Медицина

СПЕЦИФІЧНІ ШЛЯХИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІПІДІВ: КАТАБОЛІЗМ ТРИАЦИЛГЛІЦЕРОЛІВ, ФОСФОЛІПІДІВ, СТЕРИДІВ

СПЕЦИФІЧНІ ШЛЯХИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІПІДІВ. БІОСИНТЕЗ ТА ОКИСНЕННЯ ЖИРНИХ КИСЛОТ, ТРИАЦИЛГЛІЦЕРОЛІВ. БІОСИНТЕЗ І БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ХОЛЕСТЕРОЛУ. МЕТАБОЛІЗМ КЕТОНОВИХ ТІЛ. РЕГУЛЯЦІЯ ТА ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ

 

Ліпі́ди — це група органічних речовин, що входять до складу живих організмів і характеризуються нерозчинністю у воді та розчинністю в неполярних розчинниках, таких як ефір, хлороформ та бензол. Це визначення об'єднує велику кількість сполук різних за хімічною природою, зокрема таких як жирні кислоти, воски, фосфоліпіди, стероїди та ін.

 

Ліпіди виконують такі функції:

Енергетична функція – ліпіди найбільш енергоємні речовини і незамінне джерело поліненасичених ЖК та розчинних у жирах вітамінів А, Д, Е, К. При окисненні в організмі 1 г жиру виділяється 9 ккал (37,66 кДж). За рахунок жирів забезпечується 25-35% добової потреби в енергії.

Регуляторна функція – ліпіди є важливими факторами регулювання обміну води в організмі. При окисненні 100 г жиру виділяється 107 г ендогенної води, що має особливе значення в екстремальних умовах (наприклад, при недостатньому надходженні води ззовні).

Пластична функція – ліпіди входять до складу клітинних і позаклітинних мембран усіх тканин у вигляді ліпопротеїдів і таким чином беруть участь у окисно-відновних процесах - біосинтезі білка, транспорті речовин у клітині. Із ліпідів утворюються деякі гормони (статеві, кори наднирників), а також вітаміни групи Д.

Захисна функція – ліпіди шкіри і внутрішніх органів захищають організм людини і тварин від переохолодження (заважають віддачі тепла), а також від механічних пошкоджень органів. Ліпіди, що виділяються сальними залозами, надають шкірі еластичність і захищають її від висихання.

Структурна функція - жир знаходиться в складних ліпідах або утворює міцні сполуки з білками (ліпопротеїнові комплекси). Вони містяться у крові, беруть участь у побудові клітинних органел (ядра, рибосом, мітохондрій).

 

Класифікація, хімічна структура і фізико-хімічні властивості ліпідів

Ліпіди поділяються на прості, складні і похідні ліпідів (рис. 1). Прості ліпіди – це ефіри спиртів і жирних кислот. Сюди відносять жири, воски, стериди та складні ефіри вітамінів А і D. Складні ліпіди містять, крім спирту і жирних кислот, ще додаткові компоненти.

 

 

Рис 1. Класифікація простих та складних ліпідів

 

В організмі зустрічаються у вільному вигляді і компоненти ліпідів, зокрема жирні кислоти і холестерин. До похідних ліпідів можна віднести стероїдні гормони, жовчні кислоти і вітамін D3 (похідні холестерину), простагландини, тромбоксани і лейкотрієни (похідні поліненасиченої арахідонової кислоти).

Різні групи ліпідів розділяються за фізико-хімічними властивостями, що має значення для їх функцій в організмі. Зокрема, нейтральні жири є неполярними гідрофобними речовинами, оскільки не містять заряджених чи сильно полярних функціональних груп. У клітинах жири знаходяться в цитоплазмі у вигляді дрібнодисперсних емульгованих маслянистих крапельок, а у клітинах жирової тканини, адипоцитах, відкладаються у вигляді крапель, що заповнюють майже весь об'єм клітини (рис. 2).

 

Рис. 2. Адипоцити

 

Таким чином, жири (триацилгліцерини) є резервними ліпідами. Ефіри холестерину, інакше холестериди, також неполярні, гідрофобні і виконують роль резервної чи транспортної форми холестерину. Інші групи ліпідів – фосфоліпіди, сфінгомієліни, гліколіпіди є полярними сполуками, для яких характерні амфіфільні (біфільні, амфіпатичні) властивості. Такі речовини містять полярні чи іонні гідрофільні групи і гідрофобні неполярні групи, якими є довгий нерозгалужений вуглецевий ланцюг жирної кислоти і спирту сфінгозину. Завдяки амфіфільним властивостям фосфоліпіди і гліколіпіди є компонентами мембран (рис. 3).

Рис. 3. Будова клітинної мембрани:

1 - цитоплазма; 2 - ліпідний бішар; З - глікопротеїн; 4 - гліколіпід; 5 - протеїни.

 

 

Холестерин має невеличку гідрофільну групу (гідроксил), тому амфіфільні властивості у нього менш виражені, ніж у фосфоліпідів, але він теж входить до складу мембран, де локалізований у їх гідрофобній ділянці.

 

Жирні кислоти

 

Жирні кислоти — це карбонові кислоти, молекули яких містять від чотирьох до тридцяти шести атомів карбону. Молекули всіх природних жирних кислот містять парну кількість атомів карбону (це пов'язано із особливостями біосинтезу, який відбувається шляхом додавання двокарбонових одиниць), переважно від 12 до 24. Їх вуглеводневі ланцюжки зазвичай нерозгалужені, зрідка вони можуть містити трикарбонові цикли, гідроксильні групи або відгалуження.

В залежності від наявності подвійних зв'язків між атомами карбону всі жирні кислоти поділяються на насичені, які їх не місять, та ненасичнені, до складу яких входять подвійні зв'язки.

жирні кислоти

Рис 4. Класифікація жирних кислот

 

Жирні кислоти зустрічаються в живих організмах переважно як залишки у складі інших ліпідів. Проте у невеликих кількостях вони можуть бути виявлені і у вільній формі. Похідні жирних кислот ейкозаноїди відіграють важливу роль як сигнальні сполуки. За властивостями вищі жирні кислоти – це амфіфільні сполуки, які містять одну гідрофільну карбоксильну групу, що дисоціює, і довгий гідрофобний вуглеводневий ланцюг. Наприклад:

Оскільки кути між валентними зв'язками у вуглеводневому ланцюгу складають 109°, структурну формулу цієї кислоти зображують у вигляді зигзагоподібної ламаної лінії (групи СН3 і СН2 не записують):

Як правило, природні жирні кислоти містять парне число атомів вуглецю. Виділяють насичені, моно- і поліненасичені жирні кислоти. Нижче наводяться жирні кислоти, які найчастіше зустрічаються у природі.

Масляна та інші коротколанцюгові жирні кислоти зустрічаються в основному в жирах молока, вершковому маслі; пальмітинова і стеаринова – у триацилгліцеринах жирової тканини; лігноцеринова – у складних ліпідах нервової тканини.

Мононенасичені жирні кислоти (містять 1 подвійний зв’язок):

Поліненасичені жирні кислоти (містять 2, 3, 4 подвійних зв’язки):

укр_1

 

Подвійні зв'язки у ненасичених жирних кислотах знаходяться ­майже завжди в цис-конфігурації, що призводить до сильного вигину молекули. Поліненасичені жирні кислоти мають декілька вигинів, і їх молекули характеризуються значною жорсткістю, тоді як насичені жирні кислоти, завдяки вільному обертанню вуглеців навколо одинарних зв'язків, характеризуються більшими гнучкістю і довжиною (рис. 5).

 

Chemistry 204X.jpg

Рис. 5. Молекула кожної з цих вищих карбонових  кислот містить 18 атомів карбону. Стеаринова кислота (1) – насичена. Молекули олеїнової (2), лінолевої (3) та ліноленової (4) кислот містять один, два і три подвійних зв′язки відповідно. Ці карбонові кислоти – ненасичені.

 

Такі особливості насичених і ненасичених жирних кислот віддзеркалюються на будові і властивостях мембранних структур.

Жирні кислоти нерозчинні у воді, їх натрієві і калієві солі (мила) – розчинні, утворюють міцели (рис. 6). Насичені жирні кислоти з довжиною ланцюга більше 10 атомів вуглецю є твердими речовинами, а ненасичені – рідинами (при кімнатній температурі).

Chemistry 208.jpg

Рис. 6. Внаслідок лужного гідролізу жирів добувають гліцерин і мила - натрієві та калієві солі вищих карбонових кислот.

Лінолева та ліноленова кислоти не синтезуються в організмі, арахідонова синтезується із ліноленової кислоти за участі вітаміну В6, тому ці кислоти отримали назву – незамінні. Лінолева, альфа-лінолева знаходиться в рослинних оліях (конопляна, льняна, соняшникова, оливкова). Арахідонова (її також називають вітаміном F) знаходиться у тваринному жирі: свинному салі і яєчному жовтку.

 

Нейтральні жири (ацилгліцерини, тригліцериди)

Нейтральні жири – це складні ефіри трьохатомного спирту гліцерину і жирних кислот  (рис 7).

 

Рис. 7.  Будова тригліцериду

 

 

Залежно від кількості приєднаних жирних кислот, розрізняють моно-, ди- і триацилгліцерини.

Триацилгліцерини, що містять залишки однакових жирних кислот, зв'язаних з гліцерином, називають простими, і назву їм дають за назвою жирної кислоти (наприклад, тристеарин, триолеїн або тристеарилгліцерин, триолеїлгліцерин за раціональною номенклатурою). Триацилгліцерини, що містять 2 чи 3 різні жирні кислоти, називають змішаними, наприклад олеопальмітостеарин чи олеїлпальмітилстеарилгліцерин. Триацилгліцерини з трьома насиченими жирними кислотами за консистенцією тверді при кімнатній температурі, а з трьома ненасиченими жирними кислотами – рідкі. Більшість природних жирів містять суміші про­стих і змішаних триацилгліцеринів. Залежно від співвідношення насичених і ненасичених жирних кислот, змінюється температура плавлення жирів. Чим більше жир містить ненасичених, а також коротколанцюгових жирних кислот, тим нижча його температура плавлення. Триацилгліцерини жирової тканини людини містять 55 % олеїнової, 10 % – ліноленової, 5 % – пальмітоолеїнової, тобто близько 70 % ненасичених жирних кислот, а решта – насичені, із яких найбільше пальмітинової (близько 20 %). Температура його плавлення 10-15 °С, тому в організмі при температурі тіла жир знаходиться в рідкому стані. Жири із різних тканин одного і того ж організму можуть істотно відрізнятися за складом. Так, підшкірний жир людини містить більше насичених жирних кислот, а жир печінки – більше ненасичених. Жири гідролізуються при кип'ятінні з лугами чи кислотами або під дією ферментів. Гідроліз при наявності лугів називають омиленням, оскільки утворюються мила – солі вищих жирних кислот.

   Жири можуть бути простими, тобто містити три однакові залишки жирних кислот, наприклад тристеарин або триолеїн, але частіше зустрічаються змішані жири, що містять залишки різних жирних кислот, наприклад 1-пальміто-2-олеолінолен. Фізичні властивості тригліцеридів залежать від жирнокислотного складу: чим більше вони містять залишків довгих ненасичених жирних кислот, тим більша в них температура плавлення, і навпаки — чим більше коротких ненасичених, тим вона менша. Загалом рослинні жири (олії) містять близько 95% ненасичених жирних кислот, і тому за кімнатної температури перебувають у рідкому агрегатному стані. Тваринні жири, навпаки містять в основному насичені жирні кислоти (наприклад коров'яче сало складається в основному із тристеарину), тому за кімнатної температури тверді. Основної функцією ацилгліцеридів є те, що вони слугують для запасання енергії, і є найбільш енергоємким паливом клітини.

 

Воски

Воски — це естери жирних кислот та вищих одноатомних або двоатомних спиртів, із кількістю атомів карбону від 16 до 30. Часто в складі восків зустрічається цетиловий (C16H33OH) та мірициловий (C30H61OH) спирти. До природних восків тваринного походження належить бджолиний віск (рис. 8), спермацет, ланолін, всі вони крім естерів містять ще деяку кількість вільних жирних кислот та спиртів, а також вуглеводнів із кількістю атомів карбону 21-35.

Воск пчелиный Фото, Изображение Воск пчелиный

Рис. 8. Бджолиний віск

Воски зустрічаються як у тваринному, так і в рослинному світі, де виконують, в основному, захисні функції. Так, в рослинах вони покривають тонким шаром листки, стебла, плоди, охороняючи їх від води і проникнення мікроорганізмів. Бджолиний віск оберігає мед, личинок бджіл. Ланолін - тваринний віск - оберігає волосся і шкіру від дії води. У фітопланктону воски виконують функцію клітинного палива.

Віск проявляє високі бактерицидні властивості і використовується в медицині, особливо у в поєднанні з медом. Він служить основою для багатьох фармацевтичних і косметичних препаратів. Завдяки наявності в ньому вітаміну A, який відіграє велику роль у відновленні клітин та бактерицидним властивостям, віск використовують при шкірних захворюваннях, лікуванні ран, опіків, язв, запальних процесів у порожнині рота (вітаміну A у воску вдвоє більше ніж у моркові).

 

Стероїди

В основі структури стероїдів лежить конденсована система циклопентанпергідрофенантрену. Залежно від наявності додаткових метильних груп і довжини бокового ланцюга у положенні 17, вони поділяються на ряд груп: стерини, жовчні кислоти, стероїдні гормони, серцеві глікозиди тощо. Стерини – це стероїди, які містять боковий ланцюг із 8-10 атомів вуглецю і одну гідроксильну групу у 3 положенні. Головний представник стеринів в організмі тварин і людини – холестерин.

Рис. 9. Структура циклопентанпергідрофенантрену і холстерину

 

Він має один подвійний зв'язок (між С5­–С6), тобто є циклічним одноатомним ненасиченим спиртом. В організмі людини міститься близько 140 г холестерину, частина – у вільному вигляді, частина – у вигляді ефірів холестерину з жирними кислотами (холестеридів).

Холестерин виконує ряд функцій:

1)          структурного компонента мембран (рис. 10);

2)          попередника для синтезу жовчних кислот;

3)          стероїдних гормонів;

4)          вітаміну D3.

 

http://elementy.ru/images/eltpub/holest4.jpg

 

Рис. 10.  Холестерин являється структурним компонентом клітинних мембран

Ефіри холестерину – це, як правило, транспортна і резервна форми холестерину. Так, 70 % холестерину в складі ліпопротеїнів плазми крові етерифіковано. Ефіри холестерину депонуються у цитоплазмі клітин.

На відміну від фосфоліпідів, холестерин проявляє слабо виражені амфіфільні властивості, оскільки містить невеличку гідрофільну групу (один гідроксил), а основна циклічна система з боковим ланцюгом гідрофобна і досить жорстка, має витягнуту форму. У мембранах молекули холестерину знаходяться практично повністю у гідрофобній частині подвійного ліпідного шару. При цьому гідроксильна група примикає до гідрофільних "голівок" фосфоліпідів, а молекула холестерину орієнтована паралельно гідрофобним ланцюгам фосфоліпідів. Наявність холестерину в мембранах приводить до зниження їх текучості і надає їм більшої жорсткості. Холестерин знаходиться у значній кількості у плазматичних мембранах, у деяких тканинах (до 40 % усіх ліпідів мембран), а у внутрішній мембрані мітохондрій – усього до 2 %.

Крім холестерину, в організмі тварин і людей знаходяться 7-дегідрохолестерин, із якого в шкірі під дією ультрафіолетових променів утво­рюється вітамін D3, ланостерин – проміжний продукт синтезу холес­терину. В рослинах наявні фітостерини, в грибках – мікостерини, один із яких – ергостерин – є попередником вітаміну D2.

Інші стероїди виконують безліч важливих функцій в різних організмів: частина із них є гормонами (наприклад, статеві гормони, та гормони кори наднирників у людини), вітамінами (вітамін D), емульгаторами (жовчні кислоти) тощо. Жири нерозчинні у воді, тому для транспорту їх кров'ю і лімфою утворюються спеціальні транспортні форми – комплекси з білками і фосфоліпідами (ліпопротеїни). Розрізняють  такі основні класи ліпопротеїнів:  ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності; ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності; ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності  та хіломікрони (рис. 11).

http://www.mif-ua.com/frmtext/VM/2009/3%2815%29-2009/93/6.png

Рис. 11. Класи ліпопротеїнів

У структуру кожного із класів ліпопротеїнів входять: фосфоліпіди, ефіри холестерину та вільний холестерин, триацилгліцериди та білок апопротеїн (рис. 12).

   

Рис. 12. Структура  ліпопротеїну

 

Основна функція жирів – депо енергетичного палива. Вони значно краще, ніж глікоген, пристосовані для запасання енергії: по-перше, жири можуть нагромаджуватися у значно більших кількостях, по-друге, у розрахунку на одиницю маси в них запасається у два рази більше енергії, ніж у вуглеводах. Вміст запасних жирів у організмі людини масою 70 кг достатній для забезпечення її енергетичних потреб протягом близько 40 днів голодування. Якщо б еквівалентний енергетичний резерв забезпечувався виключно запасами глікогену, то маса людини дорівнювала б 140 кг.

 

Фосфоліпіди

Фосфоліпіди поділяються на 2 групи: гліцерофосфоліпіди, що містять як і жири, спирт гліцерин, так і сфінгофосфоліпіди, що замість гліцерину містять аміноспирт сфінгозин. Гліцерофосфоліпіди можна розглядати як похідні фосфатидної кислоти (діацилгліцеринфосфату):

де R1 i R2 – вуглеводневі радикали жирних кислот, а R3 – залишок азотових основ або, рідше, інших сполук. Залежно від структури R3, гліцерофосфоліпіди поділяються на ряд підгруп.

Найбільш поширені холінфосфатиди і етаноламінфосфатиди, які, відповідно, містять залишки холіну й етаноламіну:

Часто користуються їх старими назвами: холінфосфатид називають лецитином, етаноламінфосфатид – кефаліном.

Описание: Безымянный

Рис. 13. Серинфосфатиди у положенні R3 містять амінокислоту серин

 

Інозитфосфатиди замість азотової основи містять шестиатомний циклічний спирт інозитол (інозит):

Кожна підгрупа гліцерофосфоліпідів, наприклад, холінфосфатиди – це не окрема речовина, а група сполук, які відрізняються залишками жирних кислот. При цьому в першому положенні гліцерину приєдну­єть­ся залишок насиченої жирної кислоти, а в другому – ненасиченої.

Усі гліцерофосфоліпіди є амфіфільними сполуками, в яких одна ­частина молекули гідрофільна (включає залишки азотової основи і фосфорної кислоти), а друга – гідрофобна (хвіст), представлена вуглеводневими радикалами жирних кислот. Схематично їх можна зобразити так (рис. 14):

Рис. 14. Амфіфільність гліцерофосфоліпіду

 

Гідрофільна "голівка" молекули несе позитивний заряд, зумовлений залишками холіну і етаноламіну; негативний і позитивний – серину, негативний – фосфорної кислоти. Внаслідок амфіфільності фосфоліпіди у водному середовищі утворюють структури з упорядкованим розміщенням молекул (міцели, ліпосоми) і складають подвійний ліпідний шар біологічних мембран.

Найпоширенішими фосфогліцеридами, що входять до складу мембран тварин та вищих рослин, є фосфатидилхоліни (лецетини), в яких міститься залишок холіну, та фосфатидилетаноламіни, що містять залишок етаноламіну (рис. 15).

http://topref.ru/main/images/12203/m4300de0c.jpg

Рис. 15. Молекула  фосфатидилхоліну, представлена схематично (А), хімічною формулою (Б), у вигляді просторової моделі (В).

Рідше зустрічаються фосфатидилсерини, в яких до фосфатної групи приєднана амінокислота серин. Існують також безазотисті гліцерофосфоліпіди: наприклад фосфатидидінозитоли (радикал Х — циклічний шестиатомний спирт інозитол), що беруть участь у клітинному сигналюванні, та кардіоліпіни — подвійні фосфогліцериди (дві молекули фосфатидної кислоти з'єднані фосфатом), знайдені у внутрішній мембрані мітохондрій (рис. 16) .

 

http://www.studychem.com/images/a/img230.jpg

 

Рис. 16. Кардіоліпін

 

До гліцерофосфоліпідів належать також плазмалогени, характерною ознакою будови цих речовин є те, що у них ацильний залишок біля першого атома карбону приєднаний не естерним, а етерним зв'язком. У хребетних тварин плазмалогенами, які ще називають етерними ліпідами, збагачена тканина серцевого м'яза. Також до цього класу сполук належить біологічно активна речовина фактор активації тромбоцитів.

Особливу роль у клітині відіграє мінорний компонент мембран – інозитолфосфатид. Продукти його гідролізу служать вторинними посередниками у реалізації відповіді клітини на зовнішній сигнал, що надходить на плазматичну мембрану, тобто функція їх аналогічна до функції цАМФ. У мембрані інозитолфосфатид знаходиться у формі інозитолфосфатид-4,5-дифосфату, а гідролізується він до діацилгліцерину й ­інозитолтрифосфату. Обидва продукти гідролізу дифундують із мембрани в цитоплазму і впливають на певні метаболічні процеси. Зокрема, ­інозитолтрифосфат стимулює вихід іонів кальцію із ендоплазматичного ретикулуму.

Спирт сфінгозин, структурний компонент сфінгофосфоліпідів, має гідрофобний вуглеводневий ланцюг, 2 гідроксильні і 1 аміногрупу:

Сфінголіпіди містять тільки один залишок жирної кислоти, причому зв'язаний не з гідроксилом, а з аміногрупою амідним зв'язком. Сполуку сфінгозину і жирної кислоти називають церамідом.

Шляхом приєднання до гідроксилу сфінгозину залишка фосфохо­ліну, фосфоетаноламіну чи фосфосерину утворюються сфінгомієліни:

 

 Сфінгомієліни проявляють амфіфільні властивості і є структурними компонентами мембран. Особливо багато їх у нервовій тканині.

 

Гліколіпіди

Гліколіпіди, як і сфінгофосфоліпіди, містять сфінгозин, а відрізняються відсутністю фосфорної кислоти й азотової основи та наявністю залишків вуглеводів. Розрізняють підгрупи гліколіпідів – цереброзиди і гангліозиди. Будову цереброзидів можна подати у вигляді такої схеми:

 

Рис 17. Будова цереброзида

 

Гексозою частіше є галактоза. Вуглеводна частина може бути не тіль­ки моносахаридом, а й олігосахаридом, який включає залишки галак­този, глюкози, ацетильованих глюкозамінів і галактозамінів, ряд інших. Таким чином, гліколіпіди є вуглеводними похідними церамідів.

Вуглеводна частина гліколіпідів мембран бере участь у розпізнаванні клітинами молекул й інших клітин. Зокрема, глікоцераміди є антигенами А і В мембран еритроцитів. Велика кількість цереброзидів відкрита у мембранах нервових клітин. Вони характеризуються специфічним набором жирних кислот: лігноцеринова, нервонова, церебронова. Частина моносахаридів у цереброзидах мозку сульфатована, тобто до одного із гідроксилів приєднаний залишок сірчаної кислоти.

Гангліозиди за будовою аналогічні до цереброзидів, але їх олігосахаридний ланцюг обов'язково включає один або декілька залишків N‑ацетилнейрамінової кислоти. Гангліозиди знаходяться переважно у сірій речовині мозку, в плазматичній мембрані нервових і гліальних клітин. Гангліозидом є рецептор холерного токсину в кишечнику. Його ­структура:

Рис. 18. Гангліозиди холерного токсину

 

Травлення і всмоктування ліпідів

У процесі травлення в шлунково-кишковому тракті ліпіди зазнають ферментативного гідролізу до компонентів, які можуть вбиратися стінкою кишечника. Після перетворення в травному каналі та всмоктування ентероцитами кишечника ліпіди та продукти їх гідролізу транспортуються кров’ю до різних органів і тканин, де депонуються, утворюючи жирові резерви, які використовуються відповідно до фізіологічних потреб організму.

Внутрішньоклітинний метаболізм ліпідів — це сукупність біохімічних ферментативних реакцій катаболізму й анаболізму різних класів ліпідів, що надходять в організм людини як компоненти харчових продуктів та синтезуються в ньому, виконуючи важливі енергетичні функції, виступаючи структурними компонентами клітин і біологічно активними сполуками.

Основні шляхи внутрішньоклітинного метаболізму ліпідів:

– гідроліз нейтральних жирів до жирних кислот та гліцеролу (ліполіз);

– окиснення та біосинтез жирних кислот;

– біосинтез триацилгліцеролів та складних ліпідів;

 біосинтез холестерину та його перетворення в біологічно активні стероїди.

 

У ротовій порожнині ліпіди не перетравлюються, оскільки у слині відсутні відповідні ферменти. В шлунку є ліпаза, яка каталізує гідроліз жиру до гліцерину і жирних кислот, але вона практично неактивна при низьких значеннях рН. Оптимальне значення рН для дії шлункової ліпази – 5,5. Тому розпад жирів під дією ліпази шлунка відбувається у дітей грудного віку, в яких рН шлункового соку близько 5,0. Крім того, ліпаза діє на емульговані жири, а жири молока є високомолекулярними. Основним місцем травлення жирів та інших груп ліпідів є верхні відділи тонкого кишечника (рис. 19).

 

Рис. 19. Верхній відділ тонкого еишечника

 

У дванадцятипалу кишку виділяються жовч і сік підшлункової зало­зи. Вони мають слабколужну реакцію за рахунок бікарбонатів і нейтралі­зують кислий хімус шлунка, що надходить у дванадцятипалу кишку. Панкреатичний сік містить ліпазу і фосфоліпази, які каталізують гідроліз жирів і фосфоліпідів.

Але оскільки жири у воді нерозчинні, а ферменти-білки нерозчинні у жирі, то реакція гідролізу молекул жиру відбувається тільки на межі розподілу між ліпідною краплею і водною фазою. Тому, чим вищий ступінь емульгування жиру, тобто чим менші окремі краплі жиру, тим більша величина доступної поверхні. Основну емульгуючу дію виконують жовчні кислоти. Емульгуванню жирів сприяють також перистальтика кишечника, білки, СО2 і моноацилгліцерини.

За хімічною структурою жовчні кислоти відносяться до стероїдних сполук, похідних холанової кислоти.

 

Синтезуються жовчні кислоти у печінці із холестерину. Додаткові гідроксильні групи утворюються шляхом мікросомального окиснення на мембранах ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів. Спочатку синтезуються дві первинні жовчні кислоти – холева і хенодезоксихолева (рис. 20).

 

Рис. 20. Схема синтезу первинних та вторинних жовчних кислот

 

Після виділення жовчі в кишечник під дією ферментів кишечної мікрофлори із первинних жовчних кислот утворюються вторинні жовчні кислоти – дезоксихолева і літохолева. І первинні, і вторинні жовчні кислоти в кишечнику всмоктуються, із ­кров'ю ворітної вени потрапляють у печінку і знову екскретуються в жовч. Функціонують жовчні кислоти не у вільній формі, а у вигляді кон'югованих сполук із гліцином чи таурином. Утворення кон'югатів, або парних жовчних кислот, відбувається у печінці у дві стадії (рис. 21):

 

 

Рис. 21. Утворення  кон”агатів жовчних кислот

 

Такі кон'югати називають, наприклад для похідних холевої кислоти, глікохолевою і таурохолевою кислотами (рис. 22).

Рис. 22. Утворення глікохолевої та таурохолевої кислот

 

За фізико-хімічними властивостями жовчні кислоти є амфіфільними речовинами, у яких циклічна частина – гідрофобна, а боковий ланцюг – гідрофільний. На поверхні розділу жир-вода вони орієнтуються таким чином, що гідрофобна частина занурюється в жир, а гідрофільна частина – у водну фазу. Завдяки цьому знижується поверхневий натяг жирових крапель і вони розпадаються на дрібніші міцели.

Ліпаза адсорбується на поверхні міцел, де і відбувається гідроліз молекул жиру (рис. 23).

 

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/02/Phospholipids_aqueous_solution_structures_uk.svg/260px-Phospholipids_aqueous_solution_structures_uk.svg.png

Рис. 23. Приклади структур, які утворюють фосфоліпіди у

водних розчинах

Ліпаза утворюється у підшлунковій залозі у формі проферменту – проліпази. У дванадцятипалій кишці проліпаза перетворюється в активну ліпазу завдяки приєднанню білка коліпази і дії жовчних кислот. Після прийому жирної їжі рН у верхньому відділі кишечника знаходиться у межах 6-7, що є оптимальним значенням для дії ліпази.

Під час травлення жирні кислоти вивільняються у вигляді солей. Гідроліз до вільного гліцерину відбувається незначною мірою. У результаті утворюється суміш 2-моноацилгліцеринів, вільних жирних кислот, їх натрієвих і калієвих солей (мил), яка може всмоктуватися.

У всмоктуванні беруть участь жовчні кислоти. Утворюються ­міцели із жовчних кислот, моноацилгліцеринів, солей жирних кислот і ­невеликої кількості інших речовин (рис. 24).

Рис. 24. Структура  міцели

 

По-іншому вони називаються холеїнови­ми комплексами. Ці міцели стійкі у водному середовищі, приблизно у сто разів менші за найдрібніші емульговані краплі жиру і здатні надходити у клітини слизової кишечника шляхом піноцитозу. У клітинах холеїнові комплекси розпадаються, жовчні кислоти надходять у кров, потім – у печінку і використовуються для утворення жовчі. Таким чином, має місце постійна циркуляція жовчних кислот між печінкою й ­кишечником (кишково-печінкова циркуляція) (рис. 25). За добу жовч­ні кислоти проходять ентерогепатичний круг 5 - 10 разів. І тільки невелика кількість – близько 0, 2 ‑ 0, 5 г – видаляється щодня з калом. Така ж кількість жовчних кислот синтезується. Загальний фонд жовчних кислот у людини складає близько 2, 8  - 3, 5 г.

 

Рис. 25. Схема ентеро-гепатичного циклу жовчних кислот

 

Гідроліз гліцерофосфоліпідів каталізують фосфоліпази А1, А2, С і D:

 

 

Рис. 26.  Дія  фосфоліпаз А1, А2, С і Д.

 

Фосфоліпаза А2 виділяється в неактивній формі профосфоліпази А2 і активується трипсином. Для дії цього ферменту необхідні жовчні кислоти й іони кальцію. Під дією фосфоліпази А2 відщеплюється залишок жирної кислоти у другому положенні й утворюється  лізофосфоліпід – отруйна гемолітична сполука.

 Лізофосфогліцериди можуть діяти як  детергенти і тому при високій концентрації можуть руйнувати клітинні мембрани. Лізофосфогліцериди у нормі присутні в клітинах в низьких концентраціях. Отрути змій містять фосфоліпазу A2 і викликають лізис  еритроцитів.

 

Рис. 27 . Отрута змій містить фосфоліпазу А2

 

 Фосфоліпаза А2 є поверхнево активною ре­човиною і сприяє емульгу­ванню жирів їжі. Далі діють фосфоліпази А1, С і D, звільняючи жирну кислоту, азотову осно­ву, фосфорну кислоту і гліцерин.

Холестерин знаходиться у харчових продуктах у вільному вигляді або у вигляді ефірів з жирними кислотами (холестеридів). Ефіри холестерину розщеплюються під дією ферменту холестеролестерази. Всмоктування холестерину відбувається у складі розглянутих вище холеїнових комплексів, що містять між гідрофобними ділянками міцели невеликі кількості холестерину.

Гліцерин, азотові основи і фосфорна кислота є водорозчинними речовинами і вільно всмоктуються у кишечнику. Також легко всмоктуються жирні кислоти з коротким вуглецевим ланцюгом (менше 10 атомів вуглецю), які зустрічаються у ліпідах молока. Такі жирні кислоти після всмоктування клітинами слизової кишечника потрапляють у кров ворітної вени і печінку. Швидке надходження у тканини важливе для харчування грудних дітей.

Жирні кислоти з довгим ланцюгом, зокрема стеаринова, пальмітинова, олеїнова, пальмітоолеїнова, лінолева і ліноленова, а також моно­ацилгліцерини, які всмоктались у вигляді міцел, після розпаду останніх у клітинах слизової використовуються для синтезу специ­фічних для організму людини жирів і гліцерофосфоліпідів. Вільні жирні кисло­ти спочатку переходять у активну форму під дією ацил-КоА-синтетаз:

Далі активні форми жирних кислот переносяться на моноацил­гліцерин з утворенням ді- і триацилгліцеринів. Реакції каталізують ацилтрансферази:

Цей процес називається ресинтезом жирів у стінці кишечника. Із вихідних компонентів ресинтезуються і гліцерофосфоліпіди.

У клітинах слизової кишечника новосинтезовані молекули жирів, фосфоліпідів і ефірів холестерину, з'єднуючись із специфічним білком (апопротеїном В), утворюють дрібненькі крапельки діаметром близько 1 мкм, які називаються хіломікронами. Вони містять близько 2 % білка, 7 % фосфоліпідів, 6 % холестерину і його ефірів, 85 % жирів. Білки і фосфоліпіди утворюють гідрофільну оболонку навколо гідрофобного ядра із жирів і ефірів холестерину. Гідрофобна частина білків і фосфоліпідів спрямована до середини, а гідрофільна – до поверхні, стабілізуючи краплі хіломікронів (рис. 28).

 

Описание: Презентация1

 

Рис. 28. Структура хіломікрона

 

Через свої відносно великі розміри частинки хіломікронів не здатні проникати із ентероцитів у кровоносні капіляри, а дифундують у лімфатичні судини кишкових ворсинок. Тому після перетравлення жирної їжі лімфа, прозора при голодуванні, стає молочно-білою із-за високої концентрації у ній хіломікронів. Таким чином, хіломікрони – це ліпопротеїни, функцією яких є транспорт нерозчинних у воді жирів і холестерину від кишечника до органів і тканин. Після надходження жирної їжі через 1-2 години плазма крові стає каламутною, спостерігається аліментарна гіперліпемія, тобто підвищена концентрація хіломікронів у крові. Максимум аліментарної гіперліпемії припадає на 4-6 годину після приймання жирної їжі. При 12-14-годинному голодуванні хіломікрони у крові здорових людей відсутні. Хіломікрони надходять головним чином у жирову тканину й печінку, але також і в серце, легені та інші органи.

На поверхні ендотелію капілярів цих тканин локалізований фермент ліпопротеїнліпаза, яка каталізує розщеплення триацилгліцеринів хіломікронів. Жирні кислоти, утворюючись, потрапляють у клітини і використовуються тут різними шляхами. Зокрема, у жировій тканині жирні кислоти ­використовуються для синтезу жирів, які відкладаються тут як резерв. Залишки хіломікронів, що містять ефіри холестерину, білки, фосфоліпіди і залишки жиру, захоплюються печінкою, де розпадаються до вільних жирних кислот, гліцерину, холестерину, амінокислот. Таким чином, процес травлення, всмоктування й асиміляції жирів – це складний процес, який складається із послідовних реакцій гідролізу жирів (ліполізу) і їх ресинтезу (рис. 29).

 

 

Рис. 29. Послідовність реакцій розпаду і синтезу жирів у процесі їх травлення, транспорту та асиміляції: МГ – моноацинліцерини; ТГ – триацинліцерини; ЖК – жирні кислоти; ХМ – хіломікрони.

 

Отже, для забезпечення нормального травлення і всмоктування продуктів розпаду ліпідів має значення взаємодія чотирьох чинників:

1) секреція підшлунковою залозою гідролітичних ферментів, які каталізують розрив складноефірних зв'язків;

2) надходження жовчних кислот, які емульгують жири і забезпечують всмоктування продуктів їх гідролізу;

3) захоплення продуктів травлення ліпідів клітинами слизової оболонки кишечника;

4) перетворення продуктів травлення у частинки для транспорту від клітин слизової у лімфатичні судини і далі – в кров.

Порушення будь-якого із цих процесів і ураження кишечника призводять до розладу всмоктування ліпідів. Головним симптомом таких розладів є виведення із калом великої кількості нерозщепленого жиру або солей жирних кислот (мил). Кал у таких випадках має характерний сірувато-білий колір. Цей симптом називається стеатореєю. Звичайно стеаторея супроводжується тяжкою діареєю, при якій організм втрачає воду й електроліти. Одночасно порушується всмоктування інших компонентів їжі, зокрема жиророзчинних вітамінів. І нарешті, при тривалому захворюванні внаслідок недостатнього надходження в організм жирів як джерела енергії розвивається кахексія. Диференціальна діагностика причин порушення травлення і всмоктування ліпідів проводиться на основі аналі­зу вмісту в калі нерозщепленого жиру чи продуктів його розпаду, тобто мил.

Відома спадкова хвороба – гіперхіломікронемія, або гіперліпопротеї­н­емія типу І. При ній має місце недостатність ліпопротеїнліпази у плазмі крові. Ознаками є підвищений рівень хіломікронів у крові, навіть натщесерце, і надзвичайно різке підвищення концентрації жирів у крові після прийняття їжі. Жир відкладається і в шкірі (ксантоми). Ускладненням гіпер­­хіломікронемії є панкреатит. Хороший терапевтичний ефект дає різке обмеження споживання жирів і висококалорійних продуктів харчування.

 

Катаболізм  жирів

       Найбільшу енергетичну роль в організмі людини та тварин відіграють нейтральні жири — триацилгліцероли (тригліцериди) — складні ефіри гліцерину та вищих карбонових (жирних) кислот, що є, разом з вуглеводами, головними  джерелами АТФ, необхідної для всіх ендергонічних функцій клітин та цілісного організму. Різні класи складних ліпідів та похідні стеринів виконують численні  структурні та регуляторні функції.

Жири – дуже важливе джерело енергії в організмі людини. Серед головних харчових речовин вони найбільш калорійні (39 кДж/1 г жиру). У клітинах жири відкладаються про запас у вигляді жирових крапельок, які складаються майже із чистого жиру і можуть у дуже великих кількостях накопичуватися і зберігатися у жировій тканині.

У стані спокою такі органи, як серце, скелетні м'язи і печінка, понад половину необхідної енергії отримують за рахунок окиснення жирів. При фізичній роботі і станах організму, які потребують підвищених енергозатрат, а також при голодуванні споживання тригліцеридів жирової тканини збільшується. Відзначимо, що мозок і нервова ­тканина не можуть окиснювати жирні кислоти, забезпечення їх енергією відбувається за рахунок окиснення вуглеводів. Тільки при тривалому голодуванні у мозку використовуються як джерело енергії кетонові тіла – продукт перетворень жирних кислот, але не самі жирні кислоти.

Близько 95 % всієї біологічно доступної енергії у молекулі три­ацилгліцеринів містять у собі залишки трьох кислот із довгим вуглецевим ланцюгом, і лише 5 % енергії припадає на частку гліцерину. Спочатку триацилгліцерини розпадаються на гліцерин і жирні кислоти. Обидва компоненти окиснюються до СО2 і Н2О, що супроводжується виді­ленням енергії (рис. 30).

 

 

Рис. 30. Схема розпаду жирів з подальшим виділенням енергії

 

Внутрішньоклітинний ліполіз

Триацилгліцероли (нейтральні жири, жири) потрапляють до організму людини як компоненти тваринної і рослинної їжі. Ліпіди цього класу розщеплюються в травному каналі до моногліцеридів, вільних жирних кислот та гліцеролу, які після всмоктування в кишечнику та складних біохімічних перетворень в ентероцитах, крові та печінці депонуються в жировій тканині. Накопичення резервів нейтральних жирів є найбільш ефективним механізмом акумулювання метаболічної енергії, оскільки завдяки високому ступеню відновлення жирнокислотних залишків, що входять до складу молекул триацилгліцеролів, при їх окисленні вивільняється значно більше хімічної енергії, ніж при катаболізмі вуглеводів та білків.

        Основне місце локалізації резервних тригліцеридів в організмі людини — адипоцити жирової тканини (ліпоцити), значна частина цитоплазми яких зайнята гігантською сферичною ліпідною краплею. У значно меншій кількості тригліцериди наявні в клітинах інших органів, зокрема гепатоцитів печінки, де вони перебувають у вигляді жирових краплин у цитоплазмі. Жирова тканина, до 65 % маси якої припадає на нейтральні жири, є високоспеціалізованою тканиною, що акумулює значні кількості метаболічного палива, енергетична цінність якого суттєво перевищує енерге-

тичні резерви вуглеводів і білків. Маса жирової тканини у дорослої людини середньої ваги дорівнює в середньому 10 кг, і загальний вміст тригліцеридів у ній достатній для забезпечення енергетичних потреб організму протягом, принаймні, 40 днів голодування.

      Ферментативний гідроліз (ліполіз) триацилгліцеролів в адипоцитах та інших клітинах, де накопичуються нейтральні жири, є фізіологічним механізмом, що має суттєве значення як резервне джерело енергії, особливо в умовах вичерпання вуглеводних резервів та при стресових ситуаціях. Процес розщеплення триацилгліцеролів із вивільненням жирних кислот, які виходять у кров, отримав назву мобілізації жирних кислот із жирової тканини.

 

Молекулярні механізми регуляції ліполізу

Зазначений ступеневий процес ліполізу, що відбувається в адипоцитах жирової тканини, каталізується трьома ферментами — тригліцерид-, дигліцерид- та моногліцеридліпазою. Активність двох останніх ферментів (E2 та E3) в декілька десятків разів перевищує активність першого ферменту (E1). Звичайно загальна швидкість багатоступеневого метаболічного ланцюга контролюється активністю ферменту, що каталізує найбільш повільну (лімітуючу) стадію процесу. Тому такий фермент є регуляторним, і, дісно, активність тканинної тригліцеридліпази (ТГ-ліпази) регуляється багатьма гормонами, зокрема адреналіном, глюкагоном, інсуліном, соматотропіном.

Стимулюється процес гідролізу жирів гормонами – адреналіном, глюкагоном, кортикостероїдами і гіпофізарними гормонами. Через аденілатциклазну систему адреналін і глюкагон активують триацилгліцеринліпазу, механізм активації – як і при активації глікогенфосфорилази, тобто механізм каскадного підсилення, який включає синтез цАМФ, активацію протеїнкінази і фосфорилювання ліпази (рис. 31).

 

 

Рис. 31. Гормональна регуояція гідролізу триацигліцеринів у адиплцитах

 

 Інсулін протидіє активації аденілатциклази цими гормонами і тим самим пригнічує ліполіз. Від­сутність інсуліну при цукровому діабеті призводить до безконтрольної стимуляції ліпази глюкагоном, адреналіном, гіпофізарними гормонами і мобілізації жирних кислот із жирових депо.

Соматотропін — гормон передньої частки гіпофіза, який також стимулює ліполіз у жировій тканині за умов голодування, але його ліполітична дія суттєво відрізняється від дії катехоламінів та глюкагону. Метаболічні ефекти соматотропіну розвиваються повільно, що свідчить про його значення в поступовій адаптації до голодування.

 

 

 

Молекулярної основою регуляції активності тригліцеридліпази адипоцитів є її ковалентна модифікація шляхом оберненого фосфорилювання дефосфорилювання.

Фосфорильована форма ТГ-ліпази є каталітично активною, дефосфорильована — неактивною. Фосфорилювання відповідного білка здійснюється за рахунок АТФ при участі ферменту цАМФ-залежної протеїнкінази. У свою чергу, збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ є результатом взаємодії зі специфічними рецепторами плазматичних мембран адипоцитів адреналіну або глюкагону, що призводить до активації мембранозв’язаної аденілатциклази. Дефосфорилювання каталітично активної ТГ-ліпази фосфатазою призводить до утворення неактивної молекулярної форми ферменту.

     У цілому процес контролю активності ТГ-ліпази в жировій тканині є прикладом залежного від цАМФ каскадного механізму гормональної регуляції біохімічних та фізіологічних функцій клітини, що був раніше розглянутий на прикладі фосфоролізу глікогену в печінці та м’язах.

 

Окиснення гліцерину

     Гліцерол, що утворюється при розщепленні триацилгліцеролів або гліцерофосфоліпідів, може вступати на шлях катаболізму (окиснення) або знову використовуватися для біосинтезу різних класів гліцеридів.

Гліцерин захоплюється переважно печінкою. Тут під дією гліцеролкінази він перетворюється у гліцерофосфат, який окиснюється до діоксіацетонфосфату гліцеролфосфатдегідрогеназою:

Діоксіацетонфосфат – проміжний продукт гідролізу і глюконеогенезу і тому може або окиснюватися в реакціях гліколізу і далі по загальному шляху катаболізму до СО2 і Н2О, даючи при цьому енергію, або вступати у реакції глюконеогенезу, перетворюючись у глюкозу чи глікоген. Окиснення гліцерину в анаеробних умовах приводить до виділення двох молекул АТФ (як і в гліколізі), але враховуючи, що одна молекула АТФ була використана для активації гліцерину, енергетичний баланс рівний одній молекулі АТФ.

При повному окисненні гліцерину в аеробних умовах до СО2 і Н2О енергетичний баланс складає 22 молекули АТФ. Із них 9 АТФ утворюються в дихальному ланцюзі з 3-х молекул НАДН2. Одна молекула НАДН2 – при окисненні гліцерофосфату, друга – з гліцеральдегідтрифосфату, а третя молекула НАДН2 утворюється під час перетворення піровиноградної кислоти в ацетил КоА. Окиснення останнього до СО2 і Н2О супроводжується виділенням 12 АТФ.

 

Окиснення жирних кислот

Продуктами ліполізу триацилгліцеролів та інших гліцеридів є жирні кислоти і гліцерол, що здатні до окиснення з генерацією значної кількості АТФ. Окиснення жирних кислот відбувається в матриксі мітохондрій у результаті циклічного процесу, який включає в себе послідовне відщеплення від довголанцюгових молекул насичених жирних кислот, що складаються з парної кількості вуглецевих атомів (пальмітинової — С16, стеаринової — С18 тощо), двовуглецевих фрагментів — циклу бета-окиснення.

Ще на початку ХХ століття Кнооп показав, що відщеплення дво­вуглецевих фрагментів відбувається за бета-схемою, коли окиснюється бета‑атом вуглецю жирної кислоти і в результаті утворюються бета-кетокислота, яка далі зазнає розщеплення з утворенням двовуглецевого фрагмента (напевно, оцтової кислоти) і жирної кислоти, коротшої на 2 атоми вуглецю за вихідну кислоту. Тому Кнооп назвав цей процес бета-окисненням жирних кислот (рис. 32).

 

Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0903.jpg

 

Рис. 32. Процес бета-окиснення жирних кислот

 

 

А. Реакція активації жирних кислот під дією ацил-КоА-синтетаз і за рахунок використання енергії АТФ:

 

Цей процес відбувається в цитоплазмі. Відомо декілька ферментів, локалізованих у зовнішній мембрані мітохондрій і в ендоплазматичній сітці, які специфічні для жирних кислот із різною довжиною вуглеводневого ланцюга.

Б. Перенесення ацильних залишків із цитозолю у матрикс мітохондрій, де локалізовані ферменти бета-окиснення. Цей процес здійснюється за допомогою низькомолекулярного карнітину:

Транспортна функція карнітину реалізується за човниковим принципом:

а) на зовнішній поверхні внутрішньої мітохондріальної мембрани за участю

ферменту карнітин-ацилтрансферази I відбувається утворення ефіру ацил-карнітину:

ацил–S–КоA + карнітин ______ ацилкарнітин + HS–KoA

б) транспортний білок карнітин-ацилкарнітин-транслоказа переносить

ацилкарнітин через мембрану мітоходрій;

в) на внутрішній поверхні мембрани фермент карнітин-ацилтрансфераза II розщеплює ацилкарнітин у наступній реакції:

ацилкарнітин + HS–KoA ____________ацил–S–KoA + карнітин

Ацил-S-KoA вступає на шлях бета-окиснення, а вільний карнітин виходить з мітохондрій і бере участь у транспортуванні нової молекули жирної кислоти.

 

В. Реакції  бета-окиснення.

1. Дегідрування по альфа- і бета-вуглецевих атомах жирної кислоти за допомогою ФАД-залежної ацил-КоА-дегідрогенази:

2. Гідратація еноїл-КоА; фермент еноїл-КоА-гідратаза.

3. Друга реакція дегідрування; фермент – НАД+-залежна бета-оксіацил-КоА-дегідрогеназа.

4. Тіолазна реакція; фермент – тіолаза, або ацетил-КоА-ацилтранс­фераза.

Ці чотири реакції складають один цикл бета-окиснення. Ацил-КоА, який став на два атоми вуглецю коротшим, знову вступає у цикл бета-окиснення з наступним відщепленням ацетил-КоА. Так повторюється до повного розпаду жирної кислоти на ацетил-КоА. Наприклад, при бета-окисненні пальмі­тинової кислоти (С15Н31СООН, число атомів вуглецю n=16) ­утворюються 8 молекул ацетил-КоА (n/2) і мають місце 7 циклів (n/2-1), тому що ацил із 4 атомів вуглецю (бутирил-КоА) окиснюється і розпадається до двох молекул ацетил-КоА. Сумарне рівняння для пальмітинової кислоти таке:

 

Енергетичний баланс окиснення жирних кислот

Відновлені коферменти передають атоми водню на дихальний ланцюг, де за рахунок окиснювального фосфорилювання утворюються АТФ (1 ФАДН2 – 2 АТФ, 1 НАДН2 – 3 АТФ). Оскільки при кожному циклі утворюються 1 ФАДН2 і 1 НАДН2, а при розпаді пальмітинової кислоти відбуваються 7 циклів, то утворюється 7×5=35 молекул АТФ. На другому етапі окиснення всі молекули ацетил-КоА окиснюються у циклі лимонної кислоти і ацетил-КоА дає при цьому 12 молекул АТФ. При розпа­ді пальмітинової кислоти утворюються 8 ацетил-КоА, що забезпечують синтез 8 ×12=96 молекул АТФ. Звідси вихід АТФ при повному окисненні 1 молекули пальмітинової кислоти до СО2 і Н2О складе 96+35-1 (для активації)=130 молекул.

 

 

Рис. 33. Утворення АТФ при окисненні вуглеводів і жирних кислот

 

Таким чином, енергетична ємність жирних кислот значно більша, ніж глюкози. При розрахунку на один атом вуглецю вихід АТФ при окисненні стеаринової кислоти складає 8,2; а при окисненні глюкози – 6,3.  Якщо ж розрахунок вести на 1 г речовини, то вихід АТФ при окисненні жирних кислот більш ніж удвічі перевищує вихід АТФ при окисненні вуглеводів. Причиною цього є високий ступінь відновлення атомів вуглецю у вуглецевих ланцюгах жирних кислот (-СН2-), тоді як атоми вуглецю у ланцюгу вуглеводу вже частково окиснені (-СНОН-). Крім того, при окисненні жирів внаслідок цього більше споживається кисню. Так, дихальний коефіцієнт (відношення виділеного СО2 до спожитого О2) при окисненні вуглеводів дорівнює 1, а при окисненні жирів – близько 0,7. Але катаболізм жирних кислот до кінцевих продуктів вимагає одночасного окиснення і глюкози. Це пов'язано з тим, що на початку метаболізму жирних кислот для їх активації необхідний АТФ, який виробляється під час окиснення глюкози. Крім того, для включення в цикл лимонної кислоти, утворених в циклі Кноопа ацетил-КоА, необхідний оксалоацетат, який також утворюється з проміжних продуктів обміну вуглеводів за допомогою піруваткарбоксилази. Саме із-за цих двох причин можна вважати цілком виправданим вислів, який побутував у старих підручниках, що "жири згоряють в полум’ї вуглеводів".

 

Синтез жирних кислот

       Біосинтез вищих жирних кислот із подальшим їх включенням до складу триацилгліцеролів жирової та інших тканин — ліпогенез — є метаболічним шляхом, що дозволяє акумулювати в організмі людини та тварин значні енергетичні резерви метаболічного палива.

Фізіологічне значення цього процесу пояснюється тією обставиною, що здатність тваринних клітин до створення запасів полісахаридів у вигляді глікогену є досить обмеженою, і тому глюкоза, що надходить із їжею в кількостях, які перевищують безпосередні енергетичні потреби організму, перетворюється на жирні кислоти. Найбільш активно синтез жирних кислот відбувається в адипоцитах жирової тканини, гепатоцитах печінки, епітеліальних клітинах молочної залози під час лактації.

Біосинтез жирних кислот і жирів в організмі людини є досить активним метаболічним процесом. Значною мірою це зумовлено тим, що жири можуть запасатися у великих кількостях. Так, в організмі людини масою 70 кг міститься близько 12 кг жирів. Жирні кислоти входять також до складу фосфоліпідів і гліколіпідів. Ці речовини в організмі не запасаються, але як структурні компоненти мембран постійно оновлюються. Таким чином, в організмі інтенсивно синтезуються вищі жирні кислоти. Найбільш інтенсивно цей процес перебігає у печінці й жировій тканині.

Процес розпаду жирних кислот, тобто бета-окиснення, полягає у поступовому відщепленні ацетильних груп у вигляді ацетил-КоА. Проте синтез жирних кислот не є зворотним процесом поступового приєднання ацетильних груп за допомогою таких же ферментативних реакцій, а здійснюється іншим шляхом – за участю інших ферментів, коферментів і в іншій частині клітини.

 

Метаболічні джерела синтезу жирних кислот

      В організмі людини і тварин здійснюється синтез насичених жирних кислот із парною кількістю вуглецевих атомів (переважно пальмітату та стеарату); метаболічним джерелом для цього синтезу є ацетил-КоА, який утворюється за рахунок аеробного окиснення глюкози. Активність процесу біосинтезу жирних кислот залежить від характеру дієти; їжа, що містить значну кількість жирів, пригнічує швидкість цього синтезу. Ферментні реакції біосинтезу жирних кислот з ацетил-КоА, на відміну від їх окиснення, відбуваються в цитоплазмі клітин; основним продуктом цього синтезу є пальмітинова кислота С15Н31СООН. Безпосереднім донором двовуглецевих фрагментів, що використовуються клітиною для синтезу довголанцюгових жирних кислот, є ацетил-КоА, утворюваний у реакції окиснювального декарбоксилювання пірувату, яка перебігає в матриксі мітохондрій.

Оскільки внутрішня мембрана мітохондрій є непроникною для ацетил-КоА, то для використання ацетил-КоА в процесі біосинтезу жирних кислот застосовується спеціальна човникова система, яка транспортує мітохондріальний ацетил-КоА в цитозоль. Процес відбувається за таким механізмом:

1. Усередині мітохондрій ацетил-КоА взаємодіє з оксалоацетатом, утворюючи лимонну кислоту (цитрат), яка є головним субстратом окислювального цитратного

Вихідна речовина для синтезу жирних кислот – ацетил-КоА. Джерелами ацетил-КоА є розпад глюкози (шляхом гліколізу й окиснювального декарбоксилювання пірувату), бета-окиснення жирних кислот, а також розпад вуглецевих скелетів аміноксилот. Утворюється ацетил-КоА в мітохондріях, а синтез жирних кислот відбувається в цитоплазмі. Молекули ацетил-КоА не можуть проникати через мітохондріальну мембрану, тому спочатку ацетил-КоА перетворюється в речовину, яка переноситься через мембрану. Такою речовиною є цитрат:

ацетил-КоА + оксалоацетат  ® цитрат + КоАSH

Це реакція, з якої починається цикл лимонної кислоти. В тих умовах, коли цикл Кребса загальмований, що має місце за умов достатнього нагромадження АТФ, цитрат проникає із мітохондрій у цитозоль за допомогою спеціальної транспортної системи і тут розпадається до ацетил-КоА і оксалоацетату під дією ферменту цитратліази:

цитрат + АТФ + КоАSH  ® ацетил-КоА + оксалоацетат + АДФ + Фн

Перенесення оксалоацетату назад у мітохондрії здійснюється за допомогою піруват-малатного циклу. Функціонування цього циклу призводить також до відновлення НАДФ+ до НАДФН, який використовується під час синтезу жирних кислот.

Але безпосереднім субстратом для синтезу жирних кислот служить не ацетил-КоА, а речовина, яка утворюється при карбоксилюванні ацетил-КоА і називається малоніл-КоА. Тому попередньо молекула ацетил-КоА під дією ферменту ацетил-КоА-карбоксилази перетворюється у малоніл-КоА:

Коферментом у цій реакції служить біотин, який переносить СО2 на субстрат:

            СО2 + АТФ + Е-біотин + Н2О  ® карбокси-біотин-Е + АДФ + Фн

            карбокси-біотин-Е+Ацетил-КоА  ® малонін-КоА + Е-біотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза є регуляторним ферментом і активується цитратом. Таким чином, як тільки в мітохондріях зростає кількість цитрату, він виходить із мітохондрій у цитоплазму і одночасно виступає як попередник ацетил-КоА і активатор ацетил-КоА-карбоксилази.

Безпосередній синтез жирних кислот забезпечує складний ферментативний комплекс – синтетаза жирних кислот (пальмітилсинтетаза). До складу цього комплексу входять 6 ферментів і спеціальний ацилпереносний білок, який має 2 вільні НS-групи. Одна HS-група належить активному залишку цистеїну, а друга – простетичній групі 4-фосфопантотеїну, похідному пантотенової кислоти. Функція ацилпереносного білка в біосинтезі жирних кислот аналогічна функції коензиму А у бета‑окисненні жирних кислот.

Побудова ланцюга жирної кислоти починається з того, що до однієї HS-групи ацилпереносного білка приєднується ацетильна група із ацетил-КоА, а до другої HS-групи – малонільна група із малоніл-КоА (рис. 35).

Рис. 35. Синтез пальмітинової кислоти

Ацетильна й малонільна група взаємодіють у реакції конденсації, при цьому від малонільної групи відщеплюються СО2, завдяки чому двовуглецевий фрагмент, що залишається, швидко з'єднується із ацетильною групою і утворюється ацетоацетильна група, приєднана до одної HS-групи, а друга HS-група стає вільною. Атоми вуглецю із ацетилу стають крайніми в ацетоацетильній групі, а далі – і в цілій жирній кислоті. СО2, який відщеплюється від малоніальної групи, – це той же СО2, що був приєднаний під час синтезу малоніл-КоА. Таким чином, вуглець із вуглекислого газу в ланцюг жирної кислоти не включається.

Наступні реакції синтезу протилежні до реакцій бета-окиснення жирних кислот. Кетогрупа у бета-положенні відновлюється до гідроксильної ­групи (реакція гідрування), далі відбувається дегідратація з утворенням подвійного зв'язку між 2 і 3 положеннями і знову реакція відновлення подвійного зв'язку. Відновником служить НАДФН. У результаті утворюється залишок жирної кислоти із чотирьох атомів вуглецю, приєднаний до ферменту. Тепер починається новий цикл реакцій, що приводить до зростання ланцюга до 6 атомів вуглецю:

– перенесення малонільної групи, зв'язаної з КоА, на HS-АПБ;

– конденсація із вивільненням СО2, утворенням бета-кетоацилу із 6 атомів вуглецю;

– послідовні реакції відновлення, дегідратації і відновлення.

Далі цикл повторюється і після семи таких циклів утворюється 16-ти-вуглецевий пальмітил, зв'язаний з ферментом, із якого під дією гідролази вивільняється пальмітинова кислота.

Таким чином, вуглецевий скелет жирної кислоти послідовно нарощується від метильного кінця до карбоксильного. А при бета-окисненні ланцюг укорочується на двовуглецеві фрагменти у зворотному напрямку.

Сумарне рівняння процесу утворення пальмітинової кислоти таке:

Якщо ж враховувати, що малоніл-КоА утворюється з ацетил-КоА із затратою АТФ, а також, що для перенесення однієї молекули ацетил-КоА із мітохондрій у цитоплазму теж затрачається одна молекула АТФ (для розщеплення цитрату), тоді сумарне рівняння синтезу пальмітинової кислоти можна подати в такому вигляді:

Синтез жирних кислот вимагає затрати енергії макроергічних зв'язків АТФ і відновленого потенціалу НАДФН2. Таким чином, одночасно з синтезом повинен перебігати катаболічний екзергонічний процес (окиснення вуглеводів чи жирів). Також повинні перебігати процеси, які забезпечують клітини відновленим НАДФН2. Такими процесами є пентозофосфатний шлях окиснення вуглеводів і малатдегідрогеназна реакція, які забезпечують в середньому по 50 % необхідного НАДФН2.

 

    Пальмітинова кислота (С16), що продукується в результаті дії синтетази вищих жирних кислот, є попередником в утворенні жирних кислот із більшою довжиною ланцюга — С18, С20, С22, С24.

Chemistry 205 1.jpg

Рис. 36. Хімічний склад і будова молекули пальмітинової кислоти

 

Із пальмітинової кислоти синтезуються стеаринова і інші вищі жирні кислоти шляхом приєднання ацетил-КоА (в мітохондріях) чи малоніл-КоА (в ендоплазматичному ретикулумі).

Із лінолевої кислоти в організмі людини синтезуються гама-лінолева і арахідонова кислоти. Остання служить попередником простагландинів, тромбоксанів і лейкотрієнів.

 

Регуляція синтезу й окиснення жирних кислот

Регуляторний фермент у процесі синтезу жирних кислот – ацетил-КоА-карбоксилаза, яка каталізує утворення малоніл-КоА. Активується вона цитратом, тобто тоді, коли в мітохондріях накопичується цитрат, який не надходить у цикл лимонної кислоти, а виходить у цитоплазму. Поява цитрату в цитоплазмі служить сигналом, що цикл лимонної кислоти заповнений "паливом" і надлишок ацетил-КоА повинен запасатися у вигляді жиру.

Гальмує активність ацетил-КоА-карбоксилази пальмітил-КоА, тобто кінцевий продукт синтезу жирних кислот. Пальмітил-КоА гальмує активність і пальмітилсинтетази. Таким чином, накопичення продукту синтезу жирних кислот автоматично блокує процес їх синтезу. Жирні кислоти у вигляді ацил-КоА використовуються для синтезу жирів і фосфоліпідів. Регуляція через вплив на активність ферментів короткочасна. В організмі здійснюється і довготривала регуляція шляхом зміни кількості ферментів. Так, при переході організму на раціон, багатий вуглеводами чи бідний жирами, в печінці зростає синтез ферментів ацетил-КоА-карбоксилази, пальмітилсинтетази, цитратліази, а також ферментів пентозофосфатного шляху, що забезпечують утворення відновленого НАДФН2.

Наступним фактором, що контролює синтез і розпад жирних кислот, є рівень енергії в клітинах (енергетичний заряд клітини). Так, високі концентрації АТФ гальмують окиснення жирних кислот та стимулюють синтез жирних кислот і далі утворення із них жирів і фосфоліпідів. І навпаки, коли клітинні запаси енергії низькі (висока концентрація АДФ), збільшується швидкість окиснення жирних кислот та пригнічується їх синтез.

Процеси синтезу і розпаду жирних кислот високоактивні в печінці, що відрізняє її від інших тканин. Найбільша швидкість утворення жирних кислот і жирів спостерігається при споживанні вуглеводної їжі, а не жирної. Глюкоза у печінці розпадається до пірувату, частина його окиснюється в ацетил-КоА, а частина перетворюється в оксалоацетат. Із них утворюється цитрат, що переходить із мітохондрій у цитоплазму. Цитрат активує ацетил-КоА-карбоксилазу і розпадається до ацетил-КоА.

Синтезується малоніл-КоА і далі – жирні кислоти. Крім того, малоніл-КоА гальмує активність карнітин-ацилтрансферази, в результаті припиняється перехід жирних кислот із цитозолю у мітохондрії, а значить, їх окиснення. Таким чином, при початку синтезу жирних кислот автоматично припиняється їх розпад. У періоди між споживанням їжі, при голодуванні припиняється синтез жирних кислот, зменшення кількості малоніл-КоА відкриває шлях для жирних кислот у мітохондрії, де починається їх окиснення. Роль нервової і ендокринної системи в регуляції обміну ліпідів показані на (рис. 37).

 

Рис. 37. Нейрогуморальна регуляція жирового обміну

а – фактори, ґкі сприяють депонуванню ліпідів

б – фактори, які сприяють мобілізації ліпідів

 

Біосинтез жирів

Жири (триацилгліцерини) синтезуються із гліцерину і жирних кислот в їх активних формах. Гліцерол-3-фосфат (активна форма гліцерину) утворюється із вільного гліцерину під дією гліцеролкінази:

Цей фермент активний у печінці, нирках, стінці кишечника. Інший шлях синтезу гліцеролфосфату – із діоксіацетонфосфату, проміжного продукту гліколізу, за участю гліцеролфосфатдегідрогенази:

 Гліцеролфосфатдегідрогеназа локалізована в цитоплазмі клітин і активна в жировій тканині, м'язах та печінці. Активні форми жирних кислот утворюються під дією ацил-КоА-синтетаз у реакції:

            R-COOH+ATФ + KoASH  ® R- CO-S-KoA+AMФ + ФФн

Ферменти гліцеролфосфатацилтрансферази каталізують приєднання ацильних залишків до двох вільних гідроксильних груп гліцеролфосфату (рис. 38).

 

Рис. 38. Синтез триацилгліцеринів

 

Як правило, включаються два різних залишки довголанцюгових жирних кислот. У результаті утворюються діацилгліцерол-3-фосфат, який частіше називають фосфатидною кислотою. Ця проміжна речовина гідролізується фосфатазою з утворенням 1,2-діацилгліцерину, який ацилюється до триацилгліцерину.

Синтез жирів найбільш інтенсивно відбувається в печінці і жировій тканині. Велика швидкість синтезу жирів в обох тканинах має місце при споживанні їжі з великою кількістю вуглеводів. У печінці відбуваються обидва шляхи утворення гліцеролфосфату – із діоксіацетонфосфату, тобто з вуглеводів, і з гліцерину. Жирні кислоти у печінці синтезуються заново із ацетил-КоА, хоч можуть використовуватися і жирні кислоти, що надходять із хіломікронами з крові. Жирів у печінці відкладається небагато (до 1 % від маси органа), основна їх частина переноситься до жирових депо й інших позапечінкових тканин.

Обмін холестерину

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.vokrugsveta.ru/img/cmn/2006/07/19/021.jpg

 

 

Холестерин їжі всмоктується в кишечнику в складі міцел із жовчними кислотами, моноацилгліцеринами, вільними жирними кислотами.

Кількість холестерину, яка всмоктується у кишечнику людини, обмежена (до 0,5 г за день). Надлишок холестерину, що надходить з їжею, виводиться з фекаліями у формі копростанолу, який утворюється під дією ферментів мікроорганізмів. У клітинах слизової кишечника холестерин етерифікується й ефіри холестерину в складі хіломікронів транспортуються до тканин. Хіломікрони віддають жири жировій тканині, а залишки хіломікронів захоплюються печінкою, де холе­стерин вивільняється. У гепатоцитах також синтезується холестерин.  Крім того, сюди потрапляє холестерин із позапечінкових органів і тканин.

Отже, печінка служить і головним джерелом холестерину, і головним центром розподілу холестерину в організмі.

 

Шляхи біотрансформації холестерину

Біотрансформація холестерину в інші біологічно активні сполуки стероїдної природи здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп та реакцій модифікації в бічному ланцюзі. Реакції окисного гідроксилювання стероїдів каталізуються ферментами монооксигеназами.

Біосинтез жовчних кислот.

У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти — важливі компоненти жовчі, що беруть участь у перетравленні харчових жирів у кишечнику людини і тварин. Жовчні кислоти є гідроксильованими похідними холанової кислоти; до них належать такі сполуки: холева (3,7,12-триоксихоланова), дезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хенодезоксихолева (3,7-діоксихоланова) та літохолева (3-оксихоланова) кислоти.

 

Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні жовчні кислоти) утворюються в печінці при гідроксилюванні циклопентанпергідрофенантренового циклу та частковому окисленні в боковому ланцюзі молекули холестерину. При дії ферментів мікроорганізмів, що містяться в кишечнику, утворюються вторинні жовчні кислотидезоксихолева та літохолева. Основним, щодо кількості, представником жовчних кислот у жовчі людини є холева кислота, яка бере участь в емульгуванні жирів у кишечнику у вигляді натрієвої та калієвої солей її конюгованих формглікохолевої та таурохолевої кислот.

Біосинтез стероїдних гормонів

Стероїдні гормони містять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і менше (19 — андрогени, 18 — естрогени) атомів вуглецю, тому їх утворення з С27-стероїду холестерину включає, крім окисного гідроксилювання, і розщеплення вуглеводневого бічного ланцюга, реакції окислення, відновлення та ізомеризації. Першим етапом на шляху синтезу з холестерину стероїдних гормонів надниркових залоз (кортикостероїдів) є утворення С21-стероїду прегненолону — безпосереднього попередника прогестагену прогестерону (С21), який у клітинах надниркових залоз перетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та мінералокортикоїд альдостерон.

Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестерину через стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворюється в 17-α-гідроксипрогестерон — попередник андрогену (С19) — тестостерону та естрогенів (С18) — естрону та естрадіолу.

Біосинтез вітаміну D3.

Перетворення холестерину у вітамін D3 — холекальциферол — потребує розщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D3, який підлягає реакціям окисного гідроксилювання з утворенням біологічно активної форми вітаміну — 1,25-дигідроксихолекальциферолу (кальцитріолу).

Синтез холестерину

Вихідною речовиною для синтезу холестерину, як і для синтезу жирних кислот і кетонових тіл, служить ацетил-КоА. Вся складна поліциклічна молекула холестерину утворюється повністю із ацетильних залишків ацетил-КоА. На рис. показана схема синтезу.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0904.jpg

Схема синтезу холестерину

 

Вихідною речовиною для синтезу холестерину, як і для синтезу жирних кислот і кетонових тіл, служить ацетил-КоА.

Перші дві реакції аналогічні, як при утворенні кетонових тіл. Далі бета-оксиметилглутарил-КоА відновлюється до мевалонової кислоти під дією регуляторного ферменту бета-окси-бета-метилглутарил-КоА-редуктази.

На другій стадії синтезу холестерину мевалонова кислота фосфорилюється за рахунок 3 молекул АТФ, декарбоксилюється з утворенням молекул, які мають 5 атомів вуглецю і називаються "активними ізопренами". Для синтезу холестерину необхідно 6 таких ізопренових частинок, тобто 6 молекул мевалонової кислоти. Послідовно конденсуючись, шість ізопренових одиниць утворюють лінійну молекулу із 30 атомів вуглецю, що має назву сквален. На третій стадії вона циклізується, перетворюючись у похідне циклопентанпергідрофенантрену – ланостерин. Під дією монооксигеназної системи мембран ендоплазматичного ретикулуму в стероїдному кільці утворюється гідроксильна група. Далі ланостерин через ряд проміжних продуктів у результаті втрати трьох метильних груп перетворюється у холестерин.

За добу в організмі людини синтезується 0, 5 - 1, 0 г холестерину. Близько 80 % цієї кількості синтезується у печінці, решта – у клітинах слизової тонкого кишечника, шкіри, надниркових залозах, нервовій тканині. Ферменти, необхідні для синтезу холестерину, є у всіх клітинах, за винятком еритроцитів.

Синтез холестерину регулюється декількома механізмами. Зокрема, за принципом негативного зворотного зв'язку холестерин як кінцевий продукт гальмує активність чи пригнічує синтез регуляторного ферменту метаболічного шляху – бета-окси-бета-метил­глутарил-КоА-редуктази, першого специфічного на цьому шляху ферменту.

1.Регуляторний фермент - 3-гідрокси-3-метилглютарил CoA редуктаза.

2.Тетрамерний фермент. НАДФН - кофермент

 

 Активність редуктази гальмує також продукт її реакції – мевалонова кислота. При значному надходженні холестерину з їжею в організмі пригнічується синтез ендогенного холестерину. Крім того, цей регуляторний фермент може знаходитись у фосфорильованій (неактивній) і дефосфорильованій (активній) формах. Глюкагон через аденілатциклазну систему знижує ­активність редуктази, а інсулін, навпаки, підвищує. Таким чином, при голодуванні, коли секреція глюкагону підвищується, синтез холестерину загальмовується, а при споживанні значної кількості вуглеводів і жирів під дією інсуліну – стимулю­ється. Порушення регуляції біосинтезу холестерину є одним із факторів, що впливають на розвиток атеросклерозу.

 

Регуляція біосинтезу холестерину

      Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, що каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійснюється за принципом негативного зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху — холестерину зменшує швидкість його утворення.Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ . Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину з їжею гальмує його утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах.

Молекулярні механізми регуляції β-ГОМК-редуктазної реакції включають у себе як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорильована форма — неактивна, а дефосфорильована — активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швидкість синтезу (ферментна індукція) або деградацію ферменту.Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди — зменшують.

 

Транспорт холестеролу

Перенесення холестерину кров'ю здійснюється ліпопротеїнами. На схемі показано утворення ліпопротеїнів плазми крові, їх циркуляція і роль у перенесенні холестерину від печінки до інших тканин і навпаки. Із печінки холестерин виноситься разом із жиром у складі ліпопротеїнів дуже низької густини. У капілярах жирової й інших тканин ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз жирів ЛДНГ, і жирні кислоти захоплюються клітинами. Після втрати значної кількості жиру ЛДНГ стають у плазмі крові ліпопротеїнами низької густини, оскільки вміст жиру в них знижується із 50 % до 7 %, а холестерину зростає від 20 % до 45‑50 %. У ліпопротеїнах містяться в основному ефіри холестерину, а не вільний холестерин.

    Зазначені класи ліпопротеїнів розрізняються за своїми фізико-хімічними характеристиками, біохімічним (ліпідним, білковим) складом та фізіологічними функціями.

  За своєю молекулярною будовою ліпопротеїни плазми крові — це кулеподібні структури — міцели, всередині яких міститься гідрофобна ліпідна серцевина (ядро), що складається переважно з триацилгліцеролів та ефірів холестерину.Гідрофобне ядро вкрите шаром полярних амфіпатичних фосфоліпідів, периферичних та інтегральних білків.

 

 

 

ТАГ, холестерол і ефіри холестеролу нерозчинні у воді і не можуть транспортуватися в крові чи лімфі у вільному стані

Ці ліпіди об’єднуються з фосфоліпідами і апопротеїнами з утворенням сферичних частинок ліпопротеїнів Структура: Гідрофобне ядро: -ТАГ, -ефіри холестеролу Гідрофільна  поверхня:  -холестерол,  -фосфоліпіди, -апопротеїни

Окремі класи ліпопротеїнів розрізняються також за складом білків, що входять до них. Білки, які входять до складу ліпопротеїнів плазми крові людини, отримали назву аполіпопротеїнів (апопротеїнів, апобілків, Апо). Існує п’ять основних сімейств таких білків (A, B, C, D, E), до яких належать десять основних апопротеїнів: A-1, A-2, A-4, В-48, В-100, C-1, C-2, C-3, D та E, що входять до складу певних ліпопротеїнів у різних кількісних співвідношеннях .

Ліпопротеїни певних класів (ЛП) містять у собі різні кількості окремих фракцій ліпідів крові — триацилгліцеролів (ТГ), вільного (Хв) та етерифікованого (Хе) холестерину, фосфоліпідів (ФЛ) — в міжорганному транспорті яких вони беруть активну участь. Ці ліпопротеїни формуються в різних органах, і їх метаболізм має надзвичайне значення в нормальному розподілі та депонуванні нейтральних жирів та холестерину.

 

На схемі показано утворення ліпопротеїнів плазми крові, їх циркуляція і роль у перенесенні холестерину від печінки до інших тканин і навпаки .

 

Найбільшими за розмірами ліпопротеїнами плазми крові є хіломікрони вони ж мають найменшу густину.

 

Утворення хіломікронів

Триацилгліцероли ресинтезуються в ендоплазматичному ретикулумі мукозних клітин тонкої кишки. Вони утворюють ультрамікроскопічні краплинки, вкриті шаром поверхнево активних білків та фосфоліпідів. Ці структури отримали назву хіломікронів. До складу хіломікронів входять також вільний і етерифікований холестерин.

Хіломікрони є основною молекулярною формою, у вигляді якої нейтральні жири (триацилгліцероли) проходять через латеральну мембрану ентероцитів і через систему лімфатичних судин (лактеалей) потрапляють у лімфатичний протік, а потім — у кров (через v.subclavia sin.).

 

Властивості хіломікронів

                              утворюються  в стінці кишечника

                              містять 85 % ТАГ дієти

                              є основними транспортними формами ТАГ з кишечника в м’язи і жирову тканину

·                з кишечника всмоктуються в лімфатичну систему, а потім попадають в кров

·                частково деградують під впливом ліпопротеїнліпази

ремнанти хіломікронів захоплються печінкою

 

Із печінки холестерин виноситься разом із жиром у складі ліпопротеїнів дуже низької густини. У капілярах жирової й інших тканин ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз жирів ЛДНГ, і жирні кислоти захоплюються клітинами.

 

 

Після втрати значної кількості жиру ЛДНГ стають у плазмі крові ліпопротеїнами низької густини, оскільки вміст жиру в них знижується із 50 % до 7 %, а холестерину зростає від 20 % до 45‑50 %. У ліпопротеїнах містяться в основному ефіри холестерину, а не вільний холестерин.

 

Ліпопротеїнліпаза — ферментний білок, адсорбований на глікозамінгліканах поверхні ендотелію і має центр зв’язування ліпопротеїнів крові та каталітичний центр гідролізу триацилгліцеролів. Під дією ліпопротеїнліпази утворюються вільні жирні кислоти та гліцерин, що проникають через судинну стінку всередину клітин, де окислюються з вивільненням енергії (в міоцитах тощо) або депонуються у вигляді резервних триацилгліцеролів (в адипоцитах жирової тканини).

Ліпопротеїни, що утворюються внаслідок деліпідизації ХМ та ЛПДНЩ — залишкові, або ремнантні (remnant — залишок, англ.) ліпопротеїни, збагачені (порівняно з ХМ та ЛПДНЩ) вільним та етерифікованим холестеролом.

 

Головна функція ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) – це транспорт холестерину до позапечінкових орга­нів і тканин, де він використовується як структурний компонент мембран чи попередник при синтезі стероїдних речовин. ЛНГ мають менші розміри, ніж хіломікрони та ЛДНГ, і завдяки цьому здатні проникати у позасудинний простір, де зв'язуються із специфічними білками-рецепторами на поверхні клітин.

 

Комплекси ЛНГ з рецепторами надходять шляхом ендоцитозу у клітини,

Ферменти лізосом гідролізують білкову і фосфоліпідну оболонку ліпопротеїнів, гідро­лі­зують ефіри холестерину, що міс­­тяться в ядрі міцели. У результаті в клітинах зростає вміст вільного холе­стерину, який або використовується для побудови мембран і синтезу стероїдних речовин (гормонів, вітамі­ну D3), або депонується у вигляді холе­стеридів.

Транспорт холестерину від клітин різних органів і тканин до печінки здійснюється за допомогою ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ). Вони утворюються в печінці, надходять у кров і забирають надлишок холестерину із поверхні периферичних клітин. Молекули вільного холестерину із мембран клітин надходять у зовнішню оболонку ЛВГ, де розміщуються між гідрофобними ланцюгами фосфоліпідів. У плазмі крові з ЛВГ зв'язується фермент лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (скорочено ЛХАТ). Цей фермент каталізує реакцію утворення ефірів холестерину за рахунок перенесення залишку жирної кислоти із положення С-2 холінфосфатиду (лецитину) на холестерин.

Обидва субстрати, холінфосфатид і холестерин, локалізовані поряд у зовнішній оболонці ЛВГ. Оскільки продукти реакції – ефіри холестерину – не мають гідрофільної частини, вони переміщаються із оболонки ліпопротеїну в його ядро. Внаслідок цього вміст холестерину в оболонці ліпопротеїну зменшується і звільняється місце для надходження нових порцій холестерину. У холінфосфатиді в положенні С-2 приєдані в основному ненасичені жирні кислоти, тому утворюються ефіри холестерину з лінолевою кислотою.

Підвищення вмісту холестерину в клітинах пригнічує синтез у них білків-рецепторів до ЛНГ і, ­таким чином, зменшує захоплення клітинами ­нових ліпопротеїнових части­нок. Це, у свою чергу, призведе до зростан­ня кон­центрації холестерину в крові.

 

 

       Гіперліпопротеїнемія — клініко-біохімічний синдром, при якому в плазмі крові людини спостерігається підвищення (порівняно з нормою для певної популяції) концентрації певних класів ліпопротеїнів, а також триацилгліцеролів та холестерину.

 

 

ГІПЕРЛІПОПРОТЕЇНЕМІЇ за походження

первинні (спадкові)

вторинні (набуті)

спричинені генетичними дефектами в синтезі певних ферментів обміну ліпідів крові (зокрема,

ліпопротеїнліпази, холестерол-ацилтрансферази)

неферментних білків —

порушеннями в синтезі певних апопротеїнів, рецепторів для апобілків та ліпопротеїнів (зокрема ЛПНЩ);

розвиваються внаслідок певних хвороб внутрішніх органів (гепатит, цироз печінки, неф-

роз), ендокринопатій (порушення функції щитовидної залози, статевих залоз, цук-

ровий діабет), дії пошкоджуючих факторів середовища (хронічний алкоголізм).

 

 

При спадковій сімейній гіперхолестеринемії (гіпербеталіпопротеїнемії) внаслідок генетичного дефекту чи порушенні синтезу білків-рецепторів до ЛНГ знижується поглинання ліпопротеїнів клітинами. У крові зростає концентрація ЛНГ і холестерину, який міститься у цих ліпопротеїнах. При цій спадковій хворобі дуже рано розвивається атеросклероз. Гомозиготна форма цієї хвороби призводить до смерті у віці до 20 років.

 

Атеросклероз при сімейній гіперхолестеринемії

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: 459xanterup

 

Ксантоми

 

Транспорт холестерину від клітин різних органів і тканин до печінки здійснюється за допомогою ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ).

ЛВЩ

 

Вони утворюються в печінці, надходять у кров і забирають надлишок холестерину із поверхні периферичних клітин. Молекули вільного холестерину із мембран клітин надходять у зовнішню оболонку ЛВГ, де розміщуються між гідрофобними ланцюгами фосфоліпідів. У плазмі крові з ЛВГ зв'язується фермент лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (скорочено ЛХАТ). Цей фермент каталізує реакцію утворення ефірів холестерину за рахунок перенесення залишку жирної кислоти із положення С-2 холінфосфатиду (лецитину) на холестерин:

Обидва субстрати, холінфосфатид і холестерин, локалізовані поряд у зовнішній оболонці ЛВГ. Оскільки продукти реакції – ефіри холестерину – не мають гідрофільної частини, вони переміщаються із оболонки ліпопротеїну в його ядро. Внаслідок цього вміст холестерину в оболонці ліпопротеїну зменшується і звільняється місце для надходження нових порцій холестерину. У холінфосфатиді в положенні С-2 приєдані в основному ненасичені жирні кислоти, тому утворюються ефіри холестерину з лінолевою кислотою.

Обмін холестерином і його ефірами здійснюється і між циркулюючими у крові ліпопротеїнами, при цьому вільний холестерин, а також фосфоліпіди і триацилгліцерини переносяться із ЛДНГ і ЛНГ до ЛВГ, а ­на їх місце переносяться ефіри холестерину. Крім того, ліпопротеїни різних класів обмінюються білками, що входять до складу оболонки частинок. Внаслідок цих перенесень ЛВГ, які надходять із печінки у формі диску, стають сферичними. В їх ядрі міститься велика кількість ефірів холестерину. Саме ЛВГ сферичної форми захоплюються печінкою. Здатність ЛВГ забирати надлишок холестерину від клітин і інших ліпопро­теїнів, переводити його у холестериди і транспортувати до печінки, де холестерин зазнає подальших перетворень, забезпечує їх антиатерогенну дію. У печінці ЛВГ розпадаються, холестерин вивільнюється і поповнює загальний фонд холестерину. Клітини печінки захоплюють також ЛНГ ­рецепторним механізмом. При цьому виключається синтез у печінці ­ендогенного холестерину, синтез білка – компонента ЛДНГ, а включається синтез білка – компонента ЛВГ. Тим самим пригнічується секреція ЛДНГ і стимулюється секреція ЛВГ.

 

Вміст холестерину в організмі

Вміст холестерину в органах і тканинах підтримується за допомогою певних механізмів на постійному рівні. Загальна кількість холестерину в організмі людини складає 100-150 г. Щодня з їжею надходить 0,3- 0,5 г і синтезується до 1 г. При харчуванні рослинною їжею, в якій холестерину мало, синтезується більша його кількість. Виведення холе­стерину з організму здійснюється 2 шляхами. Одна частина холестерину (близько 0,5 г за добу) перетворюється у печінці в жовчні кислоти, загальна кількість яких в організмі не зростає, ос­кільки така ж кількість жовчних кислот виводиться з організму. Друга частина вільного холестерину екскретується у жовч і потрапляє в кишечник, якась частка його всмоктується, а 0,5-1,0 г щоденно виводиться з калом у вигляді копростанолу – продукту перетворення холестерину ферментами мікроорганізмів. Дуже мала кількість холестерину перетворюється у стероїдні гормони і вітамін D3.

Таким чином, в організмі людини спостерігається динамічна рівновага: сумарна кількість холестерину, який надходить з їжею і синтезується у тканинах, дорівнює сумарній кількості, що виводиться через кишечник і перетворюється у жовчні кислоти. Інтенсивність синтезу холестерину в печінці залежить від кількості, яка всмоктується у кишечнику, а також надходить від позапечінкових тканин у складі ліпопротеїнів. По-друге, синтез холестерину знаходиться під гормональним контролем, що, у свою чергу, визначається умовами забезпечення організму жирами і вуглеводами. По-третє, утворення жовчних кислот також регулюється за принципом негативного зворотного зв'язку. Тому порушення ентерогепатичної циркуляції й екскреції жовчних кислот впливає на перетворення холестерину в жовчні кислоти. Крім того, жовчні кислоти прямо впливають на швидкість синтезу холестерину в клітинах слизової кишечника, гальмуючи активність регуляторного ферменту. По-четверте, зміни у рівні холестерину плазми крові спостерігаються у відповідь на зміни насиченості жирних кислот їжі. Чим більше насичені кислоти їжі, тим вища концентрація холестерину в плазмі.

 

Ліпідограма людини

Ліпопротеїн

Вміст

Загальний холестерол

3.3-5.3 ммоль/л

ЛНЩ

< 100 мг %

ЛВЩ

>40 мг %

Співвідношення ЛНЩ/ЛВЩ

2.5/1

 

Порушення балансу надходження і виведення холестерину призводять до зміни вмісту його в тканинах і крові. Підвищення концентрації холестерину в плазмі крові (гіперхолестеринемія) і порушення у системі ліпопротеїнів, що транспортують холестерин, відіграють провідну роль у розвитку атеросклерозу і пов'язаних з ним захворювань – ішемічної хвороби серця та інсульту.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.vokrugsveta.ru/img/cmn/2006/07/19/020.jpg

 

Ще одним патологічним процесом, який зумовлений порушенням вмісту холестерину і жовчних кислот, є жовчнокам'яна хвороба. У жовчі холестерин утримується в розчиненому стані завдяки утворенню міцел із жовчними кислотами і фосфоліпідами. Нестача жовчних кислот і ­перенасичення жовчі холестерином призводять до його кристалізації й утворення каменів. Причинами можуть бути порушення всмоктування жовчних кислот у кишечнику, зниження синтезу їх у печінці, закупорен­ня жовчних шляхів. Осадженню холестерину сприяють запальні захворювання жовчного міхура.

 

 

Екскреція холестерину з організму

За рахунок ендогенного синтезу та всмоктування з кишечника пул холестерину в організмі міг би щодобово збільшуватися приблизно на 1 г. Цьому протидіють реакції виведення холестерину з обміну шляхом його перетворення в інші стероїди та екскреції з організму з фекаліями.

Метаболізм кетонових тіл

До кетонових тіл відносять ацетооцтову кислоту (ацетоацетат), бета‑оксимасляну кислоту (бета-оксибутират) і ацетон. Синтезуються вони в печінці із ацетил-КоА. Останній утворюється при розпаді вуглеводів, жирних кислот і амінокислот, але переважно для синтезу кетонових тіл використовується ацетил-КоА, що утворюється із жирних кислот. Ацетоацетат і бета-оксибутарат надходять із печінки у кров і транспортуються як водорозчинні сполуки до позапечінкових тканин. Там бета-оксибутарат окиснюється до ацетоацетату, який перетворюється в активну форму – ацетоацетил-КоА. У тканинах є 2 шляхи активації ацетоацетату. У першому ацетоацетат перетворюється в ацетоацетил-КоА в реакції з сукциніл-КоА. У другому шляху ацетоацетил-КоА утворюється в реакції з КоА при участі АТФ та ферменту ацетоацетил‑КоА-синтетази .

Окислення жирних кислот

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0929.jpg

Утворення кетонових тіл відбувається в цитозолі та мітохондріях гепатоцитів за рахунок таких реакцій:

1. Конденсація 2 молекул ацетил-КоА цитозольною тіолазою до ацетоацетил-КоА

2. Взаємодія ацетоацетил-КоА з новою молекулою ацетил-КоА з утворенням β-

гідрокси-β-метил-глутарил-КоА (β-ГОМК) під дією мітохондріальної β-ГОМК-синтетази.

3. Розщеплення β-ГОМК мітохондріальною β-ГОМК-ліазою до ацетоацетату та ацетил-

КоА

4. β-гідроксибутират утворюється з ацетоацетату шляхом відновленням НАД-залеж-

ною β-гідроксибутиратдегідрогеназою

Ферменти активації відсутні у печінці і тому кетоно­ві тіла в ній не утилі­зуються. Ацетоацетил-КоА розпадається на 2 молекули ацетил-КоА, який окиснюється у циклі Кребса до СО2 і Н2О.

У нормі в печінці утворюється невелика кількість кетонових тіл, які дифундують у кров і швидко утилізуються периферичними тканинами. Концентрація кетонових тіл у крові – не більше 30 мг/л. Окиснення кетонових тіл відбувається у серцевому і скелетних м'язах, нирках і навіть, при тривалому голодуванні, у мозку. Таким чином, біологічний зміст утворення кетонових тіл полягає в тому, що частина ацетил-КоА, який утворюється при бета-окисненні жирних кислот у печінці, не окиснюється тут, а направляється у формі кетонових тіл в інші органи і тканини як додаткове джерело енергії. Знову, як і у випадку з глюкозою, печінка служить органом, що постачає в інші тканини й органи клітинне паливо.

Метаболізм кетонових тіл в умовах патології.

Вміст кетонових тіл у крові в біля 10-20 мг/л. При голодування і цукровому діабеті їх рівень різко підвищується (кетонемія). Збільшується їх виділення з сечею (кетонурія). Причиною кетонемії є зменшення утилізації ацетил-КоА в ЦТК при порушенні вуглеводного обміну. Входження ацетил-КоА в ЦТК потребує оксалоацетату, який синтезується з пірувату, а основним постачальником його є гліколіз. При зменшенні в клітині глюкози оксалоацетат використовується на глюконеогенез, а ацетил-КоА - на кетогенез. Сприяє накопиченню ацетил-КоА і стимуляція ліполізу в жировій тканині. Ці закономірності пояснюють давній вислів "Жири згоряють у полум'ї вуглеводів". При відсутності лікування концентрація ацетонових тіл у хворих на цукровий діабет зростає в десятки разів, супроводжуючись зміщенням реакції в кислу сторону, небезпечним для головного мозку.

Кетоацидо́з — це патологічний стан організму, при якому спостерігається висока концентрація кетонових тіл, що формуються внаслідок активного розщеплення жирних кислот та дезамінуванням амінокислот. При кетоацидозі утворюються переважно ацетоацетонова кислота та β-гідоксибутират.

Етіологія. Кетоацидоз — гостре ускладнення цукрового діабету, переважно 1 типу, причиною якого може бути абсолютний або відносний недостаток інсуліну, внаслідок несвоєчасної діагностики цукрового діабету або недостатнє чи нерегулярне введення інсуліну. Також, кетоацидоз може виникати внаслідок отруєння алкоголем. Причиною можуть також бути гострі та хронічні інфекції, травми.

Жирове переродження печінки

Паренхіматозні клітини печінки відіграють провідну роль в обміні жирних кислот і жирів в організмі. Тут відбуваються процеси бета-окиснення жирних кислот, синтезу жирних кислот і жирів, утворення ліпопротеїнів, які транспортують жири до позапечінкових тканин. Порушення балансу синтезу і розпаду жирів, а також виносу їх із клітин призводить до жирового переродження печінки. Причини і механізми жирової інфільтрації печінки можуть бути різні. Серед них дія таких гепатотоксичних речовин, як галогенопохідні вуглеводів і алкоголь, нестача у їжі білка і холіну, хронічні інфекційні захворювання, наприклад туберку­льоз, а також злоякісні пухлини печінки.

Жирове переродження печінки при отруєннях чотирихлористим вуглецем, хлороформом та іншими галогенопохідними, які широко використовуються у промисловості, може бути наслідком як прискореної мобілізації резервних жирів, так і зниження здатності пошкоджених гепатоцитів розщеплювати жирні кислоти.

Підвищена мобілізація жирів із жирового депо і, як наслідок, за­тримка жиру в печінці можуть зустрічатися і при цукровому діабеті, голодуванні. Жирове переродження печінки у цих випадках можна вилікувати чи попередити надходженням з їжею достатньої кількості холі­ну чи холінфосфатиду і білків. Білкове голодування само по собі також зумовлює жирове переродження печінки. А в експериментах на тваринах показано, що годування їх їжею з низьким вмістом холіну призводить до жирового переродження печінки. Механізм розвитку його в цих випадках інакший, ніж при отруєннях. Холін є компонентом фосфоліпідів, зокрема холінфосфатиду, а печінка є основним місцем синтезу фосфоліпідів крові, для синтезу яких використовуються жирні кислоти. Тому, коли в організм потрапляє мало холіну чи амінокислот, з яких може синтезуватись холін, знижується швидкість синтезу фосфатидилхоліну, а значить, і швидкість, з якою жирні кислоти виводяться з печінки. Речовини, які попереджують жирове переродження печінки, називаються ліпо­тропними. До них відносяться холін, амінокислоти метіонін, серин та інші. Недостача холіну і метіоніну (донори метильних груп), крім зниження синтезу фосфоліпідів, зумовлює також зниження рівня карнітину – переносника жирних кислот із цитоплазми в мітохондрії, для синтезу якого потрібні три метильні групи. Таким чином, через зниження вмісту карні­тину буде пригнічуватись швидкість окиснення жирних кислот, що також сприяє накопиченню жиру.

Атеросклеро́з — хронічне захворювання, що уражає переважно великі артеріальні судини; здебільшого спостерігається у людей похилого віку.

Атеросклероз характеризується ущільненням артеріальної стінки за рахунок розростання сполучної тканини через відкладення жовтої жирової речовини на поверхні стінок артерій, утворенням «атеросклеротичних бляшок». Потік крові зменшується і збільшується кров'яний тиск, що може привести до інфаркту, інсульту та деяких інших захворювань у середньому і літньому віці.

Біохімічною основою розвитку атеросклерозу є підвищена концентрація в крові людини холестерину гіперхолестеринемія.

Причинами розвитку атеросклерозу є високий тиск, куріння, цукровий діабет, високий рівень холестерину. Але основна причина атеросклерозу лежить в порушенні обміну холестерину. Формування атеросклерозу — це природний процес, який починається приблизно з 10-15 років. З віком він може уповільнюватися, а може прискорюватися.