Роль тиреоїдних гормонів

 

РОЛЬ ТИРЕОЇДНИХ ГОРМОНІВ В РЕГУЛЯЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ ПРОЦЕСІВ. ГОРМОНАЛЬНА РЕГУЛЯЦІЯ ГОМЕОСТАЗУ КАЛЬЦІЮ І ФОСФОРУ. ГОРМОНИ ТА ІНШІ БІОРЕГУЛЯТОРИ ЛІПІДНОГО ПОХОДЖЕННЯ. МОЛЕКУЛЯРНО-КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ КОРИ НАДНИРНИКІВ І СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ. ЕЙКОЗАНОЇДИ: ПРОСТАГЛАНДИНИ, ТРОМБОКСАНИ, ЛЕЙКОТРІЄНИ

 

Гормони щитовидної залози

 

У щитовидній залозі синтезуються гормони двох груп:

1) тиреоїдні гормони, інакше йодтироніни, з дуже широким спектром дії;

2) кальцитонін, який регулює обмін кальцію і фосфатів.

 

Будова і синтез йодтиронінів

Щитовидна залоза секретує у кров два тиреоїдні гормони – ­тироксин (тетрайодтиронін) і трийодтиронін. Скорочено вони позначаються Т4 і Т3. За хімічною природою ці гормони є похідними амінокислоти тирозину.

Для синтезу йодтиронінів необхідний мікроелемент йод у формі йодиду. Щитовидна залоза концентрує йодид із плазми крові за допомогою йодидної помпи, тобто системи активного транспорту.

Концентрація йодиду в залозі у 30-40 раз перевищує концентрацію його у сироватці крові. Включення неорганічного йоду в ароматичні кільця тирозину здійснюється не на рівні вільної амінокислоти, а на рівні білка тиреоглобуліну.

 Цей білок складається із двох поліпептидних ланцюгів приблизно по 5000 амінокислотних залишків, містить вуглеводну частину. В ланцюзі білка є 115 залишків тирозину, і ті із них, які локалізовані на поверхні білкової глобули (приблизно 10 %), йодуються. Для реакції йодування аніон йодиду окиснюється під дією пероксидази щитовидної залози у реакційно­здатні частинки, точно не ідентифіковані (атоми, вільні радикали), які і забезпечують йодування залишків тирозину в молекулі тиреоглобуліну. Реакцію йодування каталізує той же фермент – тиреоїдна пероксидаза при наявності Н2О2. Близько розміщені йодовані залишки тирозину конденсуються з утворенням йодтиронінів.

 

 

Повністю йодований тиреоглобулін, який називають йодтиреоглобуліном, містить у поліпептидному ланцюзі монойодтирозин, дийодтирозин, трийодтиронін і тетрайодтиронін. Синтез відбувається у фолікулярних клітинах залози, із яких йодтиреоглобулін надходтиь у фолікули, заповне­ні колоїдом. Тиреоглобулін служить запасною формою тиреоїдних гормонів, Т3 і Т4. Коли на клітини щитовидної залози діє тиреотропний гормон гіпофіза, невеликі краплинки колоїду надходять із фолікула назад у клітини і лізосомні протеази гідролізують йодтиреоглобулін до амінокислот і вуглеводів. Звільнені Т3 і Т4 секретуються у кров, а монодийодтирозини можуть знову використовуватись. Для цього спеціальний фермент дегалогеназа каталізує дейодування і утворені йодид і тирозин йдуть на синтез йодтиреоглобуліну. Т3 і Т4 не піддаються дії дегалогенази.

 

Регуляція синтезу і секреції тиреоїдних гормонів

Регуляція здійснюється через гіпоталамо-гіпофізарну систему.

 

 

Із гіпоталамуса постійно вивільняється тиреоліберин, який через цАМФ викликає секрецію із клітин аденогіпофіза тиреотропіну (ТТГ). Гальмує цей процес соматостатин. Секреція тиреоліберину і ТТГ досить постійна і підвищується при зниженні температури навколишнього середовища. ТТГ взаємодіє з рецепторами мембрани епітеліальних клітин фолікулів та через цАМФ і, вірогідно, інші вторинні посередники стимулює синтез і секрецію тиреоїдних гормонів. При цьому відбувається захоплення йодиду щитовидною залозою, синтез тиреоглобуліну, гідроліз молекул тиреоглобуліну, що знаходились у фолікулах, секреція Т4 і Т3 у кров.

При тривалій дії ТТГ стимулюється синтез білків, фосфоліпідів, РНК і ДНК, спостерігається гіпертрофія і гіперплазія фолікулярних клітин ­залози.

В нормі у людини добова секреція гормонів складає приблизно 70 мкг Т4 і 25 мкг Т3. Вони мало розчинні в крові зв'язані з білками: специфічними глікопротеїном-тироксинзв'язуваним глобуліном, преальбуміном і альбуміном. Невеличка частина гормону знаходиться у вільному вигляді і швидко захоплюється тканинами. Концентрація загального Т4 у плазмі –30-70 мкг/л, вільного Т4 – приблизно 30 нг/л, загального Т3 – 1‑2 мкг/л, вільного – 15 нг/л.

 Оскільки більша частина Т3, ніж Т4, знаходиться у вільному вигляді, то біологічні ефекти тиреоїдних гормонів забезпечує саме він. Перід напіврозпаду тиреоїдних гормонів у крові складає приблизно 7 діб для Т4 і 2 доби для Т3.

У сироваці крові тиреоїдні гормони перебувають як у вільному, так і в зв’язаному стані. Гормональною активністю володіють тільки вільні Т4 і Т3. Частка вільних гормонів дуже мала, вміст вільного Т4 і Т3 складає відповідно 0,03 і 0,3% їх загального вмісту в сироватці.

Переважна кількість тиреоїдних гормонів перебуває і зв’язаній з транспортними білками  (тироксинзв’язуючий глобулін) формі. Частка тироксинз’язуючого глобуліну становить приблизно 75%  від зв’язаного Т4 і понад 80% від зв’язаного Т3.

Тиреоїдині гормони необхідні для нормального росту та розвитку дитячого організму, особливо для розвитку нервової системи. Вони також впливають на метаболізм дорослого організму.

 

Біологічна дія тиреоїдних гормонів

Йодтироніни діють практично на всі органи і тканини організму. Розрізняють їх вплив, з одного боку, на процеси розвитку організму, диференціювання клітин, а з іншого – на основний обмін, теплопродукцію. Зокрема, тиреоїдні гормони стимулюють ріст і розвиток мозку в ембріона і протягом перших декількох років після народження. Значна недостатність гормонів у дитячому віці зумовлює затримку росту, розумову відсталість.

Білки-рецептори до тиреоїдних гормонів локалізовані і на плазматичній мембрані, і в ядрі, і в мітохондріях, і в цитоплазмі. Зв'язування гормонів із рецепторами плазматичної мембрани відіграє певну роль у транспорті їх у клітину, а також стимулює транспорт у клітини амінокислот. Рецептори цитоплазми функціонують, напевно, як внутрішньоклітинні переносники гормонів. Ядерні білки-рецептори проявляють значно більшу спорідненість із Т₃. Комплекс гормону з ядерними рецепторами викликає активацію процесу транскрипції, збільшення синтезу певного набору матричних РНК, а також рибосомної РНК. У результаті підвищується синтез таких ферментів, як Na⁺, К⁺-АТФаза, мітохондріальні ферменти тканинного дихання, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа, НАДФ-малатдегідрогеназа, гліцерофосфатдегідрогеназа, ферментів ліпогенезу і ліполізу. Синтез білків забезпечується амінокислотами, надходження у клітини яких зростає під дією тиреоїдних гормонів.

Головний результат дії тиреоїдних гормонів полягає у зростанні швидкості основного обміну, окисненні вуглеводів, жирів, амінокислот. Підвищується споживання кисню і виділення СО₂. Механізм процесів, що лежать в основі підвищення тиреоїдними гормонами теплопродукції (калоригенного ефекту), досліджується протягом довгого часу. Раніше вважали, що калоригенний ефект зумовлюється роз'єднанням під дією Т₃ процесів тканинного дихання і окиснювального фосфорилювання, тому що гормон підвищує споживання кисню і окиснення субстратів без відповідного збільшення синтезу АТФ. Але ця точка зору не отримала підтвердження в дослідженнях. Більш вірогідним поясненням підвищення теплопродукції під дією тиреоїдних гормонів вважають збільшення використання АТФ в енергозалежних процесах, зокрема на активне перенесення іонів Na⁺ і К⁺. Використання АТФ зумовлює збільшення вмісту АДФ, що стимулює процеси катаболізму білків, жирів, вуглеводів і синтезу АТФ. Підвищений вміст тиреоїдних гормонів викликає одночасну стимуляцію протилежно спрямованих процесів, наприклад ліпогенезу (за рахунок індукції синтезу ферментів ліпогенезу) і ліполізу, синтезу білків і розпаду їх з окисненням амінокислот. У результаті енергія, використана на процеси синтезу, розсіюється внаслідок прискорення катаболізму, що зумовлює підвищення теплопродукції. Необхідно сказати, що функції щитовидної  залози давно пов'язують з адаптацією до низьких температур.

Тиреоїдні гормони стимулюють захоплення клітинами глюкози, гліколіз і глюконеогенез, мобілізацію жиру із жирового депо, окиснення жирних кислот, синтез холестерину і перетворення його в жовчні кислоти. Під впливом Т4 в крові знижується концентрація холестерину, ліпо­протеїнів, але підвищується вміст вільних жирних кислот. Підвищена концентрація тироксину активує глюкозо-6-фосфатазу, що призводить до розвитку гіперглікемії. Тиреоїдні гормони підвищують кровообіг, особливо у шкірі для відведення тепла, частоту скорочень серця, глибину дихання.

Таким чином, дія гормонів щитовидної залози різноспрямована і не однозначна. Крім того, дія Т₃ і Т₄ залежить від їх концентрації в крові. У фізіологічних концентраціях вони стимулюють анаболічні процеси при позитивному азотовому балансі. При підвищених концентраціях тиреоїдних гормонів переважають катаболічні процеси.

 

 

Концентрація тироксину в сироватці крові за методами РІА, ІФА

 

 

Підвищені показники тетрайодтироніну свідчать про гіпертиреоз, тиреотоксикоз, гепатит, цироз печінки, акромегалію, ожиріння.

Зниження рівня тироксину спостерігається при гіпотиреозі, при зниженні тироксинзв’язуючого білку, після прийому андрогенів, ацетилсаліцилової  кислоти, кортикостероїдів, резерпіну, пеніциліну,  сульфаміламідів.

Тироксин (Т₄, тетрайодтиронін). Основна функція гормону полягає у контролі за процесами енергетичного обміну, біосинтезу білка, росту та диференціювання тканин і клітин, регуляції водного балансу.  Секреція гормону стимулюється тиреотропним гормоном.

Трийодтиронін (Т₃) утворюється в тканинах з Т₄ під дією ензиму дейодинази. Біологічна активність Т₃ є значно вищою, аніж Т₄ (50% активності тиреоїдних гормонів), незважаючи на його низьку концентрацію. Т₃ зв’язується зі специфічними рецепторами і змінює активність генів клітинного ядра.

Норма Т₃ у сироватці крові за методами РІА та ІФА – 1,2 – 3,5 нмоль/л (75 – 230 нг%).

Визначення Т₃ має обмежене застосування. У багатьох випадках тиреоїдна гіпофункція супроводжується зниженням або нормальним рівнем Т₃. Дослідження рівня Т₃ є необхідним при клінічних проявах тиреотоксикозу на фоні нормальної концентрації Т₄, оскільки приблизно у 5 % випадків підвищення рівня Т₃ є єдиним проявом гормональних порушень (тиреотоксикоз Т₃). Деякі лікарські препарати, зокрема, аміодарон, блокують перехід Т₄ у Т₃ і тому визначення Т₃ може допомогти у встановленні причини незначного збільшення рівня Т₄ у цих пацієнтів.

Кальцитонін (КТ, тиреокальцитонін) – пептид, що складається з 32 амінокислотних залишків, синтезується в парафолікулярних С-клітинах щитоподібної залози. Секреція кальцитоніну посилюється при підвищенні концентрації кальцію в крові та регулюється гастроентеропанкреатичними гормонами.

Біологічна роль кальцитоніну полягає в тому, що він гальмує резорбцію кальцію з кісткової тканини, знижуючи активність остеокластів. Він стимулює остеобласти, сприяючи утворенню кісткової тканини. Кальцитонін пригнічує канальцеву реабсобцію кальцію в нирках, прискорюючи його екскрецію. КТ гальмує всмоктування кальцію в тонкій кишці. Ця властивість кальцитоніну використовується для лікування тяжкої форми гіперкальціємії та гіперкальціємічних кризів.

Норма у сироватці та плазмі крові за методами РІА, ІФА у чоловіків – 0 – 20 нг/л, жінок – 0 – 28 нг/л.

Збільшення концентрації кальцитоніну спостерігають при раку щитоподібної залози, синдромі Золлінгера – Еллісона, в деяких випадках – при раку легенів, молочної або підшлункової залози, хронічній нирковій недостатності, псевдогіпопаратиреозі, алкогольному цирозі печінки, а також у хворих з панкреатитом і тиреоідитом.

Зниження КТ спостерігають у людей літнього віку. Швидкість секреції кальцитоніну у жінок суттєво залежить від рівня естрогенів. При дефіциті естрогенів, зумовленому менопаузою, або захворюваннями яєчників, секреція кацітоніну знижується, що сприяє пришвидшенню резорбції кісткової тканини і призводить до виникнення  остеопорозу.

 

Гіпофункція щитоподібної залози

 

Тиреоїдні гормони інактивуються шляхом дейодування, дезамінування, деградації бокового ланцюга. Самі гормони і деякі їх метаболіти утворюють кон’югати з глюкуроновою кислотою і, рідше, з сірчаною. Більшість реакцій метаболізму тиреоїдних гормонів відбувається у печінці. Кінцеві продукти виділяються з жовчю. Йодид знову надходить у щитовидну залозу, а частина його  екскретується з сечею.

 

.

 

Гіпотиреоз у дитячому віці зумовлює затримку росту і непропорційний ріст тіла, затримку психічного розвитку, кретинізм.

 

Рис. Мікседема

Гіпотиреоз у дорослих характеризується такими змінами:

1) зниження активності ферментів, споживання тканинами кисню і, таким чином, зменшення основного обміну, теплопродукції і підвищення чутливості до холоду;

2) порушення водно-сольового обміну – розвивається слизовий набряк (мікседема) внаслідок сповільнення обміну протеогліканів і глікопротеїнів сполучної тканини, що сприяє затримці води, особливо у підшкірній клітковині;

3) порушення з боку серцево-судинної системи, м'язів, ШКТ, послаблення імунітету;

4) гіперхолестеринемія (гіпербеталіпопротеїнемія), що сприяє розвитку атеросклерозу;

5) порушення на рівні нервової системи – психічна і фізична в'ялість, сонливість.

Більшість видів гіпотиреозу лікується тиреоїдними гормонами.

Однією із форм гіпофункції щитовидної залози є ендемічний зоб, що розвивається при недостатньому надходженні в організм йоду в певних районах, де низький його вміст у воді і грунтах. При ендемічному зобі низька концентрація в крові тиреоїдних гормонів призводить за принципом зворотного зв'язку до підвищеної секреції тиреотропіну гіпофіза, який стимулює розростання щитовидної залози до таких розмірів, поки не встановиться рівновага між розмірами залози і використанням невеликої кількості йоду. Такий компенсаторний механізм до певного часу забезпечує достатню концентрацію тиреоїдних гормонів і рівень основного обміну. Але далі переважає розростання сполучної тканини залоз і розвивається гіпотиреоз. Для попередження розвитку ендемічного зоба кухонну сіль збагачують йодидами, вживають морські продукти.

 

Гіперфункція щитоподібної залози

 

 

При гіпертиреозі (дифузному токсичному зобі, або Базедовій хворобі чи хворобі Грейвса) мають місце підвищений синтез і секреція Т₃ і Т₄, спостерігаються збільшення розмірів залози (зоб), екзофтальм, під­вищення основного обміну на 30-60 % вище норми, тахікардія, підвищення сили скорочень серця (при вираженій гіперфункції сила скорочень знижується внаслідок посиленого катаболізму білків міокарда), м'язова слабкість, підвищені апетит і споживання їжі, але одночасно втрата маси тіла внаслідок переважання катаболізму, розвиток  психоневротичних порушень.

 

 

 

Хвора З., 52 р. з набряковим екзофтальмом в стадії декомпенсації (пізно звернулася до лікаря)

 

Дифузний токсичний зоб

 

Причинами дифузного токсичного зоба є автоімунні процеси. Може розмножуватися клон клітин, які синтезують антитіла до білків-рецепторів тиреотропного гормону в клітинах щитоподібної залози. Дія таких антитіл аналогічно до дії ТТГ стимулює синтез і секрецію тиреоїдних гормонів. Іншою причиною гіпертиреозу може бути аденома гіпофіза і, в результаті, підвищена продукція ТТГ.

 

 

Гормональний контроль обміну кальцію

 

Іонам кальцію належить важлива роль у біологічних процесах.

 

 

Концентрація Са²⁺ в плазмі крові регулюється з дуже великою точністю, зміна її всього на декілька відсотків зумовлює дію гомеоста­тичних механізмів для відновлення фізіологічного рівня (приблизно 2,5 ммоль/л). У підтримці гомеостазу Са²⁺ беруть участь три основних гормони: паратгормон, кальцитонін і активна форма вітаміну D₃ – 1,25-дигідроксихолекальциферол, який функціонує як гормон.

 

 

Паратгормон – білок із 84 амінокислотних залишків, утворюється в паращитоподібних залозах. Кальцитонін – пептид із 32 амінокислотних залишків, синтезується в парафолікулярних клітинах щитопо­дібної залози, які відкриті також у тканині паращитоподібних залоз і тимуса людини. Утворення і секреція паратгормону та кальцитоніну в кров регулюється концентрацією іонного кальцію в плазмі. При нормальній концентрації Са2+ секретуються невеликі кількості обох гормо­нів. При зниженні концентрації Са2+ паращитоподібні залози збільшу­ють секрецію паратгормону, а секреція кальцитоніну гальмується. При підвищенні концентрації Са2+ виділяється кальцитонін, а активність паращитоподібних залоз знижується.

Під впливом паратгормону концентрація Са2+ в плазмі крові зростає, що зумовлюється його дією на кістки, нирки і кишечник. Плазматичні мембрани клітин цих органів містять рецептори, які зв'язують паратгормон. Ця взаємодія активує аденілатциклазну систему. В кістках стимулюється остеоліз (резорбція) остеокластами і остеоцитами, вивільнення іонів кальцію і фосфатів у кров. Разом із цим розпадається органічний матрикс, на що вказує зростання екскреції із сечею гідроксипроліну – маркера колагену. При дії паратгормону також гальмується синтез колагену в активних остеобластах. Тривалий вплив паратгормону викликає збільшення кількості остеокластів, а потім і остео­бластів. Дійсний механізм вивільнення Са2+ із мінеральної структури кісток залишається невідомим. Припускають, що у відповідь на дію паратгор­мону в кістках накопичуються органічні кислоти (лактат, цитрат, ізоцитрат), що створює оптимум рН для дії протеолітичних ферментів, ­можливо, лізосомного походження.

Значну роль у підвищенні концентрації Са²⁺ в плазмі крові відіграє дія паратгормону на нирки, де він стимулює реабсорбцію Са²⁺ дистальними канальцями. Одночасно паратгормон гальмує реабсорбцію фосфатів, що призводить до зниження їх вмісту у крові і фосфатурії.

 

 

Другим важливим ефектом паратгормону є стимуляція синтезу 1,25-дигідроксихолекальциферолу, активної форми вітаміну D, який стимулює всмоктування кальцію в тонкій кишці. Механізм дії 1,25-дигідроксихолекальциферолу, який має стероїдну структуру, такий же, як у стероїдних гормонів. У клітинах тонкої кишки він індукує синтез ряду білків, серед яких є кальцієзв'язувальний білок, здатний переносити іони Са²⁺. 1,25(ОН)₂D₃ також підвищує всмоктування в тонкій кишці фосфатів. Таким чином, дія вітаміну D спрямована на забезпечення безперервного надходження в організм мінеральних речовин для відкладання в кістковій тканині. Метаболіти вітаміну D діють і безпосередньо на клітини кісток, стимулюючи синергічно з паратгормоном мобілізацію мінеральних компонентів із кісткової тканини.

Кальцитонін гальмує резорбцію кісткової тканини остеокластами і остеоцитами, що супроводжується зниженням вмісту в плазмі крові кальцію і фосфатів. Дія кальцитоніну реалізується через аденілатциклазну систему. При тривалій дії кальцитоніну зменшується утворення остео­кластів із клітин-попередників, що вторинно викликає зменшення числа остеобластів. У нирках збільшується екскреція фосфатів, напевно, внаслі­док зміни концентрації Са²⁺ в плазмі. Таким чином, на виведення фосфатів кальцитонін і паратгормон діють як синергісти, а на концентрацію кальцію в крові і на кістки – як антагоністи.

 

  

 

Крім паратгормону, активної форми вітаміну D і кальцитоніну, на метаболізм кісткової тканини і вміст кальцію та фосфатів у рідинах впливають інші гормони. Зокрема, виражену дію на ріст кісток проявляють гормони росту, тиреоїдні гормони, естрогени і андрогени, ­простагландини.

 

Паратиреоїдний гормон (паратгормон, ПТГ) синтезується прищитоподібними залозами у вигляді попередника – препроПТГ, що містить 115 амінокислотних залишків. Під час процесингу препроПТГ перетворюється на проПТГ (90 амінокислотних залишків) а потім на зрілий ПТГ. Зрілий ПТГ містить 84 амінокислотних залишки (ПТГ_{1 – 84}). У печінці, нирках, кістках і прищитоподібних залозах ПТГ_{1 – 84} метаболізується з утворенням С-кінцевого, N-кінцевого та серединного фрагментів. Гормональною активністю володіють ПТГ_{1 – 84} і N-кінцевий фрагмент (ця частина молекули ПТГ відповідає за зв’язування з рецепторами на поверхні клітин-мішеней).

 

 Концентрація ПТГ у сироватці крові за методами РІА та ІФА

 

 

Головна функція ПТГ полягає у підтриманні сталої концентрації кальцію в крові. Він стимулює резорбцію кісткової тканини, посилюючи надходження кальцію в кров. ПТГ зменшує екскрецію кальцію в нирках і посилює його всмоктування у тонкій кишці. У регуляції фосфорно-кальцієвого обміну виступає в ролі антагоніста кальцитоніну. Механізм дії ПТГ забезпечується аденілатциклазною системою.

Підвищення концентрації ПТГ спостерігають при первинному гіперпаратиреоїдизмі, ектопічній секреції паратгормону (рак нирок, бронхогенний рак), хронічних захворювання нирок, дефіциті вітаміну Д, травмі спинного мозку, при карциномі щитоподібної залози.

Зниження рівня гормону спостерігають при гіпопаратиреоїдизмі після тиреоектомії, гіперкальціємії за відсутності ниркової недостатності та гіперпаратиреозу, саркоїдозі, гіпертиреозі.

 

 

Гормони кіркової речовини надниркових залоз

 

 

Кортикостероїди відносяться до групи стероїдних гормонів, які синтезуються з холестерину. Із кори надниркових залоз виділено приблизно 50 стероїдів, більшість із них є проміжними продуктами при синтезі основних кортикостероїдів. Кортизол, кортикостерон, альдостерон і дезоксикортикостерон містять 21 вуглецевий атом (С₂₁-стероїди), відрізняючись цим від андрогенів і естрогенів.

Загальна схема синтезу стероїдних гормонів: надниркові залози:

пучкова зона – К, К_к; клубочкова зона – А_л; сітчаста зона – А_н; сім’яники – Т; яєчник – Е; жовте тіло – П, Е; плацента – П, Е.

 

Між собою кортикостероїди розрізняються наявністю гідроксильних і кетонних груп в 11 і 17 положеннях, альдегідної – в 13 положенні.

 

Гормони ліпофільної природи (стероїдні гормони), молекули яких здатні проникати через ліпідній бішар плазматичної мембрани клітин, проявляють свою дію за допомогою цитозольного механізму. До них відносять всі стероїдні гормони, а також йодтироніни, які за  ліпофільністю займають проміжне положення між стероїдами та водорозчинними гормонами. Специфічні рецептори для цих гормонів містяться в цитоплазмі тільки клітин-мішеней. Вони є білками, що мають високу спорідненість до свого гормону за рахунок стереоспецифічності. Коли стероїдний або тиреоїдний гормон проникає через плазматичну мембрану в середину клітини, в цитоплазмі він зв'язується з цитозольним рецептором, утворює комплекс гормон – рецептор, який надалі зазнає активації. У процесі активації змінюється конформація, розміри та поверхневий заряд комплексу, він виявляє здатність проникати в ядро і зв'язуватися з певними ділянками хроматину, активувати або інактивувати специфічні гени. Внаслідок впливу на транскрипцію генів змінюється вміст певних білків, що позначається на активності біохімічних процесів у клітині. Для стероїдних та тиреоїдних гормонів, які  здійснюють прямий вплив на генетичний апарат клітини, більш характерна регуляція росту та диференціювання тканин і органів, ніж для гормонів, що не проникають у клітину.

 

 

 Схема біохімічних механізмів дії стероїдних та тиреоїдних гормонів.

 

Залежно від біологічної дії кортикостероїди поділяють на глюкокортикоїди, що впливають на обмін органічних речовин, і мінеролокортикоїди, що впливають на водно-сольовий обмін. Глюкокортикоїди – кортизол і кортизон. Мінералокортикоїди – альдостерон і дезоксикортикостерон. Кортикостерон проявляє властивість обох груп, але значно менш активний. Відзначимо, що глюкокортикоїди синтезуються головним чином у пуч­ковій зоні кори надниркових залоз, альдостерон – у клубочковій, а клітини сітчастої зони виробляють кортикостероїди з андрогенною активністю.

 

 У людини кірковий шар надниркових залоз секретує у нормі за добу 20-30 мг кортизолу, 2-4 мг кортико­стерону, 300-400 мкг альдостерону.

 

Регуляція синтезу і секреції кортикостероїдів

Секреторна активність кіркового шару надниркових залоз регулюється гіпоталамусом і гіпофізом. У відповідь на різні неспецифічні стимули (стресові фактори) гіпоталамус виділяє кортиколіберин, який у передній частині гіпофіза стимулює вивільнення у кров кортикотропіну (КТГ). В свою чергу КТГ стимулює активність клітин пучкової зони кори надниркових залоз, продукцію і секрецію ними глюкокортикоїдів. Останні, які діючи на гіпоталамус чи гіпофіз, регулюють за принципом зворотного зв'язку швидкість своєї секреції.

Зв'язування КТГ з рецепторами плазматичної мембрани клітин кори надниркових залоз запускає через систему аденілатциклаза-цАМФ-протеїнкінази такі процеси у клітинах:

1) активацію холестеролестерази і гідроліз ефірів холестерину, які депоновані в ліпідних каплях клітин;

2) стимуляцію надходження у клітини ЛНГ і поповнення, таким чином, вмісту холестерину;

3) стимуляцію транспорту в клітини глюкози і її утилізації різними шляхами: гліколітичним – для забезпечення енергією процесів біосинтезу; пентозофосфатним – для утворення НАДФН, який використовується в реакціях гідроксилювання при синтезі кортикостероїдів;

4) стимуляцію синтезу ферментів, які каталізують реакції утворення кортикостероїдів із холестерину, зокрема цитохромів Р-450 систем гідроксилювання.

При тривалій дії КТГ на клітини надниркових залоз спостерігаються гіпертрофія і проліферація клітин залоз.

Продукція і секреція клітинами клубочкової зони альдостерону тільки частково залежать від дії КТГ. На секрецію альдостерону впливають також регін-ангіотензинова система, гормон росту, концентрація у плазмі і тканинній рідині іонів калію і натрію.

 

Метаболізм кортикостероїдів

Кортикостероїди транспортуються кров'ю, зв'язуючись із білками: кортизол – із специфічним альфа₁-глобуліном, транскортином, а альдостерон – з альбуміном. У вільній формі формі переноситься приблизно 6 % кортизолу і 50 % альдостерону.

Метаболізм кортикостероїдів відбувається в основному в печінці. Більша частина кортизолу і альдостерону відновлюється до тетрагідропохідних, які утворюють кон'югати із глюкуроновою кислотою, рідше – з сірчаною. Ці продукти метаболізму неактивні і виводяться з сечею. Невелика частина кортикостероїдів (5-10 %) окиснюється по С₁₇ з відщепленням бокового ланцюга. Утворюються 17-кетостероїди, які також виділяються із сечею. Із С₂₁-кортикостероїдів утворюються 11-окси-17-кетостероїди, а з С₁₉-андрогенів – 11-дезокси-17-кетостероїди. Добова екскреція 17 кетостероїдів складає 10-25 мг у чоловіків і 5-15 мг у жінок. Визначення їх має клінічне значення.

 

Біологічна дія глюкокортикоїдів

Мішенями для дії глюкокортикоїдів є більшість органів і тканин, зокрема печінка, м'язи, нирки, кістки, шкіра, жирова і лімфоїдна тканини. Прямо або опосередковано глюкокортикоїди регулюють більшість фізіологічних і біохімічних процесів. В одних тканинах вони стимулюють процеси катаболізму, в інших – процеси анаболізму. Вважають, що і катаболічні, і анаболічні реакції зумовлюються впливом глюкокортикоїдів на транскрипцію генів. Як і всі стероїдні гормони, кортикостероїди легко проходять через плазматичну мембрану клітин-мішеней у цитоплазму, де з'єднуються із специфічними білками-рецепторами. Розрізняють рецептори глюкокортикоїдів типу I i II. Гормон-рецепторний комплекс проникає у ядро, де зв'язується з певними ділянками ДНК і індукує транскрипцію певних генів.

http://www.youtube.com/watch?v=oOj04WsU9ko

http://www.youtube.com/watch?v=0ss8YIoKw0g

 

Зокрема, показано накопичення під дією глюкокортикоїдів мРНК таких білків: у печінці – тирозинамінотрансферази, триптофаноксигенази, фосфоенолпіруват-карбоксикінази, серин-треонін-дегід­ратази, рибосомальних білків, у гіпофізі – прогормону росту.

Перші 4 білки-ферменти беруть участь у глюконеогенезі з амінокислот. Вміст їх у гепатоцитах підвищується у декілька разів. Разом з тим, глюкокортикоїди сильно гальмують синтез білків у скелетних м'язах, сполучній тканині і шкірі (протеогліканів і колагену), лімфоїдній тканині, а також підвищують катаболізм білків у цих тканинах. Амінокислоти виходять у кров і використовуються в печінці й нирках для глюконеогенезу, а також для синтезу ферментів у печінці.

В результаті стимуляції глюконео­генезу глюкокортикоїди збільшують концентрацію глюкози в крові і синтез глікогену в печінці. Крім того, глюкокортикоїди зменшують використання глюкози у периферичних тканинах (скелетних м'язах, жировій і лімфоїдній тканинах). При високому рівні глюкокортикоїдів значне підвищення глюконеогенезу і зниження утилізації глюкози клітинами призводять до розвитку стану, який називається стероїдним (адреналовим) діабетом: гіперглікемії, глюкозурії, кетонемії, діабетичного типу кривої при цукровому навантаженні.

 

 

Зовнішній вигляд хворої, що страждає на синдром Іценко – Кушінга

 

http://www.youtube.com/watch?v=vxSAhLyKVqw

 

Із гальмуванням утилізації глюкози зв'язана ліпідомобілізуюча дія глюкокортикоїдів. Вони підвищують реакцію жирових клітин на ліполітичні гормони, збільшують вміст вільних жирних кислот у плазмі і покращують утилізацію їх клітинами, стимулюють утворення кетоновий тіл. У печінці, на відміну від жирової тканини, глюкокортикоїди збільшують синтез жирів.

Як відзначено вище, секреція корою надниркових залоз глюкокортикоїдів істотно зростає під впливом різних стресових факторів, що запускають стереотипну реакцію: кортиколіберин ® кортикотропін ® кортизол. Глюкокортикоїди викликають швидку мобілізацію із клітин депо амінокислот і жирних кислот, які використовуються для отримання енергії і синтезу інших сполук (глюкози, можливо пуринів, піримідинів, креатину), необхідних для різних тканин організму. Клітини печінки використовують звільнені з інших тканин амінокислоти для синтезу нових білків (ферментів печінки і білків плазми крові). Встановлено, що кортизол не стимулює катаболізм основних функціональних білків позапечінкових тканин, поки не використаються майже всі інші, лабільні, білки. Таким чином, гормони кори надниркових залоз, як і гормони мозкового шару надниркових залоз, забезпечують посилення захисних реакцій організму в стресових ситуаціях.

Крім дії глюкокортикоїдів у фізіологічній концентрації, ­вивчаються ефекти глюкокортикоїдів у фармакологічних дозах, зокрема їх протизапальна й антиалергічна дія. У 1980-х рр. встановлено молекулярний механізм протизапальної дії глюкокортикоїдів. Вони різко збільшують синтез і секрецію клітинами різних типів специфічних білків, ліпопротеїнів, що називаються ліпокортинами. Останні пригнічують ак­тив­ність ферменту фосфоліпази А2, що каталізує звільнення з мембранних фосфоліпідів арахідонової кислоти, і тим самим зменшують до­ступність арахідонової кислоти для синтезу простагландинів і лейко­трієнів, які діють на всіх етапах процесу запалення. При дії кортизолу спостерігаються також стабілізація мембран лізосом і зменшення ви­вільнення лізосомальних ферментів, зниження проникності капілярів і переходу плазми в тканини, зменшення міграції лейкоцитів до місця запалення, подавлення імунної системи, особливо Т-клітин, що знижує реакції тканин.

 

 

Глюкокортикоїди і їх синтетичні аналоги з успіхом використовуються у клінічній практиці як протизапальні препарати, а також при лікуванні важких алергічних станів і, разом з імуносупресорами, для профілактики відторгнення трансплантатів.

 

 

 

Біологічна дія мінералокортикоїдів. Ренін-ангіотензинова система

Основним мінералокортикостероїдом є альдостерон (стероїд з альдегідною групою), який у 30-50 разів активніший за дезоксикортико­стерон за впливом на мінеральний обмін. Альдостерону притаманна і глюкокортикоїдна активність, але у 5 разів менша, ніж активність кортизолу.

Синтез і секрецію альдостерону клітинами клубочкової зони стимулюють ангіотензин II, КТГ, простагландин Е, висока концентрація К⁺ і низька концентрація Nа⁺, гальмують дофамін і натрійуретичний фактор передсердя.

 

 

Мінералокортикоїди стимулюють збільшення реабсорбції Nа+,Cl і НСО-3 дистальними канальцями нирок і, одночасно, екскрецію К+. За­тримка Nа+ і втрата К+ під дією альдостерону мають місце також у слинних і потових залозах, слизовій оболонці дистальних відділів товстого кишечника. Як і інші стероїдні гормони, альдостерон стимулює синтез у клітинах-мішенях невеликої кількості мРНК і, відповідно, білків. Вірогідно, деякі з цих білків сприяють перебудові мембрани і підвищенню ефективності роботи мембранних переносників Nа+ (пермеази). Альдостерон індукує також синтез мітохондріальних ферментів, що забезпечує енергією посилений транспорт Nа+, і Nа+,К+-АТФази, яка відкачує іони натрію з епітеліальних клітин канальця в міжклітинну рідину. Таким чином, ефект альдостерону не проявляється негайно, а через певний час, досягаючи максимуму через декілька годин. Секреція іонів К+ в дистальних канальцях здійснюється шляхом обміну на іони натрію. Затримка Nа+ збільшує затримку води і, таким чином, відновлює об'єм позаклітинної рідини. Відзначимо, що при цьому концентрація іонів в міжклітинній рідині зміниться дуже мало.

Альдостерон об'єднують в єдину систему з реніном і ангіотензином. Ця система нагадує систему гіпофіз-периферична залоза, оскільки ангіотензин проявляє тропну дію на клітини клубочкової залози кори надниркових залоз, так само, як КТГ регулює активність клітин пучкової зони. Ренін –це фермент, який утворюється в юкстагломерулярних клітинах нирок у відповідь на зниження артеріального тиску чи об'єму крові. У плазмі крові він діє на ангіотензиноген – білок, який секретується печінкою. Ренін гідролізує один пептидний зв'язок у молекулі ангіотензиногену, при цьому відщеплюється пептид із 10 амінокислотних залишків – ангіотензин І (неактивний). Потім фермент карбоксипептидилпептидаза, що знаходиться переважно в легенях, а також і в інших частинах судинного русла, відщеплює від ангіотензину І дві амінокислоти з утворенням ангіотензину ІІ. Цей октапептид є однією з найбільш активних судинозвужувальних речовин. Він сильніше діє на гладку мускулатуру артерій і артеріол, ніж вен. Одночасно ангіотензин ІІ стимулює синтез і секрецію альдостерону і спричиняє відчуття спраги. Судинозвужувальний вплив ангіотензину на артеріоли і затримка Nа⁺ та води альдостероном у кінцевому результаті відновлюють артері­альний тиск і об'єм рідини в організмі до вихідного рівня. Таким чином, перестають діяти стимули, що спонукали виділення реніну. Крім того, секреція реніну гальмується за механізмом зворотного зв'язку альдостероном і ангіотензином ІІ. Неадекватно висока продукція і секреція рені­ну призводить до ниркової гіпертонії.

 

Фізіологічними антагоністами ангіотензину є натрійуретичні гормони пептидної природи, що синтезуються в передсерді (тип А), мозку (тип В), багатьох тканинах (тип С). Ці пептиди пригнічують секрецію альдо­стерону і реабсорбцію іонів Nа⁺, стимулюють діурез, розширюють судини, знижують артеріальний тиск.

Рецептором натрійуретичного гормону служить гуанілатциклаза плазматичної мембрани клітин-мішеней. Зв'язування гормону зумовлює активацію ферменту, синтез цГМФ, що опосередковує клітинну відповідь.

 

Механізм дії альдостерону

 

Таблиця Порушення функції кори надниркових залоз

 

 

 

     

 

 

Якщо ушкоджена значна частина кори надниркових залоз (інфекційним чи автоімунним процесами), то інтенсивніше порушуються функції, пов'язані з альдостероном, ніж глюкокортикоїдами. Відзначаються втрата натрію з сечею і затримка калію, дегідратація організму, гіпотонія і порушення периферичного кровообігу, ацидоз. Гіперкаліємія і гіпонатріємія зумовлюють м'язову слабкість, брадикардію, аритмію. При недостатньому харчуванні спостерігаються гіпоглікемія, зниження вмісту глікогену в тканинах, зниження азоту в сечі. Типовою ознакою є гіперпігментація шкіри через меланоцитостимулювальну дію КТГ. При хворобі Аддісона має місце висока чутливість організму до шкідливої дії різних факторів (інфекційних збудників, хімічних речовин, фізичних травм тощо). Зустрічаються генетичні порушення функції кори надниркових залоз, коли не синтезуються ферменти, необхідні для нормального утворення кортикостероїдів.

 

http://www.youtube.com/watch?v=ku-QJyQ0j7M&feature=related

 

Характерними ознаками хвороби є слабкість м'язів, остеопороз, атрофія шкіри, погане загоювання ран, пригнічення імунітету. Клінічні симптоми зумовлюються зниженням синтезу білків і підвищеним їх розпадом, посиленням глюконеогенезу. Гіперглікемія зумовлює підвищене виділення підшлунковою залозою інсуліну, який спричиняє відкладання жиру у верхній частині тіла, зокрема на лиці (місяцеподібне лице). В той же час із нижньої частини тіла жир мобілізується. На шкірі живота з'являються синьо-багряні смуги розтягу. Через слабку мінералокортикоїдну дію кортизолу у хворих розвивається підвищений тиск.

Внаслідок пухлин гіпофіза, а також іншої локалізації з підвищеною продукцією КТГ теж розвиваються подібні симптоми, але менш виражені, оскільки КТГ стимулює утворення в корі надниркових залоз не тільки глюкокортикоїдів, а й андрогенів. Останні мають анаболічний вплив, що протидіє розпаду білків, викликаному глюкокортикоїдами. Гіперсекреція андрогенів зумовлює появу в жінок чоловічих ознак (вірилізм), а в хлопчиків – ранній статевий розвиток. Цей же стан може спостерігатись при гіперплазії клітин кори надниркових залоз, що продукують андрогени. І, нарешті, спадкові дефекти ферментів, що беруть участь у синтезі глюко- і мінералокортикоїдів, призводять до накопичення проміжних продуктів синтезу, із яких можуть утворюватися андрогени. Таким чином, надлишковий синтез андрогенів корою надниркових залоз зумовлюється різними причинами.

Пухлини кори надниркових залоз можуть секретувати і надлишок альдостерону (первинний гіперальдостеронізм, синдром Конна). Підвищена продукція альдостерону супроводжується затримкою натрію і виведенням калію, тенденцією до набряків і гіпертонії, зниженою м'язовою силою, майже повним зникненням активності реніну в плазмі. Гіпокаліємія спричиняє зниження чутливості дистального відділу ниркових канальців до вазопресину, у зв'язку з чим розвивається поліурія. Вторинний гіперальдостеронізм супроводжує захворювання, для яких характерні набряки (цироз печінки, серцева недостатність).

 

   Вміст електролітів у клітинах і позаклітинній рідині організму людини, ммоль/л

 

 

Калій. Загальний вміст калію в організмі становить в середньому 160 г.  Калій є головним внутрішньоклітинним катіоном (до 90%). Основне депо калію – м’язова тканина.

Біологічна роль. Бере участь у підтримці осмотичного тиску та кислотно-основного стану в клітинах, разом з натрієм створює різницю потенціалів по обидва боки від клітинної мембрани, залучений до біосинтезу білка, глікогену, АТФ, креатинфосфату, ацетилхоліну, передачі збудження по нервовому та м‘язовому волокнах.

 

  Вміст калію в біологічних субстратах

 

 

Гіперкаліємія озвивається при надлишковому надходженні калію в організм (безконтрольне введення калійвмісних розчинів), при потраплянні його з клітин у позаклітинне середовище внаслідок масивного гемолізу, ушкодження тканин, синдрому здавлювання, при порушенні екскреції калію нирками (термінальна стадія хронічної недостатності нирок, Аддісонова хвороба, зниження активності ренінангіотензинальдостеронової системи).

Гіпокаліємія розвивається при недостатньому надходженні калію в організм (хронічне голодування), після введення розчинів, що не містять його (у післяопераційний період), унаслідок глюкозо- та інсулінотерапій, сімейному періодичному паралічі; втрат калію через травний тракт (тривале блювання, пронос); через нирки з сечею, вживання діуретиків і гіпотензивних препаратів.

 

Кальцій міститься в організмі в основному в кістках, дентині й емалі зубів (99% від загальної кількості кальцію). У плазмі крові розрізняють декілька фракцій кальцію: іонізований, неіонізований, але здатний до діалізу, і білковозв’язаний кальцій. Біологічно активним є тільки іонізований кальцій, концентрація якого становить 50% від загального вмісту кальцію.

Біологічна роль. Бере участь у процесах нервово-м’язового збудження як антагоніст калію, в процесах згортання крові, побудові скелета .

Гіперкальціємію спостерігають при первинному гіперпаратиреозі, вторинному гіперпаратиреозі (вагітність, рахіт, остеомаляція), гіпервітамінозі D, гіпокінезії, саркоїдозі, пухлинах (молочної залози, легенів, нирок – унаслідок наявності метастазів з руйнуванням кістки), гіпервітамінозі А, ендокринних порушеннях (гіпо- і гіпертиреоз, акромегалія, адренокортикальна недостатність).

 

 Вміст кальцію в біологічних субстратах

 

 

Гіпокальціємія – наслідок гіпофункції прищитоподібних залоз, гіперсекреції кальцитоніну, гіповітамінозу D або резистентності до нього, зниження синтезу 1,25-діоксикальциферолу при тяжких захворюваннях нирок, гострого панкреатиту, надлишку кортикостероїдів (синдром Іценка – Кушінга), первинному канальцевому ацидозі, дефіциту магнію, масивній гемотрансфузії, остеомаляції, алкоголізму, цирозу печінки тощо.

 

Натрій. Загальний його вміст в організмі становить приблизно 105 г. Натрій – головний катіон позаклітинної рідини організму, до складу якої входить 50% від всієї кількості натрію. 

Біологічна роль натрію полягає в підтримці осмотичного тиску,  кислотно-основного стану організму. Бере участь у передачі збудження по нервовому волокну.

 

 Вміст натрію в біологічних субстратах

 

 

Гіпернатріємія розвивається при надлишковому вживанні натрію, вливанні сольових розчинів, втратах води, що містить мало солей (виснажливе блювання), порушенні виведення натрію нирками (гіперальдостеронізм,  синдром Іценка – Кушінга).

Гіпонатріємія – внаслідок недостатнього споживання натрію, або збільшених його втрат. Втрату натрію організмом спостерігають при захворюваннях травного тракту, що супроводжуються діареєю, при надлишковому потовиділенні через шкіру, при зловживанні діуретиками, салуретиками через нирки, при нефропатіях із втратою солей (полікістоз і кіста мозкової речовини нирок, хронічний пієлонефрит, нирковий канальцевий ацидоз), при метаболічному ацидозі, первинному та вторинному гіперкортицизмі, гіпоальдостеронізмі, гіпотиреозі, набряках, асциті (хронічна серцева недостатність, цироз печінки, печінкова недостатність, нефротичний синдром), психогенній полідипсії, гіперглікемії, посиленій продукції вазопресину.

 

Фосфор міститься  в організмі головним чином в кістках і зубах (90%).

Біологічна роль. Він бере участь у побудові кісткової тканини, клітинних мембран, входить до складу ДНК і РНК, депонує і переносить енергію у вигляді макроергічних зв’язків АТФ, ГТФ, УТФ, ЦТФ, регулює кислотно-основний стан (входить до складу буферних систем крові), активує всмоктування іонів кальцію в кишках, використовується під час синтезу креатинфосфату в м‘язовій тканині.

 

Вміст неорганічного фосфору у біологічних субстратах

 

 

Гіперфосфатемію можна спостерігати при гестозах вагітних, спазмофілії, у період загоювання переломів (що є сприятливою ознакою), при посиленій м’язовій роботі, як наслідок розщеплення органічних фосфорних сполук і надходження неорганічного фосфору з м’язових клітин.

Гіпофосфатемія особливо характерна для рахіту, ранніх строків захворювання, коли клінічні прояви ще не виражені. Спостерігають паралелізм між ступенем тяжкості захворювання і зниженням вмісту неорганічного фосфору в крові. Посилюється екскреція неорганічного фосфору з сечею при гіперпаратиреозі, авітамінозі D, недостатньому вживанні кальцію з достатнім вмістом фосфатів у дієті, вітамін-D-резистентному рахіті, нирковому ацидозі.

Хлор – головний аніон позаклітинних рідин.

Біологічна роль хлору – підтримка осмотичного тиску і кислотно-основного стану позаклітинної рідини, участь у газообмінній функції еритроцитів, в утворенні гідрохлоридної кислоти шлункового соку, активації амілази .

 

Вміст хлору в біологічних субстратах

 

 

Гіперхлоремію можна спостерігати при гіпертонічній хворобі, серцево-судинній недостатності, лікуванні мінералкортикоїдами, отруєнні саліцилатами, при нефритах та інших захворюваннях нирок внаслідок зниженої екскреції іонів хлору. Абсолютну гіперхлоремію спричинюють посилене надходження  NaCІ  в організм, набряки, ексудати (набрякова затримка).

Гіпохлоремія з’являється при недостатньому надходженні хлору, внаслідок втрат або перерозподілу і затримки тканинами його іонів. При гострих і хронічних запальних процесах, некрозах, значних травмах, у післяопераційний період (на 3 – 4-й день) може розвинутися відносна гіпохлоремія в результаті перерозподілу іонів хлору та затримки його в травмованих і запалених тканинах. Отруєння сулемою призводять до появи гіпохлоремії, яка характеризується переходом іонів хлору з крові в тканини. Недостатнє надходження і втрата іонів хлору зумовлюють абсолютну гіпохлоремію – втрату іонів хлору через травний тракт спостерігають при захворюваннях, що супроводжуються невгамовним блюванням (стеноз воротаря (пілоруса), фістули, непрохідність кишок тощо).

 

Чоловічі статеві гормони

 

Основний гормон з андрогенною активністю – тестостерон. За хімічною природою – С19-стероїд.Утворюється він в інтерстиціальних клітинах сім'яників (клітинах Лейдіга). Синтезується тестостерон, як і інші стероїдні гормони, із холестерину.

http://www.youtube.com/watch?v=djqqao2Uebo

 

Сім'яники виробляють і секретують також невелику кількість дигідротестостерону й естрогенів. У надниркових залозах утворюються такі андрогени, як адреностерон, андростендіон, дегідроізоандростерон. Синтез і секреція тестостерону клітинами Лейдіга стимулюється лютеїнізуючим гормоном гіпофіза через аденілатциклазну систему. В свою чергу андрогени регулюють секрецію гонадоліберину і гонадотропінів за механізмом негативного зворотного зв'язку.

 

 

Тестостерон, як і інші жиророзчинні гормони, транспортується в крові специфічним білком, що синтезується в печінці. Він також зв'язує і переносить естрогени. Понад 97 % тестостерону зв'язано з білком у крові і тільки менше 3 % припадає на вільну, біологічно активну форму гормону. Концентрація тестостерону в плазмі крові чоловіків складає 3-10 мкг/л, а у жінок – 0,2-0,8 мкг/л. У печінці здійснюються різні реакції метаболізму андрогенів з утворенням сполук з меншою андрогенною активністю чи взагалі без неї. Ці сполуки відносяться до 17-кетостероїдів і виводяться з сечею у вигляді кон'югатів із глюкуроновою та сірчаною кислотами. 17-кетостероїди, які утворюються з тестостерону, складають приблизно 30 % всіх 17-кетостероїдів сечі і відрізняються від 17-кетостероїдів, які утворюються із андрогенів кори надниркових залоз, відсутністю оксигрупи у С11.

Андрогени беруть участь в ембріогенезі, розвитку первинних статевих ознак, формуванні вторинних статевих ознак (розподіл волосся на тілі, тембр голосу, тип відкладання жиру в організмі), рості скелета і скелетної мускулатури. Тестостерон разом з фолікулостимулювальним ­гормоном гіпофіза підтримує сперматогенез. Андрогени мають механізм дії, спільний для стероїдних гормонів. Тестостерон у деяких клітинах-мішенях, зокрема простати, сім'яних міхурців, діє після перетворення в дигідротестостерон. На кістки, м'язи і нирки діє, вірогідно, сам тестостерон. Рецепторні білки андрогенів знаходяться у цитоплазмі і ядрі клітин-мішеней. Андрогени мають виражену анаболічну дію, стимулюють синтез білків, нуклеїнових кислот, фосфоліпідів мембран. Серед білків, синтез яких прискорюється тестостероном, відомі РНК-полімерази, рецепторний білок, білки рибосом. Андрогени затримують азот, кальцій і фосфор в організмі, збільшують загальну масу скелетних м'язів. Синтезовані аналоги андрогенів, у яких анаболічна дія у 20 разів більша, ніж у тестостерону, а андрогенна активність менша. Такі речовини широко використовуються спортсменами, хоч вони можуть спричинити ураження печінки, зокрема виникнення пухлин.

У клітинах ЦНС тестостерон перетворюється в естрогени, які беруть участь у регуляції секреції гіпофізарних гонадотропінів і статевої поведінки. В організмі здорової жінки синтезуються і секретуються тестостерон і його попередники, але значно менше, ніж у чоловіків (в середньому 250 мкг/добу проти 7000 мкг/добу). Крім того, в надниркових залозах і яєчнику утворюється менш активний андростендіон.

При підвищеній продукції андрогенів в організмі жінок виникають різні прояви вірилізму (маскулінізації).

 

 

 

Тестостерон і його синтетичні аналоги використовуються для лікування раку молочної залози в жінок.

 

Жіночі статеві гормони

До жіночих статевих гормонів відносяться естрогени і прогестерон. Естрогени утворюються в яєчниках. За хімічною природою – С18-стероїди із ароматичним кільцем А.

 

Естрогени

Основний, найбільш активний, естроген, бета-естрадіол, секретується фолікулами яєчників. Естрон і естріол утворюються в основному при метаболізмі естрадіолу в печінці і плаценті. Естріол також синтезується плацентою із стероїдного попередника (дегідроепіандростерону), який надходить із надниркових залоз плоду.

Естрадіол синтезується, як і всі стероїдні гормони, з холестерину, причому проміжним продуктом є тестостерон. Таким чином, естрогени утворюються з чоловічого статевого гормону – тестостерону. Заключною стадією синтезу є ароматизація першого кільця; вона включає три реакції гідроксилювання за участю О2, НАДФН і цитохрому Р-450. Синтез і секреція естрогенів стимулюються лютеїнізуючим і фолікулостимулювальним гормонами гіпофіза через аденілатциклазну систему. Естрогени гальмують за механізмом негативного зворотного зв'язку секрецію гонадоліберину гіпоталамуса і гонадотропінів гіпофіза. У печінці естрогени і їх метаболіти утворюють кон'югати із глюкуроновою або сірчаною кислотами – неактивні сполуки, що виводяться з сечею. Естро­гени відповідають за ріст і розвиток органів репродуктивної системи у процесі статевого дозрівання жінки та здатність до розмноження у репродуктивному періоді. У період дитинства естрогени секретуються у настільки малій кількості, що не індукують розвитку репродуктивних органів. Причиною низької секреції естрогенів є загальмованість секреції гонадотропних гормонів на рівні ЦНС. У відповідь на дію гонадотропінів підвищена продукція естрогенів приводить до прискорення рос­ту і розвитку матки, піхви, зовнішніх статевих органів, таза, молочних ­залоз. У цілому естрогени діють як гормони росту на ті тканини, які прямо чи опосередковано зв'язані з процесом розмноження. У дорослих жінок на протязі репродуктивного періоду продукція естрогенів зазнає циклічних змін. Молекулярний механізм дії естрогенів на клітини-мішені такий, як у всіх стероїдних ­гормонів. Вони проникають у цитоплазму, з'єднуються з рецепторами, комплекс гормон-рецептор переміщається в ядро і взаємодіє із певними ділянками ДНК. В результаті індукується синтез певних мРНК і, відповідно, специфічних білків. Один із ферментів, активність якого значно збільшується, під дією естрогенів, є орнітиндекарбоксилаза. Вона каталізує утворення путресцину, субстрату для біосинтезу поліамінів, необхідних для проліферації тканин.

Анаболічна дія естрогенів значно слабша, ніж андрогенів. Естрогени впливають на мінеральний обмін у кістках, гальмують резорбцію кісток, про що свідчить розвиток остеопорозу в період після менопаузи. Вважають, що естрогени діють на мінеральний обмін опосередковано через кальцитонін і вітаміни D. Естрогени впливають на синтез білків у печінці, зокрема синтез білків – переносників гормонів, факторів згортання крові, ангіотензиногену, білків, що входять до складу ліпопротеїнів високої ­густини.

Естрогени малоактивні при пероральному надходженні, оскільки швидко інактивуються в печінці. Такі синтетичні аналоги, як діетилстильбестрол і гексестрол, мають високу активність при пероральному надхо­дженні і широко застосовуються у клінічній практиці. За хімічною структурою вони не є стероїдами, але їх просторова структура така, що вони взаємодіють із рецепторами естрогенів.

 

Прогестерон

Прогестерон утворюється в жовтому тілі, плаценті і надниркових залозах із холе­стерину. Клітини жовтого тіла і плаценти ­продукують і естрогени, але основний їх продукт – проге­стерон. На відміну від естрогенів, ­прогестерон має 21 атом вуглецю, як кортикостероїди.

Синтез прогестерону жовтим тілом стимулюється лютеїнізуючим гормоном гіпофіза, а на ранніх стадіях вагітності – хоріонічним (плацентарним) гонадотропіном. Інактивується прогестерон у печінці шляхом відновлення до прегнандіолу, який далі утворює кон'югати із глюкуроновою чи сірчаною кислотами, що виділяються із сечею.

Секреція прогестерону жовтим тілом готує ендометрій матки для імплантації заплідненої яйцеклітини. В період вагітності прогестерон проявляє гальмуючий вплив на мускулатуру матки, "заспокоюючи" її скорочення. Вплив цей пов’язаний із зміною вибіркової проникності мембран гладком’язових клітин для натрію і калію. Введення прогестерону призводить до зниження рівня калію і підвищення рівня натрію в міометрії. Разом з естрогенами прогестерон стимулює ріст молочних ­залоз. Естрогени стимулюють ріст системи проток, а прогестерон – ріст нових залозистих елементів залози. Естрогени і прогестерон перешко­джають початку лактації під час вагітності, блокуючи дію пролактину на молочну залозу.

Гормональний контроль статевого циклу

Цикл зводить в єдине ціле різні процеси: дозрівання яйцеклітини і її овуляцію, ріст, розвиток і інволюцію жовтого тіла, підготовку ендометрія матки до імплантації ембріона, активність структур мозку і гіпофіза, що контролюють співвідношення гонадотропних гормонів. Координація цих процесів досягається узгодженими в часі коливаннями швидкостей продукції і секреції ряду гормонів.

Ритмічні цикли, які починаються після статевого дозрівання, зв'язані із секрецією гонадотропних гормонів гіпофіза, які в період до статевої зрілості не секретуються.

 

 

Вважають, що початок статевого дозрівання запускаються зміною гормональної активності епіфіза (шишкоподібної залози), яка продукує гормон мелатонін – універсальний регулятор біологічних ритмів. За структурою мелатонін є похідним триптофану.

 

 

Продукція його стимулюється у темноті і характеризується циркадним ритмом. У тварин мелатонін впливає на пігментацію шкіри, викликаючи її освітлення (протилежна дія до МСГ).

В організмі жінок мелатонін гальмує секрецію гонадотропінів двома шляхами:

1) впливає на клітини гіпоталамуса, пригнічуючи вивільнення гонадоліберину;

2) у гіпофізі зменшує стимулювальну дію гонадоліберину на продукцію і секрецію гонадотропних гормонів. На початку статевого дозрівання епіфіз знижує секрецію мелатоніну, що запускає утворення гіпоталамусом гонадоліберину, який, в свою чергу, стимулює секрецію ФСГ і ЛГ гіпофіза. Циркадний ритм звільнення гонадотропінів, естрогенів і прогестерону є наслідком ритму секреції мелатоніну епіфізом.

У перші дні менструальної кровотечі збільшується концентрація ФСГ у крові. Розвивається декілька фолікулів, але тільки один дозріває.

 

При дозріванні клітин внутрішнього шару фолікула виробляється все більше естрогенів. За механізмом негативного звязку естрогени гальмують секрецію ФСГ. Секреція лютеїнізуючого гормону в цей час підвищується. Перед самою овуляцією зростає під дією ЛГ секреція естрогенів і прогестерону фолікулом, що служить сигналом для різкого підйому секреції лютеїнізуючого гормону гіпофізом. Тут діє механізм позитивного зворотного звязку. Гонадотропні гормони стимулюють перетворення у фолікулярній рідині плазміногену в плазмін. Він зумовлює ряд перетворень, що завершуються розривом фолікула і звільненням яйцеклітини. На цей процес впливають також прогестерон і простагландин F₂. Фолікул перетворюється у жовте тіло: заповнюється лютеальними клітинами, що мають жовте забарвлення і багаті ліпідами. Під впливом ЛГ клітини жовтого тіла синтезують все більше прогестерону і естрадіолу. У результаті їх дії на гіпоталамус гальмується секреція гіпофізарних гонадотропінів. Прогестерон впливає на ендометрій матки, яка функціонально готується до прийому заплідненої яйцеклітини.

Якщо вагітність не настає, жовте тіло дегенерує, внаслідок чого різко знижується концентрація прогестерону і естрогенів, зростає рівень ФСГ, що запускає нову хвилю дозрівання фолікулів. В ендометрії виникають геморагічні і дегенеративні зміни: кровотеча, відторгнення поверхневих шарів ендометрія, слизу, що усуваються із менструальною кров'ю.

Якщо запліднена яйцеклітина імплантується в ендометрій, то жовте тіло продовжує продукувати прогестерон і естрогени на ранніх стаді­ях вагітності, а далі вони утворюються в плаценті. Крім того, плацента продукує хоріонічний гонадотропін, плацентарний лактоген (соматомамо­тропін), плацентарні кортикотропін і тиреотропін. Плацента і плід тісно пов'язані між собою, так що синтез естріолу відбувається за участю материнського організму, плаценти і плода. Холестерин із печінки матері надходить у плаценту, перетворюється у прегнелон, який в надниркових залозах плода перетворюється в один із андрогенів (дегідроепі­андростерон), а із нього у плаценті синтезується естріол. Екскреція естріолу із сечею матері може служити показником життєздатності плода.

Під час вагітності естрогени і прогестерон необхідні для розвитку і росту матки і молочних залоз. Естрогени стимулюють ріст гладком'язових клітин матки, збільшують її м'язову масу, забезпечуючи тим самим скоротливу активність матки під час пологів. Прогестерон перешкоджає ефективним координованим скороченням матки, перетворюючи їх в окремі слабкі фібриляції. Стимул, який запускає пологи, точно не визначений. Відомо, що на початку пологів відбувається викид кортизолу самим плодом і синтез простагландинів, припинення дії прогестерону, секреція нейрогіпофізом окситоцину і зростання кількості рецепторів до нього на клітинах міометрія.

 

 Діагностичнезначення визначення статевих гормонів.

 

17b-Естрадіол –фізіологічно найактивніший естроген периферійної крові, який синтезується в основному яєчниками і в меншій кількості плацентою, наднирковими залозами й яєчками. Біосинтез естрогенів здійснюється клітинами внутрішніх оболонок фолікул і гранульозними клітинами.

Норма в сироватці – хлопчики (пубертатний вік) – 2 – 20пг/мл, або 7 – 73 пМ/л), дівчатка (цього віку) – 0 – 300 пг/мл, або 0 – 1 101 пМ/л, чоловіки – 8 – 36 пг/мл, або 29 – 132 пМ/л, жінки: фолікулярна фаза – 80 – 90 пг/мл, або 37 –330 пМ/л, лютеїнова фаза – 50 – 240 пг/мл,  або 184 – 881 пМ/мл, менопауза 10 – 30 пг/мл, або 37 – 110 пМ/л, у термін вагітності 6 – 8 тиж – 7,6 – 11,7 пг/мл або 28 – 42пМ/л, 25 – 28 тиж – 41,8 – 158 пг/мл , або 153 – 580 пМ/л; сечі: чоловіки – 0,22 нМ/добу, жінки фолікулярна фаза – 0 – 11нМ/добу, фаза овуляції – 15 – 51нМ/добу, лютеїнова фаза – 15 – 37нМ/добу, менопауза – 0 – 15 нМ/добу.

Підвищення вмісту гормону в сироватці крові спостерігають при фемінізації у дітей, естрогенпродукуючих пухлинах, гінекомастії,цирозі печінки.

Зменшення вмісту гормонів – при первинному та вторинному гіпогонадизмі, синдромі Тернера.

Естріол є стероїдним гормоном, який синтезується плацентою, яєчниками і кірковою речовиною надниркових залоз. Основне значення його –забезпечення репродуктивної функції. Естріол утворюється з естрадіолу й інактивується приєднанням глюкуронідної або сульфатної групи.

Норма в сироватці: чоловіки і жінки – до 2 нг/мл, або 7 нМ/л, у термін вагітності 36 – 40 тиж – 278 – 1 215 нМ/л, у середині менструального циклу – в сечі 63,5 ± 7,7 мкМ/добу, лютеїнова фаза – 59,2±2,4 мкМ/добу, менопауза – 35,8±7 мкМ/добу; чоловіки – 16,5±2,1мкМ/добу.

Різке підвищення в сироватці рівня вільного естріолу є критерієм передчасних пологів, а зниження вказує на синдром Дауна, природжені вади серця, порки розвитку ЦНС.

Зниження вмісту естріолу в крові у вагітних жінок з’являється за наявності ризику (діабет, прееклампсія, резус-конфлікт, анемія, пієлонефрит).

Прогестерон – гормон жовтого тіла яєчника. Через гормон-рецепторний комплекс зв’язується зі специфічною ділянкою хроматину або ДНК, що призводить до транскрипції відповідних генів.

Норма в сироватці: у жінок у фолікулярній фазі – 0,2 – 1,5 мг/мл, лютеїновій фазі 6 – 32 нг/мл, у період вагітності – понад 24 нг/мл; чоловіки – до 1нг/мл.

Підвищення концентрації прогестерону спостерігають при природженій гіперплазії надниркових залоз, пухлинах яєчників, хоріонепітеліомі яєчника.

Зниження – при загрозі викидня, первинному та вторинному гіпогонадизмі, після  приймання  ампіциліну, пероральних контрацептивів.

Тестостерон – гормон яєчок, який регулює розвиток вторинних статевих ознак. Синтез тестостерону здійснюється у декілька етапів: спочатку у мітохондріях клітин Лейдіга холестерин перетворюється на предненолон, потім у цитозолі з преодненолону утворюється тестостерон. Секреція тестостерону контролюється ЛГ і має імпульсний характер. За добу виділяється близько 7 мг тестостерону. Він інактивується в печінці та виводиться, головним чином, у вигляді 17-кетостероїдів. Вільний і зв’язаний з сироватковим альбуміном тестостерон легко проникає у клітини-мішені, де він перетворюється на дигідротестостерон і естрадіол.

Дефіцит тестостерону викликає затримку статевого розвитку.

Норма у сироватці: тестостерон загальний у чоловіків – 300 – 1000 нг%, жінок – 20 – 80 нг%, тестостерон вільний – у чоловіків – 10 – 30 нг%, жінок – 0,3 – 0,2 нг%.

Підвищення концентрації загального тестостерону спостерігають при ідіопатичному передчасному статевому дозріванні в хлопчиків, пухлинах надниркових залоз, аденобластомі, після приймання барбітуратів, естрогенів, гонадотропіну.

Зниження концентрації тестостерону вказує на первинний і вторинний гіпогонадодизм, сповільнений статевий розвиток, синдром Дауна, уремію.

 

Простагландини, тромбоксани і лейкотрієни

Простагландини, тромбоксани і лейкотрієни відносяться до гормонів місцевої дії. Вони можуть діяти на клітини, сусідні із тими, які їх ­синтезують (паракринний ефект), та на ті самі клітини, які їх синтезують (автокринний ефект). Простагландини вперше були відкриті в 1935 р. Ейлером. Названі так у зв'язку з тим, що виділені із сім'яної рідини простати. Зараз відкриті у більшості тканин, але у дуже малих кількостях (менше 10‑9 г).

За хімічною структурою це ненасичені жирні кислоти. Проста­гландини містять п'ятичленний вуглецевий цикл, лейкотрієни не мають циклу.

Об’ємна та прсторова формули простагландину Е

 

Всі вони похідні поліненасиченої арахідонової кислоти, що має 4 подвійні зв'язки (С20:4). На рис. показано структуру арахідонової кислоти і ряду простагландинів, тромбоксану і лейкотрієнів. Молекула арахідонової кислоти має вигляд "шпильки" і між атомами вуглецю 8 і 12 легко замикається цикл. Спільна назва для всіх метаболітів арахідонової кислоти – ейкозаноїди.

Стуктура арахідонової кислоти, простагландинів, тромбоксану А₂ і лейкотрієнів.

 

 

Арахідонова кислота для синтезу ейкозаноїдів звільняється із фосфоліпідів мембран клітин під дією ферменту фосфоліпази А2.

Звільнення арахідонової кислоти і утворення ейкозаноїдів стимулюються деякими гормонами, нейромедіаторами, імунологічними факторами, а також фізичними і хімічними пошкодженнями тканин.

 

 

Біосинтез простагландинів і тромбоксанів із арахідонової кислоти

 

 

 

 

Біосинтез простагландинів, тромбоксанів і лейкотрієнів із арахідонової кислоти

 

Біосинтез простагландинів і тромбоксану починається із перетворення арахідонової кислоти в ендоперекисні проміжні продукти (простагландини G₂ і Н₂). Обидві реакції каталізуються одним і тим же ферментом, простагландин-синтазою, яка складається із двох компонентів – циклооксигенази і пероксидази. В результаті реакцій утворюється циклопентанове кільце і включаються дві молекули О_{2 .}

 

Реакція окиснення і циклізації арахідонової кислоти

 

Із проміжного простагландину Н₂ утворюються основні (первинні) ПГЕ₂, ПГF₂ і ПГD₂, простациклін ПГІ₂ і тромбоксан А₂. Крім ПГЕ₂ і ПГF₂, синтезуються інші простагландини груп Е і F , які відрізняються кількістю подвійних зв'язків. На їх кількість вказує цифра у позначенні сполуки. Відомі також простагландини груп А, В, С.

Із арахідонової кислоти синтезуються також  лейкотрієни. Під дією ферменту ліпоксигенази і О₂ арахідонова кислота окиснюється до метаболітів, що, на відміну від простагландинів, не мають циклічної структури.

Так утворюються лейкотрієни ЛТА₄ і ЛТВ₄. Молекули їх містять три спряжених подвійних зв'язки. ЛТА₄ шляхом конденсації із трипептидом глутатіоном утворює ЛТС₄, а із нього після відщеплення однієї та двох амінокислот синтезуються ЛТD₄ і ЛТЕ₄.

У різних органах і тканинах утворюються різні простагландини і лейкотрієни. Після синтезу вони надходять із клітин у міжклітинне середовище і реалізують свої функції, взаємодіючи із специфічними рецепторами мембран клітин-мішеней. Інактивуються простагландини і лейкотрієни дуже швидко під дією відповідних ферментів.

Надходять вони і в кров, але більше 90 % простагландинів інактивуються вже при першому проходженні крові через легені. Продукти перетворень ейкозаноїдів виводяться з сечею. Основні біологічні ефекти простагландинів наведені у таблиці.

Основні ефекти простагландинів

 

Часто ефекти простагландинів груп Е і F протилежні, наприклад дії на бронхи, кровоносні судини. Також протилежні дії простацикліну і тромбоксану. Простациклін синтезується у клітинах ендотелію судин і перешкоджає згортанню крові, гальмуючи агрегацію тромбоцитів і розширюючи судини.

Тромбоксан А₂ утворюється у тромбоцитах і сприяє їх агрегації, а також скорочує гладкі м'язи судин. Звільнення тромбоксану із агрегатів тромбоцитів і дифузія в стінку судин зумовлюють звуження їх. Таким чином, відносна активність тромбоксану і простацикліну визначає ймовірність утворення тромбів і місцевого спазму судин. Дисбаланс цих сполук у сторону тромбоксанів відіграє важливу роль в утворенні атеросклеротичних бляшок. Механізм дії тромбоксану полягає у підвищенні виходу Са²⁺ із внутрішньоклітинних депо в цитозоль тромбоцитів. Іони кальцію, в свою чергу, стимулюють скорочувальні білки тромбоцитів, а також вивільнення із тромбоцитів вмісту їх гранул (серотоніну, катехол­амінів, АДФ). Простациклін підвищує рівень цАМФ у тромбоцитах, що перешкоджає мобілізації Са²⁺ і синтезу тромбоксану. Простагландини також можуть впливати на рівень цАМФ у клітинах, зокрема простагландини групи Е активують аденілатциклазу в ендокринних залозах, але гальмують у жировій тканині. Концентрація цАМФ у клітині, у свою чергу, впливає на синтез простагландинів.

Лейкотрієни С₄, D₄ і Е₄ секретуються тканинними базофілами у відповідь на дію антигенів і викликають сильне скорочення гладких м'язів бронхів і трахеї. Із дією лейкотрієнів пов'язують утруднене дихання у хворих на бронхіальну астму. Також вони впливають на гладкі м'язи ШКТ, судин, знижують силу скорочень міокарда, збільшують проникність стінок ­судин.

 

 

Простагландини і лейкотрієни беруть участь у процесі запалення, разом з гістаміном, серотоніном, брадикініном є медіаторами запалення. Значення простагландинів у цьому процесі з’ясувалось після того, як було відкрито, що аспірин інгібує активність простагландин-синтази (циклооксигеназного компонента). Цим пояснюється протизапальна дія аспірину і ряду інших нестероїдних протизапальних препаратів. Протизапальний ефект глюкокортикоїдів і їх синтетичних аналогів зумовлений частково також тим, що фармакологічні дози цих стероїдів гальмують активність фосфоліпази А2 і тим самим знижують доступність арахідонової кислоти для синтезу простагландинів і лейко­трієнів. Аспірин, на відміну від глюкокортикоїдів, не впливає на синтез лейко­трієнів. Простагландини, особливо ПГЕ2, виробляються у вогнищі запалення у великій кількості. Вони збільшують звільнення гістаміну і серотоніну, посилюють ефекти цих швидкодіючих медіаторів запалення на капіляри. Лейкотрієн В4 є ефективним фактором хемотаксису для поліморфноядерних лейкоцитів, тобто зумовлють їх рух до вогнища запалення.

Простагландини і їх аналоги використовуються у клінічній практиці, зокрема для стимуляції пологової діяльності, для зниження кров'яного тиску, для попередження і лікування тромбозів.

 

 

 

Гормони шлунково-кишкового тракту

 

ШКТ – це найбільший ендокринний орган. Серед клітин циліндричного епітелію, через які відбувається всмоктування, і екзокринних секреторних клітин, які виділяють свій вміст у просвіт шлунка чи кишечника, розміщені високоспеціалізовані клітини, які приймають сигнал із просвіту ШКТ від певних складових частин їжі. Ці сигнали передаються всередину клітин, що викликає звільнення депонованих у гранулах гормонів через протилежний бік клітин безпосередньо у кров. Гормони розносяться до клітин-мішеней, спричиняють відповідний біологічний ефект. Зокрема, вони надходять у підшлункову залозу і сенсибілізують відповідні ендокринні клітини до дії звичайних харчових речовин. Таким чином ендокринні клітини шлунка і кишечника здатні "брати пробу" із вмісту травного тракту і "попереджувати" відповідні ендокринні клітини підшлункової залози про необхідність наступної роботи.

 

 

.

Клітинами слизової тонкого кишечника продукуються вазоактивний інтестинальний пептид (ВІП) і шлунковий інгібіторний пептид (ШІП). ВІП гальмує секрецію соляної кислоти, викликаної гастрином і гістаміном, секрецію пепсину і розслаблює м'язи шлунка. Стимулює секрецію електролітів і води підшлунковою залозою і посилює відтік жовчі. Характеризується судинорозширювальною і гіпотензивною дією. ШІП гальмує секрецію шлункового соку, НСІ, пепсину, гастрину. Разом з глюкозою стимулює секрецію інсуліну. Рівень ШІП у крові зростає при прийманні їжі з глюкозою і жиром.

Клітини ШКТ продукують також соматостатин, ентероглюкагон, серотонін, адреналін, норадреналін, гістамін, дофамін, мелатонін, речовину Р, нейротензин, ендорфіни і енкефаліни, метіонін, вобемзим. Майже всі вони утворюються і в мозку та інших тканинах. Ефекти багатьох гормонів ШКТ перекриваються.

 

Гормони тимуса (вилочкової залози)

Вилочкова залоза (тимус):

1 — вилочкова залоза, долі (права/ліва), 2 — внутрішні грудні артерія і вена, 3 — перикард, 4 — ліва легеня, 5 — плечоголовна вена (ліва)

У тимусі здійснюється диференціювання Т-лімфоцитів із стовбурових клітин кісткового мозку. Далі лімфоцити надходять із тимуса в периферичні тканини, головним чином у лімфатичні вузли і селезінку. Тимус також є ендокринною залозою, що здійснює синтез і секрецію гормонів, які впливають на швидкість розвитку і дозрівання певних популяцій лімфо­їд­них клітин. Із екстрактів тимусу виділено декілька активних факторів: тимозин, тимопоетин І і ІІ, тимусний гуморальний фактор, гомеостатичний тимусний гормон. Їх структура і біологічна активність ­вивчаються.

 

Кініни плазми крові

 

До найсильніших судинорозширювальних речовин в організмі відноситься брадикінін із групи кінінів плазми крові. Кініни утворюються у крові і тканинах із білків-попередників – кініногенів.

Кініногени крові синтезуються в печінці. Найважливіші представники кінінів – брадикінін і калідин. Перший містить 9 амінокислотних залишків, а другий – додатковий залишок лізину, тому його іноді називають лізил-брадикініном. Обидва пептиди утворюються в результаті протеолітичного розщеплення кініногену під дією ферментів – калікреїнів плазми крові чи тканин, а також трипсину, плазміну. В крові є інгібітори калікреїнів білкової природи. Кініни розслаблюють гладенькі м'язи судин, знижують кров'яний тиск. Крім того, кініни підвищують проникність капілярів, що призводить до набряку і болю. Вважаються медіаторами процесу запалення (разом з гістаміном, серотоніном, простагландинами).

 

Період напіврозпаду кінінів складає всього 20-30 секунд. Вони розщеплюються специфічними пептидазами крові та інших тканин – кініназами. Механізм розслаблення судин брадикініном опосередковується дією його на ендотеліальні клітини. Брадикінін, як і ряд інших вазодилататорних речовин, стимулює синтез і секрецію ними ендотеліального фактора розслаблення (ЕФР).

У 1987 р. встановлено, що ним є оксид азоту NО, який синтезується із амінокислоти аргініну при дії ферменту N-синтази.

Метаболізм оксиду азоту

 

NО легко дифундує через мембрани у прилеглі гладенько м'язові клітини, де активує гуанілатциклазу. Синтезується цГМФ, який зумовлює зниження внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію, що, в свою чергу, призводить до розслаблення гладеньких м'язів судин. Крім того, брадикінін індукує вивільнення ендотеліальними клітинами ще двох факторів розслаблення – простацикліну та ендотелійзалежного фактора гіперполяризації (нестійкого метаболіту арахідонової кислоти), які посилюють вазодилатацію, зумовлену оксидом азоту.