Медицина

ЗАНЯТИЕ № 06

ЗАНЯТИЕ № 06

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ: КАТАБОЛИЗМ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ, ФОСФОЛИПИДОВ, СТЕРИДОВ. РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПОЛИЗА. ОКИСЛЕНИЕ ГЛИЦЕРИНА И ЖИРНЫХ КИСЛОТ. БИОЭНЕРГЕТИКА ПРОЦЕССОВ. БИОСИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ, ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ, ФОСФОЛИПИДОВ.

РОЛЬ ЛИПИДОВ В ПИТАНИИ

Липиды являются обязательной составной частью сбалансированного пищевого рациона человека. В среднем в организм взрослого человека с пищей ежесуточно поступает 60–80 г жиров животного и растительного происхождения. В пожилом возрасте, а также при малой физической нагрузке потребность в жирах снижается, в условиях холодного климата и при тяжелой физической работе – увеличивается.

http://www.youtube.com/watch?v=3xF_LK9pnL0&feature=related

 

Значение жиров как пищевого продукта весьма многообразно. Жиры в питании человека прежде всего имеют важное энергетическое значение. Энергетическая ценность жиров выше, чем белков и углеводов. Известно, что при окислении 1 г жиров организм получает 38,9 кДж (9,3 ккал), тогда к а к при окислении 1 г белков или углеводов – 1 7 , 2 кДж ( 4 , 1 ккал). Кроме того, жиры являются растворителями витаминов A, D, Е и К, в связи с чем обеспеченность организма этими витаминами в значительной степени зависит от поступления жиров в составе пищи. С жирами в организм вводятся и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая), которые относят к категории незаменимых (эссенциальных) жирных кислот, так как ткани человека и ряда животных потеряли способность синтезировать их. Эти кислоты условно объединены в группу под названием «витамин F».

Известно также, что жир обеспечивает вкусовые качества пищи; кроме того, он необходим для ее приготовления и хранения. Все это привело к тому, что потребление жира в высокоразвитых странах столь велико, что за его счет покрывается более 35%, а во многих странах более 40% энерготрат организма. Это в свою очередь очень часто ведет к тому, что прием обогащенной жирами пищи перекрывает физиологические потребности организма в энергии. Отсюда такие неблагоприятные явления, как ожирение значительной части населения. Поэтому знание метаболизма липидов нормального организма необходимо и для понимания причин многих болезней. Известно, что нарушения метаболизма липидов возникают, например, как при избыточном, так и при недостаточном приеме жиров, дефиците тех или иных ферментов, при дисбалансе гормонов и т.д.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ ЛИПИДОВ

Расщепление триглицеридов в пищеварительном тракте.

 Слюна не содержит расщепляющих жиры ферментов. Следовательно, в полости рта жиры не подвергаются никаким изменениям. У взрослых людей жиры проходят через желудок также без особых изменений. В желудочном соке содержится липаза, получившая название желудочной, однако роль ее в гидролизе пищевых триглицеридов у взрослых людей невелика. Во-первых, в желудочном соке взрослого человеа и других млекопитающих содержание липазы крайне низкое. Во-вторых, рН желудочного сока далек от оптимума действия этого фермента (оптимальное значение рН для желудочной липазы 5,5–7,5). Напомним, что значение рН желудочного сока около 1,5. В-третьих, в желудке отсутствуют условия для эмульгирования тригли-церидов, а липаза может активно действовать только на триглицериды, находящиеся в форме эмульсии. Поэтому у взрослых неэмульгированные триглицериды, составляющие основную массу пищевого жира, проходят через желудок без особых изменений. Вместе с тем расщепление три-глицеридов в желудке играет важную роль в пищеварении у детей, особенно грудного возраста. Слизистая оболочка корня языка и примыкающей к нему области глотки ребенка грудного возраста секретирует собственную липазу в ответ на сосательные и глотательные движения (при кормлении грудью). Эта липаза получила название лингвальной. Активность линг-вальной липазы не успевает «проявиться» в полости рта, и основным местом ее воздействия является желудок. Оптимум рН лингвальной липазы в пределах 4,0–4,5; он близок к величине рН желудочного сока у таких детей. Лингвальная липаза наиболее активно действует на триглицериды, содержащие жирные кислоты с короткой и средней длиной цепи, что характерно для триглицеридов молока. Иными словами, жир молока – самый подходящий субстрат для этого энзима. У взрослых активность лингвальной липазы крайне низкая.

Расщепление триглицеридов в желудке взрослого человека невелико, но оно в определенной степени облегчает последующее переваривание их в кишечнике. Даже незначительное по объему расщепление триглицеридов в желудке приводит к появлению свободных жирных кислот, которые, не подвергаясь всасыванию в желудке, поступают в кишечник и способствуют там эмульгированию жиров, облегчая таким образом воздействие на них липазы панкреатического сока.

После того как химус попадает в двенадцатиперстную кишку, прежде всего происходит нейтрализация попавшей в кишечник с пищей соляной кислоты желудочного сока бикарбонатами, содержащимися в панкреатическом и кишечном соках. Выделяющиеся при разложении бикарбонатов пузырьки углекислого газа способствуют хорошему перемешиванию пищевой кашицы с пищеварительными соками. Одновременно начинается эмульгирование жира. Наиболее мощное эмульгирующее действие на жиры оказывают соли желчных кислот, попадающие в двенадцатиперстную кишку с желчью в виде натриевых солей. Большая часть желчных кислот конъюгирована с глицином или таурином. По химической природе желчные кислоты являются производными холановой кислоты:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img822.jpg

Желчные кислоты представляют собой основной конечный продукт метаболизма холестерина. В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12-триоксихола-новая), дезоксихолевая (3,12-диоксихолановая) и хенодезоксихолевая (3,7-диоксихолановая) кислоты (все гидроксильные группы имеют α-конфи-гурацию и поэтому обозначены пунктирной линией):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img824.jpg

Кроме того, в желчи человека в малых количествах содержатся лито-холевая (3α-оксихолановая) кислота, а также аллохолевая и уреодезокси-холевая кислоты – стереоизомеры холевой и хенодезоксихолевой кислот. Как отмечалось, желчные кислоты присутствуют в желчи в конъюгированной форме, т.е. в виде гликохолевой, гликодезоксихолевой, гли-кохенодезоксихолевой (около 2/34/5 всех желчных кислот) или таурохо-левой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой (около 1/51/3 всех желчных кислот) кислот. Эти соединения иногда называют парными желчными кислотами, так как они состоят из двух компонентов – желчной кислоты и глицина или таурина. Соотношения между конъюгатами обоих видов могут меняться в зависимости от характера пищи: в случае преобладания в ней углеводов увеличивается относительное содержание глициновых конъюгатов, а при высокобелковой диете – тауриновых конъюгатов. Строение парных желчных кислот может быть представлено в следующем виде:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img826.jpg

Считают, что только комбинация соль желчной кислоты + ненасыщенная жирная кислота + моноглицерид придает необходимую степень эмульгирования жира. Соли желчных кислот резко уменьшают поверхностное натяжение на поверхности раздела жир/вода, благодаря чему они не только облегчают эмульгирование, но и стабилизируют уже образовавшуюся эмульсию.

Эмульгирование липидов.

http://tryphonov.narod.ru/tryphonov2/pic2/bilesalt3.jpg

 

Известно, что основная масса пищевых глицеридов подвергается расщеплению в верхних отделах тонкой кишки при действии липазы панкреатического сока. Этот фермент был впервые обнаружен известным французским физиологом С. Bernard в середине прошлого века. Панкреатическая липаза (КФ 3.1.1.3) является гликопротеидом, имеющим мол. массу 48000 (у человека) и оптимум рН 8–9. Данный фермент расщепляет триглицериды, находящиеся в эмульгированном состоянии (действие фермента на растворенные субстраты значительно слабее). Как и другие пищеварительные ферменты (пепсин, трипсин, химотрипсин), панкреатическая липаза поступает в верхний отдел тонкой кишки в виде неактивной пролипазы. Превращение пролипазы в активную липазу происходит при участии желчных кислот и еще одного белка панкреатического сока – колипазы (мол. масса 10000). Последняя присоединяется к пролипазе в молекулярном соотношении 2:1. Это приводит к тому, что липаза становится активной и устойчивой к действию трипсина. Установлено, что основными продуктами расщепления триглицеридов при действии панкреатической липазы являются β(2)-моноглицерид и жирные кислоты. Фермент катализирует гидролиз эфирных связей в α(1), α'(3)-положениях, в результате чего и образуются β(2)-моноглицерид и две частицы (молекулы) жирной кислоты. На скорость катализируемого липазой гидролиза триглицеридов не оказывает существенного влияния ни степень ненасыщенности жирных кислот, ни длина ее цепи (от С12 до С18). Гидролиз триглицеридов при участии панкреатической липазы можно изобразить в виде следующей схемы:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img828.jpg

В панкреатическом соке наряду с липазой содержится моноглицеридная изомеразафермент, катализирующий внутримолекулярный перенос ацила из β(2)-положения моноглицерида в α(1)-положение. В процессе переваривания пищевых жиров при участии этого фермента примерно треть β-моноглицерида превращается в α-моноглицерид. Поскольку эфирная связь в α-положении чувствительна к действию панкреатической липазы, последняя расщепляет большую часть α-моноглицеридов до конечных продуктов – глицерина и жирной кислоты. Меньшая часть α-моноглице-ридов успевает всосаться в стенку тонкой кишки, минуя воздействие липазы.

Всасывание триглицеридов и продуктов их расщепления. Всасывание происходит в проксимальной части тонкой кишки. Тонкоэмульгированные жиры (величина жировых капель эмульсии не должна превышать 0,5 мкм) частично могут всасываться через стенки кишечника без предварительного гидролиза. Основная часть жира всасывается лишь после расщепления его панкреатической липазой на жирные кислоты, моноглицериды и глицерин. Жирные кислоты с короткой углеродной цепью (менее 10 атомов углерода) и глицерин, будучи хорошо растворимыми в воде, свободно всасываются в кишечнике и поступают в кровь воротной вены, оттуда в печень, минуя какие-либо превращения в кишечной стенке.

http://tryphonov.narod.ru/tryphonov2/pic2/lipdig3.jpg

Переваривание липидов

Более сложно происходит всасывание жирных кислот с длинной углеродной цепью и моноглицеридов. Этот процесс осуществляется при участии желчи и главным образом желчных кислот, входящих в ее состав. В желчи соли желчных кислот, фосфолипиды и холестерин содержатся в соотношении 12,5:2,5:1,0. Жирные кислоты с длинной цепью и моноглицериды в просвете кишечника образуют с этими соединениями устойчивые в водной среде мицеллы. Структура мицелл такова, что их гидрофобное ядро (жирные кислоты, моноглицериды и др.) оказывается окруженным снаружи гидрофильной оболочкой из желчных кислот и фосфолипидов. Мицеллы примерно в 100 раз меньше самых мелких эмульгированных жировых капель. В составе мицелл высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся от места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия. Относительно механизма всасывания жировых мицелл единого мнения нет. Одни исследователи считают, что в результате так называемой мицеллярной диффузии, а возможно, и пиноцитоза мицеллы целиком проникают в эпителиальные клетки ворсинок, где происходит распад жировых мицелл. При этом желчные кислоты сразу поступают в ток крови и через систему воротной вены попадают сначала в печень, а оттуда вновь в желчь. Другие

http://tryphonov.narod.ru/tryphonov2/pic2/lipdig4.jpg

Всасывание липидов в тонком кишечнике

исследователи допускают возможность перехода в клетки ворсинок только липидного компонента жировых мицелл. Соли желчных кислот, выполнив свою физиологическую роль, остаются в просвете кишечника; позже основная масса их всасывается в кровь (в подвздошной кишке), попадает в печень и затем выделяется с желчью. Таким образом, все исследователи признают, что происходит постоянная циркуляция желчных кислот между печенью и кишечником. Этот процесс получил название печеночно-кишечной (гепатоэнтеральной) циркуляции. С помощью метода меченых атомов было показано, что в желчи содержится лишь небольшая часть желчных кислот (10–15% от общего количества), вновь синтезированных печенью. Таким образом, основная масса желчных кислот (85–90%) – это желчные кислоты, реабсорбирован-ные в кишечнике и повторно секретируемые в составе желчи. Установлено, что у человека общий пул желчных кислот составляет примерно 2,8–3,5 г, при этом они совершают 6–8 оборотов в сутки.

Расщепление и всасывание фосфолипидов и холестерина. Подавляющая часть фосфолипидов содержимого тонкой кишки приходится на фосфати-дилхолин (лецитин), основная масса которого поступает в кишечник с желчью (11–12 г/сут) и меньшая часть (1–2 г/сут) – с пищей. Существует две точки зрения относительно судьбы поступивших в тонкую кишку экзогенных и эндогенных фосфолипидов. Согласно одной из них, и те, и другие фосфолипиды подвергаются в кишечнике атаке со стороны фосфолипазы А2, катализирующей гидролиз сложноэфирной связи в β-положении. В результате катализируемой фосфолипазой А2 реакции глицерофосфолипиды расщепляются с образованием лизофосфолипида и жирной кислоты. Лизофосфолипид может подвергаться расщеплению при действии другого фермента панкреатического сока – лизофосфолипазы. В результате из лизолецитина освобождается последняя частица жирной кислоты и образуется глицерофосфохолин, который хорошо растворяется в водной среде и всасывается из кишечника в кровь. Сторонники другой точки зрения считают, что фосфолипиды «желчного» (более точно печеночного) происхождения в отличие от пищевых фосфолипидов не подвергаются воздействию фосфолипазы А2. Следовательно, функция «желчных» фосфолипидов исключительно связана с гепатоэнтеральной циркуляцией желчи: с желчью они поступают в кишечник, с желчными кислотами участвуют в мицеллярной солюбили-зации липидов и вместе с ними возвращаются в печень. Таким образом, существует как бы два пула фосфолипидов в кишечнике: «желчный», защищенный от действия фосфолипазы А2, и «пищевой», подверженный ее действию. Пока трудно объяснить причину существования двух пулов фосфолипидов и их различное отношение к действию фосфоли-пазы А2. В зависимости от пищи организм взрослого человека получает ежедневно 300–500 мг холестерина, содержащегося в пищевых продуктах частично в свободном (неэстерицифицированном) виде, частично в виде эфиров с жирными кислотами. Эфиры холестерина расщепляются на холестерин и жирные кислоты особым ферментом панкреатического и кишечного соков – гидролазой эфиров холестерина, или холестеролэстеразой (КФ 3.1.1.13). В тонкой кишке происходит всасывание холестерина, источником которого являются:

холестерин пищи (0,3–0,5 г/сут; у вегетарианцев значительно меньше); – холестерин желчи (ежедневно с желчью выделяется 1–2 г эндогенного неэстерифицированного холестерина);

холестерин, содержащийся в слущенном эпителии пищеварительного тракта и в кишечных соках (до 0,5 г/сут).

В общей сложности в кишечник поступает 1,8–2,5 г эндогенного и экзогенного холестерина. Из этого количества около 0,5 г холестерина выделяется с фекалиями в виде восстановленного продукта – копростерина и очень небольшая часть в виде окисленных продуктов – холестенона и др. И восстановление, и окисление холестерина происходят в толстой кишке под воздействием ферментов микробной флоры. Основная часть холестерина в неэстерифицированной форме подвергается всасыванию в тонкой кишке в составе смешанных жировых мицелл, состоящих из желчных кислот, жирных кислот, моноглицеридов, фосфолипидов и лизофосфо-липидов.

Ресинтез липидов в кишечной стенке. Триглицериды. По современным представлениям, ресинтез триглицеридов происходит в эпителиальных клетках (энтероцитах слизистой оболочки ворсинок тонкой кишки) двумя путями. Первый путь – β-моноглицеридный. Долгое время этот путь считался единственным. Суть его состоит в том, что β-моноглицериды и жирные кислоты, проникающие в процессе всасывания в эпителиальные клетки кишечной стенки, задерживаются в гладком эндоплазматическом рети-кулуме клеток. Здесь из жирных кислот образуется их активная форма – ацил-КоА и затем происходит ацилирование β-моноглицеридов с образованием сначала диглицеридов, а затем триглицеридов:

β-Моноглицерид + R—СО—S-KoA –> Диглицерид + HS-KoA ;

Диглицерид + R1—СО—S-KoA –> Триглицерид + HS-KoA.

Ресинтез триацилглицеринов из продуктов расщепления происходит в клетках слизистой кишечника:

Транспорт ресинтезированного жира через лимфатическую систему и кровоток возможен только после включения его в состав липопротеинов.

 

Все реакции катализируются ферментным комплексом – триглицерид-синтетазой, включающим в себя ацил-КоА-синтетазу, моноглицеридацил-трансферазу и диглицеридацилтрансферазу.

Второй путь ресинтеза триглицеридов протекает в шероховатом эндо-плазматическом ретикулуме эпителиальных клеток и включает следующие реакции:

1) образование активной формы жирной кислоты – ацил-КоА при участии ацил-КоА-синтетазы;

2) образование α-глицерофосфата при участии глицеролкиназы;

3) превращение α-глицерофосфата в фосфатидную кислоту при участии глицерофосфат-ацилтрансферазы;

4) превращение фосфатидной кислоты в диглицерид при участии фос-фатидат-фосфогидролазы;

5) ацилирование диглицерида с образованием триглицерида при участии диглицеридацилтрансферазы.

Как видно, первая и последняя реакции повторяют аналогичные реакции β-моноглицеридного пути. Установлено, что α-глицерофосфатный путь ресинтеза жиров (триглицеридов) приобретает значение, если в эпителиальные клетки слизистой оболочки тонкой кишки поступили преимущественно жирные кислоты. В случае, если в стенку кишки поступили жирные кислоты вместе с β-моноглицеридами, запускается β-моногли-церидный путь. Как правило, наличие в эпителиальных клетках избытка β-моноглицеридов тормозит протекание α-глицерофосфатного пути.

Распад и обновление фосфолипидов

Известно, что молекулы белков расщепляются в тканях полностью. Поэтому для молекулы белков можно определить время обновления. Фосфоли-пиды также активно распадаются в тканях, но для каждой части молекулы время обновления различно. Например, время обновления фосфатной группы отличается от времени обновления 1-ацильной группы, и обусловлено это наличием ферментов, вызывающих частичный гидролиз фосфоли-пидов, вслед за которым снова может происходить их синтез. К сожалению, в настоящее время нет достаточно полных данных о фосфолипазном спектре той или иной ткани.

http://www.youtube.com/watch?v=7k2KAfRsZ4Q&feature=related

Хорошо известно, что фосфолипаза A1атакует эфирную связь фосфолипидов в положении 1. Фосфолипаза А2 катализирует гидролиз эфирной связи в положении 2 гли-церофосфолипидов, в результате чего образуются свободная жирная кислота и лизофосфолипид (в случае фосфатидилхолина – лизолецитин), который реацилируется ацил-КоА при участии ацилтрансферазы. Фосфолипаза С атакует эфирную связь в положении 3, что заканчивается образованием 1,2-диглицерида и фосфорильного основания.

Фосфолипаза D катализирует отщепление от фосфолипида азотистого основания. Долгое время считалось, что фосфолипаза D содержится только в растительных тканях. В последнее время ее удалось обнаружить в растворимой фракции мозга крысы, а затем в микросомах мозга и других органов, а в самое последнее время-в митохондриях печени крысы.

http://www.youtube.com/watch?v=OXIJ63aChTQ

 

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img920.jpg

Рис.  Гидролитическое расщепление фосфолипазами строго определенных связей фосфолипидов.

http://www.youtube.com/watch?v=7k2KAfRsZ4Q&feature=related

 

Нет ясности в отношении фосфолипазы В. Возможно, что это-смесь ферментов, обладающих свойствами фосфолипаз А1и А2. Не исключено, что фосфолипаза В-фермент, действующий только на лизофосфолипид (например, лизолецитин), т.е. это лизофосфолипаза.

Ресинтез фосфолипидов в кишечной стенке. В энтероцитах наряду с ре-синтезом триглицеридов происходит также и ресинтез фосфолипидов. В образовании фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов участвует ресинтезированный диглицерид, а в образовании фосфатидилинозитолов – ресинтезированная фосфатидная кислота. Участие этих субстратов в образовании фосфолипидов в стенке кишечника происходит по тем же закономерностям, что и в других тканях. Необходимо подчеркнуть, что в стенке кишечника синтезируются жиры, в значительной степени специфичные для данного вида животного и отличающиеся по своему строению от пищевого жира. В известной мере это обеспечивается тем, что в синтезе триглицеридов (а также фосфолипидов) в кишечной стенке принимают участие наряду с экзогенными и эндогенные жирные кислоты. Однако способность к осуществлению в стенке кишечника синтеза жира, специфичного для данного вида животного, все же ограничена. Показано, что при скармливании животному (например, собаке), особенно предварительно голодавшему, больших количеств чужеродного жира (например, льняного масла или верблюжьего жира) часть его обнаруживается в жировых тканях животного в неизмененном виде. Жировая ткань скорее всего является единственной тканью, где могут откладываться чужеродные жиры. Липиды, входящие в состав протоплазмы клеток других органов и тканей, отличаются высокой специфичностью, их состав и свойства мало зависят от пищевых жиров.

Образование хиломикронов и транспорт липидов. Ресинтезированные в эпителиальных клетках кишечника триглицериды и фосфолипиды, а также поступивший в эти клетки из полости кишечника холестерин (здесь он может частично эстерифицироваться) соединяются с небольшим количеством белка и образуют относительно стабильные комплексные частицы – хиломикроны (ХМ). Последние содержат около 2% белка, 7% фосфолипидов, 8% холестерина и его эфиров и более 80% триглицеридов. Диаметр ХМ колеблется от 0,1 до 5 мкм. Благодаря большим размерам частиц ХМ не способны проникать из эндотелиальных клеток кишечника в кровеносные капилляры и диффундируют в лимфатическую систему кишечника, а из нее – в грудной лимфатический проток. Затем из грудного лимфатического протока ХМ попадают в кровяное русло, т.е. с их помощью осуществляется транспорт экзогенных триглицеридов, холестерина и частично фосфолипидов из кишечника через лимфатическую систему в кровь. Уже через 1–2 ч после приема пищи, содержащей жиры, наблюдается алиментарная гиперлипемия. Это физиологическое явление, характеризующееся в первую очередь повышением концентрации триглицеридов в крови и появлением в ней ХМ. Пик алиментарной гиперлипемии наблюдается через 4–6 ч после приема жирной пищи. Обычно через 10–12 ч после приема пищи содержание триглицеридов возвращается к нормальным величинам, а ХМ полностью исчезают из кровяного русла.

Известно, что печень и жировая ткань играют наиболее существенную роль в дальнейшей судьбе ХМ. Последние свободно диффундируют из плазмы крови в межклеточные пространства печени (синусоиды). Допускается, что гидролиз триглицеридов ХМ происходит как внутри печеночных клеток, так и на поверхности. ХМ не способны (из-за своих размеров) проникать в клетки жировой ткани. В связи с этим триглицериды ХМ подвергаются гидролизу на поверхности эндотелия капилляров жировой ткани при участии фермента липопротеидлипазы.

ЖИРОВАЯ ТКАНЬ И ЕЕ УЧАСТИЕ В ОБМЕНЕ ЛИПИДОВ

Общее количество жировой ткани у взрослого мужчины со средней массой тела равно примерно 20 кг, а у тучных людей – на десятки килограммов больше. Жировая ткань, состоящая в основном из жировых клеток, или адипоцитов, распространена по всему организму: под кожей, в брюшной полости, образует жировые прослойки вокруг отдельных органов. Около 65% от массы жировой ткани приходится на долю отложенных в ней триглицеридов, что составляет приблизительно 95% от всех триглицеридов организма. Известно, что главным источником жирных кислот, используемых в качестве «топлива», служит резервный жир, содержащийся в жировой ткани. Принято считать, что триглицериды жировых депо выполняют в обмене липидов такую же роль, как гликоген в печени в обмене углеводов, а высшие жирные кислоты

 по своей энергетической роли напоминают глюкозу, которая образуется в процессе фосфоролиза гликогена. При физической работе и других состояниях организма, требующих повышенных энергозатрат, потребление триглицеридов жировой ткани как энергетического резерва увеличивается.

Липолиз триглицеридов в жировой ткани . В качестве источника энергии могут использоваться только свободные, т.е. неэстерифицированные, жирные кислоты. Поэтому триглицериды сначала гидролизуются при помощи специфических тканевых ферментовлипаз – до глицерина и свободных жирных кислот. Последние из жировых депо могут переходить в плазму крови (мобилизация высших жирных кислот), после чего они используются тканями и органами тела в качестве энергетического материала. В жировой ткани содержится несколько липаз, из которых наибольшее значение имеют триглицеридлипаза (так называемая гормоночувствитель-ная липаза), диглицеридлипаза и моноглицеридлипаза. Активность двух последних ферментов в 10–100 раз превышает активность первого. Три-глицеридлипаза активируется рядом гормонов (например, адреналином, норадреналином, глюкагоном и др.), тогда как диглицеридлипаза и мо-ноглицеридлипаза не чувствительны к их действию. Триглицеридлипаза является регуляторным ферментом. Установлено, что гормоночувствительная липаза (триглицеридлипаза) находится в жировой ткани в неактивной форме, и активация ее гормонами протекает сложным каскадным путем, включающим участие по крайней мере двух ферментативных систем. Процесс начинается со взаимодействия гормона с клеточным рецептором, в результате чего модифицируется структура рецептора (сам гормон в клетку не поступает) и такой рецептор активирует аденилатциклазу (КФ 4.6.1.1). Последняя, как известно, катализирует образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img830.jpg

Образовавшийся цАМФ активирует фермент протеинкиназу (КФ 2.7.1.37), который путем фосфорилирования неактивной триглицеридлипазы превращает ее в активную форму (рис. ). Активная триглицеридлипаза расщепляет триглицерид на диглицерид и жирную кислоту. Затем при действии ди- и моноглицеридлипаз образуются конечные продукты липо-лиза – глицерин и свободные жирные кислоты, которые поступают в кровяное русло. Скорость липолиза триглицеридов не является постоянной, она подвержена регулирующему влиянию различных факторов, среди которых особое значение имеют нейрогормональные. Связанные с альбуминами плазмы крови в виде комплекса свободные жирные кислоты с током крови попадают в органы и ткани, где комплекс распадается, а жирные кислоты подвергаются либо β-окислению, либо частично используются для синтеза триглицеридов, глицерофосфолипидов, сфингофосфолипидов и других соединений, а также на эстерификацию холестерина.

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img832.jpg

Рис. Липолитический каскад (по Стайнбергу).

ТГ - триглицериды; ДГ - диглицериды; МГ - моноглицериды; ГЛ - глицерин; ЖК - жирные кислоты.

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img834.jpg

ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Установлено, что окисление жирных кислот протекает в печени, почках, скелетных и сердечной мышцах, в жировой ткани. В мозговой ткани скорость окисления жирных кислот весьма незначительна; основным источником энергии в мозговой ткани служит глюкоза. В 1904 г. Ф. Кнооп (F. Knoop) выдвинул гипотезу β-окисления жирных кислот на основании опытов по скармливанию собакам различных жирных кислот, в которых один атом водорода в концевой метильной группе (ω-углеродного атома) был замещен радикалом (С6Н5–). Ф. Кнооп высказал предположение, что окисление молекулы жирной кислоты в тканях организма происходит в β-положении. В результате от молекулы жирной кислоты последовательно отщепляются двууглеродные фрагменты со стороны карбоксильной группы. Жирные кислоты, входящие в состав естественных жиров животных и растений, имеют четное число углеродных атомов. Любая такая кислота, от которой отщепляется по паре углеродных атомов, в конце концов проходит через стадию масляной кислоты. После очередного β-окисления масляная кислота становится ацетоуксусной. Последняя затем гидроли-зуется до двух молекул уксусной кислоты. Теория β-окисления жирных кислот, предложенная Ф. Кноопом, в значительной мере послужила основой современных представлений о механизме окисления жирных кислот. Доставка жирных кислот к месту их окисления – к митохондриям – происходит сложным путем: при участии альбумина осуществляется транспорт жирной кислоты в клетку; при участии специальных белков (fatty acid binding proteins, FABP) – транспорт в пределах цитозоля; при участии карнитина – транспорт жирной кислоты из цитозоля в митохондрии. Процесс окисления жирных кислот складывается из следующих основных этапов.

http://www.youtube.com/watch?v=CLaAPl-_rRM&NR=1

 

Активация жирных кислот. Свободная жирная кислота независимо от длины углеводородной цепи является метаболически инертной и не может подвергаться никаким биохимическим превращениям, в том числе окислению, пока не будет активирована. Активация жирной кислоты протекает на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, коэнзима A (HS-KoA) и ионов Mg2+. Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img836.jpg

В результате реакции образуется ацил-КоА, являющийся активной формой жирной кислоты.

Считают, что активация жирной кислоты протекает в 2 этапа. Сначала жирная кислота реагирует с АТФ с образованием ациладенилата, представляющим собой эфир жирной кислоты и АМФ. Далее сульфгидрильная группа КоА действует на прочно связанный с ферментом ациладенилат с образованием ацил-КоА и АМФ.

Транспорт жирных кислот внутрь митохондрий. Коэнзимная форма жирной кислоты, в равной мере как и свободные жирные кислоты, не обладает способностью проникать внутрь митохондрий, где, собственно, и протекает их окисление. Переносчиком активированных жирных кислот

с длинной цепью через внутреннюю митохондриальную мембрану служит карнитин.

http://www.youtube.com/watch?v=kOTRNFZHmTI&feature=related

 

Ацильная группа переносится с атома серы КоА на гидро-ксильную группу карнитина с образованием ацилкарнитина, который диффундирует через внутреннюю митохондриальную мембрану:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img838.jpg

Реакция протекает при участии специфического цитоплазматического фермента карнитин-ацилтрансферазы. Уже на той стороне мембраны, которая обращена к матриксу, ацильная группа переносится обратно на КоА, что термодинамически выгодно, поскольку О-ацильная связь в кар-нитине обладает высоким потенциалом переноса группы. Иными словами, после прохождения ацилкарнитина через мембрану митохондрий происходит обратная реакция – расщепление ацилкарнитина при участии HS-KoA и митохондриальной карнитин-ацилтрансферазы:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img840.jpg

Внутримитохондриальное окисление жирных кислот. Процесс окисления жирной кислоты в митохондриях клетки включает несколько последовательных энзиматических реакций. Первая стадия дегидрирования. Ацил-КоА в митохондриях прежде всего подвергается ферментативному дегидрированию, при этом ацил-КоА теряет 2 атома водорода в α- и β-положениях, превращаясь в КоА-эфир ненасыщенной кислоты. Таким образом, первой реакцией в каждом цикле распада ацил-КоА является его окисление ацил-КоА-де-гидрогеназой, приводящее к образованию еноил-КоА с двойной связью между С-2 и С-3:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img842.jpg

Существует несколько ФАД-содержащих ацил-КоА-дегидрогеназ, каждая из которых обладает специфичностью по отношению к ацил-КоА с определенной длиной углеродной цепи. Стадия гидратации. Ненасыщенный ацил-КоА (еноил-КоА) при участии фермента еноил-КоА-гидратазы присоединяет молекулу воды. В результате образуется β-оксиацил-КоА (или 3-гидроксиацил-КоА):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img844.jpg

Заметим, что гидратация еноил-КоА стереоспецифична, подобно гидратации фумарата и аконитата (см. с. 348). В результате гидратации транс-Δ2-двойной связи образуется только L-изомер 3-гидроксиацил-КоА. Вторая стадия дегидрирования. Образовавшийся β-оксиацил-КоА (3-гидроксиацил-КоА) затем дегидрируется. Эту реакцию катализируют НАД+-зависимые дегидрогеназы:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img846.jpg

Тиолазная реакция. В ходе предыдущих реакций происходило окисление метиленовой группы при С-3 в оксогруппу. Тиолазная реакция представляет собой расщепление 3-оксоацил-КоА с помощью тиоловой группы второй молекулы КоА. В результате образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА. Данная реакция катализируется ацетил-КоА-ацилтрансферазой (β-кетотиолазой):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img848.jpg

 

Окисление жирных кислот

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле трикар-боновых кислот, а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь β-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до 2 молекул ацетил-КоА (рис.). Например, при окислении пальмитиновой кислоты16) повторяется 7 циклов β-окисления. Запомним, что при окислении жирной кислоты, содержащей п углеродных атомов, происходит n/2–1 цикл β-окисления (т.е. на один цикл меньше, чем n/2, так как при окислении бутирил-КоА сразу происходит образование 2 молекул ацетил-КоА) и всего получится п/2 молекул ацетил-КоА. Следовательно, суммарное уравнение β-окисления активированной кислоты можно записать так:

Пальмитоил-КоА + 7ФАД + 7НАД+ + 7Н2O + 7HS-KoA –>

–> 8Ацетил-КоА + 7ФАДН2 + 7НАДН + 7Н+.

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img850.jpg

Рис. Окисление жирной кислоты («спираль Линена»). Подробно представлен первый цикл окисления - укорочение цепи жирной кислоты на два углеродных атома. Остальные циклы аналогичны первому (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульче-вой). 1 - ацил-КоА-дегидрогеназа (КФ 1.3.99.3) ; 2 - еноил-КоА-гидратаза (КФ 4.2.1.17.); 3 - β-гидро-ксиацил-КоА-дегидрогеназа (КФ 1.1.1.35); 4 - тиолаза (КФ 2.3.1.9).

Баланс энергии. При каждом цикле β-окисления образуются одна молекула ФАДН2 и одна молекула НАДН. Последние в процессе окисления в дыхательной цепи и сопряженного с ним фосфорилирования дают: ФАДН2 – 2 молекулы АТФ и НАДН – 3 молекулы АТФ, т.е. в сумме за один цикл образуется 5 молекул АТФ. При окислении пальмитиновой кислоты образуется 5 х 7 = 35 молекул АТФ. В процессе β-окисления пальмитиновой кислоты образуется 8 молекул ацетил-КоА, каждая из которых, «сгорая» в цикле трикарбоновых кислот, дает 12 молекул АТФ, а 8 молекул ацетил-КоА дадут 12 х 8 = 96 молекул АТФ. Таким образом, всего при полном β-окислении пальмитиновой кислоты образуется 35 + 96 = 131 молекула АТФ. С учетом одной молекулы АТФ, потраченной в самом начале на образование активной формы пальмитиновой кислоты (пальмитоил-КоА), общий энергетический выход при полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты в условиях животного организма составит 131 – 1 = 130 молекул АТФ.

167

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изменение свободной энергии ΔF при полном сгорании 1 моля пальмитиновой кислоты составляет 2338 ккал, а богатая энергией фосфатная связь АТФ характеризуется величиной 7,6 ккал/моль. Нетрудно подсчитать, что примерно 990 ккал (7,6 х 130), или 42% от всей потенциальной энергии пальмитиновой кислоты при ее окислении в организме, используется для ресинтеза АТФ, а оставшаяся часть, очевидно, теряется в виде тепла. Следовательно, эффективность накопления энергии в результате окисления жирных кислот при стандартных условиях составляет ~ 40%, что близко к соответствующей величине для гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования.

Окисление мононенасыщенных жирныхх кислот

Окисление ненасыщенных жирных кислот в принципе происходит так же, как и окисление насыщенных жирных кислот, но с некоторыми особенностями. Двойные связи природных ненасыщенных жирных кислот (олеиновой, линолевой и т.д.) имеют цис-конфигурацию, а в КоА-эфирах ненасыщенных кислот, являющихся промежуточными продуктами при β-окислении насыщенных жирных кислот, двойные связи имеют трансконфигурацию. Кроме того, последовательное удаление двууглеродных фрагментов при окислении ненасыщенных жирных кислот до первой двойной связи дает Δ3,4-ацил-КоА, а не Δ2,3-ацил-КоА, который является промежуточным продуктом при β-окислении ненасыщенных жирных кислот:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img852.jpg

В тканях существует фермент, который осуществляет перемещение двойной связи из положения 3–4 в положение 2–3, а также изменяет конфигурацию двойной связи из цис- в транс-положение. Этот фермент получил название Δ3,4-цис –> Δ2,3-транс-еноил-КоА-изомеразы. На рис. 11.3 представлен путь β-окисления олеиновой кислоты, иллюстрирующий назначение данного фермента.

Окисление жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов

Как отмечалось, основная масса природных липидов содержит жирные кислоты с четным числом углеродных атомов. Однако в липидах многих растений и некоторых морских организмов присутствуют жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода. Кроме того, у жвачных животных при переваривании углеводов в рубце образуется большое количество про-пионовой кислоты, которая содержит три углеродных атома. Пропионат всасывается в кровь и окисляется в печени и других тканях. Установлено, что жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов окисляются таким же образом, как и жирные кислоты с четным числом углеродных атомов, с той лишь разницей, что на последнем этапе расщепления (β-окисления) образуется одна молекула пропионил-КоА и одна молекула ацетил-КоА, а не 2 молекулы ацетил-КоА.

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img854.jpg

Рис. Этапы β-окисле-ния олеиновой кислоты.

Активированный трехуглеродный фрагмент – пропионил-КоА – включается в цикл трикарбоновых кислот после превращения в сукцинил-КоА.

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img856.jpg

БИОСИНТЕЗ НАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

В настоящее время в достаточной степени изучен механизм биосинтеза жирных кислот в организме животных и человека, а также катализирующие этот процесс ферментные системы. Синтез жирных кислот протекает в цитоплазме клетки. В митохондриях в основном происходит удлинение существующих цепей жирных кислот. Установлено, что в цитоплазме печеночных клеток синтезируется пальмитиновая кислота (16 углеродных атомов), а в митохондриях этих клеток из уже синтезированной в цитоплазме клетки пальмитиновой кислоты или из жирных кислот экзогенного происхождения, т.е. поступающих из кишечника, образуются жирные кислоты, содержащие 18, 20 и 22 углеродных атома.

http://www.youtube.com/watch?v=5HF9itMaOKo

 

Иными словами, митохондриальная система биосинтеза жирных кислот, включающая несколько модифицированную последовательность реакций β-окисления, осуществляет только удлинение существующих в организме среднецепочечных жирных кислот, в то время как полный биосинтез пальмитиновой кислоты из ацетил-КоА активно протекает в цитозоле, т.е. вне митохондрий, по совершенно другому пути.

Внемитохондриальная система биосинтеза de novo жирных кислот (липогенез). Эта система находится в растворимой (цитозольной) фракции клеток многих органов, в частности печени, почек, мозга, легких, молочной железы, а также в жировой ткани. Биосинтез жирных кислот протекает с участием НАДФН, АТФ, Мn2+ и НСО3 (в качестве источника СО2); субстратом является ацетил-КоА, конечным продуктом – пальмитиновая кислота. Потребности в кофакторах процессов биосинтеза и β-окисления жирных кислот значительно различаются.

Как отмечалось, строительным блоком для синтеза жирных кислот в цитозоле клетки служит ацетил-КоА, который в основном поступает из митохондрий. Было выявлено, что цитрат стимулирует синтез жирных кислот в цитозоле клетки. Известно также, что образующийся в митохондриях в процессе окислительного декарбоксилирования пирувата и окисления жирных кислот ацетил-КоА не может диффундировать в цито-золь клетки, так как митохондриальная мембрана непроницаема для данного субстрата

. Поэтому вначале внутримитохондриальный ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом, в результате чего образуется цитрат. Реакция катализируется ферментом цитрат-синтазой. Образовавшийся цитрат переносится через мембрану митохондрий в цитозоль при помощи специальной трикарбоксилаттранспортирующей системы.

В цитозоле цитрат реагирует с HS-KoA и АТФ, вновь распадаясь на ацетил-КоА и оксалоацетат. Эта реакция катализируется АТФ-цитрат-лиа-зой. Уже в цитозоле оксалоацетат при участии цитозольной малатдегидро-геназы восстанавливается до малата. Последний при помощи дикарбокси-латтранспортирующей системы возвращается в митохондриальный мат-рикс, где окисляется до оксалоацетата, завершая тем самым так называемый челночный цикл:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img866.jpg

Существует еще один путь переноса внутримитохондриального аце-тил-КоА в цитозоль клетки – с участием карнитина. Как отмечалось, кар-нитин играет роль переносчика ацильных групп из цитозоля в митохондрии при окислении жирных кислот. По-видимому, он может выполнять эту роль и в обратном процессе, т.е. в переносе ацильных радикалов, в том числе ацетильного радикала, из митохондрий в цитозоль клетки. Однако, когда речь идет о синтезе жирных кислот, данный путь переноса ацетил-КоА не является главным.

Образование малонил-КоА. Первой реакцией биосинтеза жирных кислот является карбоксилирование ацетил-КоА, для чего требуются бикарбонат, АТФ, ионы марганца. Катализирует эту реакцию фермент ацетил-КоА-кар-боксилаза. Фермент содержит в качестве простетической группы биотин. Авидин – ингибитор биотина угнетает эту реакцию, как и синтез жирных кислот в целом. Установлено, что ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из переменного числа одинаковых субъединиц, каждая из которых содержит биотин, биотинкарбоксилазу, карбоксибиотинпереносящий белок, транскарбоксилазу, а также регуляторный ал-лостерический центр, т.е. представляет собой полиферментный комплекс. Реакция протекает в два этапа: I – карбоксилирование биотина с участием АТФ и II – перенос карбоксильной группы на ацетил-КоА, в результате чего образуется малонил-КоА:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img868.jpg

Малонил-КоА представляет собой первый специфический продукт биосинтеза жирных кислот. В присутствии соответствующей ферментной системы малонил-КоА быстро превращается в жирные кислоты. Энзиматические системы, осуществляющие синтез жирных кислот, называются жирно-кислотными синтетазами. Они широко встречаются в природе и могут быть изолированы из различных одноклеточных организмов, растений и животных тканей. Жирно-кислотные синтетазы делятся на 2 группы. К первой группе относятся полиэнзимные, не поддающиеся фракционированию комплексы с мол. м. порядка 500000, в которых все индивидуальные энзимы собраны в компактную структуру. В частности, в эту группу входят жирно-кислотные синтетазы животных тканей и дрожжей. Вторая группа включает жирно-кислотные синтетазы, из которых отдельные энзимы могут быть выделены методами белкового фракционирования. Такие синтетазы встречаются у ряда микроорганизмов (в частности, у E.coli) и растений. Иными словами, в этих случаях все индивидуальные ферменты синтетазной системы находятся в виде автономных полипептидов. Мультиферментный комплекс, называемый синтетазой (синтазой) жирных кислот, состоит из 6 ферментов, связанных с так называемым ацилпереносящим белком (АПБ). Этот белок относительно термостабилен, имеет две свободные HS-группы (цистеина и фосфопантетеинового остатка, присоединенного к ОН-группе серина) и вовлекается в процесс синтеза высших жирных кислот практически на всех его этапах. Мол. масса АПБ составляет около 10000. Данный белок в синтетазной системе выполняет роль КоА. Заметим, что в животных тканях не удалось обнаружить свободного АПБ, подобного микробному. Из печени выделен полиэнзимный комплекс, содержащий все энзимы, необходимые для синтеза жирных кислот. Энзимы комплекса настолько прочно связаны друг с другом, что все попытки изолировать их в индивидуальном виде не увенчались успехом. Приводим последовательность реакций, происходящих при синтезе жирных кислот:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img870.jpg

http://www.youtube.com/watch?v=5HF9itMaOKo

 

Далее цикл реакций повторяется. Допустим, что идет синтез пальмитиновой кислоты16). В этом случае образованием бутирил-АПБ завершается лишь первый из 7 циклов, в каждом из которых началом является присоединение молекулы малонил-АПБ к карбоксильному концу растущей цепи жирной кислоты. При этом отщепляется дистальная карбоксильная группа малонил-АПБ в виде СО2. Например, образовавшийся в первом цикле бутирил-АПБ взаимодействует с малонил-АПБ:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img872.jpg

Завершается синтез жирной кислоты отщеплением HS-АПБ от ацил-АПБ под влиянием фермента деацилазы. Например:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img874.jpg

Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты можно записать так:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img876.jpg

Или, учитывая, что на образование одной молекулы малонил-КоА из ацетил-КоА расходуются одна молекула АТФ и одна молекула СО2, которая затем отщепляется, суммарное уравнение можно представить в следующем виде:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img878.jpg

Основные этапы биосинтеза жирных кислот можно представить в виде схемы:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img880.jpg

 

Синтез высших жирных кислот

http://www.youtube.com/watch?v=NDjffxsKd6c&feature=related

 

По сравнению с β-окислением биосинтез жирных кислот имеет ряд характерных особенностей: синтез жирных кислот в основном осуществляется в цитозоле клетки, а окисление – в митохондриях; участие в процессе биосинтеза жирных кислот малонил-КоА, который образуется путем связывания СО2 (в присутствии биотин-фермента и АТФ) с ацетил-КоА; на всех этапах синтеза жирных кислот принимает участие ацилпереносящий белок (HS-АПБ); при биосинтезе образуется D(–)-изомер 3-гидроксикис-лоты, а не L(+)-изомер, как это имеет место при β-окислении жирных кислот; необходимость для синтеза жирных кислот кофермента НАДФН. Последний в организме частично (на 50%) образуется в реакциях пентозофосфатного цикла, частично – в других реакциях, в частности в реакциях:

Малат + НАДФ+-> Пируват + С02 + НАДФН + Н+ Изоцитрат + НАДФ+-> α-Кетоглутарат + С02 + НАДФН + Н +.

Образование ненасыщенных жирных кислот. Элонгация жирных кислот. В отличие от растительных тканей ткани животных обладают весьма ограниченной способностью превращать насыщенные жирные кислоты в ненасыщенные.

Установлено, что две наиболее распространенные мононенасыщенные жирные кислоты – пальмитоолеиновая и олеиновая – синтезируются из пальмитиновой и стеариновой кислот.

Эти превращения протекают в микросомах клеток печени и жировой ткани при участии молекулярного кислорода, восстановленной системы пиридиновых нуклеотидов и цитохрома b5. Превращению подвергаются только активированные формы пальмитиновой и стеариновой кислот. Ферменты, участвующие в этих превращениях, получили название деса-тураз.

Наряду с десатурацией жирных кислот (образование двойных связей) в микросомах происходит и их удлинение (элонгация), причем оба эти процесса могут сочетаться и повторяться. Удлинение цепи жирной кислоты происходит путем последовательного присоединения к соответствующему ацил-КоА двууглеродных фрагментов при участии малонил-КоА и НАДФН. Энзиматическая система, катализирующая удлинение жирных кислот, получила название элонгазы. На схеме представлены пути превращения пальмитиновой кислоты в реакциях десатурации и элонгации.

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img884.jpg

БИОСИНТЕЗ ТРИГЛИЦЕРИДОВ

Известно, что скорость биосинтеза жирных кислот во многом определяется скоростью образования триглицеридов и фосфолипидов, так как свободные жирные кислоты присутствуют в тканях и плазме крови в небольших количествах и в норме не накапливаются.

Синтез триглицеридов происходит из глицерина и жирных кислот (главным образом стеариновой, пальмитиновой и олеиновой). Путь биосинтеза триглицеридов в тканях протекает через образование α-глице-рофосфата (глицерол-3-фосфата) как промежуточного соединения.

В почках, а также в стенке кишечника, где активность фермента глицеролкиназы высока, глицерин фосфорилируется за счет АТФ с образованием глицерол-3-фосфата:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img896.jpg

В жировой ткани и мышцах вследствие очень низкой активности глицеролкиназы образование глицерол-3-фосфата в основном связано с процессами гликолиза и гликогенолиза. Известно, что в процессе гли-колитического распада глюкозы образуется дигидроксиацетонфосфат (см. главу 10). Последний в присутствии цитоплазматической глицерол-3-фос-фатдегидрогеназы способен превращаться в глицерол-3-фосфат:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img898.jpg

Отмечено, что если содержание глюкозы в жировой ткани понижено (например, при голодании), то образуется лишь незначительное количество глицерол-3-фосфата и освободившиеся в ходе липолиза свободные жирные кислоты не могут быть использованы для ресинтеза триглицеридов, поэтому жирные кислоты покидают жировую ткань. Напротив, активация гликолиза в жировой ткани способствует накоплению в ней триглицеридов, а также входящих в их состав жирных кислот. В печени наблюдаются оба пути образования глицерол-3-фосфата. Образовавшийся тем или иным путем глицерол-3-фосфат последовательно ацилируется двумя молекулами КоА-производного жирной кислоты (т.е. «активными» формами жирной кислоты – ацил-КоА). В результате образуется фосфатидная кислота (фосфатидат):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img900.jpg

Как отмечалось, ацилирование глицерол-3-фосфата протекает последовательно, т.е. в 2 этапа. Сначала глицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза катализирует образование лизофосфатидата (1-ацилглицерол-3-фосфата, а затем 1-ацилглицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза катализирует образование фосфатидата (1,2-диацилглицерол-3-фосфата) .

Далее фосфатидная кислота гидролизуется фосфатидат-фосфогидро-лазой до 1,2-диглицерида (1,2-диацилглицерола):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img902.jpg

Затем 1,2-диглицерид ацилируется третьей молекулой ацил-КоА и превращается в триглицерид (триацилглицерол). Эта реакция катализируется диацилглицерол-ацилтрансферазой:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img904.jpg

Синтез триглицеридов (триацилглицеролов) в тканях происходит с учетом двух путей образования глицерол-3-фосфата и возможности синтеза триглицеридов в стенке тонкой кишки из β-моноглицеридов, поступающих из полости кишечника в больших количествах после расщепления пищевых жиров. На рис. 11.6 представлены глицерофосфатный, дигидроксиацетон-фосфатный и β-моноглицеридный (моноацилглицероловый) пути синтеза триглицеридов.

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img906.jpg

Рис. Биосинтез триглицеридов (триацилглицеролов).

Установлено, что большинство ферментов, участвующих в биосинтезе триглицеридов, находятся в эндоплазматическом ретикулуме, и только некоторые, например глицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза,– в митохондриях.

БИОСИНТЕЗ ФОСФОЛИПИДОВ

В отличие от триглицеридов и жирных кислот фосфолипиды не являются существенным энергетическим материалом. Фосфолипиды играют важную роль в структуре и функции клеточных мембран, активации мембранных и лизосомальных ферментов, в проведении нервных импульсов, свертывании крови, иммунологических реакциях, процессах клеточной пролиферации и регенерации тканей, в переносе электронов в цепи «дыхательных» ферментов. Особая роль фосфолипидам отводится в формировании липо-протеидных комплексов. Биосинтез фосфолипидов интенсивно происходит в печени, стенке кишечника, семенниках, яичниках, молочной железе и других тканях.

http://www.youtube.com/watch?v=bko_0dLrYRo&feature=related

 

Наиболее важные фосфолипиды синтезируются главным образом в эндоплазма-тической сети клетки. Центральную роль в биосинтезе фосфолипидов играют 1,2-диглицериды (в синтезе фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов), фосфатидная кислота (в синтезе фосфатидилинозитов) и сфингозин (в синтезе сфингомиелинов).

http://www.youtube.com/watch?v=7k2KAfRsZ4Q&feature=related

 

 Цитидинтрифосфат (ЦТФ) участвует в синтезе практически всех фосфолипидов. В качестве примера рассмотрим синтез отдельных представителей фосфолипидов.

Биосинтез фосфатидилэтаноламина. Первоначально этаноламин при участии соответствующей киназы фосфорилируется с образованием фосфо-этаноламина:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img908.jpg

Затем фосфоэтаноламин взаимодействует с ЦТФ, в результате чего образуются цитидиндифосфатэтаноламин (ЦДФ-этаноламин) и пирофос-фат (PPi):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img910.jpg

В следующей реакции ЦДФ-этаноламин, взаимодействуя с 1,2-дигли-церидом, образующимся при дефосфорилировании фосфатидной кислоты, превращается в фосфатидилэтаноламин. Реакция катализируется ферментом этаноламинфосфотрансферазой:

ЦДФ-этаноламин + 1,2-диглицерид –> Фосфатидилэтаноламин + ЦМФ.

Биосинтез фосфатидилхолина (лецитина). Фосфатидилэтаноламин является предшественником фосфатидилхолина. В результате последовательного переноса трех метальных групп от трех молекул S-аденозилметионина (донор метальных групп, см. главу 6) к аминогруппе остатка этаноламина образуется фосфатидилхолин:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img912.jpg

Существует еще один путь синтеза фосфатидилхолина в клетках животных. В этом случае, как и при синтезе фосфатидилэтаноламина, используется ЦТФ в качестве переносчика, но уже не фосфоэтаноламина, а фос-фохолина. На первом этапе синтеза свободный холин активируется под действием холинкиназы с образованием фосфохолина:

Холин + АТФ –> Фосфохолин + АДФ.

Затем фосфохолин реагирует с ЦТФ, образуя цитидиндифосфатхолин (ЦДФ-холин):

Фосфохолин + ЦТФ –> ЦДФ-холин + РРi.

В дальнейшем ЦДФ-холин взаимодействует с 1,2-диглицеридом, в результате чего образуется фосфатидилхолин:

ЦДФ-холин + 1,2-диглицерид –> Фосфатидилхолин + ЦМФ.

Биосинтез фосфатидилсерина. У млекопитающих фосфатидилсерин образуется в реакции обмена этаноламина на серин следующим путем:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img914.jpg

Существует и второй путь образования фосфатидилсерина, который связан с предварительным вовлечением фосфатидной кислоты в синтез фосфоглицеридов:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img916.jpg

Затем происходит перенос серина на фосфатидильный остаток с образованием фосфатидилсерина:

ЦДФ-диглицерид + L-серин –> Фосфатидилсерин + ЦМФ.

Таким же путем образуется фосфатидилинозитол.

Биосинтез сфингомиелина. Интермедиатом в биосинтезе сфингомиелина является церамид (N-ацилсфингозин), который образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-КоА. Сфингомиелин синтезируется в результате взаимодействия (реакции) церамида с ЦДФ-холином:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img918.jpg

Следует отметить, что различие в синтезе холин- и этаноламинсодер-жащих фосфолипидов, с одной стороны, и инозитсодержащих фосфоли-пидов – с другой, заключается в том, что в первом случае при участии ЦТФ образуется ЦДФ-холин или ЦДФ-этаноламин – реакционноспособные азотистые основания, а во втором случае при участии ЦТФ образуется ЦДФ-диглицерид – реакционноспособная форма диглицерида.

http://www.youtube.com/watch?v=PoolWjqoyO0

БИОСИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА

В 40-60-х годах нашего столетия К. Блох и сотр. в опытах с использованием ацетата, меченного 14С по метильной и карбоксильной группам, показали, что оба атома углерода уксусной кислоты включаются в холестерин печени приблизительно в одинаковых количествах. Кроме того, было доказано, что все атомы углерода холестерина происходят из ацетата. В дальнейшем благодаря работам Ф. Линена, Г. Попьяка, Дж. Корн-форта, А.Н. Климова и других исследователей были выяснены основные детали ферментативного синтеза холестерина, насчитывающего более 35 энзиматических реакций. В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту, II – образование сквалена из мевалоновой кислоты, III – циклизация сквалена в холестерин. Рассмотрим стадию превращения активного ацетата в мевалоновую кислоту. Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил-КоА является образование ацетоацетил-КоА посредством обратимой тиолазной реакции:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img922.jpg

Затем при последующей конденсации ацетоацетил-КоА с 3-й молекулой ацетил-КоА при участии гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтаза) образуется β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img924.jpg

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img926.jpg

Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторного фермента НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в мевалоновую кислоту:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img928.jpg

ГМГ-КоА-редуктазная реакция – первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина. Она протекает со значительной потерей свободной энергии (около 33,6 кДж). Установлено, что данная реакция лимитирует скорость биосинтеза холестерина. Наряду с классическим путем биосинтеза мевалоновой кислоты имеется второй путь, в котором в качестве промежуточного субстрата, по-видимому, образуется не β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА, а β-гидрокси-β-метилглутарил-S-АПБ. Реакции этого пути идентичны начальным стадиям биосинтеза жирных кислот вплоть до образования ацетоацетил-S-АПБ. В образовании мевалоновой кислоты по этому пути принимает участие ацетил-КоА-карбоксилаза – фермент, осуществляющий превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Оптимальное соотношение малонил-КоА и ацетил-КоА для синтеза мевалоновой кислоты – 2 молекулы ацетил-КоА на 1 молекулу малонил-КоА. Участие малонил-КоА – основного субстрата биосинтеза жирных кислот в образовании мевалоновой кислоты и различных полиизопреноидов показано для ряда биологических объектов: печени голубя и крысы, молочной железы кролика, бесклеточных дрожжевых экстрактов. Этот путь биосинтеза мевалоновой кислоты отмечен преимущественно в цитозоле клеток печени. Существенную роль в образовании мевалоната в данном случае играет ГМГ-КоА-редуктаза, обнаруженная в растворимой фракции печени крысы и неидентичная микросомному ферменту по ряду кинетических и регуляторных свойств. Регуляция второго пути биосинтеза мевалоновой кислоты при ряде воздействий (голодание, кормление холестерином, введение поверхностно-активного вещества тритона WR-1339) отличается от регуляции первого пути, в котором принимает участие микросомная редуктаза. Эти данные свидетельствуют о существовании двух автономных систем биосинтеза мевалоновой кислоты. Физиологическая роль второго пути окончательно не изучена. Полагают, что он имеет определенное значение не только для синтеза веществ нестероидной природы, таких, как боковая цепь убихинона и уникального основания N6-(Δ2-изопентил)-аденозина некоторых тРНК, но и для биосинтеза стероидов (А.Н. Климов, Э.Д. Полякова).

На II стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален. Реакции II стадии начинаются с фосфорилирования мевалоновой кислоты с помощью АТФ. В результате образуется 5-фосфорный эфир, а затем 5-пирофосфорный эфир мевалоновой кислоты:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img930.jpg

5-пирофосфомевалоновая кислота в результате последующего фосфо-рилирования третичной гидроксильной группы образует нестабильный промежуточный продукт – 3-фосфо-5-пирофосфомевалоновую кислоту, которая, декарбоксилируясь и теряя остаток фосфорной кислоты, превращается в изопентенилпирофосфат. Последний изомеризуется в диметил-аллилпирофосфат:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img932.jpg

Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата (диметилаллилпирофос-фат и изопентенилпирофосфат) конденсируются с высвобождением пи-рофосфата и образованием геранилпирофосфата:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img934.jpg

К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат. В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img936.jpg

В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН-за-висимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img938.jpg

На III стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален-оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший процесс превращения ланостерина в холестерин включает ряд реакций, сопровождающихся удалением трех метильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи в кольце В из положения 8, 9 в положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не изучены):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img940.jpg

Приводим общую схему синтеза холестерина:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img942.jpg

Начиная со сквалена, все промежуточные продукты биосинтеза холестерина (включая и холестерин) нерастворимы в водной среде. Поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина, будучи связанными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их растворимость в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций. Данный факт имеет важное значение и для вхождения холестерина в клеточные мембраны, окисления в желчные кислоты, превращения в стероидные гормоны. Как отмечалось, реакцией, регулирующей скорость биосинтеза холестерина в целом, является восстановление β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА-редуктазой. Данный фермент испытывает регуляторное воздействие ряда факторов. В частности, скорость синтеза редуктазы в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимум ее приходится на полночь, а минимум – на утренние часы. Активность ГМГ-редуктазы возрастает при введении инсулина и тире-оидных гормонов. Это приводит к усилению синтеза холестерина и повышению его уровня в крови. При голодании, тиреоидэктомии, введение глюкагона и глюкокорти-коидов, напротив, отмечается угнетение синтеза холестерина, что прежде всего связано со снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы.

МЕТАБОЛИЗМ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат) СН3СОСН2СООН, β-оксимасляную кислоту (β-оксибутират, или D-3-гидроксибутират) СН3СНОНСН2СООН и ацетон СН3СОСН3.

http://www.youtube.com/watch?v=mLi9SEIrbuc&feature=related

 

 

Окисление кетоновых тел

В здоровом организме ацетон в крови присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоацетата и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения. Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными. Во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот, например β-окси-бутирил-КоА, ацетоацетил-КоА. Во-вторых, β-оксибутирил-КоА, образующийся в печени при β-окислении жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как β-оксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно β-оксибутират D-конфигурации образуется в ходе метаболического пути синтеза β-окси-β-метилглутарил-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img858.jpg

На первом этапе из 2 молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-ке-тотиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидро-ксиметилглутарил-КоА-синтетазы. Образовавшийся β-окси-β-метилглута-рил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат восстанавливается при участии НАД-зависимой D-3-гид-роксибутиратдегидрогеназы, при этом образуется D-β-оксимасляная кислота (D-3-гидроксибутират). Следует подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры. Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой):

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img860.jpg

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата) не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая.

 

Синтез кетоновых тел

В настоящее время ясна молекулярная основа изречения, что «жиры сгорают в пламени углеводов». Известно, что ацетил-КоА, образовавшийся при окислении жирных кислот, включается в цикл трикарбоновых кислот в условиях, когда расщепление жиров и углеводов соответствующим образом сбалансировано. Включение ацетил-КоА в цикл Кребса зависит от доступности оксалоацетата для образования цитрата. Однако если расщепление жиров преобладает, судьба ацетил-КоА изменяется. Объясняется это тем, что в отсутствие углеводов или при нарушении их использования концентрация оксалоацетата снижается. При голодании или диабете окса-лоацетат расходуется на образование глюкозы и поэтому не может конденсироваться с ацетил-КоА. В таких условиях путь метаболизма аце-тил-КоА отклоняется в сторону образования ацетоацетата и D-3-гидрокси-бутирата, т.е. кетоновых тел. В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрацияхсыворотке крови 0,03–0,2 ммоль/л). При патологических состояниях (у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с экспериментальным острым стрептозотоциновым или аллоксановым диабетом) концентрация кетоновых тел в сыворотке крови увеличивается и может достигать 16–20 ммоль/л. Следует подчеркнуть важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела – поставщики «топлива» для мышц, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала. Как отмечалось, основным местом образования ацетоацетата и 3-гид-роксибутирата служит печень. Из митохондрий печени эти соединения диффундируют в кровь и переносятся к периферическим тканям. Действительно, сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу. В противоположность этому глюкоза является главным «топливом» для мозга у лиц, получающих сбалансированную пищу. При голодании и диабете мозг адаптируется к использованию ацетоацетата. Установлено, что в условиях длительного голодания 75% потребности мозга в «топливе» удовлетворяется за счет ацетоацетата. Известно, что в периферических тканях 3-гидроксибутират (β-оксимас-ляная кислота) способен окисляться до ацетоацетата, а последний активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА). Ацетоацетат может быть активирован путем переноса КоА с сукцинил-КоА в реакции, катализируемой специфической КоА-трансферазой. Образовавшийся ацетоацетил-КоА далее расщепляется тиолазой с образованием 2 молекул ацетил-КоА, которые затем включаются в цикл Кребса:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img862.jpg

Не исключено, что существует и второй путь активации ацетоацетата – это использование АТФ и HS-KoA аналогично тому, как при активации жирных кислот:

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img864.jpg

РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Обмен липидов регулируется ЦНС. Кора большого мозга оказывает трофическое влияние на жировую ткань либо через нижележащие отделы ЦНС – симпатическую и парасимпатическую системы, либо через эндокринные железы. В настоящее время установлен ряд биохимических механизмов, лежащих в основе действия гормонов на липидный обмен.

Известно, что длительный отрицательный эмоциональный стресс, сопровождающийся увеличением выброса катехоламинов в кровяное русло, может вызвать заметное похудание. Уместно напомнить, что жировая ткань обильно иннервируется волокнами симпатической нервной системы, возбуждение этих волокон сопровождается выделением норадреналина непосредственно в жировую ткань. Адреналин и норадреналин увеличивают скорость липолиза в жировой ткани; в результате усиливается мобилизация жирных кислот из жировых депо и повышается содержание неэстерифи-цированных жирных кислот в плазме крови. Как отмечалось, тканевые липазы (триглицеридлипаза) существуют в двух взаимопревращающихся формах, одна из которых фосфорилирована и каталитически активна, а другая – нефосфорилирована и неактивна. Адреналин стимулирует через аденилатциклазу синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ активирует соответствующую протеинкиназу, которая способствует фосфорилированию липазы, т.е. образованию ее активной формы. Следует заметить, что действие глюкагона на липолитическую систему сходно с действием кате-холаминов. Не подлежит сомнению, что секрет передней доли гипофиза, в частности соматотропный гормон, оказывает влияние на липидный обмен. Гипофункция железы приводит к отложению жира в организме, наступает гипофизарное ожирение. Напротив, повышенная продукция СТГ стимулирует липолиз, и содержание жирных кислот в плазме крови увеличивается. Доказано, что стимуляция липолиза СТГ блокируется ингибиторами синтеза мРНК. Кроме того, известно, что действие СТГ на липолиз характеризуется наличием лаг-фазы продолжительностью около 1 ч, тогда как адреналин стимулирует липолиз почти мгновенно. Иными словами, можно считать, что первичное действие этих двух типов гормонов на липолиз проявляется различными путями. Адреналин стимулирует активность аденилатциклазы, а СТГ индуцирует синтез данного фермента. Конкретный механизм, с помощью которого СТГ избирательно увеличивает синтез аденилатциклазы, пока неизвестен. Инсулин оказывает противоположное адреналину и глюкагону действие на липолиз и мобилизацию жирных кислот. Недавно было показано, что инсулин стимулирует фосфодиэстеразную активность в жировой ткани. Фосфодиэстераза играет важную роль в поддержании постоянного уровня цАМФ в тканях, поэтому увеличение содержания инсулина должно повышать активность фосфодиэстеразы, что в свою очередь приводит к уменьшению концентрации цАМФ в клетке, а следовательно, и к образованию активной формы липазы. Несомненно, и другие гормоны, в частности тироксин, половые гормоны, также оказывают влияние на липидный обмен. Например, известно, что удаление половых желез (кастрация) вызывает у животных избыточное отложение жира. Однако сведения, которыми мы располагаем, не дают пока основания с уверенностью говорить о конкретном механизме их действия на обмен липидов. В табл. 11.2 приведены сводные данные о влиянии ряда факторов на мобилизацию жирных кислот из жировых депо.

http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img944.jpg

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Нарушение процессов всасывания жиров. Нарушения липидного обмена возможны уже в процессе переваривания и всасывания жиров. Одна группа расстройств связана с недостаточным поступлением панкреатической липазы в кишечник, вторая обусловлена нарушением поступления в кишечник желчи. Кроме того, нарушения процессов переваривания и всасывания липидов могут быть связаны с заболеваниями пищеварительного тракта (при энтеритах, гиповитаминозах и некоторых других патологических состояниях). Образовавшиеся в полости кишечника моноглицериды и жирные кислоты не могут нормально всасываться вследствие повреждения эпителиального покрова кишечника. Во всех этих случаях кал содержит много нерасщепленного жира или невсосавшихся высших жирных кислот и имеет характерный серовато-белый цвет.

Нарушение процессов перехода жира из крови в ткань. При недостаточной активности липопротеинлипазы крови нарушается переход жирных кислот из хиломикронов (ХМ) плазмы крови в жировые депо (не расщепляются триглицериды). Чаще это наследственное заболевание, обусловленное полным отсутствием активности липопротеинлипазы.

http://www.youtube.com/watch?v=97uiV4RiSAY

 

Плазма крови при этомимеет молочный цвет в результате чрезвычайно высокого содержания ХМ. Наиболее эффективным лечением этого заболевания является замена природных жиров, содержащих жирные кислоты с 16–18 углеродными атомами, синтетическими, в состав которых входят короткоцепочечные жирные кислоты с 8–10 углеродными атомами. Эти жирные кислоты способны всасываться из кишечника непосредственно в кровь без предварительного образования ХМ.

Кетонемия и кетонурия. В крови здорового человека кетоновые (ацетоновые) тела содержатся в очень небольших концентрациях. Однако при голодании, а также у лиц с тяжелой формой сахарного диабета содержание кетоновых тел в крови может повышаться до 20 ммоль/л. Это состояние носит название кетонемии; оно обычно сопровождается резким увеличением содержания кетоновых тел в моче (кетонурия). Например, если в норме за сутки с мочой выводится около 40 мг кетоновых тел, то при сахарном диабете содержание их в суточной порции мочи может доходить до 50 г и более. В настоящее время явления кетонемии и кетонурии при сахарном диабете или голодании можно объяснить следующим образом. И диабет, и голодание сопровождаются резким сокращением запасов гликогена в печени. Многие ткани и органы, в частности мышечная ткань, находятся в состоянии энергетического голода (при недостатке инсулина глюкоза не может с достаточной скоростью поступать в клетку). В этой ситуации благодаря возбуждению метаболических центров в ЦНС импульсами с хе-морецепторов клеток, испытывающих энергетический голод, резко усиливаются липолиз и мобилизация большого количества жирных кислот из жировых депо в печень. В печени происходит интенсивное образование кетоновых тел. Образующиеся в необычно большом количестве кетоновые тела (ацетоуксусная и β-гидроксимасляная кислоты) с током крови транспортируются из печени к периферическим тканям. Периферические ткани при диабете и голодании сохраняют способность использовать кетоновые тела в качестве энергетического материала, однако ввиду необычно высокой концентрации кетоновых тел в притекающей крови мышцы и другие органы не справляются с их окислением и как следствие возникает кетонемия.

http://www.youtube.com/watch?v=mLi9SEIrbuc&feature=related

 

Атеросклероз и липопротеины. В настоящее время доказана ведущая роль определенных классов липопротеинов в патогенезе атеросклероза.

http://www.youtube.com/watch?v=XLLBlBiboJI&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=_TR8vUFP_O4&feature=related

 

Известное положение акад. Н.Н. Аничкова «без холестерина нет атеросклероза» с учетом современных знаний можно выразить иначе: «без атерогенных липопротеинов не может быть атеросклероза». Напомним, что плазменные липопротеины – это сложные комплексные соединения, в состав которых, кроме белка, входит липидный компонент.

http://www.youtube.com/watch?v=x-4ZQaiZry8

http://www.youtube.com/watch?v=XPguYN7dcbE

 

Плазменные липопротеины имеют характерное строение: внутри липопро-теиновой частицы находится жировая капля (ядро), содержащая неполярные липиды (триглицериды, этерифицированный холестерин). Жировая капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, белок и свободный холестерин. Толщина этой оболочки составляет 2,0–2,5 нм, что соответствует половине толщины фосфолипидного бислоя клеточной мембраны. Различают несколько классов липопротеинов: α-липопротеины, или липопротеины высокой плотности (ЛПВП); β-липопротеины, или липопротеины низкой плотности (ЛПНП); пре-β-липопротеины, или липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП); хиломикроны (ХМ).

http://www.youtube.com/watch?v=hRx_i9npTDU&feature=related

 

Установлено, что атеросклероз и связанные с ним заболевания протекают при значительном повышении содержания в плазме крови фракции ЛПНП, а во многих случаях и фракции ЛПОНП. Исследования последних 5 лет показали, что сами по себе нативные ЛПНП и ЛПОНП аллергенностью не обладают. Атерогенность у этих классов липопротеинов появляется только тогда, когда их частицы подвергнутся химическому изменению и прежде всего перекисному окислению.

http://www.youtube.com/watch?v=-WhADd1GKtA&feature=relmfu

 

При этом сначала в их составе образуются такие продукты перекисного окисления липидов, как диеновые и триеновые конъюгаты, гидроперекиси, малоновый диальдегид и др., а затем уже происходит взаимодействие с белковыми компонентами – аполипопротеинами. Образуются химически измененные липопротеины, которые стали называть перекисно модифицированными. Перекисная модификация липопротеинов может в определенной степени протекать в кровяном русле, но главным местом их образования является артериальная стенка. Перекисно модифицированные ЛПНП, образовавшись в артериальной стенке, быстро и бесконтрольно захватываются здесь макрофагами. Иногда модифицированные изменения липопротеинов заходят настолько глубоко, что липопротеины приобретают аутоантигенные свойства, к ним вырабатываются антитела и в конечном счете образуются аутоиммунные комплексы липопротеины–антитела. Последние также обладают высокой ате-рогенностью и бесконтрольно захватываются артериальными макрофагами. Макрофаги, захватившие модифицированные липопротеины или иммунные комплексы (липопротеин–антитело), накапливают в цитоплазме чрезвычайно высокие концентрации эстерифицированного и свободного холестерина (в них нет энзимов, которые расщепляли бы холестерин) и трансформируются в так называемые пенистые клетки. Последние в результате цитотоксического действия высоких концентраций холестерина погибают, при их разрушении во внутреннюю оболочку артерий изливается ими же накопленный холестерин. Поэтому пенистая клетка рассматривается как главная «виновница» атеросклеротического процесса на морфологическом уровне. Последующие события: пролиферация гладких мышечных клеток, синтез ими коллагена и эластина – направлены на изоляцию холестериновых отложений путем образования соединительнотканной (фиброзной) капсулы. Так в упрощенном виде можно представить образование фиброзной бляшки – основного элемента атеросклеротического поражения артерий. В отличие от липопротеинов низкой и очень низкой плотности ЛПВП рассматриваются как антиатерогенные. Они осуществляют «обратный» транспорт холестерина – от периферических тканей в печень, где холестерин окисляется в желчные кислоты. Кроме того, ЛПВП обладают еще одним важным свойством: они задерживают перекисную модификацию липопротеинов низкой и очень низкой плотности (А.Н. Климов). Поэтому чем выше уровень ЛПВП в крови, тем меньше вероятность развития атеросклероза.

http://www.youtube.com/watch?v=-WhADd1GKtA&feature=relmfu

 

Oddsei - What are the odds of anything.