Біосинтез і біотрансформація холестеролу

БІОСИНТЕЗ І БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ХОЛЕСТЕРОЛУ. МЕТАБОЛІЗМ КЕТОНОВИХ ТІЛ. РЕГУЛЯЦІЯ ТА ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ

 

Обмін холестерину

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.vokrugsveta.ru/img/cmn/2006/07/19/021.jpg

 

Холестерин їжі всмоктується в кишечнику в складі міцел із жовчними кислотами, моноацилгліцеринами, вільними жирними кислотами.

http://www.youtube.com/watch?v=hRx_i9npTDU

 

Кількість холестерину, яка всмоктується у кишечнику людини, обмежена (до 0,5 г за день). Надлишок холестерину, що надходить з їжею, виводиться з фекаліями у формі копростанолу, який утворюється під дією ферментів мікроорганізмів. У клітинах слизової кишечника холестерин етерифікується й ефіри холестерину в складі хіломікронів транспортуються до тканин. Хіломікрони віддають жири жировій тканині, а залишки хіломікронів захоплюються печінкою, де холе­стерин вивільняється. У гепатоцитах також синтезується холестерин.

Крім того, сюди потрапляє холестерин із позапечінкових органів і тканин.

 

 

Шляхи використання холестеролу в печінці

 

 На включення у мембрани гепатоцитів

На перетворення у жовчні кислоти

Секретується в жовч і далі в кишечник

Секретується в кров у складі ліпопротеїнів і перенесеться до позапе­чінкових органів.

 

Отже, печінка служить і головним джерелом холестерину, і головним центром розподілу холестерину в організмі.

 

Шляхи біотрансформації холестерину

Біотрансформація холестерину в інші біологічно активні сполуки стероїдної природи здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп та реакцій модифікації в бічному ланцюзі. Реакції окисного гідроксилювання стероїдів каталізуються ферментами монооксигеназами

(оксигеназами мішаної функції).

Сумарне рівняння процесу окисного гідроксилювання холестерину (RH), який відбувається при синтезі його біологічно активних похідних, має вигляд:

 

RH + О2 + НАДФН + Н+ ______ R-ОН + Н2О + НАДФ+

 

 Процес перебігає за участю цитохрому Р-450 у мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів (“мікросомальне окислення”) або в мітохондріях наднирникових залоз та клітин статевих залоз.

 

Шляхи біотрансформації холестеролу

 

1. Біосинтез жовчних кислот.

 

2. Біосинтез стероїдних гормонів

 

3.                                  Біосинтез вітаміну D3.

 

 

1. Біосинтез жовчних кислот.

У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти — важливі компоненти жовчі, що беруть участь у перетравленні харчових жирів у кишечнику людини і тварин. Жовчні кислоти є гідроксильованими похідними холанової кислоти; до них належать такі сполуки: холева (3,7,12-триоксихоланова), дезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хенодезоксихолева (3,7-діоксихоланова) та літохолева (3-оксихоланова) кислоти.

 

Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні жовчні кислоти) утворюються в печінці при гідроксилюванні циклопентанпергідрофенантренового циклу та частковому окисленні в боковому ланцюзі молекули холестерину. Першим етапом у біосинтезі жовчних кислот є 7α-гідроксилювання холестерину, що каталізується ферментом мембран ендоплазматичного ретикулума 7α-гідроксилазою, який є однією з ізоформ цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН, кисню та вітаміну С (аскорбінової кислоти).

7α-Гідроксилазарегуляторний фермент, що є активним у фосфорильованій і малоактивнимв дефосфорильваній формі. Жовчні кислоти — кінцеві продукти цього метаболічного шляху — пригнічують активність ферменту за принципом негативного зворотного зв’язку. Після утворення 7α-гідроксихолестеролу шлях біосинтезу жовчних кислот дихотомічно розгалужується: одна з гілок веде до утворення холевої кислоти, друга — хенодезоксихолевої. Ці сполуки надходять із гепатоцитів у жовчні капіляри і депонуюються в жовчному міхурі, надходячи з нього до порожнини дванадцятипалої кишки. При дії ферментів мікроорганізмів, що містяться в кишечнику, утворюються вторинні жовчні кислоти — дезоксихолева та літохолева/ Основним, щодо кількості, представником жовчних кислот у жовчі людини є холева кислота, яка бере участь в емульгуванні жирів у кишечнику у вигляді натрієвої та калієвої солей її кон’югованих форм — глікохолевої та таурохолевої кислот. Глікохолат і таурохолат містять в своїй структурі гідрофільні (радикали гліцину та таурину) та гідрофобні (стероїдне ядро) молекулярні групи, і завдяки своїй амфіпатичній будові є високоактивними детергентами, що необхідні для емульгування жирів у кишечнику.

 

 

 

2. Біосинтез стероїдних гормонів

Стероїдні гормони містять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і менше (19 — андрогени, 18 — естрогени) атомів вуглецю, тому їх утворення з С27-стероїду холестерину включає, крім окисного гідроксилювання, і розщеплення вуглеводневого бічного ланцюга, реакції окислення, відновлення та ізомеризації. Першим етапом на шляху синтезу з холестерину стероїдних гормонів надниркових залоз (кортикостероїдів) є утворення С21-стероїду прегненолону — безпосереднього попередника прогестагену прогестерону (С21), який у клітинах надниркових залоз перетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та мінералокортикоїд альдостерон.

 

Загальна схема синтезу стероїдних гормонів: надниркові залози: пучкова зона – К, Кк; клубочкова зона – Ал; сітчата зона

 

Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестерину через стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворюється в 17-α-гідроксипрогестерон — попередник андрогену (С19) — тестостерону та естрогенів (С18) — естрону та естрадіолу.

3. Біосинтез вітаміну D3.

Перетворення холестерину у вітамін D3 — холекальциферол — потребує розщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D3,

 

http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0924.jpg

який підлягає реакціям окисного гідроксилювання з утворенням біологічно активної форми вітаміну — 1,25-дигідроксихолекальциферолу (кальцитріолу).

 

Синтез холестерину

Вихідною речовиною для синтезу холестерину, як і для синтезу жирних кислот і кетонових тіл, служить ацетил-КоА. Вся складна поліциклічна молекула холестерину утворюється повністю із ацетильних залишків ацетил-КоА. На рис. показана схема синтезу.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0904.jpg

Схема синтезу холестерину

 

Вихідною речовиною для синтезу холестерину, як і для синтезу жирних кислот і кетонових тіл, служить ацетил-КоА.

Перші дві реакції аналогічні, як при утворенні кетонових тіл. Далі бета-оксиметилглутарил-КоА відновлюється до мевалонової кислоти під дією регуляторного ферменту бета-окси-бета-метилглутарил-КоА-редуктази.

 

 

На другій стадії синтезу холестерину мевалонова кислота фосфорилюється за рахунок 3 молекул АТФ, декарбоксилюється з утворенням молекул, які мають 5 атомів вуглецю і називаються "активними ізопренами". Для синтезу холестерину необхідно 6 таких ізопренових частинок, тобто 6 молекул мевалонової кислоти. Послідовно конденсуючись, шість ізопренових одиниць утворюють лінійну молекулу із 30 атомів вуглецю, що має назву сквален. На третій стадії вона циклізується, перетворюючись у похідне циклопентанпергідрофенантрену – ланостерин. Під дією монооксигеназної системи мембран ендоплазматичного ретикулуму в стероїдному кільці утворюється гідроксильна група. Далі ланостерин через ряд проміжних продуктів у результаті втрати трьох метильних груп перетворюється у холестерин.

 

 

За добу в організмі людини синтезується 0, 5 - 1, 0 г холестерину. Близько 80 % цієї кількості синтезується у печінці, решта – у клітинах слизової тонкого кишечника, шкіри, надниркових залозах, нервовій тканині. Ферменти, необхідні для синтезу холестерину, є у всіх клітинах, за винятком еритроцитів.

Синтез холестерину регулюється декількома механізмами. Зокрема, за принципом негативного зворотного зв'язку холестерин як кінцевий продукт гальмує активність чи пригнічує синтез регуляторного ферменту метаболічного шляху – бета-окси-бета-метил­глутарил-КоА-редуктази, першого специфічного на цьому шляху ферменту.

1.Регуляторний фермент - 3-гідрокси-3-метилглютарил CoA редуктаза.

2.Тетрамерний фермент. НАДФН - кофермент

 

 Активність редуктази гальмує також продукт її реакції – мевалонова кислота. При значному надходженні холестерину з їжею в організмі пригнічується синтез ендогенного холестерину. Крім того, цей регуляторний фермент може знаходитись у фосфорильованій (неактивній) і дефосфорильованій (активній) формах. Глюкагон через аденілатциклазну систему знижує ­активність редуктази, а інсулін, навпаки, підвищує. Таким чином, при голодуванні, коли секреція глюкагону підвищується, синтез холестерину загальмовується, а при споживанні значної кількості вуглеводів і жирів під дією інсуліну – стимулю­ється. Порушення регуляції біосинтезу холестерину є одним із факторів, що впливають на розвиток атеросклерозу.

 

Регуляція біосинтезу холестерину

      Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, що каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійснюється за принципом негативного зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху — холестерину зменшує швидкість його утворення.Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ . Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину з їжею гальмує його утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах.

Молекулярні механізми регуляції β-ГОМК-редуктазної реакції включають у себе як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорильована форма — неактивна, а дефосфорильована — активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швидкість синтезу (ферментна індукція) або деградацію ферменту.Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди — зменшують.

 

Транспорт холестеролу

Перенесення холестерину кров'ю здійснюється ліпопротеїнами. На схемі показано утворення ліпопротеїнів плазми крові, їх циркуляція і роль у перенесенні холестерину від печінки до інших тканин і навпаки. Із печінки холестерин виноситься разом із жиром у складі ліпопротеїнів дуже низької густини. У капілярах жирової й інших тканин ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз жирів ЛДНГ, і жирні кислоти захоплюються клітинами. Після втрати значної кількості жиру ЛДНГ стають у плазмі крові ліпопротеїнами низької густини, оскільки вміст жиру в них знижується із 50 % до 7 %, а холестерину зростає від 20 % до 45‑50 %. У ліпопротеїнах містяться в основному ефіри холестерину, а не вільний холестерин.

 

 

Основні класи ліпопротеїнів плазми крові

Хіломікрони (ХМ)

Ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), або пре-β-ліпопротеїни

Ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ)

Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), або β-ліпопротеїни;

Ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), або α-ліпопротеїни.

 

    Зазначені класи ліпопротеїнів розрізняються за своїми фізико-хімічними характеристиками, біохімічним (ліпідним, білковим) складом та фізіологічними функціями.

  За своєю молекулярною будовою ліпопротеїни плазми крові — це кулеподібні структури — міцели, всередині яких міститься гідрофобна ліпідна серцевина (ядро), що складається переважно з триацилгліцеролів та ефірів холестерину.Гідрофобне ядро вкрите шаром полярних амфіпатичних фосфоліпідів, периферичних та інтегральних білків.

 

 

 

http://www.youtube.com/watch?v=hRx_i9npTDU&feature=related

 

ТАГ, холестерол і ефіри холестеролу нерозчинні у воді і не можуть транспортуватися в крові чи лімфі у вільному стані

Ці ліпіди об’єднуються з фосфоліпідами і апопротеїнами з утворенням сферичних частинок ліпопротеїнів Структура: Гідрофобне ядро: -ТАГ, -ефіри холестеролу Гідрофільна  поверхня:  -холестерол,  -фосфоліпіди, -апопротеїни

Окремі класи ліпопротеїнів розрізняються також за складом білків, що входять до них. Білки, які входять до складу ліпопротеїнів плазми крові людини, отримали назву аполіпопротеїнів (апопротеїнів, апобілків, Апо). Існує п’ять основних сімейств таких білків (A, B, C, D, E), до яких належать десять основних апопротеїнів: A-1, A-2, A-4, В-48, В-100, C-1, C-2, C-3, D та E, що входять до складу певних ліпопротеїнів у різних кількісних співвідношеннях .

 

Аполіпопротеїни плазми крові людини

Апопротеїн

Класи ліпопротеїнів, до складу яких входять певні апобілки

A-1

ЛПВЩ

А-2

ЛПВЩ

В

ЛПНЩ, ЛПДНЩ

С-1,С-2,С-3

ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ

D

ЛПВЩ

E

ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ

 

Ліпопротеїни певних класів (ЛП) містять у собі різні кількості окремих фракцій ліпідів кровітриацилгліцеролів (ТГ), вільного (Хв) та етерифікованого (Хе) холестерину, фосфоліпідів (ФЛ) — в міжорганному транспорті яких вони беруть активну участь. Ці ліпопротеїни формуються в різних органах, і їх метаболізм має надзвичайне значення в нормальному розподілі та депонуванні нейтральних жирів та холестерину.

 

На схемі показано утворення ліпопротеїнів плазми крові, їх циркуляція і роль у перенесенні холестерину від печінки до інших тканин і навпаки .

 

 

http://www.youtube.com/watch?v=97uiV4RiSAY

 

Найбільшими за розмірами ліпопротеїнами плазми крові є хіломікрони вони ж мають найменшу густину.

 

Утворення хіломікронів

Триацилгліцероли ресинтезуються в ендоплазматичному ретикулумі мукозних клітин тонкої кишки. Вони утворюють ультрамікроскопічні краплинки, вкриті шаром поверхнево активних білків та фосфоліпідів. Ці структури отримали назву хіломікронів. До складу хіломікронів входять також вільний і етерифікований холестерин.

Хіломікрони є основною молекулярною формою, у вигляді якої нейтральні жири (триацилгліцероли) проходять через латеральну мембрану ентероцитів і через систему лімфатичних судин (лактеалей) потрапляють у лімфатичний протік, а потім — у кров (через v.subclavia sin.).

 

Властивості хіломікронів

                     утворюються  в стінці кишечника

                     містять 85 % ТАГ дієти

                     є основними транспортними формами ТАГ з кишечника в м’язи і жирову тканину

·                  з кишечника всмоктуються в лімфатичну систему, а потім попадають в кров

·                  частково деградують під впливом ліпопротеїнліпази

                   ремнанти хіломікронів захоплються печінкою

 

Із печінки холестерин виноситься разом із жиром у складі ліпопротеїнів дуже низької густини. У капілярах жирової й інших тканин ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз жирів ЛДНГ, і жирні кислоти захоплюються клітинами.

 

Властивості ЛДНЩ

 

                                         утворюються в печінці

 

                                         містять 50 % ТАГ і 22 % холестеролу

 

                                         два апопротеїни — aпо B-100 і aпo E

 

основні транспортні форми ТАГ, що синтезуються в організмі (печінці)

доставляють ТАГ з печінки до периферійних тканин (м’язів для  енергії, жирова тканина для зберігання)

                                                                                                                                                       зв’язуються з мембран-зв’язаною ліпопротеїн ліпазою (триацилгліцероли знову деградують до вільних жирних кислот і моноацилгліцеролу)

 

 

 

 

Після втрати значної кількості жиру ЛДНГ стають у плазмі крові ліпопротеїнами низької густини, оскільки вміст жиру в них знижується із 50 % до 7 %, а холестерину зростає від 20 % до 45‑50 %. У ліпопротеїнах містяться в основному ефіри холестерину, а не вільний холестерин.

 

Ліпопротеїнліпаза — ферментний білок, адсорбований на глікозамінгліканах поверхні ендотелію і має центр зв’язування ліпопротеїнів крові та каталітичний центр гідролізу триацилгліцеролів. Під дією ліпопротеїнліпази утворюються вільні жирні кислоти та гліцерин, що проникають через судинну стінку всередину клітин, де окислюються з вивільненням енергії (в міоцитах тощо) або депонуються у вигляді резервних триацилгліцеролів (в адипоцитах жирової тканини).

Ліпопротеїни, що утворюються внаслідок деліпідизації ХМ та ЛПДНЩ — залишкові, або ремнантні (remnant — залишок, англ.) ліпопротеїни, збагачені (порівняно з ХМ та ЛПДНЩ) вільним та етерифікованим холестеролом.

 

Головна функція ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) – це транспорт холестерину до позапечінкових орга­нів і тканин, де він використовується як структурний компонент мембран чи попередник при синтезі стероїдних речовин. ЛНГ мають менші розміри, ніж хіломікрони та ЛДНГ, і завдяки цьому здатні проникати у позасудинний простір, де зв'язуються із специфічними білками-рецепторами на поверхні клітин.

Основні властивості ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ)

ЛНЩ утворюються в крові з ЛПЩ і в печінці з ЛПЩ  (фермент – печінкова ліпаза)

 

 

ЛНЩ збагачені холестеролом і ефірами холестеролу

 (містять близько 50 % холестеролу) Білковий компонент - aпo B-100

 

ЛНЩ – основний переносник холестеролу (транспортують холестерол до периферійних тканин)

 

 

Комплекси ЛНГ з рецепторами надходять шляхом ендоцитозу у клітини, після чого ліпопротеїнові частинки захоплюються лізосомами.

http://www.youtube.com/watch?v=x-4ZQaiZry8

Ферменти лізосом гідролізують білкову і фосфоліпідну оболонку ліпопротеїнів, гідро­лі­зують ефіри холестерину, що міс­­тяться в ядрі міцели. У результаті в клітинах зростає вміст вільного холе­стерину, який або використовується для побудови мембран і синтезу стероїдних речовин (гормонів, вітамі­ну D3), або депонується у вигляді холе­стеридів.

 http://www.youtube.com/watch?v=XPguYN7dcbE

Транспорт холестерину від клітин різних органів і тканин до печінки здійснюється за допомогою ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ). Вони утворюються в печінці, надходять у кров і забирають надлишок холестерину із поверхні периферичних клітин. Молекули вільного холестерину із мембран клітин надходять у зовнішню оболонку ЛВГ, де розміщуються між гідрофобними ланцюгами фосфоліпідів. У плазмі крові з ЛВГ зв'язується фермент лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (скорочено ЛХАТ). Цей фермент каталізує реакцію утворення ефірів холестерину за рахунок перенесення залишку жирної кислоти із положення С-2 холінфосфатиду (лецитину) на холестерин.

 

Властивості ЛВЩ

 

                                         утворюються в печінці і в стінці кишечника

 

                                         містять 50 % білка

 

                                         на поверхні міститься багато білка, який визначає високу щільність ЛВЩ

 

основні транспортні форми холестеролу з периферійних тканин до печінки

молоді форми або ЛВЩ мають диско видну форму чи дископодібну форму, дорослі мають сферичну форму

                                                                                                                                                       запобігають розвитку ателосклерозу

 

 

Обидва субстрати, холінфосфатид і холестерин, локалізовані поряд у зовнішній оболонці ЛВГ. Оскільки продукти реакції – ефіри холестерину – не мають гідрофільної частини, вони переміщаються із оболонки ліпопротеїну в його ядро. Внаслідок цього вміст холестерину в оболонці ліпопротеїну зменшується і звільняється місце для надходження нових порцій холестерину. У холінфосфатиді в положенні С-2 приєдані в основному ненасичені жирні кислоти, тому утворюються ефіри холестерину з лінолевою кислотою.

Підвищення вмісту холестерину в клітинах пригнічує синтез у них білків-рецепторів до ЛНГ і, ­таким чином, зменшує захоплення клітинами ­нових ліпопротеїнових части­нок. Це, у свою чергу, призведе до зростан­ня кон­центрації холестерину в крові.

 

 

http://www.youtube.com/watch?v=uZUCZn0xnYE&NR=1

 

       Гіперліпопротеїнемія — клініко-біохімічний синдром, при якому в плазмі крові людини спостерігається підвищення (порівняно з нормою для певної популяції) концентрації певних класів ліпопротеїнів, а також триацилгліцеролів та холестерину.

 

За механізмом походження виділяють

 

первинні (спадкові) гіперліпопротеїнемії, тобто такі, що спричинені генетич-

ними дефектами в синтезі певних ферментів обміну ліпідів крові (зокрема,

ліпопротеїнліпази, холестерол-ацилтрансферази) або неферментних білків —

порушеннями в синтезі певних апопротеїнів, рецепторів для апобілків та ліпопротеїнів (зокрема ЛПНЩ);

 

вторинні (набуті) гіперліпопротеїнемії — гіперліпопротеїнемії, що розвиваються внаслідок певних хвороб внутрішніх органів (гепатит, цироз печінки, нефроз), ендокринопатій (порушення функції щитовидної залози, статевих залоз, цукровий діабет), дії пошкоджуючих факторів середовища (хронічний алкоголізм).

 

 

    Сучасна класифікація гіперліпопротеїнемій, запропонована ВООЗ, бере до уваги клініко-біохімічні характеристики порушень ліпідного обміну у людини (зокрема концентрації ЛПНЩ, ЛПДНЩ, триацилгліцеролів та холестерину) без врахування причин їх розвитку (первинних (генетичних) або вторинних). Згідно з класифікацією ВООЗ, виділяють п’ять основних типів гіперліпопротеїнемій

(I, II, III, IV, V) та два субтипи (IIa та IIb).

 

Класифікація гіперліпопротеїнемій за ВООЗ (за G.Thompson, 1991)

Тип

 

Ліпопротеїни

Холестерин плазми

Холестерин ЛПНЩ

Триацилгліцерол

плазми

I

Надлишок ХМ

Підвищений

Підвищений або в нормі

Підвищений

IIa

 

 

Надлишок ЛПНЩ

Підвищений або в нормі

Підвищений

В нормі

IIb

Надлишок ЛПНЩ та

ЛПДНЩ

Підвищений

Підвищений

Підвищений

III

 

Надлишок ремнантів ХМ та ЛППЩ

Підвищений

Підвищений або в нормі

Підвищений

IV

Надлишок ЛПДНЩ

Підвищений або в нормі

В нормі

Підвищений

V

Надлишок ХМ та

ЛПДНЩ

Підвищений

В нормі

Підвищений

 

 

При спадковій сімейній гіперхолестеринемії (гіпербеталіпопротеїнемії) внаслідок генетичного дефекту чи порушенні синтезу білків-рецепторів до ЛНГ знижується поглинання ліпопротеїнів клітинами. У крові зростає концентрація ЛНГ і холестерину, який міститься у цих ліпопротеїнах. При цій спадковій хворобі дуже рано розвивається атеросклероз. Гомозиготна форма цієї хвороби призводить до смерті у віці до 20 років.

 

Атеросклероз при сімейній гіперхолестеринемії

 

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: 459xanterup

 

Ксантоми

 

Транспорт холестерину від клітин різних органів і тканин до печінки здійснюється за допомогою ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ).

ЛВЩ

 

Вони утворюються в печінці, надходять у кров і забирають надлишок холестерину із поверхні периферичних клітин. Молекули вільного холестерину із мембран клітин надходять у зовнішню оболонку ЛВГ, де розміщуються між гідрофобними ланцюгами фосфоліпідів. У плазмі крові з ЛВГ зв'язується фермент лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (скорочено ЛХАТ). Цей фермент каталізує реакцію утворення ефірів холестерину за рахунок перенесення залишку жирної кислоти із положення С-2 холінфосфатиду (лецитину) на холестерин:

 

 

 

 

Обидва субстрати, холінфосфатид і холестерин, локалізовані поряд у зовнішній оболонці ЛВГ. Оскільки продукти реакції – ефіри холестерину – не мають гідрофільної частини, вони переміщаються із оболонки ліпопротеїну в його ядро. Внаслідок цього вміст холестерину в оболонці ліпопротеїну зменшується і звільняється місце для надходження нових порцій холестерину. У холінфосфатиді в положенні С-2 приєдані в основному ненасичені жирні кислоти, тому утворюються ефіри холестерину з лінолевою кислотою.

Обмін холестерином і його ефірами здійснюється і між циркулюючими у крові ліпопротеїнами, при цьому вільний холестерин, а також фосфоліпіди і триацилгліцерини переносяться із ЛДНГ і ЛНГ до ЛВГ, а ­на їх місце переносяться ефіри холестерину. Крім того, ліпопротеїни різних класів обмінюються білками, що входять до складу оболонки частинок. Внаслідок цих перенесень ЛВГ, які надходять із печінки у формі диску, стають сферичними. В їх ядрі міститься велика кількість ефірів холестерину. Саме ЛВГ сферичної форми захоплюються печінкою. Здатність ЛВГ забирати надлишок холестерину від клітин і інших ліпопро­теїнів, переводити його у холестериди і транспортувати до печінки, де холестерин зазнає подальших перетворень, забезпечує їх антиатерогенну дію. У печінці ЛВГ розпадаються, холестерин вивільнюється і поповнює загальний фонд холестерину. Клітини печінки захоплюють також ЛНГ ­рецепторним механізмом. При цьому виключається синтез у печінці ­ендогенного холестерину, синтез білка – компонента ЛДНГ, а включається синтез білка – компонента ЛВГ. Тим самим пригнічується секреція ЛДНГ і стимулюється секреція ЛВГ.

 

Вміст холестерину в організмі

Вміст холестерину в органах і тканинах підтримується за допомогою певних механізмів на постійному рівні. Загальна кількість холестерину в організмі людини складає 100-150 г. Щодня з їжею надходить 0,3- 0,5 г і синтезується до 1 г. При харчуванні рослинною їжею, в якій холестерину мало, синтезується більша його кількість. Виведення холе­стерину з організму здійснюється 2 шляхами. Одна частина холестерину (близько 0,5 г за добу) перетворюється у печінці в жовчні кислоти, загальна кількість яких в організмі не зростає, ос­кільки така ж кількість жовчних кислот виводиться з організму. Друга частина вільного холестерину екскретується у жовч і потрапляє в кишечник, якась частка його всмоктується, а 0,5-1,0 г щоденно виводиться з калом у вигляді копростанолу – продукту перетворення холестерину ферментами мікроорганізмів. Дуже мала кількість холестерину перетворюється у стероїдні гормони і вітамін D3.

Таким чином, в організмі людини спостерігається динамічна рівновага: сумарна кількість холестерину, який надходить з їжею і синтезується у тканинах, дорівнює сумарній кількості, що виводиться через кишечник і перетворюється у жовчні кислоти. Інтенсивність синтезу холестерину в печінці залежить від кількості, яка всмоктується у кишечнику, а також надходить від позапечінкових тканин у складі ліпопротеїнів. По-друге, синтез холестерину знаходиться під гормональним контролем, що, у свою чергу, визначається умовами забезпечення організму жирами і вуглеводами. По-третє, утворення жовчних кислот також регулюється за принципом негативного зворотного зв'язку. Тому порушення ентерогепатичної циркуляції й екскреції жовчних кислот впливає на перетворення холестерину в жовчні кислоти. Крім того, жовчні кислоти прямо впливають на швидкість синтезу холестерину в клітинах слизової кишечника, гальмуючи активність регуляторного ферменту. По-четверте, зміни у рівні холестерину плазми крові спостерігаються у відповідь на зміни насиченості жирних кислот їжі. Чим більше насичені кислоти їжі, тим вища концентрація холестерину в плазмі.

 

Ліпідограма людини

Ліпопротеїн

Вміст

Загальний холестерол

3.3-5.3 ммоль/л

ЛНЩ

< 100 мг %

ЛВЩ

>40 мг %

Співвідношення ЛНЩ/ЛВЩ

2.5/1

 

Порушення балансу надходження і виведення холестерину призводять до зміни вмісту його в тканинах і крові. Підвищення концентрації холестерину в плазмі крові (гіперхолестеринемія) і порушення у системі ліпопротеїнів, що транспортують холестерин, відіграють провідну роль у розвитку атеросклерозу і пов'язаних з ним захворювань – ішемічної хвороби серця та інсульту.

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.vokrugsveta.ru/img/cmn/2006/07/19/020.jpg

Ще одним патологічним процесом, який зумовлений порушенням вмісту холестерину і жовчних кислот, є жовчнокам'яна хвороба. У жовчі холестерин утримується в розчиненому стані завдяки утворенню міцел із жовчними кислотами і фосфоліпідами. Нестача жовчних кислот і ­перенасичення жовчі холестерином призводять до його кристалізації й утворення каменів. Причинами можуть бути порушення всмоктування жовчних кислот у кишечнику, зниження синтезу їх у печінці, закупорен­ня жовчних шляхів. Осадженню холестерину сприяють запальні захворювання жовчного міхура.

 

 

Екскреція холестерину з організму

За рахунок ендогенного синтезу та всмоктування з кишечника пул холестерину в організмі міг би щодобово збільшуватися приблизно на 1 г. Цьому протидіють реакції виведення холестерину з обміну шляхом його перетворення в інші стероїди та екскреції з організму з фекаліями.

 

Шляхи екскреції холестерину

 

Виведення у формі жовчних кислот. В організмі постійно циркулює (в про-

цесі ентерогепатичної циркуляції) близько 3-5 г жовчних кислот; певна частина

цієї кількості (до 500 мг/добу) не всмоктується і виводиться з організму.

Виведення у формі копростанолу — продукту, що утворюється з холесте-

рину в нижньому відділі кишечника під дією ферментів кишкової мікрофлори.

Цим шляхом екскретується та частина холестерину, яка не абсорбується в

кишечнику.

 

Виведення у формі нейтральних стероїдів — кінцевих метаболітів стеро-

їдних гормонів.

Порушення динамічної рівноваги між процесами, що постачають холестерин

та виводять його з організму, призводить до надмірного накопичення стеролу в

клітинах та екстрацелюлярних просторах — клініко-біохімічного синдрому холе-

стеринозу (Ю.М.Лопухин, 1983), проявами якого є сімейні (спадкові) гіпер-

холестеринемії та атеросклероз.

 

 

Метаболізм кетонових тіл

До кетонових тіл відносять ацетооцтову кислоту (ацетоацетат), бета‑оксимасляну кислоту (бета-оксибутират) і ацетон. Синтезуються вони в печінці із ацетил-КоА. Останній утворюється при розпаді вуглеводів, жирних кислот і амінокислот, але переважно для синтезу кетонових тіл використовується ацетил-КоА, що утворюється із жирних кислот.

 

 

Ацетоацетат і бета-оксибутарат надходять із печінки у кров і транспортуються як водорозчинні сполуки до позапечінкових тканин. Там бета-оксибутарат окиснюється до ацетоацетату, який перетворюється в активну форму – ацетоацетил-КоА. У тканинах є 2 шляхи активації ацетоацетату. У першому ацетоацетат перетворюється в ацетоацетил-КоА в реакції з сукциніл-КоА. У другому шляху ацетоацетил-КоА утворюється в реакції з КоА при участі АТФ та ферменту ацетоацетил‑КоА-синтетази .

Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0929.jpg

Утворення кетонових тіл відбувається в цитозолі та мітохондріях гепатоцитів за рахунок таких реакцій:

 

1. Конденсація 2 молекул ацетил-КоА цитозольною тіолазою до ацетоацетил-КоА

2. Взаємодія ацетоацетил-КоА з новою молекулою ацетил-КоА з утворенням β-

гідрокси-β-метил-глутарил-КоА (β-ГОМК) під дією мітохондріальної β-ГОМК-синтетази.

3. Розщеплення β-ГОМК мітохондріальною β-ГОМК-ліазою до ацетоацетату та ацетил-

КоА

4. β-гідроксибутират утворюється з ацетоацетату шляхом відновленням НАД-залеж-

ною β-гідроксибутиратдегідрогеназою

Ферменти активації відсутні у печінці і тому кетоно­ві тіла в ній не утилі­зуються. Ацетоацетил-КоА розпадається на 2 молекули ацетил-КоА, який окиснюється у циклі Кребса до СО2 і Н2О.

У нормі в печінці утворюється невелика кількість кетонових тіл, які дифундують у кров і швидко утилізуються периферичними тканинами. Концентрація кетонових тіл у крові – не більше 30 мг/л. Окиснення кетонових тіл відбувається у серцевому і скелетних м'язах, нирках і навіть, при тривалому голодуванні, у мозку. Таким чином, біологічний зміст утворення кетонових тіл полягає в тому, що частина ацетил-КоА, який утворюється при бета-окисненні жирних кислот у печінці, не окиснюється тут, а направляється у формі кетонових тіл в інші органи і тканини як додаткове джерело енергії. Знову, як і у випадку з глюкозою, печінка служить органом, що постачає в інші тканини й органи клітинне паливо.

Метаболізм кетонових тіл в умовах патології.

Вміст кетонових тіл у крові біля 10-20 мг/л. При голодування і цукровому діабеті їх рівень різко підвищується (кетонемія). Збільшується їх виділення з сечею (кетонурія). Причиною кетонемії є зменшення утилізації ацетил-КоА в ЦТК при порушенні вуглеводного обміну. Входження ацетил-КоА в ЦТК потребує оксалоацетату, який синтезується з пірувату, а основним постачальником його є гліколіз. При зменшенні в клітині глюкози оксалоацетат використовується на глюконеогенез, а ацетил-КоА - на кетогенез. Сприяє накопиченню ацетил-КоА і стимуляція ліполізу в жировій тканині. Ці закономірності пояснюють давній вислів "Жири згоряють у полум'ї вуглеводів". При відсутності лікування концентрація ацетонових тіл у хворих на цукровий діабет зростає в десятки разів, супроводжуючись зміщенням реакції в кислу сторону, небезпечним для головного мозку.

Кетоацидо́з — це патологічний стан організму, при якому спостерігається висока концентрація кетонових тіл, що формуються внаслідок активного розщеплення жирних кислот та дезамінуванням амінокислот. При кетоацидозі утворюються переважно ацетоацетонова кислота та β-гідоксибутират.

Етіологія. Кетоацидоз — гостре ускладнення цукрового діабету, переважно 1 типу, причиною якого може бути абсолютний або відносний недостаток інсуліну, внаслідок несвоєчасної діагностики цукрового діабету або недостатнє чи нерегулярне введення інсуліну. Також, кетоацидоз може виникати внаслідок отруєння алкоголем. Причиною можуть також бути гострі та хронічні інфекції, травми.

 

 

Патогенез кетозу

·                   Відсутність інсуліну при цукровому діабеті

§                   печінка не захоплює глюк.

§                   інгібується гліколіз

§                   активується глюконеогенез

§                   дефіцит оксалоацетату

§                   велика кількість ацетил CoA, який не може бути утилізований циклом Кребса

§                   велика кількість кетонових тіл (помірно сильні кислоти)

§                   тяжкий ацидоз (кетоз)

·                   Погіршання функції тканин, найбільш важливо в ЦНС

 

Жирове переродження печінки

Паренхіматозні клітини печінки відіграють провідну роль в обміні жирних кислот і жирів в організмі. Тут відбуваються процеси бета-окиснення жирних кислот, синтезу жирних кислот і жирів, утворення ліпопротеїнів, які транспортують жири до позапечінкових тканин. Порушення балансу синтезу і розпаду жирів, а також виносу їх із клітин призводить до жирового переродження печінки. Причини і механізми жирової інфільтрації печінки можуть бути різні. Серед них дія таких гепатотоксичних речовин, як галогенопохідні вуглеводів і алкоголь, нестача у їжі білка і холіну, хронічні інфекційні захворювання, наприклад туберку­льоз, а також злоякісні пухлини печінки.

Жирове переродження печінки при отруєннях чотирихлористим вуглецем, хлороформом та іншими галогенопохідними, які широко використовуються у промисловості, може бути наслідком як прискореної мобілізації резервних жирів, так і зниження здатності пошкоджених гепатоцитів розщеплювати жирні кислоти.

Підвищена мобілізація жирів із жирового депо і, як наслідок, за­тримка жиру в печінці можуть зустрічатися і при цукровому діабеті, голодуванні. Жирове переродження печінки у цих випадках можна вилікувати чи попередити надходженням з їжею достатньої кількості холі­ну чи холінфосфатиду і білків. Білкове голодування само по собі також зумовлює жирове переродження печінки. А в експериментах на тваринах показано, що годування їх їжею з низьким вмістом холіну призводить до жирового переродження печінки. Механізм розвитку його в цих випадках інакший, ніж при отруєннях. Холін є компонентом фосфоліпідів, зокрема холінфосфатиду, а печінка є основним місцем синтезу фосфоліпідів крові, для синтезу яких використовуються жирні кислоти. Тому, коли в організм потрапляє мало холіну чи амінокислот, з яких може синтезуватись холін, знижується швидкість синтезу фосфатидилхоліну, а значить, і швидкість, з якою жирні кислоти виводяться з печінки. Речовини, які попереджують жирове переродження печінки, називаються ліпо­тропними. До них відносяться холін, амінокислоти метіонін, серин та інші. Недостача холіну і метіоніну (донори метильних груп), крім зниження синтезу фосфоліпідів, зумовлює також зниження рівня карнітину – переносника жирних кислот із цитоплазми в мітохондрії, для синтезу якого потрібні три метильні групи. Таким чином, через зниження вмісту карні­тину буде пригнічуватись швидкість окиснення жирних кислот, що також сприяє накопиченню жиру.

 

Депонування жиру в жировій тканині. Ожиріння

 

У жировій тканині відсутній фермент гліцеролкіназа, тому адипоцити повинні весь гліцеролфосфат, необхідний для синтезу жирів, отримувати із діоксіацетонфосфату, тобто із вуглеводів. Глюкоза також служить джерелом ацетил-КоА, АТФ і НАДФН, які використовуються для синтезу жирних кислот. Кількість жирів, що накопичуються в жирових депо, визначається більшою мірою вмістом у раціоні вуглеводів, ніж жирів. Крім синтезу жирів із глюкози, жирова тканина може використовувати жирні кислоти, які надходять до неї у складі хіломікронів із кишечника та ліпопротеїнів із печінки. Зазначимо, що весь жир, який синтезується у жировій тканині, залишається тут, депонується. На відміну від печінки, жирова тканина не утворює ліпопротеїнів, тому не може постачати свої жири в кров. Мобілізація жиру із жирових депо відбувається, як розглянуто раніше, тільки після гідролізу жиру до вільних жирних кислот і гліцерину.

Депонований жир людини характеризується високим вмістом ­ненасичених жирних кислот, більше половини яких припадає на олеїнову і лінолеву. Тому жир людини має низьку температуру плавлення (10‑15 °С) і знаходиться в клітинах у рідкому стані.

 

 

У нормі жири складають близько 15 % маси тіла дорослої здорової людини, хоча можливі значні коливання, залежно від віку, статі і конституції. При цьому встановлюється стаціонарний динамічний стан (рівновага) синтезу жирів і їх окиснення, так що протягом порівняно тривалого часу вміст жиру в організмі зберігається на відносно постійному рівні, хоч відбувається постійне оновлення – за декілька днів жири жирової тканини повністю оновлюються. При тривалому голодуванні і систематичних інтенсивних фізичних навантаженнях кількість депонованого жиру зменшується. І навпаки, якщо швидкість розпаду постійно менша за швидкість депонування, то настає ожиріння. Найчастіша причина ожиріння – надлишкове надходження калорій з їжею чи недостатні енергетичні затрати організму внаслідок гіподинамії.

Підкреслимо, що незалежно від того, які харчові продукти (вуглеводи, жири, білки) будуть надходити в кількостях, які перевищують енергетичні затрати організму, надлишок калорій іде на синтез жирів. Різні індивіди значно відрізняються за схильністю до ожиріння.

 

 

В експериментах показані різкі індивідуальні відмінності збільшення маси тіла у людей при однаковому фізичному навантаженні й одному й тому ж ступені переїдання. Між повними і худими людьми існує, вірогідно, генетично детермінована різниця у ступені поєднання тканинного дихання й окиснювального фосфорилювання, співвідношенні аеробного й анаеробного обмінів, активності транспортних АТФаз, функції щитоподібної залози (швидкості синтезу тиреоїдних гормонів, концентрації їх у крові, наявності рецепторів до тиреоїдних гормонів у клітинах-мішенях). Значення генетичного фактора в етіології ожиріння людей підтверджене епідеміологічними дослідженнями. Часто ожиріння є наслідком ендокринних захворювань та уражень головного мозку.

 

Ожиріння часто поєднується з такими захворюваннями, як цукровий діабет 2 типу (ЦД 2 типу), артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія, ішемічна хвороба серця (ІХС). Відомо також, що ожиріння нерідко супроводжують інсулінорезистентність і гіперінсулінемія. Частота і тяжкість пов’язаних з ожирінням порушень і захворювань залежать не тільки від ступеня ожиріння (з ІМТ), а й особливостей відкладення жирової тканини в організмі. Ще в 1947 році J. Vague описав два типи відкладення жиру - андроїдних (або чоловічий) і гіноідний (жіночий), - звернувши увагу на те, що андроїдних ожиріння частіше, ніж гіноідное поєднується з ЦД, ІХС, подагру, тим самим підкресливши значення топографії жирової тканини в організмі у розвитку захворювань, пов’язаних з ожирінням. У наступні роки численні спостереження і дослідження підтвердили: надмірне накопичення абдомінальної жирової тканини, як правило, супроводжується метаболічними порушеннями і значною мірою збільшує ризик розвитку АГ, ЦД 2 типу, атеросклеротичних захворювань. Різноманітні поєднання метаболічних порушень і захворювань при ожирінні описувалися під різними назвами - метаболічний трісіндром (Camus J., 1966), поліметаболіческій синдром (Avogaro P., Crepaldi G., 1965), синдром “достатку” (Mehnert H ., 1968). Всі автори припускали наявність взаємозв’язків між описуваними ними порушеннями й незмінно вказували на їх роль у прискоренні розвитку ІХС та інших атеросклеротичних захворювань.

У 1988 р. G. Reaven описав симптомокомплекс, що включав гіперінсулінемію, порушення толерантності до глюкози (НТГ), гіпертригліцеридемії, низький рівень ХЛ ЛВП і АГ, під назвою синдром X. Він вперше висунув гіпотезу про те, що порушення, об’єднані рамками синдрому, пов’язані єдиним походженням інсулінорезистентністю і компенсаторної гиперинсулинемией, а також відзначив важливість описаних змін для розвитку ІХС. Reaven не відніс абдомінальне ожиріння до числа обов’язкових ознак синдрому. Проте вже у 1989 р. J. Kaplan, описавши смертельний квартет, визначив абдомінальне ожиріння, поряд з НТГ, АГ і гіпертригліцеридемією, як суттєвою складовою синдрому [9]. Більш пізні роботи G. Reaven, інших дослідників показали і підтвердили тісний зв’язок абдомінального ожиріння з інсулінорезистентністю, іншими гормональними і метаболічними порушеннями, які в більшості своїй є факторами ризику розвитку ЦД 2 типу та атеросклеротичних захворювань.

Комплекс метаболічних, гормональних і клінічних порушень, які є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, в основі яких лежить інсулінорезистентність і компенсаторна гіперінсулінемія.

Частіше за інших вживаються назви метаболічний синдром і синдром інсулінорезистентності.

В індустріальних країнах серед населення старше 30 років поширеність метаболічного синдрому становить, за даними різних авторів, 10-20% [12,13]. Це захворювання частіше зустрічається у чоловіків, у жінок його частота зростає в менопаузального періоду.

Клінічна значимість порушень і захворювань, об’єднаних рамками синдрому, полягає в тому, що їх поєднання в значній мірі прискорює розвиток і прогресування атеросклеротичних судинних захворювань, які, за оцінками ВООЗ, посідають перше місце серед причин смертності населення індустріально розвинених країн.

Патогенез

Відповідно до сучасних уявлень, яка об’єднує основа всіх проявів метаболічного синдрому первинна інсулінорезистентність та супутня системна гіперінсулінемія. Гіперінсулінемія, з одного боку, є компенсаторною, тобто необхідної для подолання інсулінорезистентності і підтримки нормального транспорту глюкози в клітини, з іншого патологічної, що сприяє виникненню і розвитку метаболічних, гемодинамічних і органних порушень, що призводять в остаточному підсумку до розвитку ЦД 2 типу, ІХС та інших проявів атеросклерозу. Це доведено великою кількістю експериментальних і клінічних досліджень .

До теперішнього часу остаточно не вивчені всі можливі причини і механізми розвитку інсулінорезистентності при ожирінні абдомінальному, не всі складові метаболічного синдрому можна чітко пов’язати і пояснити інсулінорезистентністю.

Інсулінорезистентність це зниження реакції інсулінчувствітельних тканин на інсулін при його достатньої концентрації. Вивчення генетичних факторів, що обумовлюють розвиток інсулінорезистентності, показало її полігенні характер. У розвитку порушень чутливості до інсуліну можуть мати значення мутації генів субстрату інсулінового рецептора (СИР-1), глікогенсинтетазу, гормончувствітельной ліпази, b 3-адренорецепторів, фактора некрозу пухлин-a, роз’єднує протеїну (UCP-1), а також молекулярні дефекти білків, що передають сигнали інсуліну (збільшення експресії Rad-білка і UPC-1 інгібітора тірозінкінази інсулінового рецептора в м’язовій тканині, зниження мембранної концентрації та активності внутрішньоклітинних транспортерів глюкози GLUT-4 в м’язовій тканині).

Важливу роль у розвитку та прогресуванні інсулінорезистентності та пов’язаних з нею метаболічних розладів грає жирова тканина абдомінальної області, нейрогормональні порушення, супутні абдомінальне ожиріння, підвищена активність симпатичної нервової системи.

Застосування комп’ютерної (КТ) та магнітно-резонансної томографії (МРТ) дозволили вивчити топографію жирової тканини в абдомінальній області і розділити її на вісцеральній (інтраабдомінальних) і підшкірну. Вдалося підтвердити і взаємозв’язок між вісцеральної жирової тканиною, інсулінорезистентністю та порушеннями метаболізму. Дослідження показали, що значне збільшення маси вісцеральної жирової тканини (за даними КГ відповідне площі 130 см 2), як правило, поєднується з метаболічними порушеннями. Однак висока вартість КТ та МРТ досліджень обмежує їх використання в клінічній практиці. Встановлена чітка кореляція між ступенем розвитку вісцеральної жирової тканини і величиною об’єму талії (ОТ). Вісцеральної жирової тканини, що має площадь130 см2 як у чоловіків, так і жінок у віці до 40 років, відповідає окружність талії і 100 см, у віці 40-60 років і 90 см. Вісцеральні жирова тканина, на відміну від жирової тканини іншої локалізації, багатше іннервірована, має більш широку мережу капілярів і безпосередньо сполучається з портальної системою. Вісцеральні адипоцити мають високу щільність b-адренорецепторів (особливо b 3-типу), кортикостероїдних і андрогенних рецепторів і відносно низьку a 2-адренорецепторів та рецепторів до інсуліну. Ці особливості визначають високу чутливість вісцеральної жирової тканини до ліполітичних дії катехоламінів і низьку до антіліполітіческому дії інсуліну (особливо в постпрандіальної період), забезпечуючи гарну сприйнятливість до гормональних змін, часто супроводжує абдомінальне ожиріння.

 

В економічно розвинутих країнах майже 50% населення має надмірну масу тіла, при цьому у 30% з них спостерігається ожиріння. Серед дорослого населення США число осіб з ожирінням зростає на 8% кожних 10 років. За прогнозами дослідників, якщо ожиріння зростатиме такими ж темпами, то до 2230 р. все населення США буде мати надмірну вагу.

Серед працездатного населення України ожиріння виявляють майже в 30% випадків, а надмірну масу тіла має кожний четвертий мешканець. Характерні для сучасного суспільства малорухомий спосіб життя, нераціональне харчування зі збільшенням кількості рафінованих продуктів, постійні психологічні стреси призводять до росту частоти ожиріння серед осіб будь-якого віку, особливо молоді.

Ожиріння – одна з найскладніших медико-соціальних проблем сучасності. Широке розповсюдження, тісний зв’язок із способом життя і надзвичайно висока смертність від його наслідків вимагають об’єднання зусиль лікарів різних спеціальностей, а також органів охорони здоров’я з метою своєчасного виявлення та здійснення широкомасштабних профілактичних і лікувальних заходів.

Ожиріння входить до складу метаболічного синдрому – симптомокомплексу поєднаних між собою патологічних станів (інсулінорезистентності, порушення вуглеводного і ліпідного обміну, артеріальної гіпертензії). Синдром не вважається окремим діагнозом або нозологічною формою, однак має важливе значення для прогнозу та терапії основного захворювання. R. De Fronzo порівняв цей стан з айсбергом: на його поверхні лежать клінічні прояви – цукровий діабет (ЦД), ішемічна хвороба серця (ІХС), артеріальна гіпертензія (АГ), ожиріння, які зазвичай і потрапляють у поле зору лікарів, а в основі – комплекс метаболічних розладів, зумовлених інсулінорезистентністю – станом, що передує розвитку хвороби.

 

 

Ожиріння – хронічне рецидивуюче захворювання, що характеризується надмірним нагромадженням жирової тканини в організмі.

ВООЗ розглядає ожиріння як епідемію, що охопила мільйони людей: за даними, наведеними на Х Міжнародному конгресі з ожиріння (Сідней, вересень 2006 р.), у світі зареєстровано понад 250 млн хворих на ожиріння.

На сьогодні в більшості країн Західної Європи ожирінням (ІМТ > 30 кг/м2) страждає від 10 до 25% населення, у США – від 20 до 25%. Надмірну масу тіла (ІМТ > 25 кг/м2) в індустріально розвинутих країнах, окрім Японії та Китаю, має близько половини населення.

У багатьох країнах світу за останні 10 років захворюваність на ожиріння збільшилася в середньому вдвічі. Розрахунки експертів ВООЗ засвідчують, що до 2025 р. число хворих на ожиріння в світі становитиме 300 млн осіб. Відзначається збільшення кількості осіб із ожирінням серед дитячого населення.

Значимість проблеми ожиріння визначається загрозою інвалідизації пацієнтів молодого віку і зменшенням загальної тривалості життя в зв’язку з розвитком тяжких супутніх захворювань.

До хвороб, що супроводжують ожиріння, відносять цукровий діабет 2 типу, АГ, дисліпідемію, атеросклероз і пов’язані з ним захворювання, синдром нічного апное, гіперурикемію, подагру, репродуктивну дисфункцію, жовчокам’яну хворобу, остеоартрити, онкологічні захворювання (у жінок – рак ендометрію, шийки матки, яєчників, молочних залоз, у чоловіків – рак простати; рак прямої кишки в осіб обох статей), варикозне розширення вен нижніх кінцівок, геморой.

Супутні захворювання, особливо серцево-судинні, як правило, розвиваються у хворих на ожиріння в молодому віці. Ймовірність їхнього розвитку зростає зі збільшенням маси тіла.

Ризик розвитку супутніх захворювань визначають також особливості відкладення жирової тканини. Найбільш несприятливим для здоров’я вважається абдомінальний тип ожиріння, який поєднується з комплексом гормональних і метаболічних порушень.

Ожиріння – багатофакторне, гетерогенне захворювання. До факторів, які визначають розвиток ожиріння, належать:

• генетичні;

• демографічні (вік, стать, етнічна приналежність);

• соціально-економічні (освіта, професія, сімейний стан);

• психологічні;

• поведінкові (харчування, фізична активність, алкоголь, паління, стреси).

Визначальними серед цих чинників вважають переїдання, надмірне споживання жирної їжі в поєднанні з низькою фізичною активністю в осіб зі спадковою схильністю до розвитку ожиріння.

Ожиріння – результат тривалого порушення енергетичного балансу, коли надходження енергії в організм перевищує його енергетичні витрати. Важливою складовою механізмів патогенезу ожиріння є власне жирова тканина, яка володіє ендо-, ауто- і паракринною функціями.

Речовини, що виділяються жировою тканиною, володіють різноманітною біологічною дією і можуть впливати на активність метаболічних процесів у тканинах і різних системах організму як безпосередньо, так і опосередковано через нейроендокринну систему, взаємодіючи з гормонами гіпофіза, катехоламінами, інсуліном.

Жирова тканина виділяє:

• лептин;

• фактор некрозу пухлин-α (ФНП-α);

• інтерлейкін-6;

• вільні жирні кислоти (ВЖК);

• протеїн, який стимулює ацетилювання;

• інгібітор активатора плазміногену-1 (ІАП-1);

• трансформуючий фактор росту В;

• ангіотензиноген.

Жирова тканина також містить важливі регулятори ліпопротеїнового метаболізму: ліпопротеїнову та гормоночутливу ліпазу; протеїн, який переносить ефіри холестерину.

На функцію жирової тканини, в свою чергу, впливають катехоламіни, кортикостероїди, інсулін. Велике значення в регуляції енергетичного обміну має система ЦНС: гіпоталамус – жирова тканина, ключовою ланкою якої є лептин. Вважається, що функція лептину скерована здебільшого на збереження запасів енергії, тобто на адекватність нагромадження жиру. Лептин також розглядається як інтегратор нейроендокринних функцій.

Ожиріння характеризується гіперлептинемією, яка вважається наслідком резистентності до дії лептину. Ймовірно, що жирова тканина як ендокринний орган здійснює адіпостатичну функцію, а за умов тривалого позитивного енергетичного балансу і збільшення маси тіла розвивається стан дисфункції жирової тканини, підсилюється її секреторна функція, що призводить до розвитку порушень метаболізму, супроводжуючих ожиріння.

Для верифікації ожиріння застосовують показник індексу маси тіла (ІМТ), який розраховується як співвідношення маси тіла (кг) до зросту (м2). Характер розподілу жирової тканини визначається за допомогою коефіцієнта окружність талії/окружність стегон (ОТ/ОС).

Величина ОТ/ОС для чоловіків > 1,0 і жінок > 0,85 свідчить про абдомінальний тип ожиріння.

Показником клінічного ризику розвитку метаболічних ускладнень ожиріння є також величина окружності талії.

На сьогодні використовують наступні класифікації ожиріння:

1.За етіологічним принципом:

• аліментарно-конституційне;

• гіпоталамічне;

• ендокринне;

• ятрогенне.

2. За типом відкладення жирової тканини:

• абдомінальне (андроїдне, центральне);

• гіноїдне (сіднично-стегнове);

• змішане.

3. За індексом маси тіла (ВООЗ, 1997)

Класифікація за ІМТ використовується для діагностики ожиріння, визначення ризику розвитку супутніх захворювань і тактики лікування хворих на ожиріння. Ожиріння як хронічне захворювання потребує ефективного й адекватного лікування.

Надання медичної допомоги хворим на ожиріння полягає у профілактиці збільшення маси тіла, лікуванні супутніх захворювань, виключенні взаємодіючих факторів ризику, зменшенні маси тіла, підтримуванні досягнутої ваги.

Мета профілактики ожиріння – попередити розвиток ожиріння в осіб з нормальною та надмірною масою тіла, знизити ризик або запобігти розвиткові тяжких супутніх захворювань.

Показання до проведення профілактики – сімейна спадкова схильність до розвитку ожиріння та захворювань, що його супроводжують (ЦД 2 типу, АГ, ІХС та ін.), наявність ранніх факторів ризику метаболічного синдрому (гіперліпідемії, порушення толерантності до вуглеводів та ін.), ІМТ > 25 кг/м2 у жінок, які не народжували.

Лікування ожиріння доцільно скерувати не тільки на зменшення ваги, але й на запобігання розвитку хвороби, істотне покращання стану здоров’я хворого або усунення вже наявних супутніх захворювань.

Мета лікування:

• помірне зменшення маси тіла з обов’язковим зменшенням факторів ризику чи покращанням перебігу супутніх захворювань;

• стабілізація ваги;

• адекватний контроль асоційованих порушень;

• поліпшення якості і збільшення тривалості життя хворих.

Для успішного виконання програми зі зниження і підтримування досягнутої маси тіла необхідна наявність:

• кваліфікованих фахівців різного профілю;

• програми зі зниження маси тіла, що містить чіткі рекомендації з харчування, фізичної активності і тривалої зміни способу життя хворих;

• методики розрахунку добової калорійності їжі та складання індивідуального харчового раціону;

• регулярного моніторингу з обов’язковою реєстрацією показників, що відображають ефективність лікування.

На сьогодні прийнята методика помірного поетапного зменшення маси тіла із урахуванням показника ІМТ і супутніх факторів ризику.

Доведено, що зменшення ваги на 5-15% від початкової величини супроводжується значним покращанням перебігу супутніх захворювань. Досягнення такої втрати маси тіла є фактично і фізично реальним, проте інтенсивне зменшення маси тіла є небезпечним, оскільки існує ризик виникнення рецидивів і розвитку ускладнень.

Перед призначенням лікування здійснюють ретельний скринінг і обстеження пацієнтів

Для лікування ожиріння застосовують немедикаментозні методи (навчання хворих, раціональне гіпокалорійне харчування, підвищення фізичної активності, зміна способу життя), медикаментозні засоби, а також хірургічне втручання.

Основу лікування становить раціональне гіпокалорійне харчування, враховуючи індивідуальні харчові звички хворого, його спосіб життя, вік, стать, економічні можливості, в поєднанні з підвищенням фізичної активності.

Фармакотерапія є важливою складовою лікування хворих на ожиріння, і показаннями до її проведення є:

• ІМТ > 30 кг/м2, якщо зменшення маси тіла за 3 місяці немедикаментозного лікування становить менше 10%;

• ІМТ > 27 кг/м2 при абдомінальному ожирінні або верифікованих супутніх захворюваннях. Якщо зменшення маси тіла за 3 місяці немедикаментозного лікування становить менше 7%;

• коли є загроза рецидивів після зменшення маси тіла, за необхідності швидкого зменшення ваги, при припиненні паління, сезонних депресивних розладах, тривалих стресах.

За відсутності протипоказань для лікування ожиріння застосовують препарати центральної дії (фентермін, дексфенфлюрамін, сибутрамін, флуоксетин), периферичної дії (метформін, орлістан), периферичної і центральної (термогенні симпатоміметики, гормон росту, андрогени, препарати замісної гормональної терапії або естроген-гістогенні препарати).

Загалом програма зі зменшення маси тіла може вважатися ефективною, якщо вдається:

• на етапі зменшення маси тіла знизити показники на 5-10 кг зі зменшенням факторів ризику;

• на етапі підтримування маси тіла зберегти досягнуті показники або не допустити їх збільшення більше ніж на 3 кг протягом наступних двох років спостереження;

• домогтися стійкого зменшення обсягу талії на 4 см.

Основна мета програми з контролю маси тіла – попередження розвитку чи істотне покращання перебігу супутніх ожирінню захворювань, поліпшення якості і тривалості життя.

Ожиріння характеризується наявністю тяжких супутніх ускладнень, одним із яких є атеросклероз. Ожиріння, особливо його абдомінальна форма – це самостійний фактор ризику розвитку атеросклерозу.

Спектр ліпідограми при абдомінальному ожирінні зміщений у бік атерогенезу:

• гіпертригліцеридемія;

• підвищення рівня ВЖК;

• зниження ХС ЛПВЩ;

• підвищення ХС ЛПНЩ;

• підвищення рівня апо-В;

• збільшення співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ;

• виражене постпрандіальне підвищення ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди;

• порушення співвідношення ліпопротеїнової ліпази і печінкової тригліцеридліпази.

Порушення з боку згортаючої системи крові: підвищення рівня ІАП-1 і фактора VII підсилює схильність до тромбоутворення.

Абдомінальне ожиріння самостійно й опосередковано (через інсулінорезистентність) сприяє розвитку атеросклерозу. Інсулінорезистентність є центральною ланкою метаболічного синдрому і самостійним фактором ризику серцево-судинних захворювань

При абдомінальному ожирінні спостерігається гіперкортизолемія, що, з одного боку, сприяє зниженню чутливості тканин до інсуліну і порушенню толерантності до глюкози, а з іншого – підсиленню глюконеогенезу, зниженню печінкового кліренсу інсуліну і підсиленню інсулінорезистентності в м’язах.

Лікування хворих на ожиріння з дисліпідемією повинно бути скерованим на ранню профілактику можливих ускладнень і ґрунтуватися на результатах обстеження

Біохімічний аналіз крові хворих на ожиріння обов’язково має містити визначення рівня загального холестерину і тригліцеридів, глюкози, а за наявності порушень і при абдомінальному ожирінні – ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, апо-В, при можливості – визначення рівня інсуліну натще, оскільки базальна гіперінсулінемія вважається непрямою ознакою інсулінорезистентності.

Лікування дисліпідемії при ожирінні полягає в комплексному підході, головним у якому є зменшення маси тіла і раціональне харчування

Тривалість немедикаментозних заходів – 12-16 тижнів, за відсутності ефекту доцільне призначення фармакотерапії.

Під час призначення гіполіпідемічних препаратів необхідно враховувати особливості цієї групи ліків і тривалість їхнього застосування. З біохімічних показників найбільш вірогідним критерієм призначення специфічної терапії є ХС ЛПНЩ.

З метою первинної профілактики ІХС застосовують 2 підходи: популяційний і когортний. Однак досягнення ідеальних значень ліпідів крові в населення є абсолютно не реальним завданням навіть у найбільш економічно розвинутих країнах. Тому використовується когортний підхід, тобто обстеження і лікування тільки пацієнтів із груп високого ризику. У цьому контексті ЦД 2 типу займає особливе, унікальне місце. Для ЦД 2 типу характерний ранній розвиток і швидке прогресування атеросклерозу, що є патогенетичним субстратом ІХС.

Порушення ліпідного обміну при ЦД 2 типу мають певні особливості, які визначають підходи до їхньої корекції.

1.Підвищення атерогенних класів ліпопротеїнів:

• високий рівень ХС ЛПНЩ і тригліцеридів;

• підвищений або високий рівень ХС ЛПНЩ.

2. Зниження антиатерогенного класу ліпопротеїнів:

• низький рівень ХС ЛПВЩ.

При виявленні у хворого на цукровий діабет 2 типу порушень подібного характеру однією із найважливіших умов їхньої корекції є досягнення стійкої компенсації вуглеводного обміну.

Вибір гіполіпідемічного препарату визначається ступенем його доведеної ефективності за даними плацебоконтрольованих досліджень, безпечністю при тривалому застосуванні, переносимістю, вартістю. Найбільш оптимальних значень ліпідів крові у хворих ЦД 2 типу можна домогтися шляхом застосування двох груп препаратів: статинів і фібратів. Незважаючи на унікальні властивості нікотинової кислоти, вона не може бути рекомендована хворим на цукровий діабет через негативний вплив на вуглеводний обмін.

Виходячи з характеру впливу препаратів на ліпідний профіль, показання до призначення гіполіпідемічних засобів представлені в таблиці.

Раціональне харчування і фізична активність – основа програми з контролю маси тіла

Ожиріння – результат тривалого існування позитивного енергетичного балансу, що виникає у разі переваги надходження енергії над її витратою. В результаті це призводить до нагромадження жирової тканини і збільшення маси тіла. Для зменшення ваги необхідно створити негативний енергетичний баланс, що досягається внаслідок зменшення надходження енергії та збільшення її витрати завдяки підвищенню фізичної активності.

Сумарна витрата енергії складається з трьох частин:

1. Основний обмін – енергія, що витрачається на підтримання обміну речовин у стані спокою (60%).

2. Термогенез (специфічна динамічна дія їжі) – збільшення продукції тепла після прийому їжі (10%).

3. Фізична активність – витрата енергії залежить від рівня фізичних навантажень (20-40%).

Надходження енергії відбувається за рахунок жиру, часто прихованого, білків, вуглеводів і алкоголю (1 г забезпечує 7 ккал). Для зменшення надходження енергії в першу чергу рекомендується обмежене споживання жиру й алкоголю.

Рекомендації з раціонального харчування

• Збалансоване споживання білків, жирів і вуглеводів у добовому раціоні.

• Вживання продуктів із високим вмістом клітковини та низьким глікемічним індексом.

• Вживання продуктів із низьким вмістом жиру (насичені жири < 10%, холестерин < 300 мг/добу).

• Вживання рослинних білків.

• Розумний підхід в обмеженні і різноманітності їжі.

Розрахунок калорійності добового раціону здійснюється за формулами, поданими в таблиці.

Для зменшення маси тіла рекомендується знизити добову калорійність на 20%, але не менше 1 200 ккал на добу.

У разі початкового споживання хворим понад 3000-4000 ккал на добу показане поступове зниження калорійності добового раціону. Темп зменшення маси тіла повинен становити 0,5-1,0 кг за тиждень, 10-15% протягом 3 місяців із подальшим підтримуванням ваги впродовж 6-9 місяців.

Розподіл калорійності протягом доби

Рекомендується 3 основні прийоми їжі і 2 проміжні.

У результаті проведених досліджень було встановлено, що при регулярному пропущенні одного з основних прийомів їжі в день достовірно збільшується частота розвитку ожиріння. Також існує позитивна кореляція між ожирінням і пропущенням сніданку.

Рекомендований розподіл добової калорійності: сніданок – 25%, другий сніданок – 10%, обід – 35%, полуденок – 10%, вечеря – 20%. Останній прийом їжі бажаний до 20-ї години.

Важливою складовою програми зі зменшення маси тіла є підвищення фізичної активності. Фізичні тренування сприяють зменшенню ваги за рахунок безпосередніх енергетичних витрат, але в той же час розглядаються й інші механізми, згідно з якими підвищена фізична активність дозволяє досягти зменшення, а головне – підтримання маси тіла.

Найбільш ефективними є аеробні вправи: ходьба, біг, плавання, їзда на велосипеді, лижний спорт, стрибки на скакалці.

Основними умовами виконання індивідуальної програми з фізичних вправ для зменшення маси тіла є регулярне виконання аеробних фізичних вправ (не менше 3-4 разів на тиждень), поступове збільшення інтенсивності і тривалості занять, підбір індивідуальних варіантів із врахуванням супутніх ускладнень. Поєднання раціонального харчування з підвищенням фізичної активності забезпечить зменшення маси тіла, а зміна стилю життя – збереження досягнутого результату.

Організація навчання хворих на ожиріння

Головною особливістю лікування ожиріння як хронічного захворювання є тривала терапія, яку необхідно здійснювати в атмосфері взаєморозуміння і довіри лікаря й пацієнта.

Для досягнення позитивного ефекту лікування ожиріння пацієнт насамперед повинен усвідомити особливості свого захворювання і навчитися самостійно контролювати масу тіла. Як і коли хворий звернеться до лікаря за допомогою, залежить від багатьох як зовнішніх, так і внутрішніх факторів. Згідно з теорією самопізнання Prochaska і Di Clemente зміна поведінки являє собою процес із 5 етапів:

1. Стадія байдужості: хворого не хвилює проблема власного здоров’я, і він реально не оцінює ситуацію.

2. Стадія розмірковування: на цій стадії відбувається оцінка можливих наслідків зміни поведінки.

3. Стадія підготовки: пацієнт приймає рішення для певних дій. При переході від стадії підготовки до стадії дії на перший план виходить роль лікаря. Успіх лікування багато в чому залежить саме від того, як поведе себе в цій ситуації лікар, чи знайде він контакт із хворим.

4. Стадія дії: пацієнт втягнутий до процесу зміни свого способу життя, модифікації поведінки.

5. Фінальна стадія – підтримання – є успішною лише в тому разі, якщо хворий впевнений у своїх діях і реально оцінює досягнуті результати.

Процес лікування фактично розпочинається на стадії підготовки, коли пацієнт складає план дій.

Формування і закріплення мотивації на тривале лікування насамперед необхідні для максимального попередження рецидивів.

Велике значення при цьому має вплив зовнішніх мотивацій. На кожному етапі лікування вони мають різний характер і повинні бути підібрані і контролюватися лікарем відповідно до індивідуальних характеристик пацієнта.

Важливо, щоб лікування ожиріння відбувалося в атмосфері інтерактивності, тому медичний персонал, що бере участь у лікуванні пацієнта, повинен бути мотивований і у ставленні до нього як до особистості, і у відношенні лікування до самого захворювання.

 

Гіперліпопротеїнемії. Атеросклероз

 

У плазмі крові знаходяться вільні жирні кислоти, жири (триацилгліцерини), фосфоліпіди, холестерин і його ефіри. При цьому вільні жирні кислоти переносяться у вигляді комплексів з альбуміном, а жири, фосфоліпіди, холестерин і холестериди – у складі ліпопротеїнів. Підвищення чи зниження концентрації у плазмі крові певних класів ліпопротеїнів супроводжується відповідною зміною концентрації жирів, холестерину і фосфоліпідів. У клінічній практиці значно частіше зустрічаються гіперліпопротеїнемії (гіперліпідемії). За причинами розвитку розрізняють первинні (генетичні) і вторинні (аліментарні та внаслідок інших захворювань) гіперліпопротеїнемії. Дієта, багата висококалорійними продуктами, і надлишкова маса тіла сприяють маніфестації первинних захворювань.

http://www.youtube.com/watch?v=-WhADd1GKtA&feature=relmfu

 

На основі змін співвідношень ліпопротеїнових фракцій плазми крові розрізняють п'ять типів гіперліпопротеїнемій:

Гіперліпопротеїнемія I типу - Аномально підвищений рівень ліпідів і /або ліпопротеїнів у крові людини. Гіперліпопротеїнемія I типу дуже рідкісна.

Що провокує Гіперліпопротеїнемія I типу:

I тип гіперхіломікронемія, або індукована жирами ліпемія; обумовлений недостатністю ферменту ліпопротеінліпази, зазвичай успадковане за аутосомно-рецесивним типом.

Патогенез (що відбувається?) Під час гіперліпопротеїнемії I типу:

Характеризується високим вмістом в плазмі хіломікронів і тригліцеридів. рівень холестерину може бути нормальним або злегка підвищеним (гіперхолестеринемія). Коефіцієнт холестерин: тригліцериди менше 02. При стоянні крові хворого в холодильнику через 1224 год над прозорою плазмою утворюється слівкообразний шар, що складається з хіломікронів.

Симптоми гіперліпопротеїнемії I типу:

Гіперліпідемія різко посилюється після прийому жиру і знижується після суворого його обмеження. В анамнезі (іноді з дитинства) - абдомінальні болі, рецидивуючий панкреатит.

Клінічні прояви виникають у віці до 10 років; характерні відкладення ліпідів у шкірі у вигляді еруптивних ксантом, а також в печінці і селезінці, що проявляється гепатоспленомегалією. Часто спостерігаються болі в животі, панкреатит. озвиток атеросклерозу не характерно.

Діагностика гіперліпопротеїнемії I типу:

Для розпізнавання наявного типу ліпопротеїнемія звичайно досить простого визначення рівня ліпідів у плазмі в поєднанні з даними клінічного обстеження.

Гіперліпопротеїнемія II типу (гіперхолестеринемія) становить близько 30% випадків гіперліпідемії, пов'язана зі зниженням катаболізму або посиленням синтезу бета-ліпопротеїнів.

Що провокуєГіперліпопротеїнемія II типу:

IIa тип гіпербеталіпопротеінеміі успадковується по аутосомно-домінантним типом.

Патогенез (що відбувається?) Під час гіперліпопротеїнемії II типу:

Спадкова гіперліпопротеїнемія IIа типу розвивається в результаті мутації гена ЛПНЩ-рецептора (0.2% популяції) або гена апоВ (0.2% популяції).

Симптоми гіперліпопротеїнемії II типу:

Клінічні прояви у гомозигот виникають в дитячому віці, у гетерозигот - у віці старше 30 років. Характерні ксантоми в області ахіллового сухожилля, сухожиль розгиначів стоп і кистей, периорбітальні ксантелазми. Нерідко відзначаються ознаки раннього атеросклерозу, описані випадки смерті від інфаркту міокарда в дитячому та юнацькому віці.

Іноді поєднується з ліпідної дугою рогівки і Ксантоматоз. Характеризується високим ризиком швидкого і раннього (навіть на 2-3-м десятилітті життя) розвитку атеросклерозу або раптової смерті.

Діагностика гіперліпопротеїнемії II типу:

У крові підвищений вміст beta-ліпопротеїнів, різко збільшена кількість холестерину, концентрація тригліцеридів в нормі, коефіцієнт холестерин: тригліцериди більше 15. Плазма крові після стояння в холодильнику протягом 12-24 год залишається прозорою.

Гіперліпопротеїнемія III типу - Індукована вуглеводами ліпемія, або флотірующая гіперліпопротеїнемія.

Що провокує Гіперліпопротеїнемія III типу:

Найбільш часта причина -гомозиготності по одній з ізоформ апоЕ - E2/E2 яка характеризується порушенням зв'язування з ЛПНЩ-рецептором.

Патогенез (що відбувається?) Під час Гіперліпопротеїнемія III типу:

Гіперліпопротеїнемія III типу успадковується імовірно за рецесивним типом.

Симптоми Гіперліпопротеїнемія III типу:

Захворювання проявляється в дитячому віці. Характерними ознаками є жовтувато-коричневі відкладення ліпідів у шкірі долонних ліній, сухожильні і туберозний ксантоми, ожиріння. Часто спостерігаються жирова інфільтрація печінки, гіперурикемія. У багатьох хворих відзначається патологічна толерантність до вуглеводів, розвивається цукровий діабет. Часто виявляють різні прояви атеросклерозу: ішемічну хворобу серця, ураження судин нижніх кінцівок.

Гіперліпопротеїнемія III типу проявляється у дорослих різноманітними ксантоми, схильністю до ожиріння і високим ризиком раннього атеросклерозу.

Діагностика Гіперліпопротеїнемія III типу:

Гіперліпопротеїнемія III типу рідкісна, характеризується наявністю аномального ліпопротеїну і тому надійно встановлюється тільки за допомогою електрофорезу. Вона може бути запідозрений, якщо при повторних дослідженнях крові вміст холестерину і тригліцеридів коливається, але співвідношення між ними залишається близьким до 1.

 

Гіперліпопротеїнемія IV типу - Найчастіша (близько 70% всіх випадків гіперліпідемії), пов'язана з порушенням обміну ендогенних тригліцеридів.

Що провокує Гіперліпопротеїнемія IV типу:

Тип успадкування не уточнено.

Симптоми гіперліпопротеїнемії IV типу:

Гіперліпопротеїнемія IV типу виявляється лише в середньому віці. Посилюється після прийому вуглеводів і алкоголю. У сім'ї нерідкі вказівки на цукровий діабет.

Клінічні ознаки з'являються в будь-якому віці, але частіше в юнацькому та зрілому. Характерна збільшена печінка плотноеластіческой консистенції з тупим краєм (результат жировій інфільтрації печінки). Дуже часто спостерігаються знижена толерантність до углеводам.У багатьох хворих розвивається атеросклероз коронарних судин, що виявляється ішемічною хворобою серця. У ряду хворих виникає ожиріння.

Діагностика гіперліпопротеїнемії IV типу:

Характеризується збільшенням вмісту в плазмі крові ліпопротеїнів дуже низької щільності (пре-бета-ліпопротеїнів) при нормальному або зменшеному вмісті ліпопротеїнів низької щільності і відсутності хіломікронів. Кількість тригліцеридів в сироватці крові підвищений при незмінному вмісті холестерину. Коефіцієнт холестерин: тригліцериди менше 10. Плазма крові в пробірці прозора або каламутна, слівкообразний шар при стоянні в холодильнику не утворюється.

При дослідженні очного дна можуть бути виявлені жирові відкладення в сітківці. У разі різкого підвищення тригліцеридів в крові ліпіди можуть відкладатися в шкірі у вигляді еруптивних ксантом.

 

Гіперліпопротеїнемія V типу - Дуже рідкісне розлад, що виявляється в підлітковому віці або у молодих осіб.

Що провокує Гіперліпопротеїнемія V типу:

Гіперліпопротеїнемія Vтипу пов'язана з уповільненням асиміляції ендогенних і екзогенних тригліцеридів. Вона посилюється після прийому жирів і вуглеводів.

Патогенез (що відбувається?) Під час гіперліпопротеїнемії V типу:

Захворювання зумовлено незначним зниженням активності ліпопротеінліпази (на відміну від гіперхіломікронемії, при якій недостатність цього ферменту різко виражена), успадковується полигенно.

Симптоми гіперліпопротеїнемії V типу:

Клінічно цей тип гіперліпопротеїнемії проявляється в осіб старше 20 років, відзначаються ожиріння, еруптивні ксантоми, нерідко виникають болі в животі. Толерантність до вуглеводів і жирів знижена. Іноді виявляється прихований або помірно виражений цукровий діабет. Ішемічна хвороба серця спостерігається рідше, ніж при гіперліпопротеїнемія IIa, III і IV типу.

Діагностика гіперліпопротеїнемії V типу:

У крові підвищена концентрація пре-b-ліпопротеїнів і хіломіхронов, значно збільшено вміст тригліцеридів, рівень холестерину в нормі або трохи вище. Коефіцієнт холестерин: тригліцериди дорівнює 01506. Плазма крові хворого каламутна, після стояння в холодильнику протягом 12-24 год утворюється слівкообразний шар.

 

При високій концентрації хіломікронів і пре-бета-ліпопротеїнів (типи І, IV, V гіперліпопротеїнемій) має місце значно збільшений рівень триацилгліцеринів, а концентрація холестерину може знаходитись у межах норми (3,9-5,5 ммоль/л) чи помірно збільшуватись. Спостерігаються ожиріння, ксантоматоз і, значно рідше, атеросклероз. Типи ІІ і ІІІ гіперліпопротеїнемій характеризуються різким зростанням концентрації в крові холестерину і тому проявляються атеросклеротичними порушеннями.

 

Рівень ЛНГ, а значить, і холестерину, значно зростає при гіпофункції щитоподібної залози, гіперфункції кори надниркових залоз, ураженнях нирок. При цукровому діабеті, панкретитах, гепатиті, хронічному алкого­лізмі концентрація ЛНГ підвищується менше, а значно зростає рівень ЛДНГ. Таким чином, зростання вмісту в плазмі крові холестерину в складі ЛНГ і, меншою мірою, ЛДНГ підвищує ризик розвитку атеросклеротичного процесу.

Потужним фактором захисту організму від розвитку атеросклерозу є підвищений рівень у плазмі крові ЛВГ, які усувають надлишок холестерину із клітин. Якщо зростання концентрації у плазмі крові загального холестерину підвищує ризик розвитку атеросклерозу, то зростання вмісту холестерину в складі ЛВГ його знижує. Невідомо, чому у деяких людей концентрація в плазмі крові ЛВГ більша, а в інших – менша. Зокрема, високий рівень ЛВГ спостерігається в осіб, що займаються важкою фізичною працею, у жінок – у віці статевої зрілості.

 

http://www.youtube.com/watch?v=XLLBlBiboJI&feature=related

 

Сприяє розвитку атеросклерозу підвищений рівень у крові три­ацилгліцеринів. Важливе значення має природа жирних кислот. Так, споживання тваринних жирів із насиченими жирними кислотами і недо­стача поліненасичених жирних кислот можуть спричиняти у багатьох людей підвищення вмісту в сироватці крові триацилгліцеринів, холестерину і ЛНГ та зниження вмісту ЛВГ. Показано, що поліненасичені жирні кислоти обмежують всмоктування в кишечнику харчового холестерину, стимулюють у печінці синтез жовчних кислот, загальмовують синтез і секрецію ЛДНГ, проявляючи таким чином антиатерогенний ефект.

Для розвитку атеросклеротичного процесу необхідні, крім порушень концентрації ліпідів крові, хоч незначні пошкодження ендотелію судин, які виникають внаслідок підвищеного тиску крові, запальних процесів, стресів, порушень згортання крові, дії токсичних агентів (нікотину, ендотоксинів тощо).

 

http://www.youtube.com/watch?v=_TR8vUFP_O4&feature=related

 

Ліпопротеїни низької густини проникають в інтиму, ­поглинаються гладком'язовими клітинами та клітинами крові і накопичуються під ендотелієм судин. Крім того, ЛНГ можуть утворювати комплекси з кислими глікозаміногліканами і глікопротеїнами, яким притаманні автоімунні властивості. Припускається можливість утворення автоантитіл і розвиток патологічного процесу за типом автоімунного. Фагоцитовані ліпопротеїни піддаються розщепленню під дією ферментів лізосом. Білки, фосфоліпіди, триацилгліцерини утилізуються, а молекули холестерину, які не розщеплюються далі, утворюють ефіри з масляною кислотою і накопичуються у великих кількостях. Внаслідок значних структурних і функціональних змін мембран клітини гинуть. Атерогенні бляшки із продуктів лізису клітин і холестерину покриваються капсулою із сполучної тканини, йде інтенсивна проліферація фібробластів. Стінки судин деформуються, стають жорсткими, на поверхні бляшок розвивається тромб, просвіт судин звужується аж до закупорення.

 

Атеросклероз

Атеросклеро́з (грец. αθηρα — кашка та σκληρωσις — затвердіння) — хронічне захворювання, що уражає переважно великі артеріальні судини; здебільшого спостерігається у людей похилого віку.

Атеросклероз характеризується ущільненням артеріальної стінки за рахунок розростання сполучної тканини через відкладення жовтої жирової речовини на поверхні стінок артерій, утворенням «атеросклеротичних бляшок». Потік крові зменшується і збільшується кров'яний тиск, що може привести до інфаркту, інсульту та деяких інших захворювань у середньому і літньому віці.

 

Етіологія та патогенез

Біохімічною основою розвитку атеросклерозу є підвищена концентрація в крові людини холестерину гіперхолестеринемія.

Причинами розвитку атеросклерозу є високий тиск, куріння, цукровий діабет, високий рівень холестерину. Але основна причина атеросклерозу лежить в порушенні обміну холестерину. Формування атеросклерозу — це природний процес, який починається приблизно з 10-15 років. З віком він може уповільнюватися, а може прискорюватися. Виділяють наступні фактори ризику розвитку атеросклерозу:

Стать. Чоловіки більш схильні до розвитку атеросклерозу, ніж жінки. Перші ознаки даної патології можуть виявлятися вже з 45 років а то й раніше, у жінок — з 55 років. Можливо, це пов’язано з більш активною участю в обміні холестерину естрогенів і ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності.

Вік. Це природний фактор ризику. З віком атеросклеротичні прояви посилюються.

Спадковість. Безумовно, це одна з причин появи атеросклерозу. Атеросклероз — багатопричинне захворювання. Тому рівень гормонального фону, спадкова дісліпопротеідемія (порушення ліпідного профілю плазми), активність імунної системи грають важливі ролі в прискорення або уповільнення розвитку атеросклерозу.

Шкідливі звички. Куріння — це отрута для організму. Дана звичка є ще однією причиною розвитку атеросклерозу. Хочете мати здорові судини — кидайте курити! Що ж стосується алкоголю, то тут є цікава залежність: вживання невеликих доз алкоголю — близько 50 г горілки, 100 г вина або 0,5 л пива щодня — є прекрасною профілактикою атеросклерозу. Правда, така ж доза сприяє і розвитку цирозу печінки. Так що одне лікуємо — інше калічимо. До того ж, великі дози алкоголю прискорюють розвиток атеросклерозу.

Зайва вага. Цей фактор дуже негативно впливає на атеросклероз. Зайва вага може призвести до цукрового діабету, а ця патологія є дуже злоякісної для розвитку атеросклерозу.

Харчування. Харчування є основним фактором ризику. Прийом їжі — дуже важливий фізіологічний процес в нашому житті. Від того, наскільки корисна наша їжа, наскільки міститься в ній необхідних нам хімічних сполук, буде залежати наше подальше здоров’я. Мало хто знає, що жодна дієта, крім лікувальних, не схвалена всесвітнім радою гігієни харчування. Харчуватися потрібно раціонально і адекватно своїм потребам і енергетичним витратам.

Розвиток атеросклерозу пов'язаний з загальними порушеннями обміну ліпоїдів; при цьому в крові протягом тривалого часу (або періодично) збільшується вміст ліпоїду холестерину. Це спричинює відкладання холестерину та інших ліпоїдів у внутрішню оболонку стінок артерій з подальшою глибокою зміною їхньої будови.

Високий рівень холестеролу в плазмі крові вважають одним з найважливіших факторів, з яким пов'язаний патогенез атеросклерозу та ішемічних захворювань серця у людини.

Внаслідок відкладання холестерину у внутрішній шар артеріальної стінки на поверхні цього шару спочатку виникають поодинокі жовтуваті плями — т. з. атеросклеротичні бляшки. Кількість і розміри їх поступово збільшуються, одночасно в них відбувається розростання сполучної тканини, що призводить до ущільнення бляшок. Іноді в бляшки відкладається вапно. При дуже розвиненому А. бляшки зливаються; згодом вони розпадаються з утворенням кашкоподібної маси, яка надходить до просвіту артерії. На місці бляшок, що розпалися, виникають атероматозні виразки; на поверхні виразок нерідко утворюються тромби — згустки крові.

Властиві А. зміни стінок артерій нерідко призводять до звуження їхнього просвіту, а іноді до повної закупорки. Це відповідно позначається на кровообігу і викликає ознаки недостатнього кровопостачання (аж до змертвіння певної ділянки тіла).

В деяких випадках може статися розрив хворобливо зміненої судинної стінки. До найтяжчих наслідків призводить А. артерій головного мозку (може спричинитися до апоплексії, тобто крововиливу в мозок, або до розм'якшення певної ділянки мозку), А. вінцевих артерій серця, що нерідко спричиняється до інфаркту міокарда, та А. артерій нижніх кінцівок (в деяких випадках зумовлює змертвіння кінцівки — т. з. старечу гангрену).

Здебільшого при А. спостерігається одночасне ураження артеріальної системи одного або кількох органів (найчастіше — артерій головного мозку, серця, нирок, нижніх кінцівок).

Загальний атеросклероз. спостерігається рідко. Атеросклероз є самостійним захворюванням, яке не можна ототожнювати з артеріосклерозом, що являє собою сукупність різноманітних хворобливих станів, пов'язаних з ущільненням судинних стінок.

 

Лікування, профілактика

Первинна профілактика атеросклеротичних захворювань у населення передбачає комплекс державних заходів, спрямованих на попередження атеросклерозу судин життєво важливих органів і ускладнень з допомогою немедикаментозних методів боротьби з факторами ризику. Суть не медикаментозного лікування в тому, що пацієнтові рекомендується:

-                 усунути фактори ризику, або повністю змінити спосіб життя. Саме головне це робота над тими факторами ризику, які підлягають редагуванню. Для початку необхідно перейти на:

-                  правильне харчування, скоротити вживання продуктів, до яких міститься холестерин. Дотримуватися дієти з малим вмістом тваринних жирів, вживати продукти багаті жирними ненасиченими кислотами, не переїдати.

-                 Боротьба з ожирінням: необхідно підтримувати вагу тіла наближений до «ідеального вагою» це знижує ризик захворіти діабетом, гіпертонією, та ішемічної хвороби серця.

-                 Відмова від куріння і вживання алкоголю: так як тютюн і алкоголь згубно позначається на стані судин, та роботу серця, тому це найголовніший метод профілактики атеросклерозу.

-                 Підвищення фізичної активності: фізичне навантаження покращує роботу серця за рахунок постачання кисню до серцевого м'яза, знижується вага, зменшує ризик розвитку гіпертонії і діабету.

-                 Усунення стресових ситуацій і перевтоми: стабілізує діяльність нервової, і ендокринних систем, і нормалізувати обмін речовин організму.

-                 Загалом для проведення профілактики та лікування атеросклерозу, зовсім не треба який ні будь спеціальний режим. Здорового способу життя буває достатньо. За результатами досліджень, позбавлення від одного фактора сприяє розвитку атеросклерозу, знижує ризик ускладнень у два рази. Якщо ж позбутися від усіх факторів, це значною мірою покращує прогноз захворювання.

Антиатеросклеротичні препарати, що застосовуються з метою профілактики та лікування атеросклерозу, спрямовані на зниження рівня гіперхолестеринемії шляхом впливу на різні боки метаболізму стеролу:

а) шляхом пригнічення всмоктування холестерину в кишечнику (застосуванням рослинних стеринів);

б) шляхом гальмування реакцій його біосинтезу (застосуванням інгібіторів β-ГОМК-редуктази; препарати Гемфіброзил, Фенфібрат, Ловастатин);

в) шляхом активації метаболізму холестерину оксигеназами мішаної функції з утворенням гідроксильованих похідних (препарати Фенобарбітал, Зиксорин);

г) шляхом стимулювання його екскреції з організму (застосуванням ентеросорбентів — препарати Квестран, Гуарем).

 

 

Депонування жиру в жировій тканині. Ожиріння

 

У жировій тканині відсутній фермент гліцеролкіназа, тому адипоцити повинні весь гліцеролфосфат, необхідний для синтезу жирів, отримувати із діоксіацетонфосфату, тобто із вуглеводів. Глюкоза також служить джерелом ацетил-КоА, АТФ і НАДФН, які використовуються для синтезу жирних кислот. Кількість жирів, що накопичуються в жирових депо, визначається більшою мірою вмістом у раціоні вуглеводів, ніж жирів. Крім синтезу жирів із глюкози, жирова тканина може використовувати жирні кислоти, які надходять до неї у складі хіломікронів із кишечника та ліпопротеїнів із печінки. Зазначимо, що весь жир, який синтезується у жировій тканині, залишається тут, депонується. На відміну від печінки, жирова тканина не утворює ліпопротеїнів, тому не може постачати свої жири в кров. Мобілізація жиру із жирових депо відбувається, як розглянуто раніше, тільки після гідролізу жиру до вільних жирних кислот і гліцерину.

Депонований жир людини характеризується високим вмістом ­ненасичених жирних кислот, більше половини яких припадає на олеїнову і лінолеву. Тому жир людини має низьку температуру плавлення (10‑15 °С) і знаходиться в клітинах у рідкому стані.

У нормі жири складають близько 15 % маси тіла дорослої здорової людини, хоча можливі значні коливання, залежно від віку, статі і конституції. При цьому встановлюється стаціонарний динамічний стан (рівновага) синтезу жирів і їх окиснення, так що протягом порівняно тривалого часу вміст жиру в організмі зберігається на відносно постійному рівні, хоч відбувається постійне оновлення – за декілька днів жири жирової тканини повністю оновлюються. При тривалому голодуванні і систематичних інтенсивних фізичних навантаженнях кількість депонованого жиру зменшується. І навпаки, якщо швидкість розпаду постійно менша за швидкість депонування, то настає ожиріння. Найчастіша причина ожиріння – надлишкове надходження калорій з їжею чи недостатні енергетичні затрати організму внаслідок гіподинамії. Підкреслимо, що незалежно від того, які харчові продукти (вуглеводи, жири, білки) будуть надходити в кількостях, які перевищують енергетичні затрати організму, надлишок калорій іде на синтез жирів. Різні індивіди значно відрізняються за схильністю до ожиріння. В експериментах показані різкі індивідуальні відмінності збільшення маси тіла у людей при однаковому фізичному навантаженні й одному й тому ж ступені переїдання. Між повними і худими людьми існує, вірогідно, генетично детермінована різниця у ступені поєднання тканинного дихання й окиснювального фосфорилювання, співвідношенні аеробного й анаеробного обмінів, активності транспортних АТФаз, функції щитоподібної залози (швидкості синтезу тиреоїдних гормонів, концентрації їх у крові, наявності рецепторів до тиреоїдних гормонів у клітинах-мішенях). Значення генетичного фактора в етіології ожиріння людей підтверджене епідеміологічними дослідженнями. Часто ожиріння є наслідком ендокринних захворювань та уражень головного мозку.

 

Пероксидне окиснення ліпідів (ПОЛ)

           Ненасичені жирні кислоти окиснюються неферментативним шляхом за місцем подвійних зв'язків під дією окиснювачів, наприклад пероксиду водню Н2О2, супероксидного радикалу О2, гідроксильного радикалу ОН, вільних радикалів органічних сполук. Наприклад, окиснення лінолевої кислоти:

      Спочатку під дією О2 утворюється вільний радикал жирної кислоти, який легко приєднує молекулярний кисень, перетворюючись у пероксидний радикал R-O-O. Останній взаємодіє з іншою молекулою жирної ­кислоти:

Пероксидний радикал відновлюється до гідропероксиду жирної кислоти, а жирна кислота, окиснюючись, дає вільний радикал, який знову взаємодіє з О2, утворюється пероксидний радикал і продовжується ланцюговий процес окиснення все нових молекул жирних кислот. Активні форми кисню потрібні тільки для ініціації ланцюгового процесу окиснення ненасичених жирних кислот, а далі весь час генеруються радикальні частинки і процес самопідтримується. Пероксиди жирних кислот дуже нестабільні і розпадаються шляхом розриву -С-С- зв'язку, сусіднього із пероксидною групою. При цьому утворюються коротші сполуки, які далі піддаються пероксидному окисненню. Кінцевим продуктом є малоновий діальдегід. Таким шляхом окиснюються як вільні жирні кислоти, так і залишки ненасичених жирних кислот у складі фосфоліпідів, гліколіпідів. Процес називається пероксидним окисненням ліпідів (ПОЛ). Оскільки фосфолі­піди є основними компонентами мембран, то ПОЛ зумовлює фрагмен­тацію мембран, змінює конформацію ліпідів, приводить до утворення ­ковалентних зшивань між молекулами ліпідів, між ліпідами і білками. Утворення пероксидів ліпідів може спричинити окиснення мембранних білків. Таким чином, ПОЛ зумовлює різке пошкодження структури і функцій мембран внутрішньоклітинних органел, плазматичної мембрани. Все це призводить до розвитку серйозних незворотних змін, які зумовлюють загибель клітин. Із віком нагромадження пероксидів ліпідів прискорює старіння організму.

 

Активні форми кисню, що викликають перекисне окислення ліпідів

Назва

Символ

Супероксиданіонрадикал

О2-

Гідроксильний радикал

ОН.

Перекис водню

Н2О2

Синглетний кисень

1О2

 

У нормальних умовах клітини захищають себе від дії окиснювачів. Шляхи інактивації активних форм кисню під дією ферментів супер­оксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази.

Інактивація пероксидів ліпідів відбувається ферментативним шляхом (глутатіонпероксидазою) і неферментативно вітамінами Е, С й іншими антиоксидантами. Глутатіонпероксидаза каталізує реакцію відновлення пероксидів жирних кислот глутатіоном (Г-SH).

 

Основні антиоксиданти, що протидіють перекисному окисленню ліпідів

Ферментативної природи

Неферментативної природи

Супероксиддисмутаза

Альфа токоферол

Каталаза

Каротиноїди

Глутатіонпероксидаза

Сульфгідрильні групи білків

Глутатіонредуктаза

Відновлений глутатіон

Церулоплазмін

Сечовина