Медицина

Біохімічні функції печінки

БІОХІМІЧНІ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ. МЕТАБОЛІЗМ ПОРФІРИНІВ: ОБМІН ЖОВЧНИХ ПІГМЕНТІВ, БІОХІМІЯ ЖОВТЯНИЦЬ.БІОТРАНСФОРМАЦІЯ КСЕНОБІОТИКІВ

 

Печінка займає центральне місце в обміні речовин завдяки анатомічному розміщенню і багатому набору ферментів.

ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ

Поживні речовини, які всмоктувались у кишковому тракті, з кров'ю ворітної вени надходять, за винятком ліпідів, у печінку. Частина ліпідів через лімфу і загальне коло кровообігу також надходить у печінку. Тут поживні речовини піддаються певним перетворенням і постачаються через кров до всіх інших органів і тканин. Таким чином, печінка є основним органом розподілу поживних речовин в організмі, зокрема глюкози, триацилгліцеринів і кетонових тіл (табл. 1).

 

Таблиця 1. Роль печінки в  обміні речовин

ОБМІН ВУГЛЕВОДІВ

ОБМІН ЛІПІДІВ

ОБМІН БІЛКІВ

гліколіз

окислення жирних кислот

синтез білків, в т.ч. білків плазми крові

вступ фруктози і галактози в гліколіз

синтез триацилгліцеролів

розпад білків; утворення сечовини

ПВК перетворюється в ацетил СоА

утворення кетонових тіл

перетворення у вуглеводи і ліпіди

вихід глюкози в кров (підтримує стабільну концентрацію глюкози в крові)

синтез жирних кислот, подовження ланцюга жирних кислот, десатурація

перетворення у низькомолекулярні азотвмісні речовини

цикл трикарбонових кислот

синтез ліпопротеїнів

взаємоперетворення амінокислот

глікогеногенез

синтез фосфоліпідів

 

пентозофосфатний цикл

ліполіз

 

глюконеогенез

синтез холестеролу

 

 

У печінці синтезуються багаточисленні білки і ліпопротеїни плазми крові, низькомолекулярні біохімічно активні речовини (креатин, 25‑оксихолекальциферол, гем), холестерин, кінцевий продукт азотового обміну – сечовина (рис. 1).

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0902.jpg

 

Рис. 1. Роль печінки в  обміні речовин

 

У печінці синтезуються жовчні кислоти, утворюється і виділяється у кишечник жовч, що має значення для травлення ліпідів, виведення надлишку холестерину і деяких продуктів метаболізму в кишечник.

Печінка має особливу властивість запасати вітаміни А, D і B12. Запасів вітаміну А, достатніх для попередження його дефіциту в організмі, вистачає на 10 міс., запасів вітаміну D - на 3-4 міс., а вітаміну B12 - на рік або декілька років.

Печінка запасає залізо у вигляді феритину. У порівнянні з кількістю заліза, що є складовою частиною гемоглобіну, істотно більша його кількість депонується в печінці у вигляді феритину. Клітини печінки містять велику кількість білка апоферитину, який може з'єднуватися з залізом, утворюючи феритин.

Печінка утворює більшу частину факторів згортання крові (фібриноген, протромбін, VII і деякі інші). Для утворенням факторів коагуляції у печінці необхідний вітамін К, особливо при утворенні протромбіну і факторів VII, IX і X. При відсутності вітаміну К концентрація всіх цих чинників знижується настільки, що може запобігти згортанню крові.

Печінка знешкоджує лікарські препарати, гормони і деякі інші речовини. Роль печінки як органа з високою біохімічною активністю добре відома, особливо у зв'язку з її здатністю до детоксикації або екскреції з жовчю багатьох лікарських препаратів, включаючи сульфаніламіди, пеніцилін, ампіцилін і еритроміцин.

Гормони зазнають хімічних перетворень або виводяться печінкою, особливо тироксин і стероїдні гормони (естрогени, кортизол і альдостерон). Пошкодження печінки веде до накопичення все більшої кількості гормонів в рідких середовищах організму і в зв'язку з цим – до надмірно високої активності гормональних систем.

Таким чином, печінка виконує метаболічні, біосинтетичні, дезінтоксикаційні та екскреторні функції (табл. 2).

 

Таблиця 2. Функції печінки

 

ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ

Травна

Розподільна

Барєрна

Антиоксидантна, детоксикаційна

Метаболічна

Активація ферментів емульгування жирів

Розподіл нутрієнтів, які всмоктались

Виведення з жовчю продуктів метаболізму

Знешкодження:

вільних радикалів;

токсинів кишок;

азотистих продуктів розщеплення білків;

алкоголю

Провідна роль в метаболізмі: вуглеводів, білків, жирів, холестерину

 

Ушкодження клітин печінки, які можуть бути спричинені інфекційними хворобами,  дією гепатотоксинів (алкоголю, хлорованих вуглеводнів, деяких ліків), гіпоксією, тривалим закупоренням жовчних шляхів, зумовлюють розлади функцій печінки. Для діагностики захворювань печінки, оцінки ефективності лікування використовують функціональні проби (тести) – біохімічні аналізи ряду показників плазми крові й сечі.

Чутливим показником ушкодження печінки є підвищена активність у плазмі аланінамінотрансферази. Фермент виділяється у кров із зруйнованих печінкових клітин (при вірусних гепатитах, хронічному активному гепатиті).

Незначне підвищення активності амінотрансферази при одночасному значному зростанні активності лужної фосфатази плазми свідчить про непрохідність жовчних проток, порушення секреції жовчі (холестаз).

При патології печінки зростає активність у плазмі мікросомного ферменту гамма-глутамілтрансферази. Активність цього ферменту також зростає при впливі алкоголю та деяких ліків, які стимулюють синтез мікросомних ферментів. Діагностичну цінність має визначення вмісту в плазмі крові альбуміну, ряду глобулінів, факторів згортання крові, які утворюються у гепатоцитах (проби на біосинтетичну функцію печінки).

Для диференціальної діагностики захворювань печінки і жовчевидільної системи, які супроводжуються жовтяницею, визначають вміст у плазмі вільного та зв'язаного білірубіну, а в сечі – білірубіну й уробіліну, оцінюють візуально колір калу та сечі.

 

Обмін вуглеводів у печінці

 

Всмоктуючись у кишечнику, глюкоза надходить з кров'ю ворітної вени у печінку, де більша частина її фосфорилюється з утворенням глюкозо-6-фосфату.

У паренхіматозних клітинах печінки є обидва ферменти, які каталізують цю реакцію – гексокіназа і глюкокіназа, що відрізняються своїми каталітичними властивостями (табл. 3).

 

Таблиця 3. Властивості гексокінази і глюкокінази

 

 

ГЕКСОКІНАЗА

ГЛЮКОКІНАЗА

Розподіл в організмі

Більшість тканин

Тільки печінка

Субстратна специфічність

D-глюкоза

D-гексози (фруктоза, маноза)

Тільки D-глюкоза

Константа Міхаеліса (Км) для глюкози

Низька

(близько 10-5  моль/л)

Висока

(10-2 моль/л)

Максимальна швидкість реакції

Низька

Висока

Гальмування активності продуктом реакції – глюкозо-6-фосфатом

Так

Ні

 

При нормальній концентрації глюкози в крові ворітної вени і у клітинах печінки глюкокіназа малоактивна, а після споживання вуглеводної їжі зростають концентрація глюкози і, відповідно, активність ферменту. Швидке фосфорилювання глюкози і затримка її в печінці попереджують значне підвищення вмісту глюкози у загальному колі кровообігу (фосфорильована глюкоза не виходить із клітин у кров).

Фруктоза і галактоза також після всмоктування перетворюються у печінці в глюкозо-6-фосфат. Спадковий дефіцит ферментів перетворення фруктози і галактози у печінці зумовлює розвиток захворювань – непереносимості фруктози, фруктоземії, галактоземії.

Глюкозо-6-фосфат – ключовий проміжний продукт обміну вуглеводів – може перетворюватись у печінці різними шляхами (рис. 2), і вибір якогось одного із них залежить від потреб як самої печінки, так і всього організму.

 

Рис. 2. Схема метаболізму вуглеводів у печінці.

 

1. Із глюкозо-6-фосфату синтезується глікоген (рис. 3), запасна форма глюкози в організмі.

Рис. 3. Схема синтезу і розпаду глікогену в печінці.

 

У нормі вміст глікогену в печінці складає 70-100 г, при споживанні їжі, багатої вуглеводами, зростає до 150 г. Через декілька годин після прийому їжі глікоген печінки поступово розпадається до вільної глюкози для забезпечення потреби організму у вуглеводах (але стільки ж синтезується із глюкози їжі). Приблизно через 24 год голодування вміст глікогену в печінці падає майже до нуля і для забезпечення організму глюкозою буде перебігати з максимальною інтенсивністю процес глюконеогенезу.

Спадкові хвороби, пов'язані з порушенням обміну глікогену, називаються глікогенними хворобами (табл. 4).

 

Таблиця 4. Спадкові порушення обміну глікогену

 

СПАДКОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ГЛІКОГЕНУ

Тип

Назва хвороби

 Дефективний фермент

Органи і тканини

Вміст глікогену

Структура глікогену

І

Гірке

Глюкозо-6-фосфатаза

Печінка, нирки, кишечник

Підвищений

Нормальна

ІІ

Помпе

α-1,4-глюкозидаза лізосом

Всі

Підвищений

Нормальна

ІІІ

Корі

α-(1→6)- глюкозидаза

Печінка, серце, мязи, лейкоцити

Підвищений

Сильно укорочені бокові гілки

IV

Андерсена

Глікозит-(4→6)-трансфераза

Печінка, мязи, лейкоцити

Підвищений

Довгі, мало розгалужені ланцюги

V

Мак-Ардля

Фосфорилаза

Скелетні мязи

Підвищений

Нормальна

VI

Герса

Фосфорилаза

Печінка

Підвищений

Нормальна

VII

Таруї

Фосфофруктокіназа

Мязи, еритроцити

Підвищений

Нормальна

0

Льюіса

глікогенсинтаза

Печінка, нирки

Знижений

Нормальна

 

Якщо немає ферментів, що викликають мобілізацію глікогену, такі глікогенні хвороби називаються глікогенозами. Відомо декілька різновидів глікогенозів, пов'язаних з недостатністю різних ферментів. Глікогенози супроводжуються збільшенням печінки, м'язовою слабкістю, гіпоглікемією натще. Хворі діти помирають у ранньому віці.

Глікогенози.

1-й тип (хвороба Гірке) викликаний відсутністю активності специфічної глюкозо-6-фосфатази в печінці і слизовій кишківника. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Порушується одна з головних функцій печінки – підтримання гомеостазу глюкози крові і порушений процес утворення глюкози з амінокислот. Водночас у гепатоцитах знаходять багато ліпідів. Клінічна картина дуже типова для печінкової форми глікогенової хвороби. Особливістю є те, що у дітей 5-7 років бувають геморагічні висипання і кровотечі, пов’язані з порушенням функції тромбоцитів. Іншою особливістю є підвищення у крові сечової кислоти, симптомокомплекс подагри розвивається у більш пізньому віці. Часто відзначається збільшення нирок.

Діагностувати захворювання можна за допомогою введення мічених атомів глюкози. Остаточний діагноз ставлять за результатами біопсії печінки: наявність у клітинах великої кількості нормального за структурою глікогену, що є специфічною ознакою цього захворювання. Хворим рекомендують уникати вживання продуктів, які містять сахарозу і лактозу.

2-й тип (хвороба Помпе) - хвороба має найбільш несприятливий перебіг, при цьому в усіх органах відсутні лізосомна альфа-глюкозидаза і гамма-амілаза, що призводить до накопичення глікогену в усіх тканинах і насамперед інтенсивно працюючих м’язах (серце). Хвороба з’являється на першому році життя у вигляді симптомокомплексу серцевої недостатності. Відзначається збільшення серця, печінки, гіпертрофія м’язів, збільшення язика. Дитина часто збуджена, але її спонтанні рухи поступово стають обмеженими, сухожилкові рефлекси до 4-5-місячного віку зникають.

Прогноз несприятливий – дитина гине до кінця 1-го року життя. При патологоанатомічному дослідженні зміни виявляють у всіх органах і тканинах. Генетично захворювання вважається аутосомно-рецесивним. Частіше хворіють хлопчики. Ефективного лікування не існує. Можлива пренатальна діагностика цього захворювання методом амніоцентезу (дослідження клітин шкіри плоду). 

3-й тип (хвороба Корі) викликаний відсутністю або зниженням активності аміло-1,6-глюкозидази. При ньому страждають печінка, серце і кісткові м’язи.

Клінічна картина відноситься до печінкової форми захворювання і подібна до такої при І типі глікогенозу. Прогноз, як правило, сприятливий. Захворювання найбільш небезпечне в 4—5 років, коли часті напади гіпоглікемії. У більш зрілому віці симптоми захворювання згладжуються. Лікування дає хороші результати при застосуванні багатої на білки дієти з частими прийомами їжі, щоб утворення глюкози йшло обхідним шляхом за допомогою трансамінування амінокислот.

 4-й тип (хвороба Андерсена) викликаний відсутністю ферменту амілотрансглюкозидази. Замість глікогену в уражених органах синтезується полісахарид, подібний до амілопектину. Хвороба з’являється з першого року життя і подібна за клінікою до цирозу печінки. Фермент відсутній у печінці, нирках, селезінці, серцевому і кістковому м’язах. Смерть настає на першому році життя.

5-й тип (хвороба Мак-Ардля) характеризується дефіцитом фосфорилази тільки в м’язах. Захворювання успадковується  за аутосомно-рецесивним типом. Клініка типова для м’язової форми глікогенозу.

Якщо порушується синтез глікогену (через дефект ферментів синтезу), то вміст глікогену в клітинах знижується. Такі спадкові хвороби називаються аглікогенозами. Найактивнішими проявами аглікогенозу є виражена гіпоглікемія натще (немає запасу глікогену), втрата свідомості, корчі, відставання розумового розвитку через голодування мозку. Звичайно такі діти помирають у ранньому віці.

2. Під дією глюкозо-6-фосфатази – ферменту, який знаходиться тільки у печінці, клітинах епітелію ниркових канальців і тонкого кишечника, глюкозо-6-фосфат гідролізується до вільної глюкози, яка надходить у кров і доставляється до інших тканин. Вивільнення глюкози із печінки відбувається, коли її концентрація в крові падає нижче нормального рівня (рис. 4). Завдяки цьому підтримується концентрація її у межах фізіологічної норми (3,33-5,55 ммоль/л).

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0916.jpg

Рис. 4. Регуляція рівня глюкози в крові

 

Всмоктуючись у кишечнику, глюкоза, фруктоза і галактоза надходять з кров'ю ворітної вени у печінку, де більша частина моносахаридів затримується і зазнає перетворень декількома шляхами. Менша частина глюкози через загальний кровообіг переноситься до інших органів і тканин. Встановлено, що після надходження вуглеводної їжі близько 55 % глюкози захоплюється печінкою, 15 % – інсулінозалежними клітинами жирової тканини і скелетних м'язів, 25 % – інсулінонезалежними тканинами (мозком, нервами, еритроцитами, мозковою частиною нирок тощо), 5 % – залишається в рідинах організму. Внутрішньоклітинна концентрація глюкози дуже низька, порівняно з концентрацією в плазмі крові, тому надходження її у клітини тканин здійснюється за градієнтом концентрації шляхом пасивного транспорту (процес стимулюється інсуліном) чи простої дифузії (в інсулінонезалежні тканини). У клітини печінки глюкоза надходить також шляхом дифузії, оскільки мембрана їх проникна для глюкози.

Організм людини строго регулює концентрацію глюкози в крові на рівні 100-120 мг/100 мл навіть в стані голоду, коли глюкоза крові поповнюється за рахунок гідролізу запасів глікогену або перетворення на глюкозу амінокислот. Після їди рівень глюкози в крові підвищується в порівнянні з рівнем натщесерце за рахунок вуглеводів їжі, а потім поступово знижується до початкового рівня, оскільки глюкоза використовується тканинами для отримання енергії або для запас вуглеводів у формі глікогену. Стан, при якому вміст глюкози в крові підвищується більше 160 мг/100 мл, називають гіперглікемією. Вона спостерігається при цукровому діабеті, коли порушується вироблення інсуліну острівцями підшлункової залози і тканини втрачають здатність утилізувати глюкозу з крові. В результаті глюкоза виділяється з сечею.

При зниженні концентрації глюкози в крові до 60 мг/100 мл і менш розвивається гіпоглікемія, що супроводжується відчуттям голоду і слабкості. Стан легкої, так званої реактивної гіпоглікемії переживає кожна людина через декілька годинників після їди.

Підвищення концентрації глюкози після прийому солодкої їжі викликає посилене вироблення гормону підшлункової залози інсуліну. Це супроводжується падінням рівня глюкози через деякий час навіть нижче початкового натщесерце, тобто розвивається гіпоглікемія.

 

3. Надлишок глюкозо-6-фосфату, який не використаний на утворення глюкози крові і глікогену печінки, розщеплюється шляхом гліколізу до піровиноградної кислоти і далі – до ацетил-КоА і СО2, які використовуються для синтезу жирних кислот. Із проміжного продукту гліколізу – діоксіацетонфосфату – шляхом відновлення утворюється гліцерол-3-фосфат. Жирні кислоти і гліцерол-3-фосфат використовуються для синтезу жирів (триацилгліцеринів), гліцерофосфоліпідів, які частково залишаються у печінці, а частково переносяться до інших тканин у складі ліпопротеїнів. Певна частина ацетил-КоА у печінці використовується для синтезу холестерину.

 

4. Розпад глюкозо-6-фосфату до СО2 і Н2О постачає клітини печінки енергією. В аеробних умовах поєднання гліколізу в цитоплазмі і циклу лимонної кислоти з окиснювальним фосфорилюванням у мітохонд­ріях дає максимальний вихід – 38 моль АТФ на 1 моль глюкози.

Однак у проміжках між прийомами їжі печінка для продукції енергії окиснює переважно жирні кислоти, а не глюкозу. При надходженні змішаної їжі енергія постачається за рахунок окиснення кетокислот, що утворюються при розпаді амінокислот, і частково глюкози.

5. Частина глюкозо-6-фосфату у печінці окиснюється в пентозофосфатному циклі (рис. 5). Цей шлях розпаду глюкози постачає відновлений НАДФН, необхідний для реакції відновлення під час біосинтезу жирних кислот, холестерину і для реакції мікросомального окиснення, а також пентозофосфати, необхідні для синтезу нуклеотидів і нуклеїнових кислот.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0919.jpg

Рис. 5. Схема інтеграції пентозофосфатного циклу з гліколізом

 

 

Приблизно 1/3 глюкози окиснюється у печінці пентозофосфатним шляхом, а 2/3 використовується у ході реакцій гліколізу.

Крім розпаду глікогену, в печінці функціонує й інший шлях утворення глюкози – глюконеогенез. Саме клітини печінки містять повний набір ферментів для синтезу глюкози із невуглеводних речовин – лактату, пірувату, амінокислот, гліцерину (рис. 6).

Глюконеогенез із лактату відбувається у період відновлення після інтенсивного м'язового навантаження, коли лактат, що утворюється у м'язах, надходить у печінку і перетворюється в глюкозу (рис. 7). Остання із печінки доставляється у м'язи і використовується для відновлення запасів глікогену.

 

 

Рис. 6. Регуляція обміну вуглеводів у печінці.

Прямі лінії – метаболічні шляхи; пунктирні лінії – регуляторні впливи;

+ – активація; – – гальмування; Ін – інсулін; Гл – глюкагон; АД – адреналін;Гк – глюкокортикоїди; Жк – жирні кислоти.

 

Глюконеогенез із амінокислот разом із розпадом глікогену печінки забезпечують постійність рівня глюкози в крові у проміжках між споживаннями їжі. Максимальної активності глюконеогенез досягає через 1 добу вуглеводного чи повного голодування, коли запас глікогену печінки вичерпується. Тоді йде інтенсивний розпад білків тканин, в основному м'язів, і амінокислоти потрапляють у печінку, де служать субстратами для глюконеогенезу.

 

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0928.jpg

Рис. 7. Взаємозвязок гліколізу і глюконеогенезу

 

Співвідношення між процесами розпаду і синтезу глюкози і глікогену в клітинах печінки знаходиться під контролем цілого ряду факторів регуляції, у тому числі концентрації АТФ, АДФ і АМФ, проміжних продуктів обміну і гормонів.

 

Обмін ліпідів у печінці

 

Ферментні системи здатні здійснювати регуляцію ліпідного обміну цілого організму. Тісно поєднані між собою процеси обміну жирів у печінці і жировій тканині. Важливе значення має постачання печінкою іншим органам і тканинам фосфоліпідів, холестерину, кетонових тіл.

В організмі людини резерви жирів локалізовані в основному в жировій тканині, а в печінці вміст їх менший 1 % від маси органа. Під час значного фізичного навантаження, стресового стану, а також голодування в жировій тканині стимулюються ліполіз і вивільнення жирних кислот. Вільні жирні кислоти потрапляють у кров і у вигляді комплексів з альбу­міном плазми розносяться до інших органів і тканин. До 50 % цих жирних кислот можуть поглинатись печінкою і використовуватись для окиснення до СО2 і Н2О, утворення кетонових тіл або синтезу триацилгліцеринів, фосфоліпідів і ефірів холестерину (рис. 8).

 

Рис. 8. Схема метаболізму ліпідів у печінці.

ЛП – ліпопротеїни; ФЛ – фосфоліпіди; ЕХ – ефіри холестерину..

 

В умовах спокою і достатнього надходження в організм поживних речовин печінка отримує енергію в основному за рахунок окиснення амінокислот, а не жирних кислот. При голодуванні основним джерелом енергії стає окиснення жирних кислот до СО2 і Н2О.

Крім того, при голодуванні різко збільшується окиснення жирних кислот з утворенням кетонових тіл. Кетонові тіла утворюються у печінці, звідки переносяться кров'ю до периферичних тканин, де використовуються як джерело енергії (рис. 9).

 

Рис. 9. Утворення кетонових тіл у печінці та їх використання в інших тканинах.

 

Окиснення кетонових тіл відбувається у скелетних м'язах, міокарді, нирках і навіть у мозку. В цих тканинах є ферменти, які перетворюють ацетооцтову і бета-гідроксимасляну кислоти в ацетил-КоА (тобто використання кетонових тіл проходить у циклі Кребса). У самій печінці ферменти активації ацетооцтової кислоти відсутні, тому кетонові тіла там не утилізуються. Як енергетичний субстрат кетонові тіла більш ефективно конкурують з глюкозою, ніж нерозчинні у воді вищі жирні кислоти, концентрація яких у крові лімітується кількістю альбумінів.

При тривалому голодуванні споживання глюкози у мозку знижується приблизно до 25 % від початкового рівня і в цих умовах кетонові тіла служать для мозку основним джерелом енергії. Підвищений рівень кетонових тіл у плазмі крові в час голодування (близько 2 ммоль/л) розглядають як фізіологічний кетоз, а при важких формах цукрового діабету має місце патологічний кетоз, коли концентрація кетонових тіл досягає 20-30 ммоль/л.

Накопичення кетонових тіл при тривалому голодуванні, цукровому діабеті, нирковій глюкозурії, тобто в умовах обмеженої утилізації вуглеводів і посиленої мобілізації жирних кислот із депо, зумовлюється недостачею оксалоацетату, який приводить до гальмування включення ацетил-КоА в цикл лимонної кислоти і направлення його на синтез кетонових тіл.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0929.jpg

Рис. 10. Схема синтезу і розпаду кетонових тіл

 

При голодуванні і цукровому діабеті рівень кетонових тіл різко підвищується (кетонемія). Збільшується їх виділення з сечею (кетонурія). Причиною кетонемії є зменшення утилізації ацетил-КоА в ЦТК при порушенні вуглеводного обміну. Входження ацетил-КоА в ЦТК потребує оксалоацетату, який синтезується з пірувату, а основним постачальником його є гліколіз. При зменшенні в клітині глюкози оксалоацетат використовується на глюконеогенез, а ацетил-КоА - на кетогенез. Сприяє накопиченню ацетил-КоА і стимуляція ліполізу в жировій тканині. Ці закономірності пояснюють давній вислів "Жири згоряють у полум'ї вуглеводів". При відсутності лікування концентрація ацетонових тіл у хворих на цукровий діабет зростає в десятки разів, супроводжуючись зміщенням реакції в кислу сторону, небезпечним для головного мозку.

Кетоацидо́з — це патологічний стан організму, при якому спостерігається висока концентрація кетонових тіл, що формуються внаслідок активного розщеплення жирних кислот та дезамінуванням амінокислот. При кетоацидозі утворюються переважно ацетоацетонова кислота та β-гідоксибутират.

Етіологія. Кетоацидоз — гостре ускладнення цукрового діабету, переважно 1 типу, причиною якого може бути абсолютний або відносний недостаток інсуліну, внаслідок несвоєчасної діагностики цукрового діабету або недостатнє чи нерегулярне введення інсуліну. Також, кетоацидоз може виникати внаслідок отруєння алкоголем. Причиною можуть також бути гострі та хронічні інфекції, травми.

Патогенез кетозу

 

§                   печінка не захоплює глюкозу

§                   інгібується гліколіз

§                   відсутність інсуліну при цукровому діабеті

§                   активується глюконеогенез

§                   велика кількість ацетил CoA, який не може бути утилізований циклом Кребса

§                   дефіцит оксалоацетату

§                   велика кількість кетонових тіл (помірно сильні кислоти)

§                   тяжкий ацидоз (кетоз)

§                   погіршання функції тканин, найбільш важливо в ЦНС

 

Важливим біосинтетичним шляхом у печінці є утворення жирних кислот і жирів (ліпогенез). Жирні кислоти синтезуються швидко і у великій кількості із ацетил-КоА, джерелом якого може бути глюкоза і амінокислоти, не використані для інших функцій.

Синтез жирних кислот стимулюється рядом регуляторних механізмів при надходженні в клітини глюкози. Зокрема, при переході організму із змішаного раціону на раціон, багатий вуглеводами і бідний ліпідами, у печінці зростає синтез ферментів, що беруть участь у біосинтезі жирних кислот (цитратліази, ацетил-КоА-карбоксилази, пальмітилсинтетази, ферментів пентозофосфатного шляху окиснення глюкози). У печінці більш інтенсивно, ніж у позапечінкових тканинах, відбуваються реакції подовження ланцюга жирних кислот й утворення мононенасичених жирних кислот із насичених. Таким чином, у печінці утворюється властивий даному виду набір жирних кислот.

Новосинтезовані жирні кислоти, а також жирні кислоти, які потрапили у печінку із хіломікронів під час травлення жирів їжі, та жирні кислоти, звільнені із жирових депо при мобілізації жирів, використовуються в гепатоцитах для синтезу жирів, фосфоліпідів, ефірів холестерину, або окиснюються (рис. 11).

Рис. 11. Джерела жирних кислот у клітинах печінки.

 

Напрямок перетворення залежить від рівня енергії в клітинах печінки й енергетичних потреб цілого організму, концентрації жирних кислот у плазмі крові, інтенсивності обміну в позапечінкових тканинах.

Гліцерол-3-фосфат, необхідний для утворення жирів і фосфоліпідів, синтезується у печінці двома шляхами: із вільного гліцерину під дією гліцеролкінази та відновленням діоксіацетонфосфату гліцеролфосфатдегідрогеназою. Активні форми жирних кислот (ацил-КоА) взаємодіють з гліцерол-З-фосфатом з утворенням фосфатидної кислоти, яка далі використовується для синтезу триацилгліцеринів і гліцерофосфоліпідів.

У печінці може зберігатись тільки обмежена кількість жирів (менше 1 % маси органа), а їх надлишок виводиться у кров у складі ЛДНГ.

Рис. 12. Будова ліпопротеїну.

 

Останні надходять у капіляри позапечінкових тканин, де під дією ліпопротеїнліпази жири гідролізуються, і жирні кислоти утилізуються в клітинах. Швидкість секреції печінкою ЛДНГ відповідає швидкості їх споживання периферичними тканинами. За добу печінка виділяє в кров близько 20‑50 г жиру (рис. 13).

 

Рис. 13. Схема транспорту, синтезу, розпаду жирів.

 

Порушення виведення жирів із печінки у складі ліпопротеїнів зумовлює жирове переродження печінки. Зазначимо роль фосфоліпідів у попередженні жирової інфільтрації печінки.

Синтезовані у печінці фосфоліпіди також надходять у кров в складі ліпопротеїнів і доставляються до позапечінкових тканин для оновлення мембранних структур. При зниженні синтезу фосфоліпідів внаслідок нестачі холіну швидкість виходу жирних кислот із печінки зменшується, що сприяє накопиченню жиру. Холін і речовини, які сприяють його синтезу в печінці, зокрема амінокислота метіонін, проявляють ліпотропну активність.

 Печінка відіграє центральну роль і в обміні холестерину. Вміст його в організмі підтримується на постійному рівні за допомогою регуляторних механізмів (табл. 5). У печінці синтезується близько 80 % холестерину організму. Біосинтез його регулюється за принципом негативного зворотного зв'язку. Тому при потраплянні в організм значної кількості холестерину з їжею синтез його гальмується, і навпаки. Крім того, синтез холестерину знаходиться під контролем інсуліну і глюкагону, тобто залежить від забезпечення організму поживними речовинами.

 

Таблиця 5. Шляхи надходження та використання холестерину

 

ХОЛЕСТЕРИН В ПЕЧІНЦІ

Шляхи надходження

Надходження з їжі

Синтез

Надходження з інших тканин

Шляхи використання

Утворення жовчних кислот

Секреція у жовч і виведення з організму

Транспорт до інших тканин

Оновлення мембран клітин печінки

 

Під час транспорту із печінки до інших тканин холестерин включається у ЛДНГ, причому більша частина у формі ефірів. ЛДНГ після віддачі жиру тканинам перетворюються у плазмі в ЛНГ, які містять до 50 % ефірів холестерину. ЛНГ захоплюються клітинами різних тканин, де холестерин включається в склад мембран або використовується для утворення стероїдних гормонів чи вітаміну D. Надлишок холестерину переноситься від позапечінкових тканин до печінки у складі ЛВГ.

Виводиться холестерин із печінки в складі жовчі у кишечник. Друга частина холестерину в печінці йде на синтез жовчних кислот. Цей процес включає реакції вкорочення й окиснення бокового ланцюга з утворенням карбоксильної групи і реакцій гідроксилювання стероїдного ядра холестерину. Утворення парних жовчних кислот, тобто ­кон'югатів жовчних кислот з гліцином чи таурином, також здійснюється у печінці. Синтез жовчних кислот із холестерину регулюється за принципом негативного зворотного зв'язку, тому всмоктування жовчних кислот у кишечнику і надходження в печінку є одним із механізмів регуляції синтезу холестерину.

 

 

обмін білків у печінці

 

Печінка займає ключову роль в обміні білків і амінокислот (рис. 14).

 

Рис. 14. Схема метаболізму білків і амінокислот у печінці.

ЛП – ліпопротеїни плазми крові.

 

У клітинах печінки, на відміну від інших органів, є повний набір ферментів, що беруть участь в амінокислотному обміні. Амінокислоти, що всмоктуються у кишечнику, потрапляють з кров'ю ворітної вени у печінку і використовуються тут в різних шляхах обміну (табл. 6).

 

Таблиця 6.  Шляхи використання амінокислот у печінці

 

ШЛЯХИ ВИКОРИСТАННЯ АМІНОКИСЛОТ У ПЕЧІНЦІ

Синтез білків.

Розпад до кінцевих продуктів.

Перетворення у вуглеводи та ліпіди.

Взаємо-перетворення амінокислот.

Перетворення у низькомолекулярні азотовмісні речовини.

Звільнення в кров і доставка до інших органів і тканин для синтезу там білків і низькомолекулярних азотових речовин.

 

Печінка бере участь і в метаболізмі амінокислот, що надходять за певних умов із периферичних тканин. Інтенсивно цей процес перебігає під час голодування організму. Крім того, клітини печінки (а також ряду інших органів) захоплюють білки гемолізованих еритроцитів, денатуровані білки плазми, білкові й пептидні гормони і за допомогою внутрішньоклітинних протеолітичних ферментів гідролізують їх до вільних амінокислот.

Для печінки характерна висока швидкість синтезу і розпаду білків, як тих, що функціонують у самій печінці, так і тих, що секретуються в кров. Оскільки в організмі немає резерву білків і амінокислот, подібного до резерву вуглеводів чи жирів, то у періоди недостатнього харчування деякі менш функціонально важливі білки печінки, як і ряду інших органів, розпадаються, а із амінокислот синтезуються більш необхідні в цих умовах ферменти, білки-рецептори тощо.

Швидкість їх оновлення досить висока, зокрема, щодня у печінці синтезується 12-16 г альбуміну (табл. 7). При ураженні паренхіми печінки настає зменшення вмісту в плазмі крові альбуміну, альфа-глобулінів, глікопротеїнів, фібриногену. Діагностично важливим є зниження вмісту насамперед трансферину, альбуміну, протромбіну, холінестерази.

 

Таблиця 7. Білки плазми крові

 

БІЛКИ ПЛАЗМИ КРОВІ, ЩО УТВОРЮЮТЬСЯ У ПЕЧІНЦІ

100 % альбуміну

близько 90 %

а1 глобулінів

75 %

а2 глобулінів

50 %

ß-глобулінів

фактори згортання крові

білки-компоненти ліпопротеїнів плазми крові

фермент холінестераза

 

Період напіврозпаду альбуміну – 20-26 днів, тому при гострих гепатитах, якщо хвороба не триває декілька тижнів, рівень альбуміну плазми залишається у межах норми. За цих умов найціннішим прогностичним показником є визначення протромбінового часу (проби на згортання крові), оскільки період напіврозпаду факторів згортання крові – тільки 5-72 год. Швидко оновлюються і внутрішньопечінкові ферменти, їх утворення індукується харчовими факторами, рядом гормонів, що, в свою чергу, впливає на обмін речовин всього організму.

Ті амінокислоти, які не використані для синтезу білків у печінці чи інших органах, піддаються катаболізму чи перетворенню в інші речовини. Амінокислоти втрачають аміно­групу в результаті прямого чи непрямого дезамінування, а утворені кетокислоти різними шляхами надходять у цикл лимонної кислоти. Після споживання білкової їжі окиснювальний розпад амінокислот служить основним джерелом енергії у печінці. Вуглецеві скелети амінокислот можуть перетворюватись у вуглеводи, жирні кислоти, кетонові тіла (рис. 15).

 

Рис. 15. Взаємозв’язок циклу сечовини та циклу Кребса.

 

Деякі амінокислоти є глікогенними, інші – і глікогенними, і кетогенними, а виключно кетогенною є лейцин. При голодуванні чи недостатньому надходженні вуглеводів з їжею за рахунок глюконеогенезу із амінокислот підтримується нормальна концентрація глюкози в крові і, таким чином, забезпечуються глюкозою мозок, еритроцити, мозкова речовина нирок. Джерелом амінокислот для глюконеогенезу в цих умовах служить розпад білків скелетних м'язів. Дезамінування амінокислот відбувається в основному в печінці.

Виключенням є амінокислоти з розгалуженим ланцюгом (валін, лейцин, ізолейцин), які піддаються переамінуванню з альфа-кетоглутаратом у м'язовій тканині. Утворений глутамат передає аміногрупу на продукт гліколізу – піруват з утворенням аланіну. Останній переноситься кров'ю до печінки, де служить субстратом глюконеогенезу. Сукупність цих процесів розглядають як глюкозо-аланіновий цикл між м'язами і печінкою. Катаболізм м'язових білків при голодуванні активується глюкокортикоїдами і зменшенням вмісту в крові інсуліну.

У печінці токсичний аміак, продукт дезамінування амінокислот, амінів, пуринових і піримідинових основ, перетворюється у нешкідливу сечовину, яка дифундує у кров і через нирки виводиться з організму (рис. 16).

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0922.jpg

Рис. 16. Реакції синтезу сечовини

 

 Фермент аргіназа, який каталізує заключну реакцію циклу утворення сечовини, знаходиться виключно у цитоплазмі гепатоцитів. При споживанні багатої білками їжі зростає вміст у печінці всіх ферментів циклу. При ураженнях печінки здатність її до синтезу сечовини тією чи іншою мірою знижується, що супроводжується гіперамоніємією, гіпераміноацидемією, аміноацидурією. Отруєння аміаком є важливим чинником печінкової коми.

У печінці здійснюється синтез замінних амінокислот при недостатньому їх споживанні. Таким чином, печінка може забезпечувати інші органи збалансованою сумішшю амінокислот, необхідною для синтезу білків.

Невелика кількість амінокислот перетворюється у печінці в низькомолекулярні азотовмісні речовини – пуринові і піримідинові нуклеотиди, гем, креатин, нікотинову кислоту, холін, карнітин, поліаміни. Швидкість синтезу цих речовин із амінокислот визначається потребою в них організму, а не концентрацією необхідних амінокислот. Катаболізм пуринових і піримідинових нуклеотидів також здійснюється у печінці.

 

Клініко-діагностичне значення дослідження сечовини

 

Підвищення концентрації в крові сечовини спостерігається при всіх видах азотемій, особливо ретенційних, і є однією з головних ознак порушення функції нирок. Із фракцій залишкового азоту раніше зростає рівень сечовини і досягає більш високих значень порівняно з іншими фракціями. Азот сечовини в організмі здорової людини становить 45—50 % фракції залишкового азоту. Вміст азоту сечовини (у %) отримав  назву коефіцієнта urea ratio і обчислюється за формулою:

Цей коефіцієнт застосовують для диференційної діагностики захворювань нирок і печінки. При уремічних станах urea ratio зростає до 80—90 %, а при тяжкій патологи печінки значно зменшується. Рівень азоту сечовини у фракції залишкового азоту дає змогу оцінити характер азотемії та ступінь ЇЇ тяжкості. При гострій нирковій недостатності, а також у термінальній стадії хронічної ниркової недостатності кількість азоту сечовини у фракції залишкового азоту різко зростає, досягаючи 90—95 %, при цьому концентрація сечовини в крові перевищуватиме залишковий азот.

Підвищення рівня сечовини в крові спостерігається при серцево-судинній декомпенсації, зневодненні організму внаслідок нестримного блювання, профузних проносів, при стенозі пілоруса, непрохідності кишок, кровотечах, опіках, травматичному шоку та інших патологіях, що супроводжуються порушенням гемодинаміки і зниженням клубочкової фільтрації, а також при порушенні відтоку сечі в результаті обтурації сечівників каменем, новоутвореннями у сечовивідних шляхах, простаті.

Зниження концентрації сечовини в крові може бути відносним за рахунок розведення при гіпергідратаціях організму. Зменшення вмісту сечовини спостерігається при патології печінки, паренхіматозних і токсичних гепатитах, гострій дистрофії печінки, декомпенсованому цирозі печінки в результаті порушення сечовинотвірної функції печінки. Знижений рівень сечовини спостерігається в дітей віком до одного року, у вагітних жінок.

Зростання екскреції сечовини із сечею спостерігається при дієті з підвищеним вмістом білків, у хворих на гіпертиреоз, у післяопераційному періоді, при продукційній азотемії, у хворих з анеміями, гарячкою. Знижується екскреція сечовини в здорових дітей під час активного росту, у вагітних жінок, при білковому голодуванні, захворюваннях печінки, захворюваннях нирок і нирковій недостатності будь-якого походження.

 

 

Жовчоутворювальна та жовчовидільна функції печінки

Найбільш специфічним продуктом діяльності гепатоцитів є жовч, зокрема жовчні кислоти. Тому за їхнім складом можна з високою вірогідністю діагностувати функціональний стан гепатоцитів. Класичні дослідження з вивчення жовчоутворення і жовчовиділення та значення жовчі для організму були проведені І.П. Павловим та його учнями. В Україні ці питання вивчали С.Ю. Ярослав, А.С. Дячинський, В.С. Ко-зачок, Р.С. Ледяйкіна, П.С. Лященко, Б.В. Олійник та інші фізіологи і патологи.

Жовч виконує такі функції: а) емульгує ліпіди, внаслідок чого створюються оптимальні умови для дії ліпази підшлункової залози; б) активує ліпазу, сприяє гідролізу і всмоктуванню продуктів перетравлення жирів; в) бере участь у нейтралізації кислот, які надходять із шлунка у дванадцятипалу кишку; г) активує кишкові і панкреатичні протеолітичні ферменти, стимулює виділення соку підшлункової залози; д) поліпшує всмоктування жиророзчинних вітамінів (А, Д, Е, К), холестеролу; е) активує перистальтику кишок; ж) із жовчю виділяються білірубін, холестерол, лікарські препарати, отрути, тому жовч є не лише секретом, а й екскретом.

Найбільш важливим компонентом жовчі є жовчні кислоти (ЖК, холати), які за хімічною структурою є стероїдними монокарбоновими кислотами – похідними холанової кислоти, від якої вони відрізняються наявністю однієї, двох або трьох гідроксильних груп, у зв’язку з чим розрізняють моно-, ди- і тригідроксихоланові кислоти. ЖК перебувають у вигляді парних сполук з таурином і глікоколем (кон’юговані ЖК).

Синтез холатів проходить лише в печінці. Безпосереднім поперед-ником їх є холестерол. Трансформація холестеролу в первинні ЖК (холеву – ХК і хенодезоксихолеву – ХДХ) – це складний багатоступеневий процес, що відбувається в гепатоцитах при значних затратах енергії.

 

 

Біосинтез холатів регулюється за типом зворотного зв’язку самими холатами, які повертаються у печінку в процесі ентерогепатичної циркуляції. Сприяють синтезу ЖК холіноміметики – ацетилхолін і карбахолін. У гепатоцитах ЖК кон’югуються з глікоколом або таурином, і у формі гліко- або таурокон’югатів вони включаються в міцелу, до складу якої, окрім них, входять основні компоненти жовчі – фосфоліпіди, холестерол, білірубін і невелика кількість білків.

У дистальній частині клубової кишки солі ЖК реабсорбуються. Цей процес настільки інтенсивний, що за один цикл печінково-кишкової циркуляції реабсорбується близько 95 % ЖК. У товстих кишках кон’югати жовчних кислот під впливом ферментів мікроорганізмів розпадаються. При цьому утворюються вільні ЖК, які частково всмоктуються і через портальну вену потрапляють у печінку. Переважна ж кількість їх під впливом мікрофлори перетворюється в різні кетопохідні холанової кислоти і виділяється з калом.

Порушення синтезу і кон’югації ЖК та секреції жовчі в людей має місце при цукровому діабеті, холангіогепатиті, гострому портальному і біліарному цирозах, холециститі. У хворих людей уміст ЖК у жовчі зменшується, а концентрація холестеролу збільшується. Це спричинює зменшення холато-холестеролового коефіцієнта (ХХК), що є важливим критерієм для прогнозування і діагностики жовчнокам’яної хвороби (холелітіазу). Найбільш значні порушення співвідношення між холатами і холестеролом спостерігаються при гострому гепатиті, гострому і хронічному холециститі, цирозі печінки. Зниження ХХК у жовчі залежить в основному від синтетичної функції печінки, тобто є показником функціональної недостатності гепатоцитів. У хворих людей порушується динамічна рівновага між гліко- і таурокон’югатами, ди- і тригідроксихолатами. Зниження останнього співвідношення є показником холестазу.

Із пігментів у жовчі переважає білівердин, який на світлі швидко окиснюється в білірубін. Іншим постійним компонентом жовчі є вільний холестерол.

 

 

РОЗЩЕПЛЕННЯ ГЕМОГЛОБІНУ. ЖОВЧНІ ПІГМЕНТИ

Тривалість життя еритроцитів складає 110-120 днів. Еритроцити такого віку фагоцитуються макрофагами головним чином у селезінці, а також у кістковому мозку і печінці. Гем після звільнення з гемоглобіну повторно не використовується, його порфіриновий цикл перетворюється в жовчні пігменти, які виводяться з організму (рис. 17).

 

Рис. 17. Схема розпаду гему в тканинах організму.

 

І тільки залізо повторно застосовується для синтезу гемопротеїнів чи відкладається для запасання. Глобін гідролізується протеолітичними ферментами до амінокислот. Інші гемопротеїни (міоглобін, цитохроми, каталаза і пероксидази) розпадаються аналогічним чином.

Фермент ендоплазматичного ретикулума гемоксигеназа, за хімічною будовою є однією з ізоформ цитохрому Р-450, і супроводжується виділенням монооксиду вуглецю, каталізує першу реакцію розпаду гему – розрив метинового містка між 2 пірольними кільцями внаслідок окиснення атома вуглецю до СО. При цьому утворюється пігмент зеленого кольору – вердоглобін (холеглобін), його молекула ще містить залізо і білок-глобін (рис. 18).

 

Рис. 18. Реакція утворення вердоглобіну

 

Подальший розпад вердоглобіну відбувається самостійно і призводить до відщеплення заліза, білкового компонента й утворення одного з жовчних пігментів – білівердину. Одночасно спостерігається перерозподіл подвійних зв'язків і атомів водню в пірольних кільцях та метинових містках. Білівердин – пігмент зеленого кольору, побудований із чотирьох пірольних кілець, зв'язаних між собою лінійно за допомогою метинових містків (рис. 19).

Рис. 19. Жовчні пігменти білівердин і білірубін.

 

 

Білівердинредуктаза відновлює білівердин до білірубіну, пігменту червоно-коричневого кольору. Частина білірубіну утворюється в печінці, а решта – в клітинах РЕС селезінки і кісткового мозку і повинна бути перенесена в печінку для подальших перетворень.

 

Білірубін відноситься до групи жовчних пігментів і є токсичною речовиною, він знешкоджується в клітинах печінки. Оскільки білірубін у воді малорозчинний, він транспортується кров'ю в комплексі з альбуміном (2 молекули білірубіну на 1 молекулу альбуміну).

У сироватці крові є два види білірубіну: непрямий і прямий.

Непрямий (вільний) білірубін (складає близько 75% від загального білірубіну) такий, що не пройшов кон’югації з глюкуроновою кислотою (некон’югований білірубін), знаходиться в крові у комплексі з сироватковим альбуміном. Непрямий білірубін нерозчинний у воді, токсичний, не проходить через нирковий фільтр. Розчиняється в органічних розчинниках.

Прямий (зв’язаний) білірубін (складає відповідно до 25% від загального білірубіну) — такий, що пройшов кон’югацію з глюкуроновою кислотою (кон’югований білірубін), секретується гепатоцитами в жовч, і лише частково, в незначній кількості надходить у кров. Прямий білірубін менш токсичний, проходить через нирковий фільтр, переноситься через клітинну мембрану в жовчні капіляри, а потім у кишечник, де в результаті відновлювальних процесів перетворюється в мезобілірубін і мезобіліноген (уробіліноген), стеркобіліноген.

У нормі вміст загального білірубіну становить 1,7-20,5 мкмоль/л (0,1-1,2 мг/100 мл), непрямого – 1,7-17,1 мкмоль/л (0,1-1,0 мг/100 мл) і прямого – 0,86-4,3 мкмоль/л (0,05-0,25 мг/100 мл). Кров новонароджених відрізняється більш високим вмістом білірубіну (23,10 мкмоль/л).

Принцип методу визначення білірубіну в сироватці крові

Діазореактив дає з прямим (зв’язаним) білірубіном рожеве забарвлення. Інтенсивність забарвлення розчину (азобілірубін) пропорційна концентрації прямого білірубіну і може бути визначена фотометрично. Непрямий (вільний) білірубін можна перевести в розчинний стан додаванням до сироватки крові кофеїнового реактиву, який підвищує розчинність цього пігменту, і визначити за допомогою діазореакції. Загальний вміст обох форм білірубіну становить загальний білірубін. За різницею між кількістю загального і прямого білірубіну визначають рівень непрямого білірубіну.

У печінці відбувається розділення альбуміну і білірубіну. Білірубін є ліпідорозчинною речовиною і у високих концентраціях проявляє мембранотоксичність, особливо для клітин головного мозку. Детоксикація білірубіну, яка полягає в перетворенні пігменту у водорозчинну (і менш токсичну) форму — глюкуронід білірубіну, відбувається в мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів.

Шляхом взаємодії з УДФ-глюкуроновою кислотою білірубін перетворюється в добре розчинний у воді білірубін-диглюкуронід (рис. 20).

 

Рис. 20. Формула диглюкуронід білірубіну

 

Реакцію кон'югації каталізує УДФ-глюкуронілтрансфераза (рис. 21).

 

 

Рис. 21. Кон’югація білірубіну та його екскреція в жовч.

 

Основна частина білірубіну екскретується в жовч у формі диглюкуронідів; при порушеннях ферментативних властивостей гепатоцитів (паренхіматозні жовтяниці) в крові хворих накопичуються переважно моноглюкуроніди білірубіну.

Білірубін-диглюкуронід переходить у жовч і надходить у кишечник, де бактеріальні ферменти відщеплюють глюкуронову кислоту, після чого відновлюється білірубін до уробіліногену (мезобіліногену) і стеркобіліну. Основна частина стеркобіліногену виділяється з калом, окиснюючись на повітрі до стеркобіліну. Частина уробіліногену і стеркобіліногену всмоктується в кров і виділяється нирками в сечу. При окисненні у повітрі утворюються уробілін і стеркобілін. Уробі­ліноген і стеркобіліноген не мають кольору, а уробілін і стеркобілін оранжево-жовтого кольору. В нормі доросла людина за добу виділяє приблизно 250 мг жовчних пігментів із калом і 1-2 мг із сечею, невеличка частина уробіліногену (мезобіліногену), всмоктуючись, потрапляє через портальну вену в печінку, де розщеплюється до ди- і трипіролів або знову екскретується у жовч (рис. 22).

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: bilirme1[1]

Рис. 22. Метаболізм жовчних пігментів

 

Основна кількість продуктів перетворення білірубіну в кишечнику виводиться з організму людини у складі калових мас. Разом з тим, деяка частина жовчних пігментів та продуктів їх біотрансформації всмоктується з кишечника в кров і підлягає подальшим перетворенням (рис. 23).

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0911.jpg

Рис. 23. Обмін жовчних пігментів у нормі.

 

Стеркобіліноген (основна маса якого виводиться з калом у вигляді стеркобіліну) частково всмоктується в нижніх відділах товстої кишки, звідки потрапляє в загальний кровообіг через судини pl. haemorroidalis, тобто минаючи печінку. З крові цей водорозчинний стеркобіліноген екскретується в сечу у вигляді уробіліну (0-4 мг/добу); ці слідові концентрації пігменту можуть не визначатися в сечі звичайними клініко-біохімічними методами дослідження, і тому вважають, що в сечі здорової людини “уробілін”, як правило, відсутній. Мезобіліноген (уробіліноген) резорбується слизовою оболонкою тонкої кишки і через судини системи v.porta надходить у печінку, де розщеплюється ферментами гепатоцитів до дипірольних сполук, які остаточно екскретуються з організму через жовч. За умов порушення бар’єрної функції печінки (паренхіматозні жовтяниці) розщеплення мезобіліногену в печінці не відбувається, внаслідок чого цей пігмент надходить у кров і виділяється нирками також під назвою уробіліну сечі, що додається до уробіліну, який є продуктом всмоктування стеркобіліногену.

 

ПАТОБІОХІМІЯ ЖОВТЯНИЦЬ

Порушення жовчоутворювальної функції печінки виявляється у збільшенні чи зменшенні секреції жовчі, як правило, з одночасною зміною її складу. Накопичення жовчних пігментів в крові та інших рідинах організму внаслідок їх надлишкового утворення чи порушення виведення з організму надає інтенсивного забарвлення шкірі (рис. 24). Такий стан називається жовтяницею.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.lvrach.ru/data/321/570/1238/43.jpg

Рис. 24. Хворий із жовтяницею.

 

Причинами порушення надходження жовчі в дванадцятипалу кишку можуть бути: 1) механічна перешкода відтоку жовчі - здавлення жовчних шляхів ззовні (пухлиною головки підшлункової залози, запаленою тканиною, рубцем) або закупорка її (каменем, гельмінтами); 2) порушення іннервації жовчних шляхів гіпер- або гіпокінетична дискінезія (наприклад, зменшення жовчовиділення при спазмі сфінктера шийки жовчного міхура); 3) зміна гуморальної регуляції жовчовиділення (табл. 8).

Таблиця 8. Етіологія та патогенез жовтяниць

ЖОВТЯНИЦІ

Етіологія

Ураження печінки і жовчних шляхів (гепатит, гепатоз, холецистит).

Аліментарні факори (жири, яєчний жовток, білкове голодування) деякі лікарськи рослини і препарати.

Екзогенні та ендогенні фактори, що порушують енергетичний обмін в організмі (гіпоксія, перегрівання, гіпотермія, отруєння ціанідами).

Зміна нейрогуморальної регуляції.

Патогенез

Зміна секреторної активності гепатоцитів.

Порушення реабсорбції компонентів жовчі у жовчних шляхах і кишках.

Зміни транс- та інтерцелюлярної фільтрації деяких речовин з крові в капіляри печінки.

 

Жовтяниця виникає при збільшенні в крові білірубіну вище 35 мкмоль/л і характеризується жовтим забарвленням шкіри, слизової оболонки, склери внаслідок відкладення в них жовчних пігментів (рис. 25).

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://privivka.com.ua/images/jeltuha.gif

Рис. 25. Забарвлення склери у хворого із жовтяницею.

 

Визначення концентрації жовчних пігментів у крові й сечі має важливе значення для диференціальної діагностики жовтяниць різного походження.

Концентрація загального білірубіну в крові здорової людини дорівнює 1,7-20,5 мкмоль/л, із них приблизно 75 % припадає на некон'югований білірубін. Оскільки непрямий білірубін міцно зв'язаний з альбуміном плазми, він не фільтрується в клубочках нирок і не потрапляє в сечу. Прямий білірубін фільтрується в нирках і в нормі міститься в сечі в незначній кількості. Тому білірубінемія буде виражена в основному за рахунок фракції прямого білірубіну.

Жовтяниці - це група захворювань, що характеризуються хоча й неоднаковими механізмами передачі інфекції й відмінностями в патогенезі, але об'єднані гепатотропністю збудників та обумовленою цим схожістю основних клінічних проявів (жовтяницею, інтоксикацією, гепатоспленомегалією).

Залежно від первинної локалізації патологічного процесу і механізму виникнення виділяють такі види жовтяниці:

1) надпечінкова (гемолітична) жовтяниця;

2) печінкова (паренхіматозна) жовтяниця;

3) підпечінкова (механічна, холестатична) жовтяниця.

 

При гемолітичній (надпечінковій) жовтяниці із-за посиленого розпаду гемоглобіну підвищується концентрація в крові непрямого білірубіну, порушується його транспортування до печінки. Така жовтяниця спостерігається при отруєнні деякими хімічними речовинами, зокрема сульфаніламідами, променевому ураженні, переливанні несумісної крові тощо.

 

Оскільки в цьому випадку зростає утворення в печінці білірубін-диглюкуроніду, то значно підвищується виділення з організму стеркобіліну й уробіліну (рис. 26). Білірубін у сечі не виявляється.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0914.jpg

 

Рис. 26. Обмін жовчних пігментів при гемолітичній жовтяниці.

 

Печінкова (паренхіматозна) жовтяниця розвивається внаслідок ушкодження гепатоцитів, порушується синтетична (кон’югаційна) функція печінки, здатність печінки утворювати білірубін-диглюкуронід і секретувати його в жовч (рис. 27).

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0913.jpg

 

Рис. 27. Обмін жовчних пігментів при печінковій жовтяниці.

 

У результаті пошкодження паренхіми печінки жовч надходить не тільки в жовчні капіляри, а й у кров, де збільшується концентрація і прямого, і непрямого білірубіну. Виведення стеркобіліну й уробіліну знижується. У сечі виявляється прямий білірубін (табл. 9).

 

Таблиця 9. Зміни  вмісту жовчних пігментів у крові, сечі і калі хворих на жовтяниці

 

Зміни  вмісту жовчних пігментів у крові, сечі і калі хворих на жовтяниці

Жовтяниця

Кров

Сеча

Кал

Білірубін непрямий

Білірубін прямий

Білірубін

Уробілін (стеркобілін)

Стеркобілін

Гемолітична

(над печінкова)

↑ або N

↑ або N

Паренхіматозна

(печінкова)

+

↓ або N

Механічна

(під печінкова)

+

Сеча, як «пиво»

– або ↓

↓ кал, як глина

Новонароджених

↓ або –

Білівердин

У нормі

75 %

25 %

4 мг/добу

300 мг/добу

Примітки: N – норма; ↑ – підвищення; ↓ – зниження; «+» – визначається ; «–» – не визначається

 

Іноді в сечі хворих на гепатит при невеликій жовтяниці (чи повній її відсутності) знаходять надзвичайно високу кількість уробіліногену (мезобіліногену), що є наслідком порушення розщеплення його в гепатоцитах до три- і дипіролів. Уробіліноген потрапляє у велике коло кровообігу і виділяється із сечею (рис. 28).

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/de/Jaundice_eye.jpg/190px-Jaundice_eye.jpg

Рис. 28. Хворий із паренхіматозною жовтяницею.

 

Найбільш частими причинами паренхіматозної жовтяниці є вірусні гепатити А, В, С, D, Е, F, G, лептоспіроз (хвороба Вейля - Васильєва), цироз печінки, отруєння деякими гепатотропними отрутами (чотирихлористий вуглець, тетрахлоретан, сполуки миш’яку, фосфору тощо), в тому числі й деякими ліками.

Диференційна діагностика захворювань, що спричиняють паренхіматозну жовтяницю, грунтується на вивченні епідеміологічного стану, на клінічних даних, показниках лабораторного дослідження крові, сечі, калу, а також на результатах інструментальних, ультразвукових, ендоскопічних, рентгенологічних, морфологічних та інших досліджень.

При закупоренні жовчних проток і блокаді відтоку жовчі спостерігається обтураційна (підпечінкова) жовтяниця. Переповнені жовчні канальці травмуються і пропускають білірубін у кров'яні капіляри.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0912.jpg

Рис. 29. Обмін жовчних пігментів при підпечінковій жовтяниці.

 

У крові з'являється велика кількість прямого білірубіну, в меншій мірі збільшується концентрація непрямого білірубіну. Кількість уробіліногену в сечі знижу­ється (або він повністю відсутній), а у великій кількості екскретується із сечею прямий білірубін. Через це сеча за кольором стає подібною до пива з яскраво-жовтою піною. Кал, у якому відсутні жовчні пігменти, стає сірувато-білим.

Відомі спадкові порушення надходження некон'югованого білірубіну з плазми в клітини печінки та процесу кон'югації білірубіну внаслідок дефекту глюкуронілтрансферази (синдроми Жільбера-Мейленграфта, Кріглера-Найяра). У крові хворих підвищується вміст непрямого білірубіну. Зустрічаються також спадкові гіпербілірубінемії, зумовлені переважним підвищенням у крові кон'югованого (прямого) білірубіну (синдроми Дубіна-Джонсона, Ротора). Молекулярний механізм цих захворювань невідомий.

У новонароджених дітей обмежена здатність утворювати білірубін-диглюкуронід і в крові може різко зростати концентрація непрямого білірубіну. Здатність печінки кон'югувати білірубін швидко зростає протягом перших декількох днів життя і тому жовтяниця новонароджених дітей у більшості випадків самовільно зникає (рис. 30).

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.materinstvo.ru/skins/default/public/images/articles/s1040_1162911861_1.jpg

Рис.  30. Жовтяниця у новонародженого.

 

У тяжких випадках жовтяниці новонароджених, особливо недоношених, дітей білірубін проявляє токсичну дію на мозок, що може призвести до незворотних розладів нервової системи і розумової відсталості (рис. 31). Для лікування дітей із тяжкими гіпербілірубінеміями виконують масивне переливання крові, застосовують лікарські препарати (барбітурати), які індукують синтез у печінці глюкуронілтрансферази, опромінюють УФ світлом, яке сприяє розпаду білірубіну до водорозчинних продуктів.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://images.jupiterimages.com/common/detail/43/14/22161443.jpg

Рис.  31. Жовтяниця у новонародженого.

 

Дисбактеріоз кишечника, викликаний тривалим лікуванням антибіотиками тетрациклінового ряду, також може супроводжуватись порушенням обміну жовчних пігментів. За цих умов пригнічується ріст нормальної мікрофлори кишечника, яка відновлює білірубін до стеркобіліну. Тому при дисбактеріозі виділяються з калом проміжні продукти обміну білірубіну або і сам білірубін, який окиснюється киснем повітря в білівердин зеленуватого кольору.

За підозри на наявність холестатичної жовтяниці необхідним є ультразвукове обстеження хворого з локацією печінки, жовчного міхура, жовчних шляхів для встановлення місця можливого порушення відтоку жовчі.

Специфічне обстеження, яке дозволяє провести верифікацію етіології проводиться при гострих формах у інфекційному відділенні.

Гіпербілірубінемія - провідний симптом жовтяниці. При гепатиті А, як правило, буває помірною і недовгочасною. Починаючи з 2-го тижня від початку жовтяниці, вміст білірубіну в крові зменшується і поступово нормалізується. При гепатиті В гіпербілірубінемія значна і стійка. Нерідко на 2-3-й тиж від початку жовтяниці рівень білірубіну в крові буває більш високим, ніж на першому. Період реконвалесценції при гепатиті В більш тривалий, ніж при гепатиті А. Нормалізація клінічних і біохімічних показників при гепатиті В розпочинається частіше за 3-4 тиж від початку жовтяниці.

 

Знешкодження токсичних речовин у печінці

 

В організм із навколишнього середовища потрапляють у невеликих кількостях різноманітні хімічні речовини, як природні, так і синтетичні, що не використовуються з пластичною метою чи для продукції енергії. Їх називають сторонніми речовинами або ксенобіотиками. До них відносяться харчові додатки, ліки, пестициди, гербіциди, інсектициди, косметичні засоби, хімічні продукти побутового користування, промислові отрути. В організмі вони можуть порушувати нормальні процеси обміну речовин, викликати отруєння і навіть смерть. Тому в процесі еволюції тварин і людини виробились механізми знешкодження (дезінтоксикації) речовин. Ці механізми полягають у метаболічних перетвореннях ксено­біотиків, які роблять їх більш водорозчинними, що пришвидшує виведення із організму через нирки. Метаболічні перетворення в основному зменшують токсичність сторонніх сполук, але у деяких випадках утворені водорозчинні речовини набувають ще більшої токсичності. Це, зокрема, стосується ряду канцерогенних речовин, які утворюються в організмі із неканцерогенних попередників.

Деякі ендогенні речовини також проявляють токсичні властиво­сті і тому знешкоджуються. Це білірубін, аміак, біологічно активні ­аміни, продукти гниття амінокислот у кишечнику. Крім того, в орга­нізмі не­обхідно постійно переводити в неактивну форму гормони, меді­атори після їх дії.

Реакції знешкодження токсичних та інактивації біологічно активних речовин перебігають, головним чином, у печінці. Продукти реакцій виділяються у жовч і виводяться через кишечник або в кров і виводяться з сечею. Як правило, відносно малі молекули виділяються у сечу, а більші (типу білірубіну) – у жовч. Процес знешкодження токсичних речовин поділяють на дві фази. У першій фазі біологічної трансформації ксенобіотики піддаються реакціям окиснення, відновлення, гідролізу й іншим, в результаті чого у молекулах з'являються полярні функціональні групи (‑ОН, -СООН, -SН, -С=О, -NН2). У другій фазі до функціональної групи ксенобіотика приєднуються глюкуронова чи сірчана кислоти, амінокислоти, метильна чи ацетильна групи, трипептид глутатіон. Це так звані реакції кон'югації, вони каталізуються специфічними ферментами. Утворені кон'югати добре розчинні у воді і легко виводяться з організму. Для більшості токсичних сполук процес знешкодження включає реакції обох фаз, але у деяких випадках тільки одну фазу – першу чи другу (табл. 10).

 

Таблиця 10. Знешкодження токсичних речовин у печінці

ЗНЕШКОДЖЕННЯ ТОКСИЧНИХ РЕЧОВИН У ПЕЧІНЦІ

Фаза

Реакції

 

Фаза I:

Ø                гідроліз,

Ø                відновлення,

Ø                окислення.

Фаза II

Ø                глукуронування,

Ø                сульфування,

Ø                ацетилювання,

Ø                метилювання,

Ø                конюгація з глутатіоном,

Ø                кон’югація з амінокислотами

 

Реакції першої фази трансформації сторонніх речовин каталізують в основному ферменти ендоплазматичного ретикулуму печінки (ферменти мікросомального окиснення і відновлення) (рис. 32). Мікросомальна окиснювальна система, яка включає цитохром Р450 і флавіновий фермент НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу, каталізує реакцію гідроксилювання субстратів за рівнянням:

RН+О2+НАДФН+Н+ ® RОН+Н2О+НАДФ+

 

Рис. 32. Схема реакцій монооксигеназної системи.

 

Ця система каталізує окиснення великої кількості субстратів, як нормальних клітинних компонентів, так і сторонніх речовин. Субстрати приєднуються до цитохрому Р‑450, тому субстратна специфічність визначається саме цим компонентом мікросомальної монооксигеназної системи, який існує у різних формах. Кожна з ізоформ цитохрому Р‑450 специфічна відносно групи тих чи інших субстра­тів. Мікросомальні монооксигенази каталізують, крім реакцій гідроксилю­вання, інші подібні за механізмом типи біологічного окиснення: епокси­ду­вання, дезалкілування, дезамінування, десульфування, сульфоокиснення.

В ендоплазматичному ретикулумі печінки містяться флавінові ферменти, які відновлюють сторонні речовини – нітро- і азосполуки до аміносполук. Донором воднів служить НАДФН.

Метаболічні перетворення ксенобіотиків каталізуються і немікросомальними ферментами. Зокрема, мітохондріальні амінооксидази каталізують окиснювальне дезамінування амінів до відповідних альдегідів. Крім екзогенних, їх субстратами є ендогенні аміни (катехоламіни, серотонін, гістамін) та аміни, які утворюються при гнитті амінокислот у кишечнику (кадаверин, путресцин, агматин). Ряд амінооксидаз зустрічається у плазмі крові. Фермент цитоплазми алкогольдегідрогеназа каталізує окиснення первинних спиртів до альдегідів, альдегідоксидаза і альдегіддегідрогеназа перетворюють альдегіди на карбонові кислоти. Мікросомальні і немікросомальні естерази каталізують гідроліз складних ефірів і амідів. Існує багато інших метаболічних перетворень ксенобіотиків.

Другу фазу трансформації сторонніх і ендогенних біологічно активних речовин складають реакції кон'югації.

1. Приєднання глюкуронової кислоти. Активною формою її є уридиндифосфатглюкуронова кислота (УДФГК), яка синтезується за такими реакціями:

Ферменти УДФ-глюкуронілтрансферази, що знаходяться у мікросомальній фракції, каталізують перенесення глюкуронової кислоти на різні функціональні групи органічних сполук з утворенням глюкуронідів. Такі кон'югати утворюють: 1) ендогенні субстрати: білірубін, стероїдні гормони, тироксин; 2) продукти гниття білків у кишечнику: фенол, крезол, індол і скатол (після їх окиснення до індоксилу і скатоксилу); 3) сторонні сполуки.

Наприклад, реакція кон'югації УДФГК з фенолом:

Глюкуронідні кон'югати мають бета-конфігурацію. Можуть утворюватись О-глюкуроніди, N-глюкуроніди, S-глюкуроніди. У багатьох тканинах організму тварин є фермент бета-глюкуронідаза, яка гідролізує кон'югати з вивільненням глюкуронової кислоти і відповідної органічної речовини. Можливо, функцією бета-глюкуронідази тканин є регуляція гормональної активності шляхом вивільнення активних гормонів із їх неактивних кон'югатів. Білірубіндиглюкуронід під дією бета-глюкуронідази жовчі і кишки переходить у вільний білірубін.

При спадковій відсутності чи зниженій активності глюкуронілтрансферази має місце печінкова спадкова жовтяниця (синдром Кріглера-Найяра). У печінці, крові, шкірі накопичується некон'югований білірубін.

 

2. Утворення складних ефірів сірчаної кислоти. Активною формою сірчаної кислоти в організмі є 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (ФАФС). Цитозольні ферменти сульфотрансферази каталізують перенос сульфату від ФАФС до фенолів, спиртів та амінів. У людини сульфатній кон'югації піддаються стероїдні гормони і продукти їх метаболізму, продукти гниття білка в кишечнику (фенол, крезол, індоксил і скатоксил), сторонні речовини. Більшість таких речовин можуть утворювати кон'югати однаковою мірою з глюкуроновою і сірчаною кислотами. Схема реакції сульфатної кон'югації:

ROH+ФАФС  ® R–OSO3H+ФАФ

3. Метилювання. Донором метильної групи служить S-аденозилме­тіонін. Його будова і участь у реакціях метилювання при біосинтезі різних біологічно активних речовин розглянуті у розд. 8.6. Декілька видів метилтрансфераз каталізують перенесення метильної групи від S‑аде­нозилметіоніну на такі ксенобіотики, як аміни, фенол і тіолові сполуки, а також на неорганічні сполуки сірки, селену, ртуті, арсену. Шляхом метилювання інактивуються катехоламіни, амід нікотинової кислоти (вітамін РР).

4. Ацетилювання. Цим шляхом знешкоджуються сторонні ароматичні аміни, ароматичні амінокислоти, сульфаніламідні препарати. Реакція полягає у перенесенні ацетильної групи від ацетил-КоА:

RNH2+CH3COSKoA ® RNHCOCH3+KoASH

Виявлено, що для одних осіб характерна висока швидкість ацетилювання, а для інших – низька.

5. Кон'югація з гліцином. Цей шлях знешкодження ароматичних і гетероциклічних карбонових кислот здійснюється у 2 стадії. Спочатку утворюється коензим А – похідне сторонньої карбонової кислоти, наприклад бензойної:

На другій стадії відбувається пептидна кон'югація з амінокислотою гліцином:

Кон'югат бензойної кислоти і гліцину називається гіпуровою кислотою і у невеликій кількості утворюється в організмі людини із бензойної кислоти, яка є продуктом перетворення фенілаланіну ферментами мікрофлори товстої кишки.

Для оцінки знешкоджувальної функції печінки застосовують ­пробу на синтез гіпурової кислоти (пробу Квіка-Пителя). Вона полягає у пероральному прийомі бензоату натрію і визначенні в сечі кількості гіпурової кислоти.

6. Глутатіонова кон'югація. Сторонні речовини, різні за структурою, знешкоджуються шляхом кон'югації з трипептидом глутатіоном. Цей процес включає ряд етапів. Спочатку глутатіон-трансферази каталізують взаємодію субстрату (RХ) з відновленим глутатіоном:

Від глутатіонового кон'югата відокремлюються послідовно глутамі­нова кислота і гліцин. Утворені кон'югати ксенобіотиків з цистеїном можуть виводитись з сечею або в реакції ацетилювання перетворюватись у меркаптурові кислоти, які також виводяться із сечею:

Крім сторонніх речовин, кон'югати з глутатіоном утворюють у невеликій кількості білірубін, естрадіол, простагландини і лейкотрієни.

Синтез ферментів детоксикації в печінці індукується або гальмується різними речовинами. Типовим індуктором синтезу мікросомальних ферментів є фенобарбітал (снодійний середник). Індукція ферментів мікросомального окиснення, а також ферментів кон'югації, барбітуратами й іншими препаратами зумовлює звикання до таких ліків, оскільки при повторному використанні вони швидше інактивуються. При захворюваннях печінки дезінтоксикаційна функція порушується і може розвинутись підвищена чутливість до багатьох ліків.

Синтез ферментів мікросомального окиснення стимулюють канцерогенні поліциклічні вуглеводні (3,4-бензпірен, 3-метилхолантрен). ­Метаболізм бензпірену, як і деяких інших канцерогенів, призводить до утворення кінцевих канцерогенних метаболітів, що взаємодіють з генетичним апаратом клітини і викликають пухлинну трансформацію, або до утворення неканцерогенних продуктів метаболізму. Співвідношення процесів активації і дезактивації у різних людей зумовлює індивідуальну чутливість до канцерогенних агентів, зокрема бензпірену.

 

Біохімічні синдроми та їхнє значення в диференціальній діагностиці хвороб печінки

 

Велика кількість функцій печінки знаходить своє відображення в тих лабораторних дослідженнях, які запропоновані для оцінки її функ-ціонального стану. І не випадково, що кількість цих методів досягає кількох сотень. Проте не завжди при одному й тому ж патологічному процесі змінюються всі функції печінки. Окрім того, печінка має значні компенсаторні можливості. Тому всі біохімічні зміни, які виявляють при її патології, запропоновано об’єднувати в біохімічні синдроми.

Біохімічні синдроми

Синдром запалення

Синдром цитолізу

Синдром гепатоцелюлярної недостатності (гепатодепресивний)

Синдром холестазу

Синдром мінерально-вітамінної патології

Синдром гепатоцеребральний

Синдром гепаторенальний

 

Синдром запалення характеризується підвищенням концентрації імуноглобулінів (Ig), зниженням альбуміно-глобулінового (А/Г) відношення в середньому в 1,5–2 рази, гіперпротеїнемією, збільшенням умісту глобулінів, позитивними колоїдно-осадовими пробами (сулемовою, формоловою, тимоловою, з міді сульфатом).

Синдром цитолізу свідчить про пошкодження клітин або навіть про їх некроз. Він характерний для паренхіматозного і гнійного гепатиту, гепатодистрофії та некрозу гепатоцитів. Унаслідок цього ряд сполук, що містяться в гепатоцитах, елімінуються в кров. Це стосується, передусім, клітинних ферментів. Синдром цитолізу гепатоцитів характеризується підвищенням активності індикаторних для печінки ферментів: аспартат- і аланінамінотрансфераз (АСТ і АЛТ), глутамат-дегідрогенази (ГЛДГ), сорбітолдегідрогенази (СДГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ5). Окрім гіперферментемії, при синдромі цитолізу має місце збільшення концентрації кон’югованого білірубіну в сироватці крові.

При аналізі синдрому цитолізу враховують біохімічні особливості ензимів, їх активність у клітинах печінки, локалізацію в різних органелах клітини, стадію перебігу хвороби та її характер (запалення, дистрофія, цироз чи некроз печінки та вид тварини). Наприклад, СДГ має відносно незначну активність у гепатоцитах, тому збільшення її активності у крові реєструється лише при значному ураженні паренхіми. Активність АСТ, АЛТ, ЛДГ досить висока в гепатоцитах, тому навіть незначне їх пошкодження викликає зростання активності цих ензимів у крові. Деякі ферменти або їх ізоферменти локалізуються в цитоплазмі клітини або її органелах, тому визначення їх активності дозволяє харак-теризувати ступінь цитолізу гепатоцитів. Ферменти, що локалізуються в цитоплазмі, легко проникають через клітинну мембрану, а ті, що містяться в органелах, елімінуються в кров повільніше.

Ферменти досить чітко характеризують перебіг хвороби (гострий чи хронічний). Наприклад, при гострому перебігу гепатиту активність АСТ підвищується у 5–10 разів, при хронічному – в 1,5–3 рази.

Синдром цитолізу залежить також від характеру хвороби. Наприклад, активність АСТ збільшується в корів, хворих на гепатодистрофію, у 2–4 рази, при гострому перебігу гепатиту – у 5–10 разів, хроніч-ному – у 2–3 рази, некрозі гепатоцитів – у десятки разів, а при цирозі печінки активність незначно зростає або залишається без змін.

Слід також зазначити, що підвищення активності окремих ензимів залежить від виду тварин. Для великої рогатої худоби і коней більш типовим є збільшення активності АСТ, ніж АЛТ, для свиней і кішок – навпаки, у собак зростає активність обох ферментів, проте дещо виразніше – активність АЛТ.

Гепатодепресивний синдром, або синдром гепатоцелюлярної недостатності, зумовлюється порушенням синтезу ряду речовин, які утворюються лише в печінці. Характеризується він зменшенням синтезу альбумінів, жовчних кислот, ефірозв’язаного холестеролу, сечовини, 25-гідроксихолекальциферолу та активності холінестерази, яка синтезується в гепатоцитах. Зниження активності ензиму в плазмі (сироватці) корелює з глибиною і ступенем ураження гепатоцитів.

Синдром холестазу характеризується підвищенням активності ферментів – гаммаглутамілтрансферази (ГГТ, або ж гаммаглутаміл-транспептидази – ГГТП), печінкового ізоферменту лужної фосфатази (ЛФ), 5-нуклеотидази, концентрації кон’югованого білірубіну, зменшенням відношення ді- до триоксихоланових кислот, збільшенням концентрації в сироватці крові жовчних кислот та виділенням їх і кон’югованого білірубіну із сечею.

Синдром мінерально-вітамінної недостатності характеризується специфічною ознакою – зменшенням синтезу метаболітів ерго- (25ОНD2) та холекальциферолу (25ОНD3), який проходить лише в гепатоцитах; біологічно активних метаболітів тіаміну – тіаміндифосфату (кокарбоксилази) та ніацину – нікотинаміду, коферментів флавінових ферментів – флавінаденінмоно- і динуклеотиду (ФМН і ФАД). Зниження синтезу
жовчних кислот при патології печінки негативно впливає на абсорбцію жиророзчинних вітамінів та важкорозчинних солей кальцію. Унаслідок гепатодистрофії та гнійного запалення печінки зменшується депонування ретинолу. Такий комплекс змін викликає розвиток ендогенних А- і
D-гіповітамінозів. У сироватці крові хворих тварин при цьому виявляють зменшення вмісту кальцію, неорганічного фосфору, калію, магнію та підвищення активності лужної фосфатази, особливо її печінкового і киш-кового ізоферментів.

Гепатоцеребральний синдром характеризується порушенням фун-кцій центральної нервової системи внаслідок накопичення в організмі не знешкоджених хворою печінкою токсичних продуктів (аміаку, фенолів, індолу, меркаптану), низькомолекулярних жирних кислот (мас-ляної, валеріанової, капронової), ароматичних (фенілаланіну, тирозину, триптофану) та сірковмісних (метіоніну) амінокислот, кетонових тіл, некон’югованого білірубіну, які патогенно впливають на мозкову тканину, зумовлюючи розвиток печінкової енцефалопатії та печінкової коми.

Ендотоксини проникають через ГЕБ у мозкову рідину. Зокрема, концентрація аміаку в лікворі збільшується при цьому в десятки разів. Ендотоксини викликають ураження центральної нервової системи, про що свідчать зміни ліквору хворих тварин. Спинномозкова рідина стає червоною (еритроцитрахія) або кавово-жовтою (ксантохромія) – внаслідок нагромадження гемоглобіну та білірубіну, каламутною. У ній збільшується кількість лейкоцитів (плеоцитоз), за-
гального білка (гіперпротеїнемія) – за рахунок глобулінових фракцій, зростає активність індикаторних для мозку ферментів – креатин-
кінази (при печінковій енцефалопатії – удвічі, а печінковій комі – у 14 разів) та лужної фосфатази. Висока активність креатинкінази свідчить про деструкцію клітин мозку – нейроцитів, а лужної фосфатази – про ураження їх мембран.

При гепаторенальному синдромі характерним є розвиток функціо-нальної недостатності нирок у тварин із патологією печінки. Порушення знешкоджувальної функції печінки призводить до накопичення в організмі ендотоксинів, зокрема аміаку, реніну, ангіотензину, простагландинів, які пошкоджують структуру і знижують функціональ-ні можливості нирок. У тварин при цьому синдромі одночасно діагностують ураження печінки і нирок (набряки, протеїнурію, глюкозурію, гематурію, збільшення вмісту сечовини і креатиніну в сироватці крові, підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази – ГГТП в сечі). Наявна в сечі ГГТП ниркового походження. Фермент виділяється в сечу із зруйнованих клітин проксимальних відділів канальців, які містять його у високій концентрації. Гепаторенальний синдром часто виявляють у високопродуктивних корів та собак службових порід. Аналіз показників функціонального стану печінки та нирок підтверджує послідовність розвитку такої патології.