105-108).

Основні запаси глікогену в організмі містяться в скелетних м'язах і печінці. Вміст у печінці складає 2-8 % маси органа і залежить від регулярності харчування і фізичного навантаження. Концентрація глікогену в скелетних м'язах, що знаходяться у стані спокою, – тільки 0,5-1 %, але із-за великої маси м'язів більша частина глікогену тіла знаходиться в них. У середньому у дорослої людини після споживання їжі міститься в печінці близько 100 г глікогену, а в м'язах (стан спокою) – 400 г. Глікоген м'язів служить джерелом енергії під час скорочення м'язів, а функція глікогену печінки – підтримувати постійність концентрації глюкози в крові.

Розпад глікогену

Шлях розпаду глікогену до вільної глюкози відрізняється від синтезу його. Він включає ряд інших ферментів. Глікоген-фосфорилаза каталізує першу реакцію катаболізму глікогену – розрив альфа-1,4-глікозидного зв'язку між залишками глюкози на кінцях ланцюгів шляхом фосфоролізу, тобто взаємодії з неорганічним фосфатом. Крайні залишки глюкози відщеплюються у формі глюкозо-1-фосфату. Таким чином, спосіб розриву альфа-1,4-глікозидних зв'язків глікогену в тканинах відрізняється від гідролітичного розриву їх під дією амілази у ШКТ. Фосфорилазна реакція повторюється до тих пір, поки не залишаються 4 глюкозні залишки до точки розгалуження. Тоді фермент альфа-(1®6)-глікозидаза переносить триглюкозний фермент на кінець сусіднього ланцюга, а четвертий залишок глюкози, який зв'язаний альфа-1,6-глікозидним зв'язком, відщеплює гідролітичним шляхом у вигляді вільної глюкози. Далі глікоген-фосфорилаза каталізує відщеплення глюкозних залишків до нової точки розгалуження.

Молекули глюкозо-1-фосфату перетворюються у глюкозо-6-фосфат під впливом фосфоглюкомутази, яка каталізує цю ж реакцію у зворотному напрямку в процесі біосинтезу глікогену. Перехід глюкозо-6-фосфату до вільної глюкози не може здійснюватись шляхом гексокіназної реакції, оскільки вона незворотна. У печінці і нирках є фермент глюкозо-6-фосфатаза, який каталізує реакцію гідролізу глюкозо-6-фосфату до глюкози. Вільна глюкоза виходить у кров і надходить в інші органи. У м'язах, мозку й інших тканинах глюкозо-6-фосфатаза відсутня. Таким чином, глікоген печінки служить джерелом глюкози для всього організму, а глікоген м'язів, мозку розпадається до глюкозо-6-фосфату, який використовується у цих тканинах.

Розпад глікогену до молочної кислоти (глікогеноліз)

Субстратом гліколізу в м'язах служать глюкоза, яка надходить із крові, і глюкозні залишки депонованого глікогену. Внаслідок послідовної дії ­глі­когенфосфорилази і фосфоглюкомутази глюкозні залишки глікогену ­перетворюються в глюкозо-6-фосфат, який далі включається в процес гліко­лізу:

За умов глікогенолізу АТФ затрачається тільки один раз для утворення фруктозо-1,6-дифосфату. Якщо ж врахувати затрати АТФ для біосинтезу глікогену (дві молекули АТФ для включення одного залишку глюкози), тоді чистий вихід складає тільки 1 молекулу АТФ на 1 залишок глюкози. Витрачання АТФ для синтезу глікогену в м'язах має місце в стані спокою, коли депонування глікогену достатньо забезпечене киснем і енергією. А під час інтенсивного фізичного навантаження анаеробний розпад глікогену до молочної кислоти зумовлює більший вихід АТФ, ніж розпад глюкози.

Спадкові порушення обміну глікогену

Відомі спадкові хвороби, пов'язані з дефектом якогось одного із ферментів обміну глікогену. Їх називають глікогенозами, чи глікогеновими хворобами. В табл. 8.2 наведені типи глікогенозів і їх характеристика.

При нестачі глікогенсинтази в печінці значно знижується вміст глікогену, в проміжках між споживанням їжі швидко настає зменшення концентрації глюкози в крові, а після надходження значної кількості вуглеводів спостерігається тривала гіперглікемія. Нестача ферментів розпаду глікогену зумовлює його накопичення в тканинах. При цьому структура глікогену може бути нормальною або, при відсутності альфа‑(1®6)-глюкозидази, аномальною, з дуже короткими боковими гілками. У хворих спостерігаються характерні для кожного типу клінічні симптоми: збільшення печінки (тип І, ІІІ, VI), м'язова слабість (тип V), затримка розумового розвитку і корчі внаслідок виражених гіпоглікемій (тип І). Нестача глікозил-(4®6)-трансферази також призводить до аномальної структури глікогену – з довгими малорозгалуженими ланцюгами. І хоч при цьому типі глікогенозу (IV) кількість глікогену може бути зниженою чи нормальною, але внаслідок, вірогідно, реакції організму на саме таку структуру молекул глікогену настають печінкова недостатність і смерть у ранньому віці. Рання смерть спостерігається і при глікогенозі типу ІІ (хворобі Помпе), коли відсутній фермент лізосом альфа-глюкозидаза. В нормі під дією цього ферменту розпадається тільки 1-3 % глікогену клітин печінки, м'язів, серця. При відсутності альфа-глюкозидази глікоген накопичується у вакуолях цитоплазми клітин.

Регуляція метаболізму глікогену

Регуляторні ферменти синтезу і розпаду глікогену – глікогенсинтаза і фосфорилаза.

Активність їх регулюється двома шляхами – ковалентною модифікацією (фосфорилюванням) молекули ферменту і під дією алостеричних ефекторів. Глікогенсинтаза існує в неактивній фосфори­льованій формі й активній нефосфорильованій формі. Навпаки, неактивна форма глікогенфосфорилази (фосфорилаза b) є нефосфорильованою, а активна форма, фосфорилаза a, фосфорильована. Реакцію фосфорилювання глікогенсинтази каталізує цАМФ-залежна протеїнкіназа, а фосфорилази – цАМФ-залежна кіназа фосфорилази b. Під час реакції фосфатна група переноситься із АТФ на гідроксильну групу двох залишків серину молекул глікогенсинтази і фосфорилази b. Ферменти фосфопротеїнфосфатази каталізують протилежну реакцію – відщеплюють фосфатні групи шляхом гідролізу, тобто переводять глікогенсинтазу і фосфорилазу в дефосфорильовану форму.

Підкреслимо, що фосфорилювання зумовлює активацію фосфорилази й інактивацію глікогенсинтази, а дефосфорилювання – протилежні ефекти. Таким чином, якщо стимулю­ється синтез глікогену, то одночасно гальмується його розпад, і навпаки.

Активність кіназ і фосфатаз, а значить, синтез і розпад глікогену, знаходяться під гормональним контролем. Синтез глікогену стимулює інсулін, а розпад – адреналін і глюкагон. Дія адреналіну і глюкагону опосередковується через вторинний посередник – цАМФ. Зв'язування їх зі своїми рецепторами, локалізованими у клітинній мембрані, зумовлює активацію аденілатциклази, яка каталізує синтез цАМФ із АТФ. цАМФ активує протеїнкіназу. Неактивна протеїнкіназа складається із двох каталітичних і двох регуляторних субодиниць. При підвищенні концентрації у клітині цАМФ він зв'язується з регуляторними субодиницями, що викликає розпад тетрамерної форми протеїнкінази. Звільнені каталітичні субодиниці протеїнкінази каталізують реакцію фосфорилювання кінази фосфорилази, що переводить її в активну форму і таким чином зумовлює утворення фосфорилази a. Одночасно каталітичні субодиниці протеїнкінази каталізують фосфорилювання глікогенсинтази, тим самим перетворюючи її в неактивну форму.

Багатостадійність передачі сигналу від гормону до фосфорилази, яка безпосередньо каталізує розпад глікогену, має важливе значення, оскільки в такому каскадному процесі досягається сильне і швидке підсилення сигналу. Так, зв'язування декількох молекул адреналіну ­зумовлює синтез більшої кількості молекул цАМФ, а далі кожна молекула ферменту активує велику кількість молекул наступного ферменту (протеїнкіназа – кіназа фосфорилази – фосфорилаза). Активність фосфорилази досягає ­максимуму вже через декілька хвилин після зв'язування адреналіну клітинами печінки, а підсилення сигналу складає близько 25 млн раз (декілька молекул гормону викликають надходження із печінки в кров декількох грам глюкози). Послідовність реакцій, що призводить до інактивації глікогенсинтази, має на одну стадію менше, ніж послідовність активації фосфорилази.

Тому підсилення гормонального сигналу більше у системі розпаду глікогену. Максимальна швидкість синтезу глікогену м'язів не перевищує 0,3 % максимальної швидкості глікогенолізу.

При припиненні секреції адреналіну чи глюкагону аденілатциклаза переходить в неактивний стан. Наявний цАМФ розпадається під дією фосфодіестерази до АМФ, і в результаті утворюється тетрамерна неактивна форма протеїнкінази. Фосфатази каталізують дефосфорилювання кінази фосфорилази, фосфорилази а і глікогенсинтази. Таким чином, виключається розпад глікогену і стає можливим його синтез.

Адреналін стимулює розпад і гальмує синтез глікогену в печінці, скелетних м'язах, міокарді. Секреція його у стресових ситуаціях зумовлює вивільнення глюкози із печінки в кров для постачання інших органів, а в м'язах – розпад глікогену до молочної кислоти з виділенням енергії, що забезпечує швидке зростання м'язової активності. Глюкагон стимулює розпад глікогену печінки, але не впливає на глікоген м'язів. Секретується підшлунковою залозою при зниженні концентрації глюкози в крові.

Гормон підшлункової залози інсулін стимулює надходження глюкози в клітини і синтез глікогену. Механізми його дії ще до кінця не з'ясовані. Одним із них є активація інсуліном фосфодіестерази цАМФ, що приводить до зниження внутрішньоклітинного рівня цАМФ, у результаті стимулюється утворення неактивної фосфорилази й активної глікогенсинтази. У гепатоцитах інсулін підвищує активність глюкокінази.

Існує ряд додаткових способів регуляції активності ферментів розпаду і синтезу глікогену:

1. Неактивна фосфорилаза b м'язів може активуватись без фосфорилювання, тобто не перетворюючись у фосфорилазу а. Це здійснюється шляхом зв'язування в алостеричному центрі фосфорилази b АМФ. Алостеричній активації фосфорилази b із АМФ перешкоджає АТФ. У стані м'язового спокою, коли концентрація АТФ значно більша, ніж АМФ, фосфорилаза знаходиться в неактивній b-формі. Під час роботи м'язів концентрація АТФ знижується, а зростає концентрація АМФ, що зумовлює активацію фосфорилази b і, в результаті, розщеплення глікогену для синтезу АТФ. Але швидке і значне збільшення швидкості глікогенолізу в м'язах відбувається тільки у результаті перетворення фосфорилази b у фосфорилазу а.

2. Кіназа фосфорилази м'язів також може переходити в активну форму без фосфорилювання. Активатором служать іони кальцію, концентрація яких в саркоплазмі різко зростає у відповідь на нервовий імпульс, який зумовлює скорочення м'язів.

3. Неактивна фосфорильована форма глікогенсинтази активується алостерично глюкозо-6-фосфатом. При наявності достатньо високої концентрації глюкозо-6-фосфату фосфорильований фермент проявляє майже таку активність, як дефосфорильований.

4. Провідну роль у регуляції метаболізму глікогену в печінці відіграє концентрація глюкози. Її високий вміст викликає перехід фосфорилази а у фосфорилазу b й утворення активної глікогенсинтази, що приводить до зупинки розпаду глікогену і стимуляції його синтезу. При зниженні концентрації глюкози синтез глікогену пригнічується і починається розпад його.

Глюконеогенез

Глюконеогенез – це процес синтезу глюкози з невуглеводних субстратів. Такими попередниками глюкози є лактат, піруват, більшість амі­нокислот, гліцерин, проміжні продукти циклу лимонної кислоти. Відбувається глюконеогенез у печінці й, невеликою мірою, в кірковій речовині нирок. Завдяки цьому процесу підтримується концентрація глюкози в крові після того, як вичерпаються запаси глікогену при вуглеводному чи повному голодуванні. Надзвичайно важливе значення глюконеогенезу для організму тварин і людини зумовлюється тим, що мозок має дуже малі запаси глікогену і глюкоза крові служить основним джерелом енергії для нього. При зменшенні концентрації глюкози в крові нижче певної критичної межі порушується функціонування мозку і може настати смерть. Механізм глюконеогенезу також забезпечує видалення з крові таких продуктів тканинного метаболізму, як лактат і гліцерин.

Обхідні реакції каталізуються іншими ферментами і є також незворотними, але вони йдуть у напрямку синтезу глюкози.

Перша незворотна стадія – перетворення пірувату у фосфоенол­піруват, сполуку з макроергічним зв'язком. Здійснюється воно через проміжну речовину – оксалоацетат. Спочатку мітохондріальний фермент піруваткарбоксилаза каталізує АТФ-залежне карбоксилювання ­пірувату. Алостеричним активатором піруваткарбоксилази служить ацетил-КоА. Як розглянуто раніше, піруваткарбоксилазна реакція також постачає оксалоацетат для циклу лимонної кислоти. У глюконеогенезі оксалоацетат під дією фосфоенолпіруват-карбо­ксикінази перетворюється у фосфоенолпіруват.

Одночасно відбуваються декарбоксилювання і фосфорилювання. ГТФ, який використовується в цій реакції, регенерується шляхом взаємодії ГДФ з АТФ. Таким чином, на перетворення пірувату у фосфоенолпіруват витрачаються 2 молекули АТФ, тоді як у процесі гліколізу при перетворенні фосфоенолпірувату в піруват синтезується тільки 1 молекула АТФ. Труднощі викликає різна локалізація ферментів у клітині. Фосфоенолпіруват-карбоксикіназа знаходиться в цитоплазмі, а оксалоацетат, який утворюється в мітохондріях, не проникає через мітохондріальну мембрану. Тому оксалоацетат відновлюється в матриксі мітохондрій під дією ферменту циклу Кребса малатдегідрогенази до малату, який може виходити з мітохондрій. Цитоплазматична малатдегідрогеназа окиснює малат назад в оксалоацетат.

Утворений фосфоенолпіруват далі переходить за допомогою зворотних реакцій гліколізу у фруктозо-1,6-дифосфат. На етап перетворення 3-фосфогліцерату в 1,3-дифосфогліцерат затрачається одна молекула АТФ. Фосфофруктокіназна реакція гліколізу фруктозо-6-фосфат – фруктозо-1,6-дифосфат незворотна, тому інший фермент (фруктозо-­дифосфатаза) каталізує гідроліз фруктозо-1,6-дифосфату до фруктозо-6-фосфату.

Вивільняється неорганічний фосфат, а енергія макроергічного фосфодіефірного зв'язку виділяється у вигляді тепла. У наступній зворотній реакції фруктозо-6-фосфат перетворюється в глюкозо-6-фосфат, який в об­хід­ній реакції під дією глюкозо-6-фосфатази гідролізується до вільної ­глюкози. Крім того, глюкозо-6-фосфат може використовуватись для синтезу глікогену.

Для синтезу глюкози шляхом глюконеогенезу використовуються проміжні продукти циклу лимонної кислоти, які перетворюються в циклі в оксалоацетат. Фактичними субстратами є амінокислоти, які після втрати аміногруп стають проміжними продуктами циклу Кребса та піруватом. Такі амінокислоти називаються глюкогенними. Глюконеогенез з амінокислот інтенсивно відбувається при голодуванні та цукровому діабеті. Крім того, в цих умовах розпадаються жири жирової тканини, причому жирні кислоти застосовуються як джерело енергії в м'язах, печінці й інших тканинах, а гліцерин у печінці шляхом глюконеогенезу переходить у глюкозу.

Іншим важливим субстратом глюконеогенезу є молочна кислота, яка накопичується в організмі під час інтенсивної м'язової роботи внаслідок анаеробного розпаду глікогену. У період відновлення після напруженої роботи молочна кислота переноситься кров'ю з м'язів до печінки, де під дією лактатдегідрогенази окиснюється до пірувату. Частина останнього використовується для глюконеогенезу, а частина розпадається аеробним шляхом, забезпечуючи процес глюконеогенезу АТФ. Глюкоза потрапляє назад у скелетні м'язи і застосовується для відновлення запасу глікогену. Поєднання процесу анаеробного гліколізу в скелетних м'язах і глюконеогенезу в печінці називається циклом Корі.

Молочна кислота утворюється постійно в еритроцитах, мозковій частині нирок, сітківці ока, а в печінці й корі нирок переходить у глюкозу, яка повинна знову надходити в названі клітини і використовуватись. Таким чином, ця кислота, на відміну від глюкогенних амінокислот, не служить попередником для глюкози крові, що могла б використовуватись у мозку і нервах при голодуванні.

Регуляція глюконеогенезу

У клітинах печінки здійснюється координована регуляція гліколізу і глюконеогенезу відповідно до фізіологічних потреб усього організму. Система контролю включає субстрати і проміжні продукти процесів, регуляторні ферменти та їх ефектори, гормони. Підкреслимо, що регуляторними ферментами глюконеогенезу і гліколізу є ті, що каталізують незворотні реакції і не беруть участі у протилежному процесі. ­Наприклад, піруваткарбоксилаза (активатор – ацетил-КоА) і фруктозодифосфатаза ­(активатор – цитрат, інгібітори – АМФ і фруктозо-2,6-дифосфат). На рис. показані регуляторні пункти гліколізу і глюконеогенезу та контрольні чинники.

Деякі ефектори одночасно впливають на активність регуляторних ферментів в обох процесах. Так, ацетил-КоА служить активатором піруваткарбоксилази і інгібітором піруваткінази. Крім того, ацетил-КоА є інгібітором піруватдегідрогеназного комплексу і, сповільнюючи розпад пірувату до ацетил-КоА, сприяє переходу пірувату в глюкозу. АМФ інгібує фруктозо-дифосфатазу і разом з тим активує відповідний фермент гліколізу – фосфофруктокіназу. Навпаки, цитрат – активатор фосфатази й інгібітор кінази.

Глюконеогенез стимулюється не тільки активаторами піруваткарбоксилази і фруктозодифосфатази, а й інгібіторами регуляторних ферментів гліколізу (АТФ, аланін, жирні кислоти). Таким чином, коли в клітині є достатня концентрація палива для циклу лимонної кислоти (ацетил-КоА, оксалоацетату, цитрату, жирних кислот, аланіну) чи висока концентрація АТФ і низькі –АДФ та АМФ, посилюється біосинтез глюкози і гальмується гліколіз. У протилежній ситуації стимулюється гліколіз і гальмується глюконеогенез.

На глюконеогенез впливають такі гормони, як глюкагон й інсулін підшлункової залози та глюкокортикоїди кори надниркових залоз. При голодуванні глюкагон посилює розпад жирів у жировій тканині. Жирні кислоти надходять у печінку, де розпадаються до ацетил-КоА. Швидкість окиснення ацетил-КоА в циклі лимонної кислоти відстає від швидкості його утворення, і підвищений рівень ацетил-КоА в клітині активує піруваткарбоксилазу. В результаті посилюється глюконеогенез.

Глюкагон започатковує глюконеогенез ще одним способом – через фруктозо-2,6-дифосфат. Утворюється фруктозо-2,6-дифосфат із фруктозо-6-фосфату при дії ­фосфофруктокінази ІІ, а розщеплюється фруктозо-2,6-дифосфатазою.

Фруктозо-2,6-дифосфат активує фермент гліколізу фосфофрукто­кіназу і гальмує активність ферменту глюконеогенезу фруктозо-1,6-дифосфатази. Утворення фруктозо-2,6-дифосфату пригнічується глюкагоном, який шляхом цАМФ-залежного фосфорилювання інактивує фосфо­фруктокіназу ІІ й активує фруктозо-2,6-дифосфатазу. Таким чином, при голодуванні глюкагон знижує внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, що викликає стимуляцію глюконеогенезу і гальмування гліколізу. Підвищення швидкості глюконеогенезу в печінці призводить до того, що глюкоза надходить у кров і потрапляє в інші органи, насамперед у мозок.

Субстратами глюконеогенезу служать амінокислоти, оскільки під час голодування в крові низьке співвідношення інсулін/глюкагон гальмує синтез білків і стимулює їх катаболізм, зокрема в м'язах, що забезпечує постачання амінокислот у печінку. При тривалому голодуванні зростає секреція корою надниркових залоз глюкокортикоїдів, які посилюють у печінці синтез ферментів глюконеогенезу (фосфоенолпіруват-карбоксикінази, глюкозо-6-фосфатази) й амінотрансфераз – ферментів, які каталізують перетворення глюкогенних амінокислот у піруват і оксалоацетат. У м'язах та інших тканинах глюкокортикоїди гальмують синтез білків. У результаті стимуляції глюконеогенезу глюкокортикоїди збільшують концентрацію глюкози в крові й синтез глікогену в печінці. Інсулін протидіє стимулюючій дії глюкагону і глюкокортикоїдів на глюконеогенез.

РЕГУЛЯЦІЯ РІВНЯ ГЛЮКОЗИ В КРОВІ

У нормі через декілька годин після їди концентрація глюкози в крові людини складає 3,33-5,55 ммоль/л. При споживанні вуглеводної їжі вона зростає до 8-9 ммоль/л, а через 2 год повертається до норми. Голодування протягом декількох діб майже не відбивається на рівні глюкози в крові.

Постійність концентрації глюкози дуже важлива з огляду на високу вірогідність порушення функцій головного мозку при гіпоглікемії. Це зумовлюється рядом обставин:

1) енергетичні потреби головного мозку забезпечуються тільки глюкозою (лише на пізній стадії голодування – кетоновими тілами);

2) запаси глікогену в головному мозку дуже незначні;

3) шляхом глюконеогенезу глюкоза в клітинах мозку не ­син­тезується;

4) глюкоза надходить із крові в клітини головного мозку шляхом незалежної від інсуліну дифузії за градієнтом концентрації, при гіпоглікемії надходження стає недостатнім для нормального функціонування мозку. Швидкий розвиток гіперглікемї також може зумовити порушення функцій мозку.

Концентрація глюкози в крові залежить від рівноваги між надходженням її в кров і споживанням тканинами. Оскільки виведення ­глюкози з організму з сечею в нормі дуже незначне, то підтримка сталості концентрації у відносно вузьких межах за значних коливань надходження з їжею забезпечується процесами обміну в тканинах. ­Система регуляторних механізмів включає гормони інсулін, глюкагон, адреналін, глюкокортикоїди, а також взаємодії між тканинами (печінкою, м'язами, мозком тощо).

Після споживання вуглеводної їжі підвищена концентрація глюкози в крові стимулює поглинання її тканинами. Швидкість надходження в клітини печінки, м'язів, мозку й інших тканин прямо пропорційна концентрації глюкози в позаклітинній рідині. Крім того, висока концентрація глюкози в циркулюючій крові стимулює секрецію b-клітинами підшлункової залози інсуліну, який підвищує проникність глюкози через клітинні мембрани скелетних м'язів, жирової тканини.

У клітинах інсулін стимулює утилізацію глюкози різними шляхами:

А. У печінці й м'язах синтезується глікоген (інсулін індукує синтез глюкокінази печінки, активує гексокіназу і глікогенсинтазу).

Б. У жировій тканині й печінці глюкоза перетворюється в жирні кислоти, які утворюють тканинні резерви у вигляді тригліцеридів жирової клітковини.

В. Для всіх органів і тканин у період травлення й абсорбції катаболізм глюкози служить основним джерелом енергії. Посилюються гліколіз і аеробний розпад глюкози до СО2 і Н2О. Так, після прийому їжі наближення дихального коефіцієнта до одиниці вказує на більшу інтенсивність окиснення глюкози. Величина катаболізму вуглеводів буде залежати від потреби організму в енергії. Крім того, в цей період високе відношення інсулін/глюкагон в крові стримує глюконеогенез. У результаті концентрація глюкози в крові наближається до норми, опускаючись іноді нижче вихідного рівня. Секреція інсуліну поступово припиняється.

При припиненні надходження вуглеводів їжі концентрація глюкози в крові протягом декількох днів майже не знижується завдяки двом процесам: розпаду глікогену печінки і глюконеогенезу. Зменшення концентрації глюкози в крові до нижньої межі норми ініціює виділення підшлунковою залозою глюкагону, який активує фосфорилазу печінки. Зростають розпад глікогену і вихід глюкози в кров. Розпад глікогену печінки підтримує нормальний рівень глюкози в крові не більше 24 год, але вже через 5-6 год після прийому їжі починається повільне підвищення глюконеогенезу із амінокислот і гліцерину, а через 24 год глюконеогенез перебігає з максимальною активністю. Разом із глюкагоном, який активує ферменти глюконеогенезу, включаються глюкокортикоїди, які стимулюють синтез ферментів глюконеогенезу в печінці й посилюють розпад білків у інших тканинах, що забезпечує процес глюконео­генезу субстратами. Внаслідок низького відношення в крові інсулін/глюкагон під час голодування глюкоза не захоплюється печінкою, скелетними м'язами, міокардом, жировою тканиною. Перераховані чинники забезпечують в умовах голодування надходження глюкози в головний мозок у необхідній кількості. При тривалому голодуванні головний мозок, як і інші тканини, використовує як джерело енергії кетонові тіла.

Крім глюкагону і глюкокортикоїдів, концентрацію глюкози в крові підвищує ще ряд гормонів. Адреналін – гормон мозкової частини надниркових залоз – виділяється в стресових ситуаціях і через каскадний механізм викликає швидкий і сильний розпад глікогену печінки до вільної глюкози. Підвищенням рівня глюкози в крові супроводжується дія гормону росту, адренокортикотропіну, тироксину. Таким чином, концентрацію глюкози в крові знижує тільки інсулін, а підвищує ряд гормонів. Існування групи надійних дублюючих механізмів підкреслює той факт, що най­ближчі результати гіпоглікемії небезпечніші, ніж наслідки гіперглікемії.

Узгоджена дія різних гормонів зумовлює досконалість регуляції ­гомеостазу глюкози, забезпечує пристосування обміну вуглеводів у ­всьому організмі до змін харчування, фізичної активності й інших фізіологічних умов.

Підвищена концентрація глюкози в крові внаслідок споживання вуглеводної їжі (аліментарна гіперглікемія) і внаслідок стресу (емоційна гіперглікемія) швидко знижується до норми. Стійка гіперглікемія може розвинутись при цукровому діабеті, який виникає в результаті абсолютної чи відносної недостатності інсуліну. Інші причини гіперглікемії – надлишкова секреція гормону росту, глюкокортикоїдів, іноді ураження ЦНС, порушення мозкового кровообігу, захворювання печінки, підшлункової залози.

Гіперглікемію при цукровому діабеті можна розглядати як корисне пристосування, яке сприяє використанню глюкози клітинами мозку, міокарда, еритроцитами, тобто інсулінонезалежними тканинами. Однак у скелетні м'язи, печінку та інші інсулінозалежні тканини глюкоза не надходить. При високій концентрації глюкози в крові підвищується швидкість зв'язування її з білками (глікозилювання білків), що зумовлює порушення їх функцій, тому тривала гіперглікемія викликає ряд віддалених ускладнень цукрового діабету

При діагностиці цукрового діабету кров для аналізу краще брати після голодування протягом хоча б 10 год. Концентрація глюкози в плазмі крові, взятої натщесерце, вища за 8 ммоль/л, свідчить про вірогідність цукрового діабету. Якщо концентрація глюкози знаходиться в межах 6‑8 ммоль/л, то досліджують кров після цукрового навантаження (дають випити 75 г глюкози, розчиненої у воді). Концентрація через 2 год після навантаження 10 ммоль/л і вище вказує на цукровий діабет, а концентрація від 8 до 10 ммоль/л – на знижену толерантність до глюкози. У частини осіб із порушеною толерантністю до глюкози можливий розвиток діабету.

У хворих на цукровий діабет глюкоза може виділятись із сечею, зо­крема після споживання їжі, при тяжких формах хвороби і під час голодування. Саме глюкозурія послужила основою для назви захворювання. У сечі здорових людей концентрація глюкози дуже низька, менша 0,8 ммоль/л (150 мг/л), оскільки клітини проксимальних відділів ниркових канальців майже повністю реабсорбують глюкозу з первинної сечі. Такий низький рівень глюкози в сечі виявляється лише високочутливими методами. Коли концентрація глюкози в плазмі крові й клубочковому фільтраті перевищує 10 ммоль/л, реабсорбційна здатність ниркових канальців стає недостатньою і певна кількість глюкози виділяється із сечею. Гіперглікемічна глюкозурія спостерігається не тільки при цукровому діабеті, а й при всіх захворюваннях, які супроводжуються рівнем гіперглікемії, вищим за нирковий поріг. Але в ряді випадків глюкозурія не розвивається, хоч вміст глюкози в плазмі крові перевищує нирковий поріг. Це спостерігається тоді, коли об'єм клубочкового фільтрату малий, загальна кількість глюкози, що надходить у ниркові канальці, низька і ­повністю реабсорбується.

Глюкозурія може бути і за нормальної чи дещо підвищеної концентрації глюкози в плазмі крові, якщо виникає дефект мембрано­транспортного механізму в канальцях (ниркова глюкозурія). У даному випадку нирковий поріг знижений. Ниркова глюкозурія спостерігається іноді при вагітності, спадковій недостатності проксимальних відділів ниркових канальців, дії на клітини проксимальних канальців токсичних речовин (важких металів, органічних розчинників тощо)

Гіпоглікемія виникає при таких патологічних станах:

1) надмірно високому вмісті інсуліну внаслідок пухлин чи гіперплазії клітин острівців підшлункової залози;

2) гіпофункції надниркових залоз;

3) гіпофункції гіпофіза;

4) багатьох типах злоякісних пухлин, локалізованих поза підшлунковою залозою;

5) тяжких ураженнях печінки, нервової системи, шлунка і ­кишечника;

6) у ранньому дитячому віці при спадкових порушеннях обміну вуглеводів – галактоземії, непереносимості фруктози, деяких типах глікогенозів.

Крім того, гіпоглікемію можуть спричиняти деякі ліки, споживання значної кількості алкоголю. Найпоширенішими в клінічній практиці є гіпо­глікемії, викликані надмірним введенням інсуліну хворим на цукровий діабет, а також прийомом ряду інших лікарських середників. Гіпоглікемію, зумовлену надмірним введенням інсуліну чи високою продукцією ендогенного інсуліну, діагностують шляхом визначення вмісту інсуліну. Симптоми гіпоглікемії розвиваються, коли концентрація глюкози в плазмі крові стає нижчою 2,5 ммоль/л (45 мг/дл). Спостерігаються запаморочення, корчі та інші неврологічні порушення аж до гіпоглікемічної коми. Прояви посилюються при значному фізичному навантаженні чи при тривалих перервах між споживанням їжі.