Медицина

ПРОЦЕССЫ ДЕТОКСИКАЦИИ АММИАКА И БИОСИНТЕЗА МОЧЕВИНЫ

ПРОЦЕССЫ ДЕТОКСИКАЦИИ АММИАКА И БИОСИНТЕЗА МОЧЕВИНЫ. СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛОТ. МЕХАНИЗМЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА БЕЛКОВ

В организме человека подвергается распаду около 70 г аминокислот в сутки, при этом в результате реакций дезаминирования и окисления биогенных аминов освобождается большое количество аммиака, являющегося высокотоксичным соединением. Поэтому концентрация аммиака в организме должна сохраняться на низком уровне. Действительно, уровень аммиака в крови в норме не превышает 60 мкмоль/л (это почти в 100 раз меньше концентрации глюкозы в крови). В опытах на кроликах показано, что концентрация аммиака 3 ммоль/л является летальной. Таким образом, аммиак должен подвергаться связыванию в тканях с образованием нетоксичных соединений, легко выделяющихся с мочой.

Механизм токсического действия аммиака на мозг и организм в целом, очевидно, связан с действием его на несколько функциональных систем.

·                     Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глугамата:

α-Кетоглутарат + NADH + Н+ + NH3 → Глутамат + NAD+

Уменьшение концентрации α-кетоглутарата вызывает:

·                     угнетение обмена аминокислот (реакции транса-минирования) и, следовательно, синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и др.);

·                     гипоэнергетическое состояние в результате снижения скорости ЦТК.

Основные источники аммиака

Источник

Процесс

Ферменты

Локализация процесса

Аминокислоты

Непрямое дезаминирование (основной путь дезаминирования аминокислот)

Аминотрансферазы, ПФ Глутаматдегидрогеназа, NAD+

Все ткани

 

Окислительное дезаминирование глутамата

Глутаматдегидрогеназа, NAD+

Все ткани

 

Неокислительное дезаминирование Гис, Сер, Тре

Гистидаза-Серин, треониндегидратазы, ПФ

Преимущественно печень

 

Окислительное дезаминирование аминокислот (малозначимый путь дезаминирования)

Оксидаза L-аминокислот, FMN

Печень и почки

Биогенные амины

Окислительное дезаминирование (путь инактивации биогенных аминов)

Аминооксидазы, FAD

Все ткани

АМФ

Гидролитическое дезаминирование

АМФ-дезаминаза

Интенсивно работающая мышца

 

Недостаточность α-кетоглутарата приводит к снижению концентрации метаболитов ЦТК, что вызывает ускорение реакции синтеза оксалоацетата из пирувата, сопровождающейся интенсивным потреблением СО2. Усиленное образование и потребление диоксида углерода при гипераммониемии особенно характерны для клеток головного мозга.

Описание: Описание: http://img.korenovsky.googlepages.com/Desvergne_et_al._2006_fig6.png

·                     Повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону (вызывает алкалоз). Это, в свою очередь, увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО2 и гипоэнергетическому состоянию, от которого главным образом страдает головной мозг.

·                     Высокие концентрации аммиака стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани (при участии глутаминсинтетазы):

Глутамат + NH3 + АТФ → Глутамин + АДФ + Н3Р04.

·                     Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического давления в них, набуханию астроцитов и в больших концентрациях может вызвать отёк мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности синтез у-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги.

·                     Ион NH4+ практически не проникает через цитоплазматические и митохондриальные мембраны. Избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируя с ними за ионные каналы, что также влияет на проведение нервных импульсов.

Из организма аммиак выводится почками в виде конечных продуктов азотистого обмена:

•  мочевины - синтезируется в печени;

•  аммонийных солей - образуются в почках.

Рис. Источники аммиака и пути его превращения в разных тканях

Из тканей глутамин транспортируется в почки и кишечник. В клетках кишечника под действием фермента глутаминазы происходит отщепление амидной группы в виде NH3 а образовавшийся глутамат с помощью АЛТ превращается в аланин.

Таким образом, в энтероцитах амидная группа глутамина превращается в аммиак, а аминогруппа глутамина - включается в состав аланина.

В почках глутамин также подвергается действию фермента глутаминазы и расщепляется на глутамат, который реабсорбируется и возвращается в клетки тканей, и аммиак (см. рис. 9.8, В).

Рис. 9.8. Пути обмена азота аминокислот и аммиака: А - выведение азота из мышц и кишечника в составе аланина и глутамина; Б - выведение азота из мозга и мышц в виде глутамина; В - экскреция аммиака из почек в виде аммонийных солей; Г - включение азота аминокислот в мочевину в печени

Глутаминаза почек активируется при ацидозе; образовавшийся аммиак используется для нейтрализации кислых продуктов и образования аммонийных солей [в основном, NH4Cl, (NH4)2SO4], которые экскретируются с мочой (рис.).

Рис. Использование глутамина в почках для поддержания кислотно-щелочного баланса

Экскреция солей аммония в норме составляет -0,5 г/сут, при ацидозе выведение аммонийных солей может увеличиться до 10 г/сут. Этот путь выведения аммиака:

•  поддерживает кислотно-щелочной баланс в норме;

•  защищает организм от потери с мочой ионов Na+ и К+, которые также могут использоваться для выведения избытка анионов.

В мозге и некоторых других органах для обезвреживания аммиака используется реакция восстановительного аминирования α-кетоглутарата под действием глутаматдегидрогеназы, которая катализирует реакцию, обратную окислительному дезаминированию глутамата. Однако этот путь в тканях используется слабо. Хотя, если учитывать возможность последующего образования глутамина, он является выгодным для клеток, так как способствует обезвреживанию сразу двух молекул NH3:

Из мышц, клеток кишечника и некоторых других тканей избыток азота выводится в кровь в виде аланина. Образование аланина в этих органах можно представить следующей схемой:

Аминогруппы разных аминокислот в ходе реакций трансаминирования переносятся на пируват, источником которого служат глюкоза и безазотистые остатки аминокислот. Особенно много аланина выделяют мышцы в силу их большой массы, а также потому, что работающие мышцы часть энергии получают за счет распада аминокислот. Аланин поступает в печень,

где подвергается непрямому дезаминированию. Выделившийся аммиак обезвреживается в процессе синтеза мочевины, а пируват включается в глюконеогенез или ОПК. Глюкоза из печени поступает в ткани и в процессе гликолиза окисляется до пирувата. Образование аланина в мышцах, его перенос в печень и перенос глюкозы в обратном направлении составляют глюкозоаланиновый цикл (см. рис. 9.8, А, Г).

В печени аммиак обезвреживается путем связывания с СО2 и образования карбамоилфосфата (см. рис. 9.8, Г). Реакцию катализирует карбамоилфосфатсинтетаза I, которая использует 2 моль АТФ. Фермент локализован в митохондриях гепатоцитов. Продукт реакции - карбамоилфосфат - включается затем в орнитиновый цикл Кребса-Гензелейта для синтеза мочевины.

 

ОРНИТИНОВЫЙ ЦИКЛ И ЕГО БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

1. Мочевина - конечный продукт азотистого обмена, в составе которого из организма выводится избыток аммиака. Экскреция мочевины в норме составляет -25 г/сут. Синтез мочевины происходит только в печени (рис. 9.10).

Содержание мочевины в сыворотке крови в норме составляет 2,5-8,4 мМ/л (15-50 мг/дл).

Катаболизм аминокислот и образование аммиака происходит во многих тканях. Азот из тканей транспортируется в печень в составе трех соединений: глутамина, аланина и аммиака.

Полный набор ферментов цикла синтеза мочевины есть только в гепатоцитах. Первые две реакции протекают в митохондриях, а последующие три - в цитозоле.

Молекула мочевины (карбамида, двойного амида угольной кислоты) содержит два атома азота:

•  первая аминогруппа (ем. рис. 9.10) включается в цикл в виде аммиака, образующегося в митохондриях гепатоцитов при дезаминировании аминокислот или поступающего из крови. Реакцию катализирует митохондриальная карбамоилфосфатсинтетаза I (цитоплазматическая карбамоилфосфатсинтетаза II участвует в синтезе пиримидиновых нуклеотидов);

•  вторая аминогруппа (см. рис. 9.10) вводится в молекулу мочевины из аспартата.

Рис. 9.10. Орнитиновый цикл Кребса-Гензелейта.

2. Аммиак, используемый карбамоилфосфатсинтетазой I, поставляется в печень, главным образом, из кишечника с кровью воротной вены. Роль других источников, в том числе окислительного дезаминирования глутамата и гидролиза глутамина в печени, существенно меньше.

Ферменты орнитинового цикла локализованы в митохондриях и цитозоле гепатоцитов. В цикле происходит трансмембранный перенос цитруллина и орнитина. На схеме показаны пути включения двух атомов азота из разных аминокислот в молекулу мочевины:

- азот одной аминогруппы - в виде аммиака в матриксе митохондрии (*N);

- азот второй аминогруппы поставляется в составе аспартата в цитозоле (**N)

Аспартат, необходимый для синтеза аргининосукцината, образуется в печени:

•  преимущественно с использованием аминогруппы аланина, который поступает из мышц и клеток кишечника (рис. 9.11);

•  путем трансаминирования глутамата с оксалоацетатом. Образующийся в орнитиновом цикле фумарат включается в реакции

цитратного цикла и превращается в оксалоацетат, который путем трансаминирования снова образует аспартат (см. рис. 9.11). Таким образом, с орнитиновым циклом сопряжен цикл регенерации аспартата из фумарата. Пируват, образующийся в этом цикле, используется в ОПК или для глюконеогенеза.

3. В орнитиновом цикле расходуется энергия четырех макроэргических связей трех молекул АТФ на синтез одной молекулы мочевины. Затраты энергии происходят также при трансмембранном переносе компонентов цикла (цитруллина, орнитина, мочевины) (см. рис. 9.10). В почках перенос мочевины из крови в мочу происходит за счет градиента ионов натрия, создаваемого К, Na-АТФазой, которая потребляет АТФ.

Процесс синтеза мочевины имеет возможность компенсации энергозатрат (см. рис.):

Рис. Цикл регенерации аспартата. Ферменты, катализирующие реакции: 1 - аминотрансфераза; 2 - глутаматдегидрогеназа; 3 - фумараза; 4 - малатдегидрогеназа; 5 - аминотрансфераза

 

•  при регенерации аспартата из фумарата на стадии дегидрирования малата образуется NADH, который может обеспечить синтез трех молекул АТФ;

•  при окислительном дезаминировании глутамата в разных органах также образуется NADH, соответственно - еще три молекулы АТФ.

4. Орнитиновый цикл в печени выполняет две функции:

•  превращение азота аминокислот в мочевину, которая экскретируется и помогает избежать накопления аммиака в организме;

•  синтез аргинина и пополнение его фонда в организме.

Эффективность работы орнитинового цикла при нормальном питании человека и умеренных физических нагрузках составляет примерно 60% его мощности. Такой запас мощности необходим для предотвращения гипераммониемии при изменениях количества белка в пище.

5. Регуляторными реакциями являются синтез карбамоилфосфата, цитруллина и заключительная реакция, катализируемая аргиназой. Основным регуляторным фактором является содержание субстратов, прежде всего аммиака. Высокий уровень NH3 вызывает повышение уровня образования мочевины. Кроме того, скорость орнитинового цикла регулируется с помощью двух механизмов:

•  аллостерическая активация карбамоилфосфатсинтетазы I N-ацетил- глутаматом (N-АГ);

•  индукция синтеза ферментов карбамоилфосфатсинтетазы I, орнитинкарбамоилтрансферазы и аргиназы кортизолом.

N-ацетилглутамат является активатором карбамоилфосфатсинтетазы I. Образуется в матриксе митохондрий гепатоцитов из глутамата и ацетил-КоА специфической синтазой (рис. 9.12), которая активируется при повышении содержания аргинина в печени.

Рис. 9.12. Регуляция карбамоилфосфатсинтетазы I

Индукция синтеза ферментов орнитинового цикла происходит в ответ на повышение скорости распада белков при голодании, длительной физической работе и при высокобелковой диете. В этих случаях углерод аминокислот превращается в глюкозу, а азот включается в молекулу мочевины. Индукция синтеза ферментов орнитинового цикла происходит параллельно с индукцией ферментов глюконеогенеза, АЛТ и глутаматдегидрогеназы. Заболевания, характеризующиеся интенсивным распадом белков тканей (сахарный диабет и др.), также сопровождаются активацией орнитинового цикла.

Обезвреживание аммиака в организме

Один из путей связывания и обезвреживания аммиака в организме, в частности в мозге, сетчатке, почках, печени и мышцах,– это биосинтез глутамина (и, возможно, аспарагина).

Описание: Описание: http://www.consilium-medicum.com/media/gastro/06_01/18_2.jpg

Глутамин и аспарагин выделяются с мочой в небольшом количестве. Было высказано предположение, что они выполняют скорее транспортную функцию переноса аммиака в нетоксичной форме. Ниже приводится химическая реакция синтеза глутамина, катализируемого глутаминсинтетазой.

Механизм этой синтетазной реакции, подробно изученный А. Майстером, включает ряд стадий. Синтез глутамина в присутствии глутаминсинтетазы может быть представлен в следующем виде:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1034.jpg

Деградация аминокислот происходит преимущественно в печени. При этом непосредственно или косвенно освобождается аммиак. Значительные количества аммиака образуются при распаде пуринов и пиримидинов.

Аммиак основание средней силы, является клеточным ядом. При высоких концентрациях он повреждает главным образом нервные клетки. Поэтому аммиак должен быстро инактивироваться и выводиться из организма. В организме человека это осуществляется прежде всего за счет образования мочевины (на схеме в середине слева), часть NH3 выводится непосредственно почками.

У разных видов позвоночных инактивация и выведение аммиака производятся различными способами. Живущие в воде животные выделяют аммиак непосредственно а воду; например, у рыб он выводится через жабры (аммониотелические организмы). Наземные позвоночные, в том числе человек, выделяют лишь небольшое количество аммиака, а основная его часть превращается в мочевину (уреотелические организмы). Птицы и рептилии, напротив, образуют мочевую кислоту, которая в связи с экономией воды выделяется преимущественно в твердом виде (урикотелические организмы).

Цикл мочевины

Мочевина является диамидом угольной кислоты. В противоположность аммиаку это нейтральное и нетоксичное соединение. При необходимости небольшая молекула мочевины может проходить через мембраны. По этой причине, а также из-за ее хорошей растворимости в воде мочевина легко переносится кровью и выводится с мочой.

Мочевина образуется в результате циклической последовательности реакций, протекающих в печени. Оба атома азота берутся из свободного аммиака и за счет дезаминирования аспартата, карбонильная группа — из гидрокарбоната. На первой стадии, реакция [1], из гидрокарбоната (НСО3-) и аммиака с потреблением 2 молекул АТФ образуется карбамоилфосфат. Как ангидрид это соединение обладает высоким реакционным потенциалом. На следующей стадии, реакция [2], карбамоильный остаток переносится на орнитин с образованием цитруллина. Вторая аминогруппа молекулы мочевины поставляется за счет реакции аспартата (на схеме внизу справа) с цитруллином [3]. Для этой реакции вновь необходима энергия в форме АТФ, который при этом расщепляется на АМФ и дифосфат. Для обеспечения необратимости реакции дифосфат гидролизуется полностью (не показано). Отщепление фумарата от аргининосукцината приводит к аргинину [4], из которого в результате гидролиза образуется изомочевина [5], сразу же превращающаяся в результате перегруппировки в мочевину. Остающийся орнитин вновь включается в цикл мочевины.

Фумарат, образующийся в цикле мочевины, может в результате двух стадий цитратного цикла [6, 7] через малат переходить в оксалоацетат, который за счет трансаминирования [9] далее прекращается в аспартат. Последний также вновь вовлекается в цикл мочевины.

Биосинтез мочевины требует больших затрат энергии. Необходимая энергия поставляется за счет расщепления четырех высокоэнергетических связей: двух при синтезе карбамоилфосфата и двух (!) при образовании аргининосукцината (АТФ → АМФ + PPi, РРi → 2Pi).

File:Urea cycle.svg

Цикл мочевины протекает исключительно в печени. Он разделен на два компартмента, митохондрии и цитоплазму. Прохождение через мембрану промежуточных соединений цитруллина и орнитина возможно только с помощью переносчиков. Обе аминокислоты небелкового происхождения.

Скорость синтеза мочевины определяется первой реакцией цикла [1]. Карбамоилфосфатсинтаза активна только в присутствии N-ацетилглутамата. Состояние обмена веществ (уровень аргинина, энергоснабжение) сильно зависит от концентрации этого аллостерического эффектора.

Биосинтез аспарагина протекает несколько отлично и зависит от природы ферментов и донора аммиака. Так, у микроорганизмов и в животных тканях открыта специфическая аммиакзависимая аспарагинсинтетаза, которая катализирует синтез аспарагина в две стадии:

В животных тканях содержится, кроме того, глутаминзависимая аспарагинсинтетаза, которая для синтеза во второй стадии использует амидную группу глутамина:

б) Е-аспартил~АМФ + Глн -> Асн + Е + АМФ + Глу.

Суммарная ферментативная реакция синтеза аспарагина может быть представлена в следующем виде:

Асп + АТФ + NН3 (или Глн) –> Асн + АМФ + РРi + (Глу).

Видно, что энергетически синтез аспарагина обходится организму дороже, поскольку образовавшийся РРi далее распадается на ортофосфат.

Часть аммиака легко связывается с α-кетоглутаровой кислотой благодаря обратимости глутаматдегидрогеназной реакции. Если учесть связывание одной молекулы аммиака при синтезе глутамина, то нетрудно видеть, что в организме имеется хорошо функционирующая система, связывающая две молекулы аммиака:

Глутамин, кроме того, используется почками в качестве резервного источника аммиака (образуется из глутамина под действием глутаминазы), необходимого для нейтрализации кислых продуктов обмена при ацидозе и защищающего тем самым организм от потери с мочой используемых для этих целей ионов Na+.

Орнитиновый цикл мочевинообразования

 

Основным механизмом обезвреживания аммиака в организме является биосинтез мочевины. Последняя выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового, соответственно аминокислотного, обмена. На долю мочевины приходится до 80–85% от всего азота мочи. Основным и, возможно, единственным местом синтеза мочевины является печень. Впервые Г. Кребс и К. Гензеляйт в 1932 г. вывели уравнения реакций синтеза мочевины, которые представлены в виде цикла, получившего в литературе название орнитинового цикла мочевинообразования Кребса. Следует указать, что в биохимии это была первая циклическая система метаболизма, описание которой почти на 5 лет опеределило открытие Г. Кребсом другого метаболического процесса – цикла трикарбоновых кислот. Дальнейшие исследования в основном подтвердили циклический характер биосинтеза мочевины в печени. Благодаря исследованиям Г. Коена, С. Ратнер и сотр. были уточнены промежуточные этапы и ферментные системы, катализирующие образование мочевины.

Таким образом, весь цикл мочевинообразования может быть представлен следующим образом. На первом этапе синтезируется макроэрги-ческое соединение карбамоилфосфат – метаболически активная форма аммиака, используемая в качестве исходного продукта для синтеза пи-римидиновых нуклеотидов (соответственно ДНК и РНК) и аргинина (соответственно белка и мочевины):

Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1042.jpg

http://www.youtube.com/watch?v=uFjfWexuMnM

         К настоящему времени открыты три разных пути синтеза карбамоилфосфата de novo, катализируемые тремя разными ферментами. Первую необратимую реакцию катализирует регуляторный фермент – аммиакзависимая карбамоилфосфатсинтетаза (КФ 6.3.4.16):

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1044.jpg

Реакция требует затраты двух молекул АТФ, открыта в митохондриях клеток печени и используется преимущественно для синтеза аргинина и мочевины. В этой реакции в качестве активного стимулирующего аллостерического эффектора действует N-ацетилглутамат.

Вторую, также необратимую, реакцию катализирует глутаминзависимая карбамоилфосфатсинтетаза (КФ 6.3.5.5):

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1046.jpg

Данная реакция открыта в цитозоле клеток животных и требует наличия ионов  Mg2+. Следует указать, что благодаря включению гидролитической стадии она используется преимущественно для синтеза пиримидиновых нуклеотидов. Фермент широко распространен в клетках животных.

Третью обратимую реакцию катализирует карбаматкиназа (КФ 2.7.2.2):

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1048.jpg

Реакция открыта у разных микроорганизмов и, возможно, используется скорее для ресинтеза АТФ, чем для синтеза карбамоилфосфата. На втором этапе цикла мочевинообразования происходит конденсация карбамоилфосфата и орнитина с образованием цитруллина; реакцию катализирует орнитинкарбамоилтрансфераза (КФ 2.1.3.3). На следующей стадии цитруллин превращается в аргинин в результате двух последовательно протекающих реакций. Первая из них, энергозависимая,– это конденсация цитруллина и аспарагиновой кислоты с образованием аргининосукцината (эту реакцию катализирует аргининосукцинатсинтетаза). Аргининосукцинат распадается в следующей реакции на аргинин и фумарат при участии другого фермента – аргининосукцинатлиазы. На последнем этапе аргинин расщепляется на мочевину и орнитин под действием аргиназы. Необходимо подчеркнуть, что аргиназа содержится в печени тех животных, которые экскретируют с мочой мочевину как основной и конечный продукт азотистого обмена. В печени птиц, например, аргиназа отсутствует, поскольку птицы вместо мочевины выделяют мочевую кислоту. Суммарная реакция синтеза мочевины без учета всех промежуточных продуктов может быть представлена в следующем виде:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1050.jpg

Данная реакция сопровождается снижением свободной энергии (ΔG0 = –40 кДж), поэтому процесс всегда протекает в направлении синтеза мочевины. Следует указать, что синтез мочевины энергетически дорого обходится организму. На синтез одной молекулы мочевины требуется затрата четырех высокоэнергетических фосфатных групп: две молекулы АТФ расходуются на синтез карбамоилфосфата и одна – на образование аргининоянтарной кислоты, при этом АТФ расщепляется на АМФ и РРi, который при гидролизе также образует две молекулы Рi.

 

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1052.jpg

Орнитиновый цикл синтеза мочевины в печени

http://www.youtube.com/watch?v=AoBbVu5rnMs&feature=related

 

Из приведенной схемы процесса мочевинообразования нетрудно видеть, что один из атомов азота мочевины имеет своим источником свободный аммиак (через карбамоилфосфат); второй атом азота поступает из аспартата. Аммиак образуется главным образом в процессе глутаматдегидрогеназной реакции. В процессе пополнения запасов аспартата участвуют три сопряженные реакции: сначала фумарат под действием фумаразы присоединяет воду и превращается в малат, который окисляется при участии малатдегидрогеназы с образованием оксалоацетата; последний в реакции трансаминирования с глутаматом вновь образует аспартат. Учитывая известные фактические данные о механизмах обезвреживания аммиака в организме, можно сделать следующее заключение. Часть аммиака используется на биосинтез аминокислот путем восстановительного аминирования α-кетокислот по механизму реакции трансаминирования. Аммиак связывается при биосинтезе глутамина и аспарагина. Некоторое количество аммиака выводится с мочой в виде аммонийных солей. В форме креатинина, который образуется из креатина и креатинфосфата, выделяется из организма значительная часть азота аминокислот. Наибольшее количество аммиака расходуется на синтез мочевины, которая выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового обмена в организме человека и животных. Подсчитано, что в состоянии азотистого равновесия организм взрослого здорового человека потребляет и соответственно выделяет примерно 15 г азота в сутки; из экскретируемого с мочой количества азота на долю мочевины приходится около 85%, креатинина – около 5%, аммонийных солей – 3%, мочевой кислоты – 1% и на другие формы – около 6%. В процессе эволюции живые организмы выработали различные типы азотистого обмена. Это аммониотелический тип, при котором главным конечным продуктом азотистого обмена является аммиак; он свойствен преимущественно рыбам. При уреотелическом типе обмена основным конечным продуктом обмена белков является мочевина; такой тип характерен для человека и животных. Урикотелический тип характерен для птиц и рептилий; главным конечным продуктом данного типа обмена является мочевая кислота.

Гипераммониемия

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла.

Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатитах различной этиологии и некоторых других вирусных заболеваниях. Например, установлено, что вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций снижают активность карбамоилфосфатсинтетазы I. При циррозе и других заболеваниях печени также часто наблюдают гипераммониемию.

Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников. Так, при дефекте аргининосукцинатсинтетазы повышается содержание цитруллина (цитруллинемия); при дефекте аргиназы - концентрация аргинина, аргининосукцината, цитруллина и т.д. При гипераммониемиях I и II типа вследствие дефекта орнитинкарбамоилтрансферазы происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Содержание всех метаболитов повышается, и состояние больных ухудшается при увеличении количества белков в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

·                     тошнота, повторяющаяся рвота;

·                     головокружение, судороги;

·                     потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);

·                     отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).

Специфические пути обмена некоторых аминокислот

Помимо общих путей обмена, характерных для большинства аминокислот, в настоящее время в животных тканях довольно подробно выяснены индивидуальные пути превращения почти всех аминокислот, входящих в состав белковых молекул. Некоторые из этих превращений в количественном отношении имеют второстепенное значение, но образующиеся из них продукты реакции могут играть важную, а иногда и решающую роль в процессах обмена веществ. Далее рассматривается выборочно обмен тех аминокислот, специфические (так называемые частные) пути превращения которых в организме человека и животных определяют во многих отношениях его физиологическое состояние.

Обмен глицина и серина

Глицин является единственной из всех входящих в состав белков аминокислот, в молекуле которой отсутствует асимметричный атом углерода. Тем не менее метаболически он связан с химическими компонентами организма в большей степени, чем любая другая аминокислота.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1054.jpg

На схеме видно, что глицин в некоторых синтезах играет незаменимую роль, в частности в образовании белков, пуриновых нуклеотидов, гема гемоглобина, парных желчных кислот, креатина, глутатиона и др. Большинство этих реакций представлено в соответствующих разделах учебника. Здесь укажем на реакции, при помощи которых осуществляются взаимопревращения глицина, серина и треонина, а также на реакции катаболизма глицина. Показано, что в реакции взаимопревращения глицина и серина участвует тетрагидрофолиевая кислота; эту реакцию катализирует пиридоксалевый фермент сериноксиметилтрансфераза:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1056.jpg

Имеются также доказательства взаимопревращения треонина и глицина в треонинальдолазной реакции:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1058.jpg

Основным путем катаболизма глицина в животных тканях, однако, считается распад его на СО2, NH3и N5,N10-метилентетрагидрофолиевую кислоту по уравнению:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1060.jpg

Механизм этой реакции, недавно раскрытый К. Тада, включает участие митохондриальной глицинрасщепляющей ферментной системы, отличной от глицинсинтазы и состоящей из 4 белков: Р-белка, содержащего пиридоксальфосфат (глициндекарбоксилаза); Н-белка, содержащего липое-вую кислоту; Т-белка, требующего присутствия ТГФК, и L-белка, названного липамиддегидрогеназой:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1062.jpg

Биологический смысл данного пути катаболизма глицина состоит, вероятнее всего, в образовании активного одноуглеродного фрагмента (N5, N10—СН2—ТГФК), используемого в уникальных реакциях синтеза метионина, пуриновых нуклеотидов, тимидиловой кислоты и др. Получены доказательства, что наследственная некетогенная глицинемия (повышение уровня глицина в крови) обусловлена недостаточностью Р- или Т-белка глицинрасщепляющей ферментной системы печени или мозга и что каждый из этих белков контролируется отдельным геном. Серин легко превращается в пируват под действием сериндегидратазы. В связи с этим в тканях имеются условия для превращения глицина (через серин) в пируват. Этим путем осуществляется участие глицина в обмене углеводов. Важную роль играет серин в биосинтезе сложных белков – фосфопротеинов, а также фосфоглицеридов. Помимо фосфатидилсерина, углеродный скелет и азот серина используются в биосинтезе фосфатидил-этаноламина и фосфатидилхолина

Обмен серосодержащих аминокислот

В молекулах белка обнаружены три серосодержащие аминокислоты (метионин, цистеин и цистин), метаболически тесно связанные друг с другом. Благодаря наличию в составе цистеина высокореактивной SH-группы в тканях легко осуществляется ферментативная окислительно-восстановительная реакция между цистеином и цистином.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1064.jpg

Дисульфидная связь часто образуется между двумя остатками цистеина внутри одной полипептидной цепи или между двумя полипептидными цепями, способствуя тем самым стабилизации молекулы белка. Цистеин является составной частью трипептида глутатиона, сокращенно обозначаемого Г—SH, что подчеркивает функциональную значимость его тиогруппы и возможность образования дисульфидной связи окисленного глутатиона (Г—S—S—Г). Известно, что многие ферменты содержат в активном центре SH-группы, абсолютно необходимые для каталитической реакции. При их окислении ферменты теряют свою активность. Предполагают, что одной из главных функций глутатиона является сохранение этих ферментов в активной восстановленной форме. Окисленный глутатион может восстанавливаться под действием глутатионредуктазы, используя НАДФН. Кроме того, глутатион может оказывать ингибирующее действие на некоторые белки. В частности, известная реакция инактивации инсулина под действием глутатионинсулинтрансгидрогеназы, в которой SH-глутатион является донором водородных атомов, разрывающих дисульфидные связи между двумя полипептидными цепями молекулы инсулина. Установлена также коферментная функция глутатиона, в частности для глиоксилазы I. Ранее обсуждалось участие глутатиона в транспорте аминокислот через клеточную мембрану. В процессе катаболизма сера метионина в тканях в основном переходит в серу цистеина, а взаимопревращение цистина в цистеин осуществляется легко. Поэтому проблема окисления серы всех аминокислот практически сводится к окислению цистеина. Главным путем оказался окислительный, включающий окисление цистеина в цистеинсульфиновую кислоту, транс-аминирование последней с α-кетоглутаратом и образование пирувата и сульфита по схеме:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1066.jpg

Сульфит затем быстро окисляется в тканях и выводится с мочой в виде нетоксичных сульфатов и эфиросерных кислот. Метаболические пути превращения метионина в тканях значительно разнообразнее, чем пути превращения других серосодержащих аминокислот; тем не менее катаболизм метионина осуществляется через цистеин. Это превращение метионина в цистеин оказалось необратимым процессом. Выяснилось также, что углеродный скелет цистеина происходит из другой аминокислоты, а именно серина. Фактическим донором метильных групп в реакциях трансметилирования является не свободный метионин, а так называемый активный метионин – S-аденозилметионин, который образуется в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионин-аденозилтрансферазой.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1068.jpg

Своеобразие данной реакции заключается в том, что СН3-группа ме-тионина активируется под действием положительного заряда соседнего атома серы. S-аденозилметионин участвует во всех реакциях, где метильная группа используется в биосинтетических реакциях: например, в синтезе адреналина, креатинина, тимина, фосфатидилхолина, бетаина и др. Образовавшийся после отщепления метильной группы S-аденозилгомоцистеин подвергается гидролизу на аденозин и гомоцистеин; последний используется в синтезе серина (это основной путь превращения) или служит акцептором метильной группы от N5—СН3—ТГФК в синтезе метионина (эту реакцию катализирует гомоцистеинметилтрансфераза), завершая, таким образом, своеобразный цикл активирования метильной группы.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1070.jpg

В качестве примера приводим схему биосинтеза креатина, в котором принимают участие три аминокислоты: аргинин, глицин и метионин. Реакция синтеза протекает в две стадии. Первая стадия – биосинтез гуанидинацетата – осуществляется в почках при участии глицин-амидинотранс-феразы (КФ 2.1.4.1):

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1072.jpg

Вторая стадия синтеза креатина протекает в печени при участии гуанидинацетатметилтрансферазы (КФ 2.1.1.2):

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1074.jpg

Креатин подвергается фосфорилированию с образованием креатинфосфата, который после дефосфорилирования (необратимая реакция) превращается в креатинин, выделяющийся с мочой.

 Гомоцистеин может вновь превращаться в метионин путем метилирования. Однако основной путь дальнейшего превращения гомоцис-теина связан с его использованием в синтезе цистеина, который может быть представлен в виде двух последовательных ферментативных реакций.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1076.jpg

Ферменты, катализирующие синтез и распад цистатионина (цистатионин-β-синтаза и цистатионаза), содержат ПФ. Цистеин далее подвергается окислению по описанному ранее пути, а гомосерин после трансаминирования с α-кетоглутаратом превращается в α-кетомасляную кислоту; последняя может также образоваться из цистатионина непосредственно, минуя стадию гомосерина.

Обмен фенилаланина и тирозина

Фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани животных не обладают способностью синтезировать его бензольное кольцо. В то же время тирозин полностью заменим при достаточном поступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, что основной путь превращения фенилаланина начинается с его окисления (точнее, гидроксилирования) в тирозин. Реакция гидроксилирования катализируется специфической фенилаланин-4-монооксигеназой, которая в качестве кофермента содержит, как все другие гидроксилазы, тетрагидробиоптерин. Блокирование этой реакции, наблюдаемое при нарушении синтеза фенилаланин-4-монооксигеназы в печени, приводит к развитию тяжелой наследственной болезни – фенилкетонурии (фенилпировиноградная олигофрения).

Описание: Описание: Описание: Описание: http://works.tarefer.ru/51/100125/pics/image001.jpg

 

http://www.youtube.com/watch?v=hpaki7F4HR0

http://www.youtube.com/watch?v=CWfrVS4Bm1Y&feature=related

В процессе трансаминирования тирозин превращается в n-оксифенилпировиноградную кислоту, которая под действием специфической оксидазы подвергается окислению, декарбоксилированию, гидроксилированию и внутримолекулярному перемещению боковой цепи с образованием гомогентизиновой кислоты; эта реакция требует присутствия аскорбиновой кислоты, роль которой пока не выяснена. Дальнейшее превращение гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную кислоту катализируется оксидазой гомогентизиновой кислоты. Малеилацетоуксусная кислота под действием специфической изомеразы в присутствии глутатиона превращается в фумарилацетоуксусную кислоту, подвергающуюся гидролизу с образованием фумаровой и ацетоуксусной кислот, дальнейшие превращения которых уже известны.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1078.jpg

Основные метаболические превращения фенилаланина и тирозина.

          Цифры в кружках - участки блокирования реакций при фенилкетонурии (1), тирозинозе (2), альбинизме (3) и алкаптонурии (4).

       Участие молекулы тирозина в биосинтезе гормонов щитовидной железы и катехоламинов подробно представлено в главе 8. Фенилаланин и тирозин являются также предшественниками меланинов. В этом важном биологическом процессе, обеспечивающем пигментацию кожи, глаз, волос, активное участие принимает фермент тирозиназа.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://pathophysiology.dsmu.edu.ua/study/books/zajko_byc/img/014-09.jpg

http://www.youtube.com/watch?v=CWfrVS4Bm1Y&feature=related

 

Обмен триптофана

Триптофан относится к незаменимым для человека и животных аминокислотам, поскольку является предшественником ряда важных биологически активных веществ, в частности серотонина и рибонуклеотида никотиновой кислоты. Кроме того, один из его метаболитов, в частности индолилуксусная кислота, обладает ростстимулирующей активностью в отношении растений (ростовой фактор). В физиологических условиях более 95% триптофана окисляется по кинурениновому пути и не более 1% – по серотониновому. Серотонин в организме подвергается окислительному дезаминированию с образованием индолилук-сусной кислоты, которая выделяется с мочой. Содержание этой кислоты в моче повышено при поражениях кишечника злокачественными карци-ноидами, когда около 60% триптофана окисляется по серотониновому пути. Основной путь обмена триптофана приводит к синтезу НАД, уменьшая потребность организма в витамине PP. Триптофан под действием гемсодержащего фермента триптофан-2,3-диоксигеназы в присутствии молекулярного кислорода превращается в формилкинуренин, который распадается при участии формамидазы (формилкинурениназы) на муравьиную кислоту и кинуренин; последний окисляется в 3-оксикинуренин. Дальнейшие превращения 3-оксикинуренина связаны с пиридоксалевым ферментом кинурениназой, гидролизующей его на аланин и 3-оксиантраниловую кислоту, которая через ряд промежуточных продуктов (механизм образования их до конца не раскрыт) превращается в хинолиновую кислоту, т.е. в непосредственный предшественник рибонуклеотида никотиновой кислоты.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1080.jpg

 Метаболические превращения триптофана

Обмен аминокислот с разветвленной цепью

Катаболизм аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина – преимущественно осуществляется не в печени (место распада большинства остальных аминокислот), а в мышечной и жировой тканях, в почках и ткани мозга. Сначала все три аминокислоты подвергаются трансаминированию с α-кетоглутаратом под действием одного общего и специфического фермента – аминотрансферазы аминокислот с разветвленной цепью (КФ 2.6.1.42) (не содержится в печени) с образованием соответствующих α-кетокислот. Последующее окислительное декарбокси-лирование α-кетокислот приводит к образованию ацил-КоА-производных.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1082.jpg

Следует отметить, что фермент, катализирующий окислительное декарбоксилирование указанных α-кетокислот, высокоспецифичен (по аналогии с пируватдегидрогеназным и α-кетоглутаратдегидрогеназным комплексами) и также нуждается в присутствии всех пяти кофакторов

Описание: Описание: Описание: Описание: http://medprep.info/img/ail/1119_1119_3.gif

 Известно наследственное заболевание «болезнь кленового сиропа», при которой нарушено декарбоксилирование указанных α-кетокислот (вследствие синтеза дефектного дегидрогеназного комплекса), что приводит не только к накоплению в крови аминокислот и α-кетокислот, но и к их экскреции с мочой, издающей запах кленового сиропа. Болезнь встречается редко, проявляется обычно в раннем детском возрасте и приводит к нарушению функции мозга и летальному исходу, если не ограничить или полностью не исключить поступление с пищей лейцина, изолейцина и валина.

 

 Болезнь Кленового Сиропа (Maple Syrup Urine Disease, лейциноз, разветвлённоцепочечная кетонурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа) - врожденный дефект метаболизма аминокислот, приводящий к появлению в моче большого количества валина, лейцина, изолейцина и аллоизолейцина, вследствие чего она приобретает запах кленового сиропа.

Впервые это заболевание описано в 1954 г. В английской и американской литературе оно больше известно под названием болезни кленового сиропа из-за запаха мочи, который похож на запах сиропа из кленового дерева.

 

Описание: 0303_DADI_WILLSB

Ребенок с болезнью «кленового сиропа»

Что происходит во время лейциноза (болезни кленового сиропа):

Заболевание начинает проявляться через 3-14 дней после рождения ребенка: малыш отказывается от пищи, тихо плачет, могут быть частые срыгивания и даже рвота. Если не обратиться за врачебной помощью, могут развиться подергивания отдельных групп мышц, мышечный тонус увеличивается, в связи с чем все тело вытягивается, а нижние конечности скрещиваются.

При тяжелом течении болезни могут наступить нарушения дыхания и сознания, и, если с первых недель жизни лечение не проводилось, прогноз заболевания плохой. Такие дети резко отстают в весе и психомоторном развитии. При лечении используют смеси аминокислот и белковые гидролизаты, освобождённые от аминокислот с разветвлённой цепью.

Обмен дикарбоновых аминокислот

Классическими работами советских ученых А.Е. Браунштейна и С.Р. Мардашева и американского биохимика А. Майстера доказана роль дикарбоновых аминокислот (глутаминовой и аспарагиновой кислот и их амидов – глутамина и аспарагина) в интеграции азотистого обмена в организме. Система дикарбоновых аминокислот, к которой относят также соответствующие α-кетокислоты, теснейшим образом связана не только с азотистым метаболизмом в целом, но и с обменом липидов и углеводов. Ранее отмечалась особая роль дикарбоновых аминокислот и ферментов, катализирующих их превращения, в перераспределении азота в организме, дезаминировании и синтезе природных аминокислот (реакции трансдезаминирования и трансреаминирования), в образовании конечных продуктов белкового обмена – синтезе мочевины.

Основные катаболические пути превращения дикарбоновых аминокислот и их амидов могут быть представлены в виде следующих реакций:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1084.jpg

Аспарагиновая кислота принимает непосредственное участие в орни-тиновом цикле мочевинообразования, в реакциях трансаминирования и биосинтезе углеводов (гликогенная аминокислота), карнозина и ансерина, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, а также в синтезе N-ацетиласпарагиновой кислоты в ткани мозга. Роль последней, содержащейся в довольно высоких концентрациях в ткани мозга млекопитающих, пока не выяснена.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1086.jpg

Использование амидного азота глутамина для синтеза различных соединений в живых организмах.

Глутаминовая кислота, являющаяся гликогенной и заменимой аминокислотой для человека и животных, также включается в синтез ряда специфических метаболитов, в частности глутатиона и глутамина. Помимо участия в транспорте аммиака и регуляции кислотно-щелочного равновесия, глутамин – это незаменимый источник азота в ряде синтезов, в частности в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, амино-сахаров, в обезвреживании фенилуксусной кислоты (синтез фенилацетилглутамина) у человека и человекообразных обезьян, а также в синтезе витамина фолиевой кислоты (птероилглутаминовая кислота). Глутамин и аспарагин оказались, кроме того, эссенциальными факторами для роста некоторых нормальных и опухолевых клеток в культуре ткани; они не могут быть заменены ни друг другом, ни соответствующими дикарбоновыми аминокислотами. Это свидетельствует о том, что в условиях выращивания клеток в культуре ткани некоторые клетки теряют способность синтезировать эти амиды синтетазным или трансаминазным путем. В лаборатории Майстера получены доказательства, что глутамин и аспарагин в животных тканях подвергаются сочетанному трансаминированию и дезамидированию под влиянием специфических трансаминаз амидов (глутаминтрансаминазы и аспарагинтрансаминазы) и неспецифической ω-амидазы:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1088.jpg

Таким образом, в реакции переноса участвует α-аминогруппа аспарагина, а не амидная группа, как предполагали раньше; в то же время амидная группа промежуточного соединения α-кетосукцинамовой кислоты в дальнейшем освобождается в процессе гидролиза в виде аммиака. Трансаминирование – обратимый процесс, поэтому лимитирующими факторами в синтезе аспарагина (и глутамина) являются ω-амиды оксалоацетата и α-кетоглутаровой кислоты, синтез которых в животных тканях пока не доказан. Глутаминовая кислота является одним из немногих соединений, помимо глюкозы, которые служат энергетическим материалом для ткани мозга. Ранее была отмечена высокая активность в ткани мозга глутаматдекар-боксилазы, катализирующей превращение глутамата в γ-аминомасляную кислоту (ГАМК). Дальнейшее последовательное окисление ГАМК включает трансаминирование с образованием полуальдегида янтарной кислоты, окисление в янтарную кислоту и, наконец, окисление через ЦТК. В обеих реакциях (декарбоксилирование глутамата и трансаминирование ГАМК) участвует пиридоксальфосфат, который оказался более прочно связанным с ГАМК-трансаминазой. ГАМК оказывает тормозящий эффект на синаптическую передачу в ЦНС, поэтому судорожные явления, наблюдаемые при недостаточности витамина В6, могут быть связаны со снижением образования ГАМК в глутаматдекарбоксилазной реакции. У животных судороги могут быть вызваны также введением изониазида, который связывает альдегидную группу кофермента или антивитаминов В6 , в частности метоксипиридоксина. ГАМК – естественно встречающийся «транквилизатор», поэтому одним из путей повышения ее концентрации в ЦНС является введение веществ, оказывающих тормозящее действие на ГАМК-трансаминазу, которая эффективно устраняет ГАМК. В последние годы у бактерий и растений (но не в животных тканях) открыт совершенно новый путь синтеза глутаминовой кислоты из α-кето-глутаровой кислоты и глутамина. Этот путь, получивший название глутаматсинтазного цикла, включает две сопряженные с распадом АТФ необратимые реакции, ведущие к усвоению (ассимиляции) аммиака:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://voskresenie.com/info/regulator/image082.png

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1090.jpg

Первую стадию (а) катализирует глутаминсинтетаза, которая имеется в клетках животных, вторую (б) – глутаматсинтаза, открытая только у растений, грибов и микроорганизмов. Обе стадии могут быть представлены вместе с обратимо действующей глутаматдегидрогеназной реакцией (в) в виде следующей схемы:

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1092.jpg

 Оказалось, что при низких концентрациях аммиака, характерных для растений и микроорганизмов, реакции протекают преимущественно по глутаматсинтазному циклу, а при высоких его концентрациях, свойственных тканям животных,– по глутаматдегидрогеназному пути; в обоих случаях синтезируется глутамат. С метаболизмом глутаминовой кислоты связаны также пути обмена пролина и аргинина, хотя следует напомнить, что аргинин относится к частично незаменимым аминокислотам организма, особенно в молодом возрасте, когда его синтез из глутамата не может обеспечить потребности быстрого роста организма. Основным путем метаболизма аргинина является путь синтеза мочевины. Более специфичен и необратим путь превращения гистидина (также частично незаменимая для животных аминокислота) в глутаминовую кислоту. В этом превращении участвуют два хорошо изученных фермента – гистидинаммиаклиаза (гистидаза), катализирующая внутримолекулярное дезаминирование гистидина, и уроканиназа, которая катализирует разрыв имидазольного кольца уроканиновой кислоты с образованием имидазолилпропионовой кислоты; последняя через формиминоглутамат превращается в глутаминовую кислоту. Другие пути обмена гистидина (образование гистамина и окисление его под действием диаминоксидазы) были рассмотрены ранее.

Описание: Описание: Описание: Описание: http://www.xumuk.ru/biologhim/bio/img1094.jpg

Метаболические превращения глутамата и глутамина в тканях животных (схема по Майстеру). 1 - реакции цикла лимонной кислоты; 2 - глутаматдегидрогеназа; 3 - глутаматтрансаминаза; 4 - глутаминсинтетаза; 5 - глутаминаза; 6 - глутаминтрансаминаза; 7 - карбамоилфосфатсинте-таза (печень); 8 - ω-амидаза; 9 - γ-глутамилцистеинсинтетаза; 10 - глутатионсинтетаза; 11 - γ-глутамилтрансфераза; 12 - γ-глутамилциклотрансфераза; 13 - 5-оксопролиназа; 14 - цистеинил-глициназа; 15 - глутаматдекарбоксилаза; 16 - глутамат-N-ацетилаза; 17 - ферменты, катализирующие распад этих аминокислот; 18 - амидотрансферазы глутамина; 19 - глутамин-фенилацетилтрансфераза.

ГИПЕРАММОНИЕМИЯ И ЕЕ ПРИЧИНЫ

1. Аммиак превращается в мочевину только в печени, поэтому при заболеваниях печени (гепатиты, цирроз и др.) или наследственных дефектах ферментов обезвреживания аммиака наблюдается повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия), которое оказывает токсическое действие на организм.

Гипераммониемия сопровождается следующими симптомами:

•  тошнота, рвота;

•  головокружение, судороги;

•  потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях).

Все перечисленные симптомы обусловлены действием аммиака на центральную нервную систему и прежде всего на головной мозг.

2. Механизмы токсического действия аммиака связаны с тем, что:

•  аммиак вызывает снижение концентрации α-кетоглутарата, так как

сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

Это вызывает угнетение ЦТК (гипоэнергетическое состояние) и обмена аминокислот (трансаминирования); высокие концентрации аммиака вызывают синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:

снижение концентрации глутамата подавляет обмен аминокислот и синтез нейромедиаторов, в частности, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора:

Это нарушает проведение нервного импульса, вызывает судороги. Накопление глутамина в нервных клетках повышает осмотическое давление и, в больших концентрациях, может вызвать отек мозга;

В крови и цитозоле аммиак превращается в ион NH4+:

Накопление NH4+ нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, что также влияет на проведение нервных импульсов.

3. Известно пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9.5). Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатите и некоторых других вирусных заболеваниях; так, например, вирус гриппа подавляет синтез карбамоилфосфатсинтетазы I.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации:

•  аммиака;

•  глутамина;

•  аланина.

Диагностика различных типов гипераммониемии производится путем определения:

•  содержания аммиака в крови;

•  метаболитов орнитинового цикла в крови и моче;

•  активности фермента в биоптатах печени.

Основным диагностическим признаком служит повышение концентрации аммиака в крови. Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложненных заболеваний.

Для снижения концентрации NH3 в крови и облегчения состояния больных рекомендуется:

•  малобелковая диета;

•  введение метаболитов орнитинового цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), которые стимулируют выведение аммиака в обход нарушенных реакций (рис.), например, в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты.

 

Рис. Пути выведения аммиака при включении в диету глутамата, фенилацетата (А), бензоата (Б) и цитруллина (В) [1, 2 и 3 - ферментные блоки]:

А - поступление с пищей больших доз глутамата и фенилацетата при дефекте карбамоилфосфатсинтетазы I вызывает синтез глутамина и образование фенилацетилглутамина, который выводится с мочой; Б - введение в рацион бензоата приводит к образованию из глицина гиппуровой кислоты, в составе которой экскретируется азот; В - при дефекте орнитинкарбамоилтрансферазы введение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из карбамоилфосфата и аспартата. При дефекте аргининосукцинатлиазы введение больших доз аргинина стимулирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината

ПУТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БЕЗАЗОТИСТЫХ ОСТАТКОВ АМИНОКИСЛОТ

1.     Катаболизм всех аминокислот сводится к образованию шести соединений, являющихся метаболитами ОПК (рис.):

Рис. Пути использования безазотистого остатка аминокислот

•  пируват,

•  ацетил-КоА,

•  α-кетоглутарат,

•  сукцинил-КоА,

•  фумарат,

•  оксалоацетат.

Аминокислоты, которые в ходе катаболизма превращаются в пируват или другие промежуточные продукты ЦТК (α-КГ, сукцинил-КоА, фумарат), в итоге превращаются в оксалоацетат и используются в процессе глюконеогенеза. Эти аминокислоты образуют группу гликогенных аминокислот.

Образование глюкозы из аминокислот стимулирует гормон кортизол, который индуцирует в печени синтез ферментов глюконеогенеза, орнитинового цикла и АЛТ.

Некоторые аминокислоты в процессе катаболизма превращаются в ацетоацетат или ацетил-КоА и могут быть источником кетоновых тел - кетогенные аминокислоты: Лиз, Лей.

Катаболизм ряда аминокислот приводит к образованию соединений, которые могут использоваться для синтеза глюкозы, и кетоновых тел, так как превращаются сразу в два продукта - один из метаболитов ОПК и ацетилКоА (Иле) или ацетоацетат (Три, Фен, Тир). Такие аминокислоты называют смешанными или глико-кетогенными (см. рис. 9.14).

2. Полное окисление безазотистых остатков аминокислот до углекислого газа и воды реального энергетического значения не имеет. Основной путь их использования - включение в глюконеогенез. Этот процесс усиливается при голодании и сахарном диабете.

Безазотистые остатки аминокислот используются для восполнения количества метаболитов ОПК, которое затрачивается на синтез биологически активных веществ. Такие реакции называют анаплеротическими. Можно выделить пять анаплеротических реакций:

Последние две реакции происходят в печени. Первые две реакции являются основными анаплеротическими реакциями.

БИОСИНТЕЗ ЗАМЕНИМЫХ АМИНОКИСЛОТ

1. Углеродный скелет восьми заменимых аминокислот (Ала, Асп, Асн, Сер, Гли, Про, Глу, Глн) и цистеина может синтезироваться из глюкозы (рис.).

Рис. Пути биосинтеза заменимых аминокислот

 

α-Аминогруппа вводится в соответствующие α-кетокислоты с помощью реакции трансаминирования. Универсальным донором α-аминогруппы является глутамат.

Непосредственно путем трансаминирования метаболитов ОПК с глутаматом синтезируются:

2. Частично заменимые аминокислоты Арг и Гис синтезируются в небольших количествах, которые не отвечают потребностям организма, что особенно ощутимо в детском возрасте. Синтез аргинина происходит в реакциях орнитинового цикла. Гистидин синтезируется из АТФ и рибозы.

Условно заменимые аминокислоты Тир и Цис образуются с использованием незаменимых аминокислот:

•  фенилаланин превращается в тирозин под действием фенилаланингидроксилазы;•  для образования цистеина необходима сера, донором которой является метионин. В синтезе используются углеродный скелет и α-аминогруппа серина.

ПАТОЛОГИЯ АЗОТИСТОГО ОБМЕНА

Одно из характерных нарушений азотистого обмена – белковая недостаточность, являющаяся следствием не только дефицита белка, но и ряда тяжелых заболеваний даже при достаточном поступлении белка с пищей. Белковая недостаточность у человека развивается как при полном и частичном голодании, так и при приеме однообразного белкового питания, когда в диете преобладают белки растительного происхождения, биологическая ценность которых значительно ниже ценности белков животного происхождения. Результатом этих состояний являются развитие отрицательного азотистого баланса, гипопротеинемии (снижение концентрации белков в сыворотке крови до 50–30 г/л; в норме 65–85 г/л) и нарушения коллоидно-осмотического и водно-солевого обмена (развитие отеков). При тяжелых формах пищевых дистрофий, например при квашиоркоре – заболевании, довольно распространенном среди детей в развивающихся странах, наблюдаются тяжелые поражения печени, остановка роста, резкое снижение сопротивляемости организма инфекциям, отечность, атония мышц. Болезнь часто заканчивается летальным исходом.

 

Квашиоркор

Впервые эта болезнь была описана в 1935 г. в Гане; ее название происходит от слова, обозначающего «болезнь ребенка, отнятого от груди сразу после рождения». Перевод ребенка с молочной диеты на пищу, содержащую крахмал, приводит к белковой недостаточности.

Характерный вид ребенка, страдающего квашиорком, представлен на рисунке.

Симптомы квашиоркора таковы:
1) волосы становятся тонкими, ломкими, редкими, легко выпадают и часто теряют пигментацию;
2) поражаются слюнные железы; они сильно увеличиваются, в результате чего лицо приобретает характерный «лунообразный» вид;
3) живот становится вздутым из-за скопления газов в тонком кишечнике, в котором происходит непомерный рост бактерий;
4) появляются отеки, являющиеся результатом накопления жидкости в тканях организма и особенно заметные в области ступней и нижних частей ног (позже переходят на руки). Отеки обусловлены уменьшением содержания белка в плазме. Водный потенциал крови в связи с этим увеличивается, и вода поступает из крови в тканевую жидкость, вызывая тем самым отечность;
5) дистрофия мышц, недостаточная масса тела и замедленный рост; умственное развитие также замедленное;
6) встречаются пятнистые нарушения пигментация кожи и сосудистые звездочки; она становится грубой; заживление ран затруднено; может возникать желтуха;
7) интерес к окружающему миру ослабевает, наблюдается раздражительная апатия;
8) ожирение печени; биохимические изменения приводят к накоплению жира в печени, что полностью нарушает ее функционирование;
9) болезни дефицита витаминов приводят к характерным для этих состояний симптомам, в особенности при недостатке витаминов А и D;
10) пониженная сопротивляемость инфекциям.

Квашиоркор часто смертелен. Количественному учету при белковой недостаточности в основном поддаются нарушения, связанные с обменом аминокислот. Одним из наиболее ранних нарушений азотистого обмена при белковой недостаточности является резкое снижение интенсивности процессов дезамини-рования, трансаминирования и биосинтеза аминокислот, а также синтеза мочевины в печени. Оказалось, что эти нарушения обусловлены недостаточным синтезом и разрушением белковой части ферментов, катализирующих эти реакции; исключение составляет аргиназа, активность которой при этом почти не нарушена. Следствием указанных нарушений являются накопление значительных количеств аминокислот в крови, экскреция с мочой свободных аминокислот (до 10–20 г/сут; в норме около 1 г/сут) и резкое снижение образования и выделения мочевины с мочой.

Аминоацидурия. Качественный и количественный состав аминокислот мочи человека имеет прежде всего диагностическое значение, поскольку некоторые болезни человека возникают вследствие первичного нарушения обмена отдельной аминокислоты или группы аминокислот. Кроме того, для ряда органических поражений органов и тканей человека, а также аномалий обмена характерен свой аминокислотный спектр мочи. Ввиду этого, а также благодаря легкой доступности объекта исследования анализ мочи на наличие аминокислот приобретает большое клиническое значение. На экскрецию аминокислот большое влияние оказывают возраст, характер питания, пол, гормоны и другие факторы. Установлено, что у младенцев с мочой выделяется больше аминокислот, чем у взрослых. Обычно различают повышенную и пониженную экскрецию аминокислот. В свою очередь гипераминоацидурия делится на почечную, связанную с приобретенными или врожденными дефектами реабсорбции аминокислот в почках, и внепочечную, обусловленную увеличением концентрации всех или отдельных аминокислот в крови. Как известно, обратное всасывание аминокислот (реабсорбция) в почках происходит против градиента концентрации; в своей основе этот процесс, вероятнее всего, является ферментативным, однако детально он пока не выяснен. При хронических нефритах часто с мочой выделяется больше лизина, аргинина, пролина и цитруллина, хотя их уровень в крови может оставаться в пределах нормы. При нефрозах почти всегда выделяется больше этаноламина, таурина и β-аминомасляной кислоты, и эта гипер-аминоацидурия считается неблагоприятным прогностическим признаком. Значительно чаще встречаются наследственные дефекты всасывания аминокислот в почках. Одним из хорошо известных заболеваний считается цистиноз, который рядом авторов отождествляется с синдромом Абдергальдена–Фанкони как по клиническим и биохимическим проявлениям, так и по характеру наследственной передачи болезни. Основной метаболический дефект в обоих случаях связан с врожденным нарушением ре-абсорбции почти всех аминокислот (за исключением циклических) в канальцах почек; следствием этого являются увеличение в 5–10 раз экскреции аминокислот, в 20–30 раз – цистина и цистеина и избирательное отложение цистина в ретикулярных клетках костного мозга, селезенке, печени и клетках роговицы глаза. Интересно, что при цистинозе образования камней почти не происходит в отличие от другого врожденного нарушения обмена – цистинурии, при которой всегда образуются цистиновые камни. Сущность дефекта реабсорбции аминокислот при цистинозе не выяснена.

Цистинурия представляет собой генетически обусловленное нарушение реабсорбции в почках четырех аминокислот: цистина, лизина, аргинина, орнитина. В норме 95 % отфильтрованного клубочками цистина практически не реабсорбируется в почечных канальцах. У больных цистинурией цистин практически не реабсорбируется, что ведет к снижению его концентрации в сыворотке крови на 50 %.

 Существуют два типа цистинурии: полная - нарушение реабсорбции всех четырех аминокислот и неполная - нарушение реабсорции только трех аминокислот, чаще цистина, орнитина и аргинина.

Описание: Описание: Описание: Описание: Цистинурия

 

Цистиновый камень образуется в 1 из 600 случаев цистинурии. Однако в последние годы появились сведения о более высокой частоте возникновения цистиновых камней в тех этнических группах населения, где приняты родственные браки. У всех больных цистинурией диагностируют пиелонефрит. Из врожденных ошибок метаболизма, связанных с нарушением углеводного, обмена, наиболее распространена галактоземия и фруктоземия, которые обнаруживают у 12-13 % больных нефролитиазом.

При другом наследственном пороке обмена – гепатоцеребралъной дистрофии (болезнь Вильсона), помимо генерализованной (общей) гипераминоацидурии, отмечаются снижение концентрации медьсодержащего белка церулоплазмина в сыворотке крови и отложение меди в мозге, печени, почках. Генетический дефект связан с нарушением синтеза церулоплазмина. Возможно образование комплексов меди с аминокислотами, которые не всасываются в канальцах. Аналогичная гипераминоацидурия наблюдается при галактоземии, синдроме Лоу и других наследственных заболеваниях. Пониженная экскреция аминокислот описана при квашиоркоре.

Болезнь Вильсона – наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлена низким или аномальным синтезом церулоплазмина- белка, транспортирующую медь. Ген болезни распространён повсеместно. Популяционная частота 1:30 000.

В 1912 году , американский невролог Киннеар Вильсон, работавший в Англии, впервые описал данную болезнь как наследственное  фамильное заболевание.  Характерной для болезни являлась прогрессивная неврологическая симптоматика,  хроническое заболевание печени,  а также изменения роговицы глаза. Болезнь завершалась летальным исходом. В 1947 году была доказана этиологическая роль меди в развитии болезни. В 1952 году установлена важная роль низкой концентрации в плазме  основного протеина сыворотки, содержащей медь – церулоплазмина. В 1956 году  в качестве лечения, впервые применена оральная хелатотерапия, с использованием пеницилламина – сульфидрилсодержащего метаболита пенициллина. В 1960 году доказан автосомальный рецессивный тип наследственности. В 1985 году установлено нахождение дефектного гена в 13 хромосоме.
В 1993 году идентифицирован  дефектный ген ATP7B, ответственный за развитие болезни Вильсона. Данный ген кодирует транспортирующую металл  аденозин трифосфатазу, содержащую 6 медь связывающих ветвей. В 1997году выделен аминовый кончик аденозин трифосфатазы, включая все блоки связывания меди. А также описана медь связывающая функция. В 2002 году аденозин трифосфатаза описана путём гомологического моделирования.

Врожденные нарушения обмена отдельных аминокислот. Пристальное внимание ученых привлекают некоторые наследственные заболевания человека, являющиеся следствием первичного дефекта обмена отдельных аминокислот. Возникновение и дальнейшее развитие специфического патологического синдрома при таких заболеваниях обусловлено полным или частичным отсутствием активности определенных ферментов: организм либо теряет способность синтезировать данный фермент, либо образуется недостаточное количество его, либо синтезируется аномальный фермент, отличающийся по структуре от нативного. Следствием такого врожденного дефекта обмена является накопление в тканях нормальных промежуточных или побочных (неспецифических) продуктов обмена, оказывающих токсическое влияние на организм и в первую очередь на ЦНС. Этим, пожалуй, объясняется тот факт, что в основном заболевают дети в раннем возрасте, у которых затем развиваются специфические расстройства психической деятельности. Весьма вероятно также, что отдельные аминокислоты и продукты их обмена в оптимальных концентрациях являются эссенциальными для деятельности мозга. Поэтому задача биохимиков, физиологов и клиницистов состоит в том, чтобы выяснить зависимость между развитием патологического синдрома при врожденных «пороках» обмена и специфическими нарушениями обмена аминокислот. Приводим примеры подобных нарушений. Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения) развивается как результат потери способности организма синтезировать фенилаланин-4-монооксигеназу, катализирующую превращение фенилаланина в тирозин. Характерные особенности болезни – резкое замедление умственного развития ребенка, а также экскреция с мочой больших количеств фенилпировиноградной кислоты (до 1–2 г/сут) и фенилацетилглутамина (до 2–3 г/сут). Решающим доказательством метаболического блока при фенилкетонурии являются данные о накоплении фенилаланина в тканях. Так, количество его в крови может достигать 600 мг/л (в норме 15 мг/л), в цереброспинальной жидкости – 80 мг/л (в норме 1,5 мг/л). Развитие болезни можно предотвратить, если значительно снизить прием фенилала-нина с пищей с самого рождения ребенка. Алкаптонурия характеризуется экскрецией с мочой больших количеств (до 0,5 г/сут) гомогентизиновой кислоты, окисление которой кислородом воздуха придает моче темную окраску. В далеко зашедших случаях развиваются охроноз, наблюдаются отложение пигмента в тканях и потемнение носа, ушей и склеры. Эта болезнь известна с девнейших времен, однако только в 1962 г. были получены доказательства, что метаболический дефект при алкаптонурии связан с врожденным отсутствием в печени и почках оксидазы гомогентизиновой кислоты.

Тяжелая умственная отсталость может возникать и в результате наследственных заболеваний, связанных с ошибками метаболизма. Одно из наиболее известных среди них - это фенилкетонурия.

Описание: Описание: Описание: Описание: рисунок

Фенилкетонурия является рецессивным аутосомным моногенным заболеванием, связанным с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Дети, родившиеся с таким диагнозом, еще некоторое время назад были обречены на тяжелую умственную отсталость, поскольку поступающий с пищей фенилаланин не подвергался необходимым превращениям.

Описание: 1155

Фенилкетонурия новорожденного

В результате страдали функции мозга. Сейчас можно избежать столь тяжелых последствий, если сразу же после рождения больного ребенка исключить из пищи продукты, содержащие фенилаланин. Такие диеты разработаны и применяются. Диагностика фенилкетонурии у новорожденных не представляет трудностей, поэтому при всеобщем скрининге новорожденных и применении диетотерапии частота умственной отсталости вследствие фенилкетонурии может быть снижена. Ген фенилкетонурии локализован на 12 хромосоме. В последнее время установлено, что причиной фенилкетонурии могут быть более 100 разнообразных мутаций этого гена, которые могут вызывать разные степени умственной отсталости.
Кроме фенилкетонурии на уровень умственного развития могут влиять и другие наследственные нарушения обмена веществ. Причиной умственной отсталости в таких случаях, как правило, является плейотропный (множественный) эффект действия генов, поскольку нарушения метаболизма приводят к системным нарушениям развития, затрагивающим в том числе и мозг. Изучение генетики тяжелой умственной отсталости показало значительную гетерогенность этой группы заболеваний. Часть из них имеют экзогенную природу. Остальные связаны с хромосомными нарушениями и различными наследственными заболеваниями.

Алкаптонурия

Описание: Описание: Описание: Описание: Porphyria cutis у девочки 8-и лет

Алкаптонурия - наследственная болезнь, характеризующаяся выделением с мочой гомогентизиновой кислоты. Врожденный дефицит фермента гомогентизиназы приводит к накоплению в тканях (суставные хрящи, сухожилия) гомогентизиновой кислоты и экскреции этого метаболита с мочой.

Описание: Описание: Описание: Описание: File:Homogentisic acid.svg

Ранний признак алкаптонурии - выделение у ребенка мочи, быстро темнеющей при стоянии на воздухе, подогревании, подщелачивают. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, осложняющаяся пиелонефритом. Характерно поражение позвоночника и крупных суставов, напоминающее по течению хондроз, болезнь Бехтерева.

Диагноз алкаптонурии основывается на данных генетического анализа, характерной клинической картине, биохимическом исследовании мочи. Темная моча – единственный симптом на ранних этапах развития алкаптонурии.

Описание: http://trialx.com/curetalk/wp-content/blogs.dir/7/files/2011/05/diseases/Alkaptonuria-3.jpg

Цвет мочи при алкаптонурии: А-норма, В-алкаптонурия

Важно разграничить генетическую алкаптонурию от алкаптонурии при гиповитаминозе С. Последняя исчезает после назначения адекватной дозы аскорбиновой кислоты. Следует отличать алкаптонурию от гематурии, гемоглобинурии, меланинурии, порфирии.

При длительном заболевании гомогентизиновая кислота в крови и тканях медленно окисляется к темному пигменту, который откладывается в хрящах, костях и других соединительнотканных структурах (охроноз) (рис.).

Описание: http://www2.bjui.org/BJUI_IMAGES/cute_editor/case_reports/case%202%20image%204.jpgОписание: ojos271202Описание: ojos271202

Рис. Охроноз.

У пациентов на поздних стадиях болезни почти всегда развивается артрит (рис.), поражаются хребет и крупные сосуды.

Описание: http://img.ehowcdn.com/article-new/ehow/images/a06/9r/vm/ochronosis-arthritis-800x800.jpg

Рис. Артрит – частое осложнение охроноза при алкаптонурии.

Лечение алкаптонурии

Лечение алкаптонурии симптоматическое. Назначают большие дозы аскорбиновой кислоты, спазмолитики (при мочекаменной болезни).

АЛЬБИНИЗМ

Синонимы: albinismus; полный альбинизм – кожно-глазной альбинизм, тотальный альбинизм.

Описание: Описание: Описание: Описание: Альбинизм фото

 

Альбинизм (от латинского "albus" – белый) – врожденное отсутствие пигмента в коже и ее придатках (волосах), радужной и пигментной оболочках глаз вследствие наследственного нарушения синтеза меланина. Кроме того, характерны расстройства зрения.
     Хорошо известно, что меланины, способные поглощать большую часть лучей солнечного спектра, играют роль фильтров, защищающих кожу от избытка солнечной радиации, в том числе и от смертельно опасных для клеточных структур и ДНК ультрафиолетовых лучей. Сравнительно недавно ученые, обратившие внимание на усиление пигментации кожи на месте заживающих ран и ожогов, доказали, что роль меланинов не сводится к фотозащите покровов. По всей видимости, они принимают деятельное участие в ликвидации последствий любого стрессового воздействия, нарушающего клеточный гомеостаз, и являются важной составной частью иммунной системы организма в целом. Необходим меланин и для нормальной работы таких важных органов чувств, как зрение и слух. Слой темного пигмента защищает светочувствительные клетки сетчатки и повышает четкость получаемого изображения, поглощая излишний свет и гася блики, отраженные от внутренней поверхности глаза. Во внутреннем ухе меланоциты содержатся в так называемой сосудистой полоске, вырабатывающей эндолимфу, заполняющую полость ушной улитки. Без них (или при их недостатке) эндолимфа изменяет свой ионный состав, что сказывается на остроте слуха. В той или иной степени плохо слышат и животные-альбиносы, и люди-альбиносы.
Альбинизм – врожденное отсутствие пигментов в коже, волосах и сетчатке. Метаболический дефект связан с потерей меланоцитами способности синтезировать тирозиназу – фермент, катализирующий окисление тирозина в диоксифенилаланин и диоксифенилаланинхинон, являющихся предшественниками меланина. Предположение о блокировании процесса полимеризации меланина при альбинизме не подтвердилось.

Болезнь Хартнупа характеризуется специфическими нарушениями обмена триптофана. Основным проявлением болезни, помимо пеллагроподобных кожных поражений, психических расстройств и атаксии, служит гипераминоацидурия.

Описание: Описание: Описание: Описание: Распад триптофана

Реакции катаболизма триптофана

 

Синдром Хартнупа (триптофанурия)

Описание: Описание: Описание: Описание: Ребенок с синдромом Ханхарта

Одним из типичных признаков синдрома является повышенная чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам — появление гиперемии, шелушения, пузырей, изменения кожи могут напоминать пеллагру. Со стороны нервной системы отмечаются атаксия, хореоформный гиперкинез, интенционный тремор, повышение периостальных рефлексов, нистагм, нарушение конвергенции. Изменения психики проявляются депрессией, фобиями, галлюцинациями, а также умственной отсталостью. Имеется склонность к коллаптоидным состояниям, сильным головным болям. Могут отмечаться боли в животе, диарея. Описывают гепатоспленомегалию, остеопороз. Заболевание начинается в первые месяцы жизни, с возрастом проявления заболевания могут уменьшаться. В основе заболевания лежит дефект транспортной функции клеток слизистой кишечника и проксимальных отделов почечных канальцев, в результате чего нарушается адсорбция триптофана и большой группы других моноаминокарбоновых аминокислот с нейтральной, ароматической и гетероциклическими цепями. Развивается эндогенный дефицит никотиновой кислоты. Лабораторно выявляются генерализованная гипераминацидурия без повышения концентрации аминокислот в крови, повышенное выделение с мочой индольных соединений, отсутствие триптофана в крови. Популяционная частота неизвестна.  При синдроме Хартнупа в результате дефекта транспортных систем клеток возникает снижение всасывания (мальабсорбция) триптофана в слизистой кишечника и уменьшение его реабсорбции в канальцах почек.

Отмечается гипераминоацидемия с отсутствием триптофана в крови, в моче преобладают производные триптофана. Так как триптофан необходим для синтеза эндогенного витамина РР, то клиническая картина характеризуется признаками недостаточности витамина PP.

У пациентов наблюдаются дерматологические, неврологические и психические проявления пеллагры, фоточувствительная кожная сыпь, эмоциональная лабильность, возможны энцефалопатия, преходящая мозжечковая атаксия. Одним из ярких проявлений синдрома является симптом голубых пеленок, возникающий из-за того, что избыток триптофана в кишечнике под действием микрофлоры превращается в индикан, который выводится с мочой и окисляется в индиго синего цвета. Симптомы болезни уменьшаются или даже исчезают при кормлении ребенка продуктами с высоким содержанием белка (4 г на 1 кг массы тела в день) и добавлением никотиновой кислоты (по 40-200 мг 4 раза в день).

 Поскольку с мочой выделяются в повышенных количествах индолилацетат, индолилацетилглутамин и индикан, но нормальное количество индолилмолочной кислоты, очевидно, метаболический блок связан с первой реакцией нормального пути обмена триптофана, и обмен преимущественно идет по пути декарбоксилирования. При другом наследственном пороке обмена аминокислот с разветвленной цепью – болезни кленового сиропа и при фенилкетонурии также экскретируется индолилацетат, но в этих случаях он имеет своим источником индолилпируват, так как параллельно с мочой выделяется в больших количествах индолил-молочная кислота, которая может образоваться только из фенилпирувата. Согласно новым данным, при болезни Хартнупа метаболический дефект связан с врожденным нарушением всасывания триптофана в кишечнике и реабсорбции триптофана и продуктов его обмена в почках. Из этого следует, что по химическому составу индолилпроизводных в моче и крови можно судить о природе болезни (карциноидная опухоль, фенилкетонурия и др.) и о механизме нарушения обмена триптофана, что важно для постановки правильного диагноза и проведения адекватного лечения.