Специфічні шляхи метаболізму ліпідів

СПЕЦИФІЧНІ ШЛЯХИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІПІДІВ: КАТАБОЛІЗМ ТРИАЦИЛГЛІЦЕРОЛІВ, ФОСФОЛІПІДІВ, СТЕРИДІВ. РЕГУЛЯЦІЯ ЛІПОЛІЗУ. ОКИСНЕННЯ ГЛІЦЕРИНУ І ЖИРНИХ КИСЛОТ. БІОЕНЕРГЕТИКА ПРОЦЕСІВ. БІОСИНТЕЗ ЖИРНИХ КИСЛОТ, ТРИАЦИЛГЛІЦЕРОЛІВ, ФОСФОЛІПІДІВ

 

 

Ліпі́ди — це група органічних речовин, що входять до складу живих організмів і характеризуються нерозчинністю у воді та розчинністю в неполярних розчинниках, таких як ефір, хлороформ та бензол. Це визначення об'єднує велику кількість сполук різних за хімічною природою, зокрема таких як жирні кислоти, воски, фосфоліпіди, стероїди та ін.

 

Ліпіди виконують такі функції:

Енергетична функція – ліпіди найбільш енергоємні речовини і незамінне джерело поліненасичених ЖК та розчинних у жирах вітамінів А, Д, Е, К. При окисненні в організмі 1 г жиру виділяється 9 ккал (37,66 кДж). За рахунок жирів забезпечується 25-35% добової потреби в енергії.

Регуляторна функція – ліпіди є важливими факторами регулювання обміну води в організмі. При окисненні 100 г жиру виділяється 107 г ендогенної води, що має особливе значення в екстремальних умовах (наприклад, при недостатньому надходженні води ззовні).

Пластична функція – ліпіди входять до складу клітинних і позаклітинних мембран усіх тканин у вигляді ліпопротеїдів і таким чином беруть участь у окисно-відновних процесах - біосинтезі білка, транспорті речовин у клітині. Із ліпідів утворюються деякі гормони (статеві, кори наднирників), а також вітаміни групи Д.

Захисна функція – ліпіди шкіри і внутрішніх органів захищають організм людини і тварин від переохолодження (заважають віддачі тепла), а також від механічних пошкоджень органів. Ліпіди, що виділяються сальними залозами, надають шкірі еластичність і захищають її від висихання.

Структурна функція - жир знаходиться в складних ліпідах або утворює міцні сполуки з білками (ліпопротеїнові комплекси). Вони містяться у крові, беруть участь у побудові клітинних органел (ядра, рибосом, мітохондрій).

 

Класифікація, хімічна структура і фізико-хімічні властивості ліпідів

Ліпіди поділяються на прості, складні і похідні ліпідів (рис. 1). Прості ліпіди – це ефіри спиртів і жирних кислот. Сюди відносять жири, воски, стериди та складні ефіри вітамінів А і D. Складні ліпіди містять, крім спирту і жирних кислот, ще додаткові компоненти.

 

 

Рис 1. Класифікація простих та складних ліпідів

 

В організмі зустрічаються у вільному вигляді і компоненти ліпідів, зокрема жирні кислоти і холестерин. До похідних ліпідів можна віднести стероїдні гормони, жовчні кислоти і вітамін D3 (похідні холестерину), простагландини, тромбоксани і лейкотрієни (похідні поліненасиченої арахідонової кислоти).

Різні групи ліпідів розділяються за фізико-хімічними властивостями, що має значення для їх функцій в організмі. Зокрема, нейтральні жири є неполярними гідрофобними речовинами, оскільки не містять заряджених чи сильно полярних функціональних груп. У клітинах жири знаходяться в цитоплазмі у вигляді дрібнодисперсних емульгованих маслянистих крапельок, а у клітинах жирової тканини, адипоцитах, відкладаються у вигляді крапель, що заповнюють майже весь об'єм клітини (рис. 2).

 

 

Безымянный

 

Рис. 2. Адипоцити

 

Таким чином, жири (триацилгліцерини) є резервними ліпідами. Ефіри холестерину, інакше холестериди, також неполярні, гідрофобні і виконують роль резервної чи транспортної форми холестерину. Інші групи ліпідів – фосфоліпіди, сфінгомієліни, гліколіпіди є полярними сполуками, для яких характерні амфіфільні (біфільні, амфіпатичні) властивості. Такі речовини містять полярні чи іонні гідрофільні групи і гідрофобні неполярні групи, якими є довгий нерозгалужений вуглецевий ланцюг жирної кислоти і спирту сфінгозину. Завдяки амфіфільним властивостям фосфоліпіди і гліколіпіди є компонентами мембран (рис. 3).

 

 

Рис. 3. Будова клітинної мембрани:

1 - цитоплазма; 2 - ліпідний бішар; З - глікопротеїн; 4 - гліколіпід; 5 - протеїни.

 

 

Холестерин має невеличку гідрофільну групу (гідроксил), тому амфіфільні властивості у нього менш виражені, ніж у фосфоліпідів, але він теж входить до складу мембран, де локалізований у їх гідрофобній ділянці.

 

Жирні кислоти

 

Жирні кислоти — це карбонові кислоти, молекули яких містять від чотирьох до тридцяти шести атомів карбону. Молекули всіх природних жирних кислот містять парну кількість атомів карбону (це пов'язано із особливостями біосинтезу, який відбувається шляхом додавання двокарбонових одиниць), переважно від 12 до 24. Їх вуглеводневі ланцюжки зазвичай нерозгалужені, зрідка вони можуть містити трикарбонові цикли, гідроксильні групи або відгалуження.

В залежності від наявності подвійних зв'язків між атомами карбону всі жирні кислоти поділяються на насичені, які їх не місять, та ненасичнені, до складу яких входять подвійні зв'язки.

жирні кислоти

Рис 4. Класифікація жирних кислот

 

Жирні кислоти зустрічаються в живих організмах переважно як залишки у складі інших ліпідів. Проте у невеликих кількостях вони можуть бути виявлені і у вільній формі. Похідні жирних кислот ейкозаноїди відіграють важливу роль як сигнальні сполуки. За властивостями вищі жирні кислоти – це амфіфільні сполуки, які містять одну гідрофільну карбоксильну групу, що дисоціює, і довгий гідрофобний вуглеводневий ланцюг. Наприклад:

Оскільки кути між валентними зв'язками у вуглеводневому ланцюгу складають 109°, структурну формулу цієї кислоти зображують у вигляді зигзагоподібної ламаної лінії (групи СН3 і СН2 не записують):

http://www.youtube.com/watch?v=3xF_LK9pnL0&feature=related

Як правило, природні жирні кислоти містять парне число атомів вуглецю. Виділяють насичені, моно- і поліненасичені жирні кислоти. Нижче наводяться жирні кислоти, які найчастіше зустрічаються у природі.

 

Масляна та інші коротколанцюгові жирні кислоти зустрічаються в основному в жирах молока, вершковому маслі; пальмітинова і стеаринова – у триацилгліцеринах жирової тканини; лігноцеринова – у складних ліпідах нервової тканини.

Мононенасичені жирні кислоти (містять 1 подвійний зв’язок):

Поліненасичені жирні кислоти (містять 2, 3, 4 подвійних зв’язки):

укр_1

 

Подвійні зв'язки у ненасичених жирних кислотах знаходяться ­майже завжди в цис-конфігурації, що призводить до сильного вигину молекули. Поліненасичені жирні кислоти мають декілька вигинів, і їх молекули характеризуються значною жорсткістю, тоді як насичені жирні кислоти, завдяки вільному обертанню вуглеців навколо одинарних зв'язків, характеризуються більшими гнучкістю і довжиною (рис. 5).

 

Chemistry 204X.jpg

 

Рис. 5. Молекула кожної з цих вищих карбонових  кислот містить 18 атомів карбону.

Стеаринова кислота (1) – насичена. Молекули олеїнової (2), лінолевої (3) та ліноленової (4) кислот містять один, два і три подвійних зв′язки відповідно. Ці карбонові кислоти – ненасичені.

 

Такі особливості насичених і ненасичених жирних кислот віддзеркалюються на будові і властивостях мембранних структур.

Жирні кислоти нерозчинні у воді, їх натрієві і калієві солі (мила) – розчинні, утворюють міцели (рис. 6). Насичені жирні кислоти з довжиною ланцюга більше 10 атомів вуглецю є твердими речовинами, а ненасичені – рідинами (при кімнатній температурі).

Chemistry 208.jpg

Рис. 6. Внаслідок лужного гідролізу жирів добувають гліцерин і мила - натрієві та калієві солі вищих карбонових кислот.

Лінолева та ліноленова кислоти не синтезуються в організмі, арахідонова синтезується із ліноленової кислоти за участі вітаміну В6, тому ці кислоти отримали назву – незамінні. Лінолева, альфа-лінолева знаходиться в рослинних оліях (конопляна, льняна, соняшникова, оливкова). Арахідонова (її також називають вітаміном F) знаходиться у тваринному жирі: свинному салі і яєчному жовтку.

 

Нейтральні жири (ацилгліцерини, тригліцериди)

Нейтральні жири – це складні ефіри трьохатомного спирту гліцерину і жирних кислот  (рис 7).

Рис. 7.  Будова тригліцериду

 

Залежно від кількості приєднаних жирних кислот, розрізняють моно-, ди- і триацилгліцерини.

Триацилгліцерини, що містять залишки однакових жирних кислот, зв'язаних з гліцерином, називають простими, і назву їм дають за назвою жирної кислоти (наприклад, тристеарин, триолеїн або тристеарилгліцерин, триолеїлгліцерин за раціональною номенклатурою). Триацилгліцерини, що містять 2 чи 3 різні жирні кислоти, називають змішаними, наприклад олеопальмітостеарин чи олеїлпальмітилстеарилгліцерин. Триацилгліцерини з трьома насиченими жирними кислотами за консистенцією тверді при кімнатній температурі, а з трьома ненасиченими жирними кислотами – рідкі. Більшість природних жирів містять суміші про­стих і змішаних триацилгліцеринів. Залежно від співвідношення насичених і ненасичених жирних кислот, змінюється температура плавлення жирів. Чим більше жир містить ненасичених, а також коротколанцюгових жирних кислот, тим нижча його температура плавлення. Триацилгліцерини жирової тканини людини містять 55 % олеїнової, 10 % – ліноленової, 5 % – пальмітоолеїнової, тобто близько 70 % ненасичених жирних кислот, а решта – насичені, із яких найбільше пальмітинової (близько 20 %). Температура його плавлення 10-15 °С, тому в організмі при температурі тіла жир знаходиться в рідкому стані. Жири із різних тканин одного і того ж організму можуть істотно відрізнятися за складом. Так, підшкірний жир людини містить більше насичених жирних кислот, а жир печінки – більше ненасичених. Жири гідролізуються при кип'ятінні з лугами чи кислотами або під дією ферментів. Гідроліз при наявності лугів називають омиленням, оскільки утворюються мила – солі вищих жирних кислот.

   Жири можуть бути простими, тобто містити три однакові залишки жирних кислот, наприклад тристеарин або триолеїн, але частіше зустрічаються змішані жири, що містять залишки різних жирних кислот, наприклад 1-пальміто-2-олеолінолен. Фізичні властивості тригліцеридів залежать від жирнокислотного складу: чим більше вони містять залишків довгих ненасичених жирних кислот, тим більша в них температура плавлення, і навпаки — чим більше коротких ненасичених, тим вона менша. Загалом рослинні жири (олії) містять близько 95% ненасичених жирних кислот, і тому за кімнатної температури перебувають у рідкому агрегатному стані. Тваринні жири, навпаки містять в основному насичені жирні кислоти (наприклад коров'яче сало складається в основному із тристеарину), тому за кімнатної температури тверді. Основної функцією ацилгліцеридів є те, що вони слугують для запасання енергії, і є найбільш енергоємким паливом клітини.

 

Воски

Воски — це естери жирних кислот та вищих одноатомних або двоатомних спиртів, із кількістю атомів карбону від 16 до 30. Часто в складі восків зустрічається цетиловий (C16H33OH) та мірициловий (C30H61OH) спирти. До природних восків тваринного походження належить бджолиний віск (рис. 8), спермацет, ланолін, всі вони крім естерів містять ще деяку кількість вільних жирних кислот та спиртів, а також вуглеводнів із кількістю атомів карбону 21-35.

Воск пчелиный Фото, Изображение Воск пчелиный

Рис. 8. Бджолиний віск

Воски зустрічаються як у тваринному, так і в рослинному світі, де виконують, в основному, захисні функції. Так, в рослинах вони покривають тонким шаром листки, стебла, плоди, охороняючи їх від води і проникнення мікроорганізмів. Бджолиний віск оберігає мед, личинок бджіл. Ланолін - тваринний віск - оберігає волосся і шкіру від дії води. У фітопланктону воски виконують функцію клітинного палива.

Віск проявляє високі бактерицидні властивості і використовується в медицині, особливо у в поєднанні з медом. Він служить основою для багатьох фармацевтичних і косметичних препаратів. Завдяки наявності в ньому вітаміну A, який відіграє велику роль у відновленні клітин та бактерицидним властивостям, віск використовують при шкірних захворюваннях, лікуванні ран, опіків, язв, запальних процесів у порожнині рота (вітаміну A у воску вдвоє більше ніж у моркові).

 

Стероїди

В основі структури стероїдів лежить конденсована система циклопентанпергідрофенантрену. Залежно від наявності додаткових метильних груп і довжини бокового ланцюга у положенні 17, вони поділяються на ряд груп: стерини, жовчні кислоти, стероїдні гормони, серцеві глікозиди тощо. Стерини – це стероїди, які містять боковий ланцюг із 8-10 атомів вуглецю і одну гідроксильну групу у 3 положенні. Головний представник стеринів в організмі тварин і людини – холестерин.

Рис. 9. Структура циклопентанпергідрофенантрену і холстерину

 

Він має один подвійний зв'язок (між С5­–С6), тобто є циклічним одноатомним ненасиченим спиртом. В організмі людини міститься близько 140 г холестерину, частина – у вільному вигляді, частина – у вигляді ефірів холестерину з жирними кислотами (холестеридів).

Холестерин виконує ряд функцій:

1)                        структурного компонента мембран (рис. 10);

2)                        попередника для синтезу жовчних кислот;

3)                        стероїдних гормонів;

4)                        вітаміну D3.

 

Безымянный

 

Рис. 10.  Холестерин являється структурним компонентом клітинних мембран

 

Ефіри холестерину – це, як правило, транспортна і резервна форми холестерину. Так, 70 % холестерину в складі ліпопротеїнів плазми крові етерифіковано. Ефіри холестерину депонуються у цитоплазмі клітин.

На відміну від фосфоліпідів, холестерин проявляє слабо виражені амфіфільні властивості, оскільки містить невеличку гідрофільну групу (один гідроксил), а основна циклічна система з боковим ланцюгом гідрофобна і досить жорстка, має витягнуту форму. У мембранах молекули холестерину знаходяться практично повністю у гідрофобній частині подвійного ліпідного шару. При цьому гідроксильна група примикає до гідрофільних "голівок" фосфоліпідів, а молекула холестерину орієнтована паралельно гідрофобним ланцюгам фосфоліпідів. Наявність холестерину в мембранах приводить до зниження їх текучості і надає їм більшої жорсткості. Холестерин знаходиться у значній кількості у плазматичних мембранах, у деяких тканинах (до 40 % усіх ліпідів мембран), а у внутрішній мембрані мітохондрій – усього до 2 %.

Крім холестерину, в організмі тварин і людей знаходяться 7-дегідрохолестерин, із якого в шкірі під дією ультрафіолетових променів утво­рюється вітамін D3, ланостерин – проміжний продукт синтезу холес­терину. В рослинах наявні фітостерини, в грибках – мікостерини, один із яких – ергостерин – є попередником вітаміну D2.

Інші стероїди виконують безліч важливих функцій в різних організмів: частина із них є гормонами (наприклад, статеві гормони, та гормони кори наднирників у людини), вітамінами (вітамін D), емульгаторами (жовчні кислоти) тощо. Жири нерозчинні у воді, тому для транспорту їх кров'ю і лімфою утворюються спеціальні транспортні форми – комплекси з білками і фосфоліпідами (ліпопротеїни). Розрізняють  такі основні класи ліпопротеїнів:  ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності; ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності; ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності  та хіломікрони (рис. 11).

http://www.mif-ua.com/frmtext/VM/2009/3%2815%29-2009/93/6.png

Рис. 11. Класи ліпопротеїнів

У структуру кожного із класів ліпопротеїнів входять: фосфоліпіди, ефіри холестерину та вільний холестерин, триацилгліцериди та білок апопротеїн (рис. 12).

   

Рис. 12. Структура  ліпопротеїну

 

Основна функція жирів – депо енергетичного палива. Вони значно краще, ніж глікоген, пристосовані для запасання енергії: по-перше, жири можуть нагромаджуватися у значно більших кількостях, по-друге, у розрахунку на одиницю маси в них запасається у два рази більше енергії, ніж у вуглеводах. Вміст запасних жирів у організмі людини масою 70 кг достатній для забезпечення її енергетичних потреб протягом близько 40 днів голодування. Якщо б еквівалентний енергетичний резерв забезпечувався виключно запасами глікогену, то маса людини дорівнювала б 140 кг.

 

Фосфоліпіди

Фосфоліпіди поділяються на 2 групи: гліцерофосфоліпіди, що містять як і жири, спирт гліцерин, так і сфінгофосфоліпіди, що замість гліцерину містять аміноспирт сфінгозин. Гліцерофосфоліпіди можна розглядати як похідні фосфатидної кислоти (діацилгліцеринфосфату):

де R1 i R2 – вуглеводневі радикали жирних кислот, а R3 – залишок азотових основ або, рідше, інших сполук. Залежно від структури R3, гліцерофосфоліпіди поділяються на ряд підгруп.

http://www.youtube.com/watch?v=PoolWjqoyO0

Найбільш поширені холінфосфатиди і етаноламінфосфатиди, які, відповідно, містять залишки холіну й етаноламіну:

Часто користуються їх старими назвами: холінфосфатид називають лецитином, етаноламінфосфатид – кефаліном.

Описание: Безымянный

Рис. 13. Серинфосфатиди у положенні R3 містять амінокислоту серин

 

Інозитфосфатиди замість азотової основи містять шестиатомний циклічний спирт інозитол (інозит):

Кожна підгрупа гліцерофосфоліпідів, наприклад, холінфосфатиди – це не окрема речовина, а група сполук, які відрізняються залишками жирних кислот. При цьому в першому положенні гліцерину приєдну­єть­ся залишок насиченої жирної кислоти, а в другому – ненасиченої.

Усі гліцерофосфоліпіди є амфіфільними сполуками, в яких одна ­частина молекули гідрофільна (включає залишки азотової основи і фосфорної кислоти), а друга – гідрофобна (хвіст), представлена вуглеводневими радикалами жирних кислот. Схематично їх можна зобразити так (рис. 14):

Рис. 14. Амфіфільність гліцерофосфоліпіду

 

http://www.youtube.com/watch?v=7k2KAfRsZ4Q&feature=related

 

Гідрофільна "голівка" молекули несе позитивний заряд, зумовлений залишками холіну і етаноламіну; негативний і позитивний – серину, негативний – фосфорної кислоти. Внаслідок амфіфільності фосфоліпіди у водному середовищі утворюють структури з упорядкованим розміщенням молекул (міцели, ліпосоми) і складають подвійний ліпідний шар біологічних мембран.

Найпоширенішими фосфогліцеридами, що входять до складу мембран тварин та вищих рослин, є фосфатидилхоліни (лецетини), в яких міститься залишок холіну, та фосфатидилетаноламіни, що містять залишок етаноламіну (рис. 15).

http://topref.ru/main/images/12203/m4300de0c.jpg

Рис. 15. Молекула  фосфатидилхоліну, представлена схематично (А), хімічною формулою (Б), у вигляді просторової моделі (В).

 

Рідше зустрічаються фосфатидилсерини, в яких до фосфатної групи приєднана амінокислота серин. Існують також безазотисті гліцерофосфоліпіди: наприклад фосфатидидінозитоли (радикал Х — циклічний шестиатомний спирт інозитол), що беруть участь у клітинному сигналюванні, та кардіоліпіни — подвійні фосфогліцериди (дві молекули фосфатидної кислоти з'єднані фосфатом), знайдені у внутрішній мембрані мітохондрій (рис. 16) .

 

http://www.studychem.com/images/a/img230.jpg

 

Рис. 16. Кардіоліпін

 

До гліцерофосфоліпідів належать також плазмалогени, характерною ознакою будови цих речовин є те, що у них ацильний залишок біля першого атома карбону приєднаний не естерним, а етерним зв'язком. У хребетних тварин плазмалогенами, які ще називають етерними ліпідами, збагачена тканина серцевого м'яза. Також до цього класу сполук належить біологічно активна речовина фактор активації тромбоцитів.

Особливу роль у клітині відіграє мінорний компонент мембран – інозитолфосфатид. Продукти його гідролізу служать вторинними посередниками у реалізації відповіді клітини на зовнішній сигнал, що надходить на плазматичну мембрану, тобто функція їх аналогічна до функції цАМФ. У мембрані інозитолфосфатид знаходиться у формі інозитолфосфатид-4,5-дифосфату, а гідролізується він до діацилгліцерину й ­інозитолтрифосфату. Обидва продукти гідролізу дифундують із мембрани в цитоплазму і впливають на певні метаболічні процеси. Зокрема, ­інозитолтрифосфат стимулює вихід іонів кальцію із ендоплазматичного ретикулуму.

Спирт сфінгозин, структурний компонент сфінгофосфоліпідів, має гідрофобний вуглеводневий ланцюг, 2 гідроксильні і 1 аміногрупу:

Сфінголіпіди містять тільки один залишок жирної кислоти, причому зв'язаний не з гідроксилом, а з аміногрупою амідним зв'язком. Сполуку сфінгозину і жирної кислоти називають церамідом.

Шляхом приєднання до гідроксилу сфінгозину залишка фосфохо­ліну, фосфоетаноламіну чи фосфосерину утворюються сфінгомієліни:

 

 Сфінгомієліни проявляють амфіфільні властивості і є структурними компонентами мембран. Особливо багато їх у нервовій тканині.

 

Гліколіпіди

Гліколіпіди, як і сфінгофосфоліпіди, містять сфінгозин, а відрізняються відсутністю фосфорної кислоти й азотової основи та наявністю залишків вуглеводів. Розрізняють підгрупи гліколіпідів – цереброзиди і гангліозиди. Будову цереброзидів можна подати у вигляді такої схеми:

 

Рис 17. Будова цереброзида

 

Гексозою частіше є галактоза. Вуглеводна частина може бути не тіль­ки моносахаридом, а й олігосахаридом, який включає залишки галак­този, глюкози, ацетильованих глюкозамінів і галактозамінів, ряд інших. Таким чином, гліколіпіди є вуглеводними похідними церамідів.

Вуглеводна частина гліколіпідів мембран бере участь у розпізнаванні клітинами молекул й інших клітин. Зокрема, глікоцераміди є антигенами А і В мембран еритроцитів. Велика кількість цереброзидів відкрита у мембранах нервових клітин. Вони характеризуються специфічним набором жирних кислот: лігноцеринова, нервонова, церебронова. Частина моносахаридів у цереброзидах мозку сульфатована, тобто до одного із гідроксилів приєднаний залишок сірчаної кислоти.

Гангліозиди за будовою аналогічні до цереброзидів, але їх олігосахаридний ланцюг обов'язково включає один або декілька залишків N‑ацетилнейрамінової кислоти. Гангліозиди знаходяться переважно у сірій речовині мозку, в плазматичній мембрані нервових і гліальних клітин. Гангліозидом є рецептор холерного токсину в кишечнику. Його ­структура:

Рис. 18. Гангліозиди холерного токсину

 

Травлення і всмоктування ліпідів

У процесі травлення в шлунково-кишковому тракті ліпіди зазнають ферментативного гідролізу до компонентів, які можуть вбиратися стінкою кишечника. Після перетворення в травному каналі та всмоктування ентероцитами кишечника ліпіди та продукти їх гідролізу транспортуються кров’ю до різних органів і тканин, де депонуються, утворюючи жирові резерви, які використовуються відповідно до фізіологічних потреб організму.

Внутрішньоклітинний метаболізм ліпідів — це сукупність біохімічних ферментативних реакцій катаболізму й анаболізму різних класів ліпідів, що надходять в організм людини як компоненти харчових продуктів та синтезуються в ньому, виконуючи важливі енергетичні функції, виступаючи структурними компонентами клітин і біологічно активними сполуками.

Основні шляхи внутрішньоклітинного метаболізму ліпідів:

– гідроліз нейтральних жирів до жирних кислот та гліцеролу (ліполіз);

– окиснення та біосинтез жирних кислот;

– біосинтез триацилгліцеролів та складних ліпідів;

                   біосинтез холестерину та його перетворення в біологічно активні стероїди.

 

http://www.youtube.com/watch?v=1pXh178IOGU&feature=related

 

У ротовій порожнині ліпіди не перетравлюються, оскільки у слині відсутні відповідні ферменти. В шлунку є ліпаза, яка каталізує гідроліз жиру до гліцерину і жирних кислот, але вона практично неактивна при низьких значеннях рН. Оптимальне значення рН для дії шлункової ліпази – 5,5. Тому розпад жирів під дією ліпази шлунка відбувається у дітей грудного віку, в яких рН шлункового соку близько 5,0. Крім того, ліпаза діє на емульговані жири, а жири молока є високомолекулярними. Основним місцем травлення жирів та інших груп ліпідів є верхні відділи тонкого кишечника (рис. 19).

 

Рис. 19. Верхній відділ тонкого еишечника

 

У дванадцятипалу кишку виділяються жовч і сік підшлункової зало­зи. Вони мають слабколужну реакцію за рахунок бікарбонатів і нейтралі­зують кислий хімус шлунка, що надходить у дванадцятипалу кишку. Панкреатичний сік містить ліпазу і фосфоліпази, які каталізують гідроліз жирів і фосфоліпідів.

Але оскільки жири у воді нерозчинні, а ферменти-білки нерозчинні у жирі, то реакція гідролізу молекул жиру відбувається тільки на межі розподілу між ліпідною краплею і водною фазою. Тому, чим вищий ступінь емульгування жиру, тобто чим менші окремі краплі жиру, тим більша величина доступної поверхні. Основну емульгуючу дію виконують жовчні кислоти. Емульгуванню жирів сприяють також перистальтика кишечника, білки, СО2 і моноацилгліцерини.

За хімічною структурою жовчні кислоти відносяться до стероїдних сполук, похідних холанової кислоти.

 

Синтезуються жовчні кислоти у печінці із холестерину. Додаткові гідроксильні групи утворюються шляхом мікросомального окиснення на мембранах ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів. Спочатку синтезуються дві первинні жовчні кислоти – холева і хенодезоксихолева (рис. 20).

 

Рис. 20. Схема синтезу первинних та вторинних жовчних кислот

 

Після виділення жовчі в кишечник під дією ферментів кишечної мікрофлори із первинних жовчних кислот утворюються вторинні жовчні кислоти – дезоксихолева і літохолева. І первинні, і вторинні жовчні кислоти в кишечнику всмоктуються, із ­кров'ю ворітної вени потрапляють у печінку і знову екскретуються в жовч. Функціонують жовчні кислоти не у вільній формі, а у вигляді кон'югованих сполук із гліцином чи таурином. Утворення кон'югатів, або парних жовчних кислот, відбувається у печінці у дві стадії (рис. 21):

 

 

Рис. 21. Утворення  кон”агатів жовчних кислот

 

Такі кон'югати називають, наприклад для похідних холевої кислоти, глікохолевою і таурохолевою кислотами (рис. 22).

Рис. 22. Утворення глікохолевої та таурохолевої кислот

 

За фізико-хімічними властивостями жовчні кислоти є амфіфільними речовинами, у яких циклічна частина – гідрофобна, а боковий ланцюг – гідрофільний. На поверхні розділу жир-вода вони орієнтуються таким чином, що гідрофобна частина занурюється в жир, а гідрофільна частина – у водну фазу. Завдяки цьому знижується поверхневий натяг жирових крапель і вони розпадаються на дрібніші міцели.

Ліпаза адсорбується на поверхні міцел, де і відбувається гідроліз молекул жиру (рис. 23).

 

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/02/Phospholipids_aqueous_solution_structures_uk.svg/260px-Phospholipids_aqueous_solution_structures_uk.svg.png

Рис. 23. Приклади структур, які утворюють фосфоліпіди у

водних розчинах

 

Ліпаза утворюється у підшлунковій залозі у формі проферменту – проліпази. У дванадцятипалій кишці проліпаза перетворюється в активну ліпазу завдяки приєднанню білка коліпази і дії жовчних кислот. Після прийому жирної їжі рН у верхньому відділі кишечника знаходиться у межах 6-7, що є оптимальним значенням для дії ліпази.

Під час травлення жирні кислоти вивільняються у вигляді солей. Гідроліз до вільного гліцерину відбувається незначною мірою. У результаті утворюється суміш 2-моноацилгліцеринів, вільних жирних кислот, їх натрієвих і калієвих солей (мил), яка може всмоктуватися.

У всмоктуванні беруть участь жовчні кислоти. Утворюються ­міцели із жовчних кислот, моноацилгліцеринів, солей жирних кислот і ­невеликої кількості інших речовин (рис. 24).

Рис. 24. Структура  міцели

 

По-іншому вони називаються холеїнови­ми комплексами. Ці міцели стійкі у водному середовищі, приблизно у сто разів менші за найдрібніші емульговані краплі жиру і здатні надходити у клітини слизової кишечника шляхом піноцитозу. У клітинах холеїнові комплекси розпадаються, жовчні кислоти надходять у кров, потім – у печінку і використовуються для утворення жовчі. Таким чином, має місце постійна циркуляція жовчних кислот між печінкою й ­кишечником (кишково-печінкова циркуляція) (рис. 25). За добу жовч­ні кислоти проходять ентерогепатичний круг 5 - 10 разів. І тільки невелика кількість – близько 0, 2 ‑ 0, 5 г – видаляється щодня з калом. Така ж кількість жовчних кислот синтезується. Загальний фонд жовчних кислот у людини складає близько 2, 8  - 3, 5 г.

 

Рис. 25. Схема ентеро-гепатичного циклу жовчних кислот

 

Гідроліз гліцерофосфоліпідів каталізують фосфоліпази А1, А2, С і D:

 

 

Рис. 26.  Дія  фосфоліпаз А1, А2, С і Д.

 

Фосфоліпаза А2 виділяється в неактивній формі профосфоліпази А2 і активується трипсином. Для дії цього ферменту необхідні жовчні кислоти й іони кальцію. Під дією фосфоліпази А2 відщеплюється залишок жирної кислоти у другому положенні й утворюється  лізофосфоліпід – отруйна гемолітична сполука.

 Лізофосфогліцериди можуть діяти як  детергенти і тому при високій концентрації можуть руйнувати клітинні мембрани. Лізофосфогліцериди у нормі присутні в клітинах в низьких концентраціях. Отрути змій містять фосфоліпазу A2 і викликають лізис  еритроцитів.

 

Рис. 27 . Отрута змій містить фосфоліпазу А2

 

 Фосфоліпаза А2 є поверхнево активною ре­човиною і сприяє емульгу­ванню жирів їжі. Далі діють фосфоліпази А1, С і D, звільняючи жирну кислоту, азотову осно­ву, фосфорну кислоту і гліцерин.

http://www.youtube.com/watch?v=OXIJ63aChTQ

Холестерин знаходиться у харчових продуктах у вільному вигляді або у вигляді ефірів з жирними кислотами (холестеридів). Ефіри холестерину розщеплюються під дією ферменту холестеролестерази. Всмоктування холестерину відбувається у складі розглянутих вище холеїнових комплексів, що містять між гідрофобними ділянками міцели невеликі кількості холестерину.

Гліцерин, азотові основи і фосфорна кислота є водорозчинними речовинами і вільно всмоктуються у кишечнику. Також легко всмоктуються жирні кислоти з коротким вуглецевим ланцюгом (менше 10 атомів вуглецю), які зустрічаються у ліпідах молока. Такі жирні кислоти після всмоктування клітинами слизової кишечника потрапляють у кров ворітної вени і печінку. Швидке надходження у тканини важливе для харчування грудних дітей.

Жирні кислоти з довгим ланцюгом, зокрема стеаринова, пальмітинова, олеїнова, пальмітоолеїнова, лінолева і ліноленова, а також моно­ацилгліцерини, які всмоктались у вигляді міцел, після розпаду останніх у клітинах слизової використовуються для синтезу специ­фічних для організму людини жирів і гліцерофосфоліпідів. Вільні жирні кисло­ти спочатку переходять у активну форму під дією ацил-КоА-синтетаз:

http://www.youtube.com/watch?v=CLaAPl-_rRM&NR=1

Далі активні форми жирних кислот переносяться на моноацил­гліцерин з утворенням ді- і триацилгліцеринів. Реакції каталізують ацилтрансферази:

Цей процес називається ресинтезом жирів у стінці кишечника. Із вихідних компонентів ресинтезуються і гліцерофосфоліпіди.

У клітинах слизової кишечника новосинтезовані молекули жирів, фосфоліпідів і ефірів холестерину, з'єднуючись із специфічним білком (апопротеїном В), утворюють дрібненькі крапельки діаметром близько 1 мкм, які називаються хіломікронами. Вони містять близько 2 % білка, 7 % фосфоліпідів, 6 % холестерину і його ефірів, 85 % жирів. Білки і фосфоліпіди утворюють гідрофільну оболонку навколо гідрофобного ядра із жирів і ефірів холестерину. Гідрофобна частина білків і фосфоліпідів спрямована до середини, а гідрофільна – до поверхні, стабілізуючи краплі хіломікронів (рис. 28).

 

Описание: Презентация1

 

Рис. 28. Структура хіломікрона

 

http://www.youtube.com/watch?v=hRx_i9npTDU&feature=related

Через свої відносно великі розміри частинки хіломікронів не здатні проникати із ентероцитів у кровоносні капіляри, а дифундують у лімфатичні судини кишкових ворсинок. Тому після перетравлення жирної їжі лімфа, прозора при голодуванні, стає молочно-білою із-за високої концентрації у ній хіломікронів. Таким чином, хіломікрони – це ліпопротеїни, функцією яких є транспорт нерозчинних у воді жирів і холестерину від кишечника до органів і тканин. Після надходження жирної їжі через 1-2 години плазма крові стає каламутною, спостерігається аліментарна гіперліпемія, тобто підвищена концентрація хіломікронів у крові. Максимум аліментарної гіперліпемії припадає на 4-6 годину після приймання жирної їжі. При 12-14-годинному голодуванні хіломікрони у крові здорових людей відсутні. Хіломікрони надходять головним чином у жирову тканину й печінку, але також і в серце, легені та інші органи.

На поверхні ендотелію капілярів цих тканин локалізований фермент ліпопротеїнліпаза, яка каталізує розщеплення триацилгліцеринів хіломікронів. Жирні кислоти, утворюючись, потрапляють у клітини і використовуються тут різними шляхами. Зокрема, у жировій тканині жирні кислоти ­використовуються для синтезу жирів, які відкладаються тут як резерв. Залишки хіломікронів, що містять ефіри холестерину, білки, фосфоліпіди і залишки жиру, захоплюються печінкою, де розпадаються до вільних жирних кислот, гліцерину, холестерину, амінокислот. Таким чином, процес травлення, всмоктування й асиміляції жирів – це складний процес, який складається із послідовних реакцій гідролізу жирів (ліполізу) і їх ресинтезу (рис. 29).

 

 

Рис. 29. Послідовність реакцій розпаду і синтезу жирів у процесі їх травлення, транспорту та асиміляції: МГ – моноацинліцерини; ТГ – триацинліцерини; ЖК – жирні кислоти; ХМ – хіломікрони.

 

Отже, для забезпечення нормального травлення і всмоктування продуктів розпаду ліпідів має значення взаємодія чотирьох чинників:

1) секреція підшлунковою залозою гідролітичних ферментів, які каталізують розрив складноефірних зв'язків;

2) надходження жовчних кислот, які емульгують жири і забезпечують всмоктування продуктів їх гідролізу;

3) захоплення продуктів травлення ліпідів клітинами слизової оболонки кишечника;

4) перетворення продуктів травлення у частинки для транспорту від клітин слизової у лімфатичні судини і далі – в кров.

Порушення будь-якого із цих процесів і ураження кишечника призводять до розладу всмоктування ліпідів. Головним симптомом таких розладів є виведення із калом великої кількості нерозщепленого жиру або солей жирних кислот (мил). Кал у таких випадках має характерний сірувато-білий колір. Цей симптом називається стеатореєю. Звичайно стеаторея супроводжується тяжкою діареєю, при якій організм втрачає воду й електроліти. Одночасно порушується всмоктування інших компонентів їжі, зокрема жиророзчинних вітамінів. І нарешті, при тривалому захворюванні внаслідок недостатнього надходження в організм жирів як джерела енергії розвивається кахексія. Диференціальна діагностика причин порушення травлення і всмоктування ліпідів проводиться на основі аналі­зу вмісту в калі нерозщепленого жиру чи продуктів його розпаду, тобто мил.

Відома спадкова хвороба – гіперхіломікронемія, або гіперліпопротеї­н­емія типу І. При ній має місце недостатність ліпопротеїнліпази у плазмі крові. Ознаками є підвищений рівень хіломікронів у крові, навіть натщесерце, і надзвичайно різке підвищення концентрації жирів у крові після прийняття їжі. Жир відкладається і в шкірі (ксантоми). Ускладненням гіпер­­хіломікронемії є панкреатит. Хороший терапевтичний ефект дає різке обмеження споживання жирів і висококалорійних продуктів харчування.

 

Катаболізм  жирів

       Найбільшу енергетичну роль в організмі людини та тварин відіграють нейтральні жири — триацилгліцероли (тригліцериди) — складні ефіри гліцерину та вищих карбонових (жирних) кислот, що є, разом з вуглеводами, головними  джерелами АТФ, необхідної для всіх ендергонічних функцій клітин та цілісного організму. Різні класи складних ліпідів та похідні стеринів виконують численні  структурні та регуляторні функції.

Жири – дуже важливе джерело енергії в організмі людини. Серед головних харчових речовин вони найбільш калорійні (39 кДж/1 г жиру). У клітинах жири відкладаються про запас у вигляді жирових крапельок, які складаються майже із чистого жиру і можуть у дуже великих кількостях накопичуватися і зберігатися у жировій тканині.

У стані спокою такі органи, як серце, скелетні м'язи і печінка, понад половину необхідної енергії отримують за рахунок окиснення жирів. При фізичній роботі і станах організму, які потребують підвищених енергозатрат, а також при голодуванні споживання тригліцеридів жирової тканини збільшується. Відзначимо, що мозок і нервова ­тканина не можуть окиснювати жирні кислоти, забезпечення їх енергією відбувається за рахунок окиснення вуглеводів. Тільки при тривалому голодуванні у мозку використовуються як джерело енергії кетонові тіла – продукт перетворень жирних кислот, але не самі жирні кислоти.

Близько 95 % всієї біологічно доступної енергії у молекулі три­ацилгліцеринів містять у собі залишки трьох кислот із довгим вуглецевим ланцюгом, і лише 5 % енергії припадає на частку гліцерину. Спочатку триацилгліцерини розпадаються на гліцерин і жирні кислоти. Обидва компоненти окиснюються до СО2 і Н2О, що супроводжується виді­ленням енергії (рис. 30).

 

 

Рис. 30. Схема розпаду жирів з подальшим виділенням енергії

 

Внутрішньоклітинний ліполіз

Триацилгліцероли (нейтральні жири, жири) потрапляють до організму людини як компоненти тваринної і рослинної їжі. Ліпіди цього класу розщеплюються в травному каналі до моногліцеридів, вільних жирних кислот та гліцеролу, які після всмоктування в кишечнику та складних біохімічних перетворень в ентероцитах, крові та печінці депонуються в жировій тканині. Накопичення резервів нейтральних жирів є найбільш ефективним механізмом акумулювання метаболічної енергії, оскільки завдяки високому ступеню відновлення жирнокислотних залишків, що входять до складу молекул триацилгліцеролів, при їх окисленні вивільняється значно більше хімічної енергії, ніж при катаболізмі вуглеводів та білків.

        Основне місце локалізації резервних тригліцеридів в організмі людини — адипоцити жирової тканини (ліпоцити), значна частина цитоплазми яких зайнята гігантською сферичною ліпідною краплею. У значно меншій кількості тригліцериди наявні в клітинах інших органів, зокрема гепатоцитів печінки, де вони перебувають у вигляді жирових краплин у цитоплазмі. Жирова тканина, до 65 % маси якої припадає на нейтральні жири, є високоспеціалізованою тканиною, що акумулює значні кількості метаболічного палива, енергетична цінність якого суттєво перевищує енерге-

тичні резерви вуглеводів і білків. Маса жирової тканини у дорослої людини середньої ваги дорівнює в середньому 10 кг, і загальний вміст тригліцеридів у ній достатній для забезпечення енергетичних потреб організму протягом, принаймні, 40 днів голодування.

      Ферментативний гідроліз (ліполіз) триацилгліцеролів в адипоцитах та інших клітинах, де накопичуються нейтральні жири, є фізіологічним механізмом, що має суттєве значення як резервне джерело енергії, особливо в умовах вичерпання вуглеводних резервів та при стресових ситуаціях. Процес розщеплення триацилгліцеролів із вивільненням жирних кислот, які виходять у кров, отримав назву мобілізації жирних кислот із жирової тканини.

 

Молекулярні механізми регуляції ліполізу

Зазначений ступеневий процес ліполізу, що відбувається в адипоцитах жирової тканини, каталізується трьома ферментами — тригліцерид-, дигліцерид- та моногліцеридліпазою. Активність двох останніх ферментів (E2 та E3) в декілька десятків разів перевищує активність першого ферменту (E1). Звичайно загальна швидкість багатоступеневого метаболічного ланцюга контролюється активністю ферменту, що каталізує найбільш повільну (лімітуючу) стадію процесу. Тому такий фермент є регуляторним, і, дісно, активність тканинної тригліцеридліпази (ТГ-ліпази) регуляється багатьма гормонами, зокрема адреналіном, глюкагоном, інсуліном, соматотропіном.

Стимулюється процес гідролізу жирів гормонами – адреналіном, глюкагоном, кортикостероїдами і гіпофізарними гормонами. Через аденілатциклазну систему адреналін і глюкагон активують триацилгліцеринліпазу, механізм активації – як і при активації глікогенфосфорилази, тобто механізм каскадного підсилення, який включає синтез цАМФ, активацію протеїнкінази і фосфорилювання ліпази (рис. 31).

 

 

Рис. 31. Гормональна регуояція гідролізу триацигліцеринів у адиплцитах

 

 Інсулін протидіє активації аденілатциклази цими гормонами і тим самим пригнічує ліполіз. Від­сутність інсуліну при цукровому діабеті призводить до безконтрольної стимуляції ліпази глюкагоном, адреналіном, гіпофізарними гормонами і мобілізації жирних кислот із жирових депо.

Соматотропін — гормон передньої частки гіпофіза, який також стимулює ліполіз у жировій тканині за умов голодування, але його ліполітична дія суттєво відрізняється від дії катехоламінів та глюкагону. Метаболічні ефекти соматотропіну розвиваються повільно, що свідчить про його значення в поступовій адаптації до голодування.

 

 

 

Молекулярної основою регуляції активності тригліцеридліпази адипоцитів є її ковалентна модифікація шляхом оберненого фосфорилювання дефосфорилювання.

Фосфорильована форма ТГ-ліпази є каталітично активною, дефосфорильована — неактивною. Фосфорилювання відповідного білка здійснюється за рахунок АТФ при участі ферменту цАМФ-залежної протеїнкінази. У свою чергу, збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ є результатом взаємодії зі специфічними рецепторами плазматичних мембран адипоцитів адреналіну або глюкагону, що призводить до активації мембранозв’язаної аденілатциклази. Дефосфорилювання каталітично активної ТГ-ліпази фосфатазою призводить до утворення неактивної молекулярної форми ферменту.

     У цілому процес контролю активності ТГ-ліпази в жировій тканині є прикладом залежного від цАМФ каскадного механізму гормональної регуляції біохімічних та фізіологічних функцій клітини, що був раніше розглянутий на прикладі фосфоролізу глікогену в печінці та м’язах.

 

Окиснення гліцерину

     Гліцерол, що утворюється при розщепленні триацилгліцеролів або гліцерофосфоліпідів, може вступати на шлях катаболізму (окиснення) або знову використовуватися для біосинтезу різних класів гліцеридів.

Гліцерин захоплюється переважно печінкою. Тут під дією гліцеролкінази він перетворюється у гліцерофосфат, який окиснюється до діоксіацетонфосфату гліцеролфосфатдегідрогеназою:

Діоксіацетонфосфат – проміжний продукт гідролізу і глюконеогенезу і тому може або окиснюватися в реакціях гліколізу і далі по загальному шляху катаболізму до СО2 і Н2О, даючи при цьому енергію, або вступати у реакції глюконеогенезу, перетворюючись у глюкозу чи глікоген. Окиснення гліцерину в анаеробних умовах приводить до виділення двох молекул АТФ (як і в гліколізі), але враховуючи, що одна молекула АТФ була використана для активації гліцерину, енергетичний баланс рівний одній молекулі АТФ.

При повному окисненні гліцерину в аеробних умовах до СО2 і Н2О енергетичний баланс складає 22 молекули АТФ. Із них 9 АТФ утворюються в дихальному ланцюзі з 3-х молекул НАДН2. Одна молекула НАДН2 – при окисненні гліцерофосфату, друга – з гліцеральдегідтрифосфату, а третя молекула НАДН2 утворюється під час перетворення піровиноградної кислоти в ацетил КоА. Окиснення останнього до СО2 і Н2О супроводжується виділенням 12 АТФ.

 

Окиснення жирних кислот

Продуктами ліполізу триацилгліцеролів та інших гліцеридів є жирні кислоти і гліцерол, що здатні до окиснення з генерацією значної кількості АТФ. Окиснення жирних кислот відбувається в матриксі мітохондрій у результаті циклічного процесу, який включає в себе послідовне відщеплення від довголанцюгових молекул насичених жирних кислот, що складаються з парної кількості вуглецевих атомів (пальмітинової — С16, стеаринової — С18 тощо), двовуглецевих фрагментів — циклу бета-окиснення.

Ще на початку ХХ століття Кнооп показав, що відщеплення дво­вуглецевих фрагментів відбувається за бета-схемою, коли окиснюється бета‑атом вуглецю жирної кислоти і в результаті утворюються бета-кетокислота, яка далі зазнає розщеплення з утворенням двовуглецевого фрагмента (напевно, оцтової кислоти) і жирної кислоти, коротшої на 2 атоми вуглецю за вихідну кислоту. Тому Кнооп назвав цей процес бета-окисненням жирних кислот (рис. 32).

 

Описание: http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0903.jpg

 

Рис. 32. Процес бета-окиснення жирних кислот

 

 

А. Реакція активації жирних кислот під дією ацил-КоА-синтетаз і за рахунок використання енергії АТФ:

 

Цей процес відбувається в цитоплазмі. Відомо декілька ферментів, локалізованих у зовнішній мембрані мітохондрій і в ендоплазматичній сітці, які специфічні для жирних кислот із різною довжиною вуглеводневого ланцюга.

Б. Перенесення ацильних залишків із цитозолю у матрикс мітохондрій, де локалізовані ферменти бета-окиснення. Цей процес здійснюється за допомогою низькомолекулярного карнітину:

Транспортна функція карнітину реалізується за човниковим принципом:

а) на зовнішній поверхні внутрішньої мітохондріальної мембрани за участю

ферменту карнітин-ацилтрансферази I відбувається утворення ефіру ацил-карнітину:

ацил–S–КоA + карнітин ______ ацилкарнітин + HS–KoA

б) транспортний білок карнітин-ацилкарнітин-транслоказа переносить

ацилкарнітин через мембрану мітоходрій;

в) на внутрішній поверхні мембрани фермент карнітин-ацилтрансфераза II розщеплює ацилкарнітин у наступній реакції:

ацилкарнітин + HS–KoA ____________ацил–S–KoA + карнітин

Ацил-S-KoA вступає на шлях бета-окиснення, а вільний карнітин виходить з мітохондрій і бере участь у транспортуванні нової молекули жирної кислоти.

 

В. Реакції  бета-окиснення.

1. Дегідрування по альфа- і бета-вуглецевих атомах жирної кислоти за допомогою ФАД-залежної ацил-КоА-дегідрогенази:

2. Гідратація еноїл-КоА; фермент еноїл-КоА-гідратаза.

3. Друга реакція дегідрування; фермент – НАД+-залежна бета-оксіацил-КоА-дегідрогеназа.

4. Тіолазна реакція; фермент – тіолаза, або ацетил-КоА-ацилтранс­фераза.

Ці чотири реакції складають один цикл бета-окиснення. Ацил-КоА, який став на два атоми вуглецю коротшим, знову вступає у цикл бета-окиснення з наступним відщепленням ацетил-КоА. Так повторюється до повного розпаду жирної кислоти на ацетил-КоА. Наприклад, при бета-окисненні пальмі­тинової кислоти (С15Н31СООН, число атомів вуглецю n=16) ­утворюються 8 молекул ацетил-КоА (n/2) і мають місце 7 циклів (n/2-1), тому що ацил із 4 атомів вуглецю (бутирил-КоА) окиснюється і розпадається до двох молекул ацетил-КоА. Сумарне рівняння для пальмітинової кислоти таке:

 

Енергетичний баланс окиснення жирних кислот

Відновлені коферменти передають атоми водню на дихальний ланцюг, де за рахунок окиснювального фосфорилювання утворюються АТФ (1 ФАДН2 – 2 АТФ, 1 НАДН2 – 3 АТФ). Оскільки при кожному циклі утворюються 1 ФАДН2 і 1 НАДН2, а при розпаді пальмітинової кислоти відбуваються 7 циклів, то утворюється 7×5=35 молекул АТФ. На другому етапі окиснення всі молекули ацетил-КоА окиснюються у циклі лимонної кислоти і ацетил-КоА дає при цьому 12 молекул АТФ. При розпа­ді пальмітинової кислоти утворюються 8 ацетил-КоА, що забезпечують синтез 8 ×12=96 молекул АТФ. Звідси вихід АТФ при повному окисненні 1 молекули пальмітинової кислоти до СО2 і Н2О складе 96+35-1 (для активації)=130 молекул.

При повному окисненні 1 моля пальмітинової кислоти в калориметричній бомбі звільняється близько 9800 кДж. У 130 молях АТФ акумулюється 130×40=5200 кДж, що складає близько 55 % всієї енергії, а решта розсіюється у вигляді тепла.

Порівняймо вихід АТФ при окисненні вуглеводів і жирних кислот. Для порівняння візьмемо стеаринову кислоту, яка має 18 атомів вуглецю (С17Н35СООН), і 3 молекули глюкози, щоб була однакова кількість атомів вуглецю. При окисненні 1 моля глюкози утворюються 38 АТФ, із 3 молів – 38 ×3=114 молів АТФ. При окисненні 1 моля стеаринової кислоти утворюються [(8 ×5)+(9 ×12)-1]=147 молів АТФ (рис. 33).

 

 

Рис. 33. Утворення АТФ при окисненні вуглеводів і жирних кислот

 

Таким чином, енергетична ємність жирних кислот значно більша, ніж глюкози. При розрахунку на один атом вуглецю вихід АТФ при окисненні стеаринової кислоти складає 8,2; а при окисненні глюкози – 6,3.  Якщо ж розрахунок вести на 1 г речовини, то вихід АТФ при окисненні жирних кислот більш ніж удвічі перевищує вихід АТФ при окисненні вуглеводів. Причиною цього є високий ступінь відновлення атомів вуглецю у вуглецевих ланцюгах жирних кислот (-СН2-), тоді як атоми вуглецю у ланцюгу вуглеводу вже частково окиснені (-СНОН-). Крім того, при окисненні жирів внаслідок цього більше споживається кисню. Так, дихальний коефіцієнт (відношення виділеного СО2 до спожитого О2) при окисненні вуглеводів дорівнює 1, а при окисненні жирів – близько 0,7. Але катаболізм жирних кислот до кінцевих продуктів вимагає одночасного окиснення і глюкози. Це пов'язано з тим, що на початку метаболізму жирних кислот для їх активації необхідний АТФ, який виробляється під час окиснення глюкози. Крім того, для включення в цикл лимонної кислоти, утворених в циклі Кноопа ацетил-КоА, необхідний оксалоацетат, який також утворюється з проміжних продуктів обміну вуглеводів за допомогою піруваткарбоксилази. Саме із-за цих двох причин можна вважати цілком виправданим вислів, який побутував у старих підручниках, що "жири згоряють в полум’ї вуглеводів".

 

Окиснення ненасичених жирних кислот

Механізм окиснення такий же, як при окисненні насичених кислот, але процес включає додаткові реакції. Поступове відщеплення ацетил‑КоА від ненасиченої жирної кислоти призводить до утворення ­еноїл­‑КоА, в якому подвійний зв'язок розміщений у положенні між 3 і 4 атомами вуглецю і має цис-конфігурацію. Еноїл-КоА, який утворюється при окисненні насичених жирних кислот, як розглянуто вище, має подвій­ний зв'язок між 2 (альфа) і 3(бета) атомами вуглецю, причому у транс-конфігурації. Існує специфічна ізомераза, яка переміщає подвійний зв'язок із положення 3‑4 у положення 2-3, а також змінює конфігурацію подвій­ного зв'язку із цис- у транс-конфігурацію. Утворений еноїл-КоА перетворюється далі шляхом бета-окиснення.

 

Окиснення жирних кислот із непарним числом атомів вуглецю

Більшість природних ліпідів містять жирні кислоти з парним числом атомів вуглецю. У ліпідах багатьох рослин і деяких морських організмів наявні жирні кислоти із непарним числом вуглецевих атомів. Вони піддаються  бета-окисненню, але в останньому циклі утворюється не ацетил-КоА, а пропіоніл-КоА, що має три атоми вуглецю. Пропіоніл-КоА через ряд проміжних продуктів перетворюється до сукциніл-КоА, який окиснюється у циклі Кребса:

Першу реакцію каталізує пропіоніл-КоА-карбоксилаза з коферментом біотином, а другу – метилмалоніл-КоА-мутаза, яка містить дезо­ксіаденозилкобаламін – коферментну форму вітаміну В12. Фермент сприяє переносу  групи на метильний радикал. При порушенні активності метилмалонілмутази внаслідок нестачі в організмі вітаміну В12 або спадкового дефекту апоферменту в крові і сечі з'являються великі кількості метилмалонової і пропіонової кислот.

 

Пероксидне окиснення ліпідів (ПОЛ)

Ненасичені жирні кислоти окиснюються неферментативним шляхом за місцем подвійних зв'язків під дією окиснювачів, наприклад пероксиду водню Н2О2, супероксидного радикалу О2, гідроксильного радикалу ОН, вільних радикалів органічних сполук. Наприклад, окиснення лінолевої кислоти (рис. 34)

 

Рис. 34. Окиснення лінолевої кислоти по місцю подвійних звۥязків

 

Спочатку під дією О2 утворюється вільний радикал жирної кислоти, який легко приєднує молекулярний кисень, перетворюючись у пероксидний радикал R-O-O. Останній взаємодіє з іншою молекулою жирної ­кислоти:

Пероксидний радикал відновлюється до гідропероксиду жирної кислоти, а жирна кислота, окиснюючись, дає вільний радикал, який знову взаємодіє з О2, утворюється пероксидний радикал і продовжується ланцюговий процес окиснення все нових молекул жирних кислот. Активні форми кисню потрібні тільки для ініціації ланцюгового процесу окиснення ненасичених жирних кислот, а далі весь час генеруються радикальні частинки і процес самопідтримується. Пероксиди жирних кислот дуже нестабільні і розпадаються шляхом розриву -С-С- зв'язку, сусіднього із пероксидною групою. При цьому утворюються коротші сполуки, які далі піддаються пероксидному окисненню. Кінцевим продуктом є малоновий діальдегід.

Таким шляхом окиснюються як вільні жирні кислоти, так і залишки ненасичених жирних кислот у складі фосфоліпідів, гліколіпідів. Процес називається пероксидним окисненням ліпідів (ПОЛ). Оскільки фосфолі­піди є основними компонентами мембран, то ПОЛ зумовлює фрагмен­тацію мембран, змінює конформацію ліпідів, приводить до утворення ­ковалентних зшивань між молекулами ліпідів, між ліпідами і білками. Утворення пероксидів ліпідів може спричинити окиснення мембранних білків. Таким чином, ПОЛ зумовлює різке пошкодження структури і функцій мембран внутрішньоклітинних органел, плазматичної мембрани. Все це призводить до розвитку серйозних незворотних змін, які зумовлюють загибель клітин. Із віком нагромадження пероксидів ліпідів прискорює старіння організму.

Інактивація пероксидів ліпідів відбувається ферментативним шляхом (глутатіонпероксидазою) і неферментативно вітамінами Е, С й іншими антиоксидантами. Глутатіонпероксидаза каталізує реакцію відновлення пероксидів жирних кислот глутатіоном (Г-SH):

Окиснена форма глутатіону переходить у відновлену під дією глутатіонредуктази:

Антиоксиданти типу вітаміну Е обривають ланцюгову реакцію пер­оксидного окиснення жирних кислот завдяки здатності окиснюватись вільними радикалами жирних кислот, які при цьому відновлюються. Рівень ПОЛ може зростати або внаслідок порушення механізмів інактивації (наприклад, при гіповітамінозах Е і С), або внаслідок підвищеного утворення пероксидів ліпідів, коли антиоксидантні системи організму не можуть повністю їх нейтралізувати. Інтенсивність ПОЛ посилюється при дії таких токсичних речовин, як чотирихлористий вуглець та інші галогеновуглеводні, опроміненні.

 

Синтез жирних кислот

       Біосинтез вищих жирних кислот із подальшим їх включенням до складу триацилгліцеролів жирової та інших тканин — ліпогенез — є метаболічним шляхом, що дозволяє акумулювати в організмі людини та тварин значні енергетичні резерви метаболічного палива.

Фізіологічне значення цього процесу пояснюється тією обставиною, що здатність тваринних клітин до створення запасів полісахаридів у вигляді глікогену є досить обмеженою, і тому глюкоза, що надходить із їжею в кількостях, які перевищують безпосередні енергетичні потреби організму, перетворюється на жирні кислоти. Найбільш активно синтез жирних кислот відбувається в адипоцитах жирової тканини, гепатоцитах печінки, епітеліальних клітинах молочної залози під час лактації.

Біосинтез жирних кислот і жирів в організмі людини є досить активним метаболічним процесом. Значною мірою це зумовлено тим, що жири можуть запасатися у великих кількостях. Так, в організмі людини масою 70 кг міститься близько 12 кг жирів. Жирні кислоти входять також до складу фосфоліпідів і гліколіпідів. Ці речовини в організмі не запасаються, але як структурні компоненти мембран постійно оновлюються. Таким чином, в організмі інтенсивно синтезуються вищі жирні кислоти. Найбільш інтенсивно цей процес перебігає у печінці й жировій тканині.

Процес розпаду жирних кислот, тобто бета-окиснення, полягає у поступовому відщепленні ацетильних груп у вигляді ацетил-КоА. Проте синтез жирних кислот не є зворотним процесом поступового приєднання ацетильних груп за допомогою таких же ферментативних реакцій, а здійснюється іншим шляхом – за участю інших ферментів, коферментів і в іншій частині клітини.

 

Метаболічні джерела синтезу жирних кислот

      В організмі людини і тварин здійснюється синтез насичених жирних кислот із парною кількістю вуглецевих атомів (переважно пальмітату та стеарату); метаболічним джерелом для цього синтезу є ацетил-КоА, який утворюється за рахунок аеробного окиснення глюкози. Активність процесу біосинтезу жирних кислот залежить від характеру дієти; їжа, що містить значну кількість жирів, пригнічує швидкість цього синтезу. Ферментні реакції біосинтезу жирних кислот з ацетил-КоА, на відміну від їх окиснення, відбуваються в цитоплазмі клітин; основним продуктом цього синтезу є пальмітинова кислота С15Н31СООН. Безпосереднім донором двовуглецевих фрагментів, що використовуються клітиною для синтезу довголанцюгових жирних кислот, є ацетил-КоА, утворюваний у реакції окиснювального декарбоксилювання пірувату, яка перебігає в матриксі мітохондрій.

Оскільки внутрішня мембрана мітохондрій є непроникною для ацетил-КоА, то для використання ацетил-КоА в процесі біосинтезу жирних кислот застосовується спеціальна човникова система, яка транспортує мітохондріальний ацетил-КоА в цитозоль. Процес відбувається за таким механізмом:

1. Усередині мітохондрій ацетил-КоА взаємодіє з оксалоацетатом, утворюючи лимонну кислоту (цитрат), яка є головним субстратом окислювального цитратного

Вихідна речовина для синтезу жирних кислот – ацетил-КоА. Джерелами ацетил-КоА є розпад глюкози (шляхом гліколізу й окиснювального декарбоксилювання пірувату), бета-окиснення жирних кислот, а також розпад вуглецевих скелетів аміноксилот. Утворюється ацетил-КоА в мітохондріях, а синтез жирних кислот відбувається в цитоплазмі. Молекули ацетил-КоА не можуть проникати через мітохондріальну мембрану, тому спочатку ацетил-КоА перетворюється в речовину, яка переноситься через мембрану. Такою речовиною є цитрат:

ацетил-КоА + оксалоацетат  ® цитрат + КоАSH

Це реакція, з якої починається цикл лимонної кислоти. В тих умовах, коли цикл Кребса загальмований, що має місце за умов достатнього нагромадження АТФ, цитрат проникає із мітохондрій у цитозоль за допомогою спеціальної транспортної системи і тут розпадається до ацетил-КоА і оксалоацетату під дією ферменту цитратліази:

цитрат + АТФ + КоАSH  ® ацетил-КоА + оксалоацетат + АДФ + Фн

Перенесення оксалоацетату назад у мітохондрії здійснюється за допомогою піруват-малатного циклу. Функціонування цього циклу призводить також до відновлення НАДФ+ до НАДФН, який використовується під час синтезу жирних кислот.

Але безпосереднім субстратом для синтезу жирних кислот служить не ацетил-КоА, а речовина, яка утворюється при карбоксилюванні ацетил-КоА і називається малоніл-КоА. Тому попередньо молекула ацетил-КоА під дією ферменту ацетил-КоА-карбоксилази перетворюється у малоніл-КоА:

Коферментом у цій реакції служить біотин, який переносить СО2 на субстрат:

                   СО2 + АТФ + Е-біотин + Н2О  ® карбокси-біотин-Е + АДФ + Фн

                   карбокси-біотин-Е+Ацетил-КоА  ® малонін-КоА + Е-біотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза є регуляторним ферментом і активується цитратом. Таким чином, як тільки в мітохондріях зростає кількість цитрату, він виходить із мітохондрій у цитоплазму і одночасно виступає як попередник ацетил-КоА і активатор ацетил-КоА-карбоксилази.

Безпосередній синтез жирних кислот забезпечує складний ферментативний комплекс – синтетаза жирних кислот (пальмітилсинтетаза). До складу цього комплексу входять 6 ферментів і спеціальний ацилпереносний білок, який має 2 вільні НS-групи. Одна HS-група належить активному залишку цистеїну, а друга – простетичній групі 4-фосфопантотеїну, похідному пантотенової кислоти. Функція ацилпереносного білка в біосинтезі жирних кислот аналогічна функції коензиму А у бета‑окисненні жирних кислот.

Побудова ланцюга жирної кислоти починається з того, що до однієї HS-групи ацилпереносного білка приєднується ацетильна група із ацетил-КоА, а до другої HS-групи – малонільна група із малоніл-КоА (рис. 35).

Рис. 35. Синтез пальмітинової кислоти

 

http://www.youtube.com/watch?v=5HF9itMaOKo

http://www.youtube.com/watch?v=NDjffxsKd6c&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=kOTRNFZHmTI&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=bko_0dLrYRo&feature=related

 

Ацетильна й малонільна група взаємодіють у реакції конденсації, при цьому від малонільної групи відщеплюються СО2, завдяки чому двовуглецевий фрагмент, що залишається, швидко з'єднується із ацетильною групою і утворюється ацетоацетильна група, приєднана до одної HS-групи, а друга HS-група стає вільною. Атоми вуглецю із ацетилу стають крайніми в ацетоацетильній групі, а далі – і в цілій жирній кислоті. СО2, який відщеплюється від малоніальної групи, – це той же СО2, що був приєднаний під час синтезу малоніл-КоА. Таким чином, вуглець із вуглекислого газу в ланцюг жирної кислоти не включається.

Наступні реакції синтезу протилежні до реакцій бета-окиснення жирних кислот. Кетогрупа у бета-положенні відновлюється до гідроксильної ­групи (реакція гідрування), далі відбувається дегідратація з утворенням подвійного зв'язку між 2 і 3 положеннями і знову реакція відновлення подвійного зв'язку. Відновником служить НАДФН. У результаті утворюється залишок жирної кислоти із чотирьох атомів вуглецю, приєднаний до ферменту. Тепер починається новий цикл реакцій, що приводить до зростання ланцюга до 6 атомів вуглецю:

– перенесення малонільної групи, зв'язаної з КоА, на HS-АПБ;

– конденсація із вивільненням СО2, утворенням бета-кетоацилу із 6 атомів вуглецю;

– послідовні реакції відновлення, дегідратації і відновлення.

Далі цикл повторюється і після семи таких циклів утворюється 16-ти-вуглецевий пальмітил, зв'язаний з ферментом, із якого під дією гідролази вивільняється пальмітинова кислота.

Таким чином, вуглецевий скелет жирної кислоти послідовно нарощується від метильного кінця до карбоксильного. А при бета-окисненні ланцюг укорочується на двовуглецеві фрагменти у зворотному напрямку.

Сумарне рівняння процесу утворення пальмітинової кислоти таке:

Якщо ж враховувати, що малоніл-КоА утворюється з ацетил-КоА із затратою АТФ, а також, що для перенесення однієї молекули ацетил-КоА із мітохондрій у цитоплазму теж затрачається одна молекула АТФ (для розщеплення цитрату), тоді сумарне рівняння синтезу пальмітинової кислоти можна подати в такому вигляді:

Синтез жирних кислот вимагає затрати енергії макроергічних зв'язків АТФ і відновленого потенціалу НАДФН2. Таким чином, одночасно з синтезом повинен перебігати катаболічний екзергонічний процес (окиснення вуглеводів чи жирів). Також повинні перебігати процеси, які забезпечують клітини відновленим НАДФН2. Такими процесами є пентозофосфатний шлях окиснення вуглеводів і малатдегідрогеназна реакція, які забезпечують в середньому по 50 % необхідного НАДФН2.

 

Джерела НАДФН, необхідного для біосинтезу жирних кислот

У кожному циклі біосинтезу пальмітату відбувається по дві відновлювальні реакції, донором водню (2Н+ + 2e–) в яких є НАДФН. Одним з основних постачальників молекул цитозольного НАДФН, відновлювальні еквіваленти яких використовуються при ліпогенезі, є реакція перетворення малату до пірувату, що спряжена з функціонуванням човникової системи транспорту ацетильних радикалів.

1. У першій реакції оксалоацетат відновлюється до малату за участю цитозольної малатдегідрогенази:

оксалоацетат + НАДН + Н+ ___________малат + НАД+

2. У другій реакції відбувається окиснювальне декарбоксилювання малату до пірувату за допомогою НАДФ-залежного ферменту малікензиму:

малат + НАДФ+ ______піруват + СО2 + НАДФН + Н+

        НАДФН, що генерувався в реакції, використовується в ліпогенезі, а піруват перетворюється до оксалоацетату в піруваткарбоксилазній реакції. Крім розглянутого механізму, постачальником НАДФН, що використовується в біосинтезі пальмітату, виступають також глюкозо-6-фосфат-дегідрогеназна реакція пентозофосфатного циклу окиснення глюкози та НАДФ-залежна ізоцитратдегідрогеназна реакція, що перебігає в цитозолі.

 

Утворення ненасичених жирних кислот

1. Мононенасичених жирних кислот

Мононенасичені кислоти — пальмітоолеїнова С16:1 та олеїнова С18:1 містять подвійний зв’язок між 9-м та 10-м атомами вуглецю.

Ці жирні кислоти можуть утворюватися в організмі людини за рахунок дегідрування відповідних насичених кислот (пальмітинової С16 та стеаринової С18):

С16 – 2Н ______ С16:1

С18 – 2Н ______ С18:1

Утворення зазначеного подвійного зв’язку здійснюється за участю системи десатурації жирних кислот (ацил-КоА-оксигенази), що належить, за механізмом дії, до мікросомальних монооксигеназ (оксигеназ мішаної функції), які потребують для свого функціонування НАДФН (або НАДН) та включають цитохром b5 електронтранспортного ланцюга, локалізованого в мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів:

стеароїл-КоА (С18) + НАДФН + Н+ + О2 ____________ олеїл-КоА (С18:1) + НАДФ+ + 2 Н2О

 

2. Поліненасичених жирних кислот

Поліненасичені кислоти — лінолева С18:2(9,12) та альфа-ліноленова С18:3(9,12,15) —попередники в утворенні інших, життєво необхідних ацилів, не можуть синтезуватися в клітинах людського організму у зв’язку з відсутністю ферментних систем, що необхідні для утворення додаткових подвійних зв’язків між 9-подвійним зв’язком і метильним кінцем жирної кислоти.

Зазначені ферменти присутні в багатьох рослинних організмах, і тому існує потреба в постійному надходженні лінолевої та альфа-ліноленової кислот в організм як компонентів рослинної іжі, що є незамінними факторами харчування (“есенціальні жирні кислоти”).

    Пальмітинова кислота (С16), що продукується в результаті дії синтетази вищих жирних кислот, є попередником в утворенні жирних кислот із більшою довжиною ланцюга — С18, С20, С22, С24.

Chemistry 205 1.jpg

Рис. 36. Хімічний склад і будова молекули пальмітинової кислоти

 

Із пальмітинової кислоти синтезуються стеаринова і інші вищі жирні кислоти шляхом приєднання ацетил-КоА (в мітохондріях) чи малоніл-КоА (в ендоплазматичному ретикулумі). Із стеаринової і пальмітинової кислот під дією ферменту ацил-КоА-оксигенази, молекулярного кисню і НАДФН2 синтезуються мононенасичені жирні кислоти, відповідно олеїнова і пальмітоолеїнова:

Із лінолевої кислоти в організмі людини синтезуються гама-лінолева і арахідонова кислоти. Остання служить попередником простагландинів, тромбоксанів і лейкотрієнів.

 

Регуляція синтезу й окиснення жирних кислот

Регуляторний фермент у процесі синтезу жирних кислот – ацетил-КоА-карбоксилаза, яка каталізує утворення малоніл-КоА. Активується вона цитратом, тобто тоді, коли в мітохондріях накопичується цитрат, який не надходить у цикл лимонної кислоти, а виходить у цитоплазму. Поява цитрату в цитоплазмі служить сигналом, що цикл лимонної кислоти заповнений "паливом" і надлишок ацетил-КоА повинен запасатися у вигляді жиру.

Гальмує активність ацетил-КоА-карбоксилази пальмітил-КоА, тобто кінцевий продукт синтезу жирних кислот. Пальмітил-КоА гальмує активність і пальмітилсинтетази. Таким чином, накопичення продукту синтезу жирних кислот автоматично блокує процес їх синтезу. Жирні кислоти у вигляді ацил-КоА використовуються для синтезу жирів і фосфоліпідів. Регуляція через вплив на активність ферментів короткочасна. В організмі здійснюється і довготривала регуляція шляхом зміни кількості ферментів. Так, при переході організму на раціон, багатий вуглеводами чи бідний жирами, в печінці зростає синтез ферментів ацетил-КоА-карбоксилази, пальмітилсинтетази, цитратліази, а також ферментів пентозофосфатного шляху, що забезпечують утворення відновленого НАДФН2.

Наступним фактором, що контролює синтез і розпад жирних кислот, є рівень енергії в клітинах (енергетичний заряд клітини). Так, високі концентрації АТФ гальмують окиснення жирних кислот та стимулюють синтез жирних кислот і далі утворення із них жирів і фосфоліпідів. І навпаки, коли клітинні запаси енергії низькі (висока концентрація АДФ), збільшується швидкість окиснення жирних кислот та пригнічується їх синтез.

Процеси синтезу і розпаду жирних кислот високоактивні в печінці, що відрізняє її від інших тканин. Найбільша швидкість утворення жирних кислот і жирів спостерігається при споживанні вуглеводної їжі, а не жирної. Глюкоза у печінці розпадається до пірувату, частина його окиснюється в ацетил-КоА, а частина перетворюється в оксалоацетат. Із них утворюється цитрат, що переходить із мітохондрій у цитоплазму. Цитрат активує ацетил-КоА-карбоксилазу і розпадається до ацетил-КоА.

Синтезується малоніл-КоА і далі – жирні кислоти. Крім того, малоніл-КоА гальмує активність карнітин-ацилтрансферази, в результаті припиняється перехід жирних кислот із цитозолю у мітохондрії, а значить, їх окиснення. Таким чином, при початку синтезу жирних кислот автоматично припиняється їх розпад. У періоди між споживанням їжі, при голодуванні припиняється синтез жирних кислот, зменшення кількості малоніл-КоА відкриває шлях для жирних кислот у мітохондрії, де починається їх окиснення. Роль нервової і ендокринної системи в регуляції обміну ліпідів показані на (рис. 37).

 

Рис. 37. Нейрогуморальна регуляція жирового обміну

а – фактори, ґкі сприяють депонуванню ліпідів

б – фактори, які сприяють мобілізації ліпідів

 

Біосинтез жирів

Жири (триацилгліцерини) синтезуються із гліцерину і жирних кислот в їх активних формах. Гліцерол-3-фосфат (активна форма гліцерину) утворюється із вільного гліцерину під дією гліцеролкінази:

Цей фермент активний у печінці, нирках, стінці кишечника. Інший шлях синтезу гліцеролфосфату – із діоксіацетонфосфату, проміжного продукту гліколізу, за участю гліцеролфосфатдегідрогенази:

 Гліцеролфосфатдегідрогеназа локалізована в цитоплазмі клітин і активна в жировій тканині, м'язах та печінці. Активні форми жирних кислот утворюються під дією ацил-КоА-синтетаз у реакції:

                   R-COOH+ATФ + KoASH  ® R- CO-S-KoA+AMФ + ФФн

Ферменти гліцеролфосфатацилтрансферази каталізують приєднання ацильних залишків до двох вільних гідроксильних груп гліцеролфосфату (рис. 38).

 

Рис. 38. Синтез триацилгліцеринів

 

Як правило, включаються два різних залишки довголанцюгових жирних кислот. У результаті утворюються діацилгліцерол-3-фосфат, який частіше називають фосфатидною кислотою. Ця проміжна речовина гідролізується фосфатазою з утворенням 1,2-діацилгліцерину, який ацилюється до триацилгліцерину.

Синтез жирів найбільш інтенсивно відбувається в печінці і жировій тканині. Велика швидкість синтезу жирів в обох тканинах має місце при споживанні їжі з великою кількістю вуглеводів. У печінці відбуваються обидва шляхи утворення гліцеролфосфату – із діоксіацетонфосфату, тобто з вуглеводів, і з гліцерину. Жирні кислоти у печінці синтезуються заново із ацетил-КоА, хоч можуть використовуватися і жирні кислоти, що надходять із хіломікронами з крові. Жирів у печінці відкладається небагато (до 1 % від маси органа), основна їх частина переноситься до жирових депо й інших позапечінкових тканин.

 

Обмін фосфоліпідів і гліколіпідів

Фосфоліпіди і гліколіпіди як структурні компоненти мембран пос­тійно оновлюються. Синтез фосфоліпідів інтенсивно відбувається в печінці, різних залозах, нервовій тканині. Фосфоліпіди, які утворюються в печінці, використовуються для оновлення мембранних структур у самій печінці і в позапечінкових тканинах, куди вони транспортуються у складі ліпопротеїнів плазми крові.

Синтез гліцерофосфоліпідів, як і синтез жирів, проходить через стадію фосфатидної кислоти і діацилгліцерину (рис. 39).

 

Рис. 39. Схема синтезу гліцерофосфоліпідів

 

Етаноламін і холін спочатку перетворюються в активовані форми – ЦДФ-етанол­амін і ЦДФ-холін. Для цього використовуються молекули АТФ і ЦТФ.

При конденсації ЦДФ-етаноламіну і ЦДФ-холіну з діацилгліцерином утворюються відповідно етаноламінфосфатид і холінфосфатид. Таким чином, цитидинові нуклеотиди служать тут переносником для азотових основ, аналогічно до того, як УДФ-глюкоза переносить глюкозу під час синтезу глікогену.

Існує інший шлях синтезу холінфосфатиду – шлях перенесення трьох метильних груп на етаноламінфосфатид. Донором метильних груп служить похідне амінокислоти метіоніну аденозилметіонін, а реакцію каталізують метилтрансферази. Цей шлях синтезу холінфосфатиду обмежений доступністю метіоніну. При нестачі цієї незамінної амінокислоти посилюється перший шлях синтезу холінфосфатиду за рахунок повторної утилізації холіну, що вивільняється при розпаді фосфоліпідів, а також холіну їжі.

Серинфосфоліпід утворюється в реакції етаноламінфосфатиду із серином:

етаноламінфосфатид + серин ® серинфосфатид + етаноламін

Етаноламін повторно активується і використовується для синтезу. Серинфосфатид шляхом декарбоксилювання дає вихідний субстрат етаноламінфосфатид. Ці дві реакції утворюють цикл, завдяки якому із серину може утворюватися етаноламін, а шляхом переметилювання – холін.

При біосинтезі інозитолфосфатиду і гліцеринфосфатиду спочатку активується фосфатидна кислота шляхом взаємодії з ЦТФ. Проміжний продукт ЦДФ-дигліцерид далі конденсується з інозитолом чи гліцерином. Із двох молекул гліцеринфосфатиду утворюється кардіоліпін. Розпад гліцерофосфоліпідів відбувається гідролітичним шляхом під дією фосфоліпаз, які містяться як у підшлунковій залозі, так і в інших тканинах.

Спирт сфінгозин, структурний компонент сфінгомієлінів і гліколіпідів, синтезується із пальмітил-КоА і амінокислоти серину. Шляхом перенесення залишку жирної кислоти на сфінгозин утворюється церамід, із якого синтезуються сфінгомієліни, цереброзиди і гангліозиди. Лізосомальні гідро­літичні ферменти розщеплюють сфінголіпіди на структурні компоненти. Зустрічаються спадкові захворювання, зумовлені генетичними дефектами цих ферментів. У таких випадках сфінголіпіди або продукти їх неповного розпаду накопичуються у тканинах у значних кількостях. Часто при цих захворюваннях мають місце затримка розумового розвитку, смерть у дитячому віці. Приклади сфінголіпідозів: хвороби Німана-Піка, Тея-Сакса, Гоше, Краббе, Фабрі.