Хіміотерапія - основний метод лікування хворих на туберкульоз різних органів і систем. Впровадження в лікувальну практику етіотропних протитуберкульозних препаратів змінило прогноз у хворих на туберкульоз. Значно зменшилася смертність від цього захворювання. Стало можливим вилікування таких тяжких форм як міліарний туберкульоз і туберкульозний менінгіт, з'явилися перспективи успішної терапії при туберкульозі кишок і гортані. Припинення бактеріовиділення у більшості хворих зменшує їх епідеміологічну небезпеку і стає, таким чином, важливим фактором профілактики нових випадків зараження і захворювання на туберкульоз.
   В історії розвитку хіміотерапії туберкульозу можна виділити кілька важливих дат. У 1944 році Ваксман у США отримав перший ефективний протитуберкульозний препарат - антибіотик стрептоміцин. Це сталося лише через 38 років після відкриття Р. Кохом збудника туберкульозу. В наступні роки (з 1946 по 1966 рр.) синтезовано або виділено ряд інших протитуберкульоз них препаратів. Найефективніший із них - ізоніазид, отриманий в лабораторії Фокса (Великобританія) в 1951 році, а в 1966 році Маггі (Італія) запропонував інший високоефективний туберкулостатик - напівсинтетичний антибіотик рифампіцин. Тепер у терапії туберкульозу використовується 11 протитуберкульозних препаратів та низка їх аналогів і похідних. За ефективністю протитуберкульозні препарати прийнято поділяти на 3 групи.
   До першої (А) найефективнішої групи включені препарати гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК), основним представником яких є ізоніазид, а також антибіотик рифампіцин. До другої (В) групи препаратів середньої ефективності відносяться стрептомі цин, канаміцин, флориміцин (віоміцин), піразинамід, етіонамід (протіонамід), етамбутол і циклосерин. До третьої групи (С) найменш ефективних препаратів належать ПАСК і тіоацетазон. (рис. 120)
   Популярнішим у наш час є поділ протитуберкульозних препаратів на дві групи: 1) основні, життєво важливі, що застосовують ся для лікування вперше виявлених хворих (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід , етамбутол і стрептоміцин); 2) резервні (всі інші препарати), які використовуються в пацієнтів, що попередньо лікувалися , але без належного ефекту (часто через медикамен тозну стійкість МБТ).
   Терапевтична цінність протитуберкульозних препаратів визначається такими властивост ями:    
  • бактеріостатична (чи бактерицидна) активність;    
  • здатність проникати через тканинні і клітинні мембрани;    
  • дія на МБТ, розміщені внутрішньоклітинно (в макрофагах);    
  • дія на МБТ з різною швидкістю розмноження (швидкою, повільною, персистуючі).
       Бактерицидна дія в терапевтичних дозах властива лише рифампіцину, у вищих - ізоніазиду і піразинаміду, для інших протитуберкульозних препаратів (наприклад, стрептоміцину) бактерицидна дія можлива лише в дозах, що значно перевищують терапевтичну. Тому, в основному, розраховують на бактеріостатичний ефект протитуберкульозної терапії.
       При прогресуванні туберкульозного процесу відбувається активне розмноження бактеріальн ої популяції. Більшість мікобактерій у цей період знаходяться поза клітинами. Захоплені макрофагами МБТ інтенсивно внутрішньоклітинно розмножуються і призводять до руйнування фагоцитів, знову потрапляючи в позаклітинний простір. На мікобактерії, що швидко розмножуються і знаходяться позаклітинно, добре діє більшість протитуберку льозних препаратів. Проте на фоні хіміотерапії пригнічується метаболізм і розмноження МБТ, починають переважати ті, розмноження яких сповільнене, або персистуючі форми. На цьому етапі збудники туберкульозу знаходяться, головним чином, внутрішньоклітинно (в макрофагах). Ефективно вплинути на персистуючі і розміщені внутрішньоклітинно мікобактерії значно складніше , хоча це важливо не лише для безпосередніх, але й для віддалених результатів терапії. Персистуючі мікобактерії легко реверсують у вихідні форми і починають бурхливо розмножуватися, що призводить до загострень і рецидивів захворювання.
       Здатність туберкулостатиків діяти на розміщені внутрішньо клітинно мікобактерії, пов'язана з розмірами їх молекули і здатністю проникати через тканинні і клітинні мембрани. Властивос тей внутрішньоклітинної дії на збудника туберкульозу не мають стрептоміцин, канаміцин, флориміцин (віоміцин), ПАСК і тіоацетазон. Тому ці препарати не достатньо активні на другому етапі лікування, коли мікобактерії туберкульозу знаходяться, в основному, внутрішньоклітинно.
       Ще менше протитуберкульозн их препаратів здатні діяти на мікобактерії туберкульозу, які повільно розмножуються або знаходяться в стані персистування. Ізоніазид має виражену активність стосовно популяції МБТ, яка швидко розмножується, і меншу - щодо тих, що розмножуються повільно. Рифампіцин в однаковій мірі активний супроти МБТ, що розмножуються швидко і повільно, а піразинамід діє ефективно на збудника із сповільненим розмноженням і, можливо, на його персистуючі форми. Таким чином рифампіцин і піразинамід здатні елімінувати потенційних персистентів, тому їх застосування має велике значення для попередження рецидивів захворювання.

    Таблиця 13.

    Дія деяких протитуберкульозних препаратів на МБТ, залежно від швикості їх розмноження у різних середовищах.

    Препарат

    Популяції мікобактерій

    швидко розмножуються, розміщені позаклітинно

    повільно розмножуються, інтрацелюлярно, в кислому середовищі

    повільно розмножуються в нейтральному середовищі, позаклітинно (в сухому казеозі)

    рифампіцин

    +

    +

    +

    ізоніазид

    +

    +

    -

    піразинамід

    -

    +

    -

    стрептоміцин

    +

    -

    -


       Дія деяких протитуберкульозних препаратів на МБТ, залежно від швидкості їх розмноження у різних середовищах

       Розвиток резистентності збудника до протитуберкульозних препаратів, їх побічна дія на організм хворого можуть стати перешкодою для досягнення терапевтичного ефекту. Всі ці моменти треба враховувати при плануванні раціональної хіміотерапії.
       Група гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК)
       Ізоніазид
    (Isoniazidum) або тубазид - це чистий гідразид ізонікотинової кислоти. Він є найефективнішим протитуберку льозним препаратом. Має високу бактеріостатичну активність, затримує розмноження мікобактерій туберкульозу в розведенні 1:32000000 на середовищі Сотона. Препарат строго специфічний , ефективний лише проти мікобактерій туберкульозу. Ізоніазид добре проникає через тканинні і клітинні мембрани, через гематоенцефалічний бар'єр і тому використовується для лікування туберкульозного менінгіту. Добре дифундує через серозні оболонки в плевральну рідину, у вогнища ексудативного запалення, казеозні фокуси. Препарат діє на МБТ, розміщені не лише позаклітин но, але й внутрішньоклітинно. Активний стосовно популяції збудника, яка швидко розмножується, і меншою мірою - мікобактерій, що розмножуються повільно. Ізоніазид відносно малотоксич ний. При лікуванні ним переважають явища розсмоктування специфічних запальних змін. Розвиток резистентності збудника до ізоніазиду супроводжується зниженням його вірулентності.
       Механізм туберкулостатичної дії ізоніазиду зумовлений блокуванням або інактивацією низки ферментів і коферментів, які відіграють важливу роль для метаболізму мікробної клітини. Внаслідок цього порушується білковий обмін, синтез фосфоліпі дів, ДНК і РНК, а також оксидаційно -відновні процеси МБТ. Інгібіція каталази під впливом ГІНК призводить до накопичення перекису водню до токсичних концентрацій, що зумовлює припинення росту та розмноження мікобактерій і зниження їх вірулентності.
       Ізоніазид швидко всмоктується після перорального прийому, максимальна його концентрація в крові досягається через 1,5-3 години. Протягом 12 годин препарат виводиться з сечею. У печінці частина прийнятого препарату метаболізується, переважно шляхом ацетилювання з утворенням неактивних метаболітів. Швидкість ацетилювання пов'язана з генетично зумовленими особливостями ферментних систем і неоднакова в різних людей. При повільній інактивації більша частина введеного препарату циркулює в активній формі в крові і, відповідно, більше активного ізоніазиду виводиться з сечею. Тому за кількістю виведеного за добу незміненого препарату можна зробити висновок про характер інактивації. Особи, які виділяють за добу з сечею до 10% прийнятого препарату в активній формі, відносяться до сильних інактиваторів ГІНК, ті, що виділяють його більше, - до слабких інактиваторів. Ступінь інактивації ізоніазиду впливає на його терапевтичну ефективність, особливо в умовах інтермітуючого (два рази на тиждень) прийому препарату.
       Випускається ізоніазид в таблетках по 0,1г, 0,2г, 0,3г, а також в ампулах по 5 мл 10% розчину. Призначається в добовій дозі 8-10 мг/кг (для дорослого 0,3-0,6 г) після їди. Добову дозу призначають одноразов о або за два прийоми. Вводять ізоніазид також внутрішньовенно (краплинним або експресним методом), внутрішньом'язово, в аерозолях, ендолюмбально (не більше 1,5 мг/кг).(рис. 121), (рис. 122)
       Побічні реакції при лікуванні ізоніазидом виникають рідко. Це, в основному, нейротоксичні явища, пов'язані з порушенням обміну вітамінів групи В (В1, В6). Ураження периферичної нервової системи проявляються парестезіями, зниженням чутливості шкіри дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок, деколи зниженням сили. Наслідком токсичного впливу на центральну нервову систему можуть бути головний біль, розлади сну, зниження пам'яті. Для попередження нейротоксичних ускладнень хворим курсами призначають вітаміни В1 і В6. Рідко, особливо в осіб похилого віку, на фоні лікування ізоніазидом з'являються біль в ділянці серця, тахікардія.
       Гепатотоксичні ускладнення при лікуванні ізоніазидом зустрічаються рідко, вони виникають частіше при його призначенні разом із рифампіцином, який впливає на обмін ізоніазиду, сприяючи утворенню його токсичних метаболітів. Гепатотоксичні ускладнення частіше виникають у сильних інактиваторів ГІНК, нейротоксичні - у слабких інактиваторів.
       Алергічні реакції (від безсимптомної еозинофілії до поширених шкірних змін) зустрічаються при лікуванні ізоніазидом рідко. При їх виникненні показана десенсибілізуюча терапія.
       Похідні гідразиду ізонікотинової кислоти
    називають ще гідразонами. У цих препаратах гідразид ізонікотинової кислоти сполучений звичайно з неактивною щодо МБТ хімічною групою. В результаті цього препарати гірше всмоктуються в травному каналі і створюють у крові нижчі концентрації, порівняно з чистим гідразидом ізонікотинової кислоти (ізоніазидом). Тому їх призначають у дещо вищих дозах. Одночасно вони викликають менше токсичних реакцій і тому використовуються в осіб похилого віку, деколи у дітей, при незадовільній переносності ізоніазиду.
       Фтивазид
    (Phthivazidum) - доза для дорослого 0,5 г три рази на добу перорально або 30-40 мг/кг.
       Метазид
    (Methazidum) - 0,3 г 3 рази на добу або 20 мг/кг.
        Салюзид (Saluzidum) - приймають по 0,5 г 2-3 рази на день або 20 мг/кг перорально. Випускається препарат також в ампулах у вигляді 10% розчину, який можна вводити ендобронхіально, в аерозолях, ендолюмбально (1-2 мл 5% розчину), а також внутрішньоплеврально.
       Ларусан
    (Larusanum) - доза для дорослого 0,5 г 2-3 рази на добу.
       Діючою активною частиною всіх цих препаратів є чистий гідразид ізонікотинової кислоти (ізоніазид) , тому при виникненні резистентності МБТ до ізоніазиду збудник одночасно стає нечутливим до всіх препаратів цієї групи.
       Рифампіцин (Rifampicinum)

       Рифампіцин (бенеміцин, римактан, рифадин) - один з найефективніших протитуберкульозних препаратів. Це напівсинте тичний антибіотик із широким спектром дії. Має високу активність супроти багатьох мікроорганізмів, у тому числі, стафілокока . Однаковою мірою пригнічує мікобактерії, які розмножуються швидко або повільно, розміщені позаклітинно і в клітинах. Добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр, в різні органи і тканини, в ділянки туберкульозного запалення, казеозу, стінку каверни. Достатня бактеріостатична концентрація препарату в крові зберігається 12 годин і більше. Найвищий рівень його в крові досягається через 1,5-4 години після прийому.
       Особливістю фармакокінетики рифампіцину є те, що після перорального прийому через ворітну вену він потрапляє в печінку і з жовчю знову виділяється в травний тракт, звідки повторно всмоктується в кров. Частина прийнятого рифампіцину метаболізується в печінці з утворенням дезацетилрифампіцину, який зберігає протитуберкульозну активність, але гірше всмоктується в кишках і виділяється через травний канал. Лише 20-30% препарату виводиться з сечею. Все це призводить до створення в печінці і жовчних шляхах високої концентрації препарату.
       Механізм туберкулостатичної дії рифампіцину пов'язаний із його здатністю пригнічувати синтез рибонуклеїнової кислоти мікроба, блокуючи РНК-полімеразу.
       Випускається рифампіцин в капсулах по 0,15 г, 0,3 г і в ампулах.(рис. 123) Добова доза його становить 8-10 мг/кг (для дорослого в середньому 0,45-0,6 г), яку вводять одноразово перорально за 30 хв до їди або внутрішньовенно краплинно. Можливе ендобронхіальне введення.
        При лікуванні рифампіцином, особливо в поєднанні з ізоніазидом, можуть розвиватися гепатотоксичні реакції. Для їх попередження разом із рифампіцином призначають гепатопротектори, вітаміни В1, В6, антиоксиданти (галаскорбін, токоферолу ацетат) і антигіпоксанти (кальцію пангамат, пірацетам). Якщо розвиваєть ся токсичний гепатит, препарат відміняють. При застосуванні рифампіцину можливі нефротоксичні реакції.
       Рідкісним, але грізним ускладненням є імунологічні реакції, що пояснюють здатністю препарату зв'язуватися з білками сироватки крові й індукувати синтез антитіл до рифампіцину, які фіксуються на еритроцитах. Такі реакції виникають звичайно при інтерміту ючому прийомі препарату або після перерви в лікуванні. Вони можуть супроводжуватися гемолізом еритроцитів і гострою нирковою або нирково-печінковою недостатністю. В такому випадку рифампіцин та інші туберкулостатики треба негайно відмінити, призначити кортикостероїдні гормони. Іноді виникає необхідність застосувати гемодіаліз.
       Рифампіцин протипоказаний при гепатитах, захворюваннях нирок, які супроводжуються нирковою недостатністю. Особам із хронічним алкоголізмом або після перенесеного в минулому гепатиту, препарат призначають обережно, на фоні гепатопротекто рів, систематично контролюють функцію печінки.
       Група стрептоміцину

       Основні представники цієї групи - це стрептоміцину сульфат (Streptomycini sulfas), дигідрострептоміцину сульфат (Dihydrostreptomycini sulfas), стрептоміцину хлоркальцієвий комплекс (Streptomycini et calcii chloridum).
       Найчастіше застосовується стрептоміцину сульфат. Це антибіотик, активний стосовно більшості грамвід'ємних, деяких грампозитивних мікроорганізмів і мікобактерій туберкульозу. Стрептомі цин у терапевтичних дозах діє бактеріостатично лише на МБТ, що швидко розмножуються і розміщені поза клітинами. Механізм його дії полягає в гальмуванні окисних процесів і затримці синтезу білка в бактеріальній клітині внаслідок зв'язування транспорт ної РНК. При монотерапії стрептоміцином швидко розвивається резистентність МБТ до нього. Стрептоміцин значно гірше проникає через тканинні і клітинні бар'єри, порівняно з ізоніазидом і рифампіцином. Не проникає в достатній кількості через гематоенцефалічний бар'єр, проте він може накопичуватися в навколоплідній рідині й ендолімфі вуха. При лікуванні стрептоміцином посилюється фагоцитоз, активується утворення грануляційної тканини, але в процесах загоєння часто переважає фібротизація, інкапсуляція специфічних вогнищ.
       Максимальна концентрація після внутрішньом'язового введення препарату досягається через 2 години, через 12 годин вона падає нижче бактеріостатичного рівня. Стрептоміцин добре всмоктується при аерозольному (особливо ультразвуковому) введенні. При цьому створюються високі концентрації препарату в легеневій тканині. Виводиться стрептоміцин із сечею.
       Стрептоміцин випускається у флаконах у вигляді сухого порошку. (рис. 124)Перед вживанням препарат розчиняють в 2-3 мл 0,25% розчину новокаїну або ізотонічного розчину натрію хлориду. Вводять стрептоміцин внутрішньом'язово в одноразовій добовій дозі, яка становить 0,75- 1,0 г для дорослого або 15-20 мг/кг. Можливе внутрішньоплевральне введення препарату, ендобронхіальне , в аерозолях. Для ендолюмбального введення при туберкульоз ному менінгіті використовують хлоркальцієвий комплекс стрептоміцину в дозі 0,1- 0,2 г, розведений в 2 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або бідистильованої води.
       При лікуванні препаратами стрептоміцину можуть розвинутися алергічні реакції від безсимптомної еозинофілії до анафілактичного шоку. Тому перед призначенням цих середників необхідно ретельно зібрати алергологічний анамнез, зробити пробу на індивідуальну чутливість. При виникненні нетяжких алергічних ускладнень призначають десенсибілізуючу терапію. Анафілактич ний шок лікують за загальними правилами, включно з внутрішньо венним краплинним введенням норадреналіну, преднізолону, при бронхоспазмі застосовують еуфілін внутрішньовенно. Дигідрострептоміцину сульфат має менш виражену алергізуючу дію.
       Під впливом препаратів стрептоміцину можуть виникати симптоми ураження VIII пари черепних нервів - вестибулярні розлади у вигляді запаморочення, зниження слуху. У зв'язку з тим, що стрептоміцин проникає в кров плода, зниження слуху може бути у новонародженої дитини, якщо мати під час вагітності лікувалася цим препаратом. Для профілактики ототоксичних ускладнень одночасно призначають кальцію пантотенат по 0,4 г два рази на день або 2 мл 20% розчину два рази на добу внутрішньом'язово. При появі симптомів ураження VIII пари черепних нервів стрептоміцин відміняють. Дигідрострептоміцину сульфат рідше впливає на вестибулярний апарат, але частіше викликає ототоксичні ускладнення, ніж стрептоміцину сульфат.
       Крім того, препарати стрептоміцину можуть зумовлювати ангіоспазм , що проявляється болем у ділянці серця, підвищенням артеріального тиску. Для профілактики цих ускладнень разом зі стрептоміцином призначають внутрішньом'язово ін'єкції папаверину (1 мл 2% розчину), особливо особам похилого і старечого віку.
       Протипоказаннями для призначення препаратів стрептоміцину є неврит слухових нервів, стенокардія, інфаркт міокарда, облітеруючий ендартеріїт, вагітність, особливо в першому триместрі. Обережно треба застосовувати стрептоміцин при гіпертонічній хворобі, розладах мозкового кровообігу, хворобах нирок із порушенням їх екскреторної функції, в осіб похилого і старечого віку.
       Канаміцин

       Канаміцину сульфат (Kanamycini sylfas) відноситься до аміноглікозидних антибіотиків. Має широкий спектр дії, активний супроти стафілокока. Його бактеріостатична дія на МБТ нижча, порівняно зі стрептоміцином, а токсичність більша. У терапевтич них дозах діє лише на мікобактерії, що швидко розмножуються і знаходяться поза клітинами. Пригнічує ріст і розмноження мікобактерій , резистентних до стрептоміцину, але збудник, стійкий до канаміцину, стає одночасно нечутливим до стрептоміцину (однобічна перехресна стійкість).
       Випускається у флаконах по1гсухої речовини.(рис. 125) Препарат розчиняють в 3-4 мл 0,25% розчину новокаїну і вводять внутрішньо м'язово в одноразовій добовій дозі 0,75-1,0 г (15-20 мг/кг) 6 днів у тижні. Пік концентрації в крові досягається через 1-2 години після введення препарату, бактеріостатичний рівень утримується 5-8 годин. Канаміцин можна вводити інтраплеврально, в аерозолях.
       Після введення канаміцину можуть розвиватися алергічні реакції, хоча вони зустрічаються рідше, ніж при застосуванні стрептоміцину. Препарат також діє токсично на VIII пару черепних нервів і нефротоксично. При алергічних реакціях здійснюють десенсибілізуючу терапію, для попередження токсичних ускладнень разом із канаміцином призначають кальцію пантотенат, тіамін. Ототоксичні і нефротоксичні прояви повинні бути сигналом для відміни препарату.
       Канаміцин протипоказаний хворим на неврит слухових нервів, при захворюваннях нирок із порушенням їх видільної функції, вагітності, особливо в першому триместрі.
       Флориміцин

       Флориміцину сульфат (Florimycini sulfas) або віоміцин (Viomicyni sulfas) - антибіотик, близький за своїми властивостями до стрептоміцину і канаміцину, проте його бактеріостатична дія на МБТ нижча, а токсичність більша. На інші грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми діє лише в дуже високих концентраціях. Активний лише стосовно мікобактерій, що швидко розмножуються і знаходяться поза клітинами. Пригнічує ріст і розмноження мікобактерій туберкульозу, стійких до стрептоміцину і канаміцину , проте збудник, резистентний до флориміцину, стає одночасно нечутливим до обох цих антибіотиків. Тому в тривалій терапії хворих на туберкульоз ці препарати повинні призначатися лише в такій послідовності: стрептоміцин, канаміцин, флориміцин. Після ін'єкції 1 г флориміцину максимальна його концентрація в крові створюється через 1 годину. Через 8 годин рівень в крові значно знижується. Антибіотик виводиться з організму, в основному, через нирки.
       Флориміцин випускається у флаконах по 1 г сухої речовини. (рис. 126)Розводять препарат в 3-5 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 0,25% новокаїну. Вводять строго внутрішньом'язово по 1 г в одноразовій добовій дозі 5-6 разів на тиждень. Флориміцин можна застосовувати у вигляді аерозолів.
       Побічні реакції на флориміцин подібні, як і при лікуванні канаміцином. Алергізуюча його дія може проявлятися шкірними висипаннями , свербінням шкіри, еозинофілією, болем у суглобах, підвищенням температури тіла, рідко бронхоспазмом. Антибіотик впливає негативно на VIII пару черепних нервів, зумовлює шум у вухах, зниження слуху, іноді вестибулярні розлади. Препарат також нефротоксичний, деколи зумовлює гепатотоксичні ускладнення. Методи профілактики і лікування побічних реакцій, а також протипоказання такі ж, як і при лікуванні канаміцином.
        Етамбутол (Ethambutolum)
       Етамбутол (міамбутол, діамбутол, комбутол) - хіміосинтетичний протитуберкульозний препарат. На інші патогенні мікроорганізми не діє. Пригнічує ріст мікобактерій, що швидко розмножуються, розміщені поза клітинами і в клітинах. Механізм дії етамбутолу на мікобактерії туберкульозу зумовлений здатністю препарату блокувати і виключати з обмінних процесів іони магнію і пригнічувати синтез нуклеїнових кислот.
       Етамбутол швидко всмоктується з травного каналу. Максимальна його концентрація в крові створюється через 3-4 години. Бактеріостатичний рівень після терапевтичної дози препарату утримується до 6 годин. Етамбутол має здатність зв'язуватися з еритроцитами, звідки знову дифундує в плазму в активній формі. Добрепроникаєв рідкі середовища,ексудати,частково через гематоенцефалічний бар'єр. При туберкульозному менінгіті в спинномозковій рідині після перорального прийому його концентрація становить 10-50% від рівня в крові. Етамбутол швидко виводиться з організму, переважно з сечею.
       Випускається етамбутол у таблетках у дозі 0,1, 0,2 і 0,4 г. (рис. 127)Добова доза становить 20-25 мг/кг (для дорослого - від 0,8 до 1,8 г) і приймається одноразов о після сніданку.
       При лікуванні етамбутолом можливі диспепсичні явища. Рідше спостерігається головний біль, запаморочення (частіше в осіб похилого віку). Деколи посилюються бронхоспастичні явища у хворих на бронхіальну астму. Серйозним, але рідкісним ускладнен ням є ураження органа зору, що проявляється зниженням гостроти і зменшенням поля зору, порушенням сприйняття кольорів. Алергічні реакції зустрічаються рідко.
       При офтальмологічних ускладненнях етамбутол негайно відміняють. Для їх уникнення перед призначенням етамбутолу і в процесі лікування систематично досліджують функцію органа зору. При диспепсичних розладах роблять короткочасні перерви в лікуванні, зменшують дозу препарату. При алергічних реакціях призначають десенсибілізуючу терапію.
       Етамбутол протипоказаний при захворюваннях очей (неврит зорового нерва, ретиніт, катаракта). Обережно застосовують препарат при зниженій видільній функції нирок і в хворих на бронхіальну астму.
       Піразинамід (Pyrazinamidum)
       Піразинамід (тизамід, епразин) - це специфічний хіміопрепа рат, ефективний лише супроти мікобактерій туберкульозу. Він активний в кислому середовищі, тому може діяти на МБТ в казеозі. Піразинамід активніший стосовно фагоцитованих мікобакте рій, порівняно з розміщеними позаклітинно. Важливою його властивістю є здатність діяти на мікобактерії, що повільно розмножуються в макрофагах. У зв'язку з такими особливостями дії піразинаміду, при включенні його в комбіновану хіміотерапію хворих на туберкульоз зменшується ризик виникнення рецидивів захворювання. Механізм туберкулостатичної дії препарату полягає в пригніченні споживання кисню мікобактеріями туберкульозу.
       Препарат добре всмоктується в травному тракті, пік концентрації в крові досягається через 3 години після прийому. Має добрі дифузійні властивості, проникає через гематоенцефалічний бар'єр, його концентрація в спинномозковій рідині така ж, як і в крові, що має значення при лікуванні туберкульозного менінгіту . Виділяється піразинамід в основному з сечею, частково із жовчю.
       Препарат випускається в таблетках по 0,5 г.(рис. 128) Призначають його в добовій дозі 25-30 мг/кг (для дорослого - по 0,5 г три рази або 1 г два рази на день) після їди. У таких дозах препарат рідко викликає побічні реакції. Можливі алергічні дерматити, головний біль, диспепсичні явища, іноді токсичний гепатит. Деколи на фоні лікування піразинамідом розвиваються артралгії, які пояснюють затримкою сечової кислоти в організмі.
       При алергічних реакціях застосовують десенсибілізуючу терапію. При головному болю, диспепсичних явищах, артралгіях зменшують дозу препарату або роблять перерву в лікуванні. Для попередження токсичних уражень печінки призначають гепатопротектори, вітаміни В6, В12. Розвиток токсичного гепатиту є показанням для відміни препарату.
       За кордоном застосовують також похідне піразинаміду - морфазинамід , який рідше викликає побічні явища.
       Піразинамід протипоказаний при тяжкому діабеті, захворюван нях печінки, подагрі.
       Етіонамід (Ethionamidum) і протіонамід (Prothionamidum)

       Етіонамід (13-14 Th, трекатор, тіамід) і протіонамід (тревінтікс, 13-21) - це хіміосинтетичні препарати, близькі за своєю хімічною структурою і механізмом дії. Активні лише стосовно мікобактерій туберкульозу і не діють на інші мікроорганізми. Бактеріостатична активність етіонаміду в 10 разів нижча, порівняно з ізоніазидом. Препарат пригнічує мікобактерї туберкульозу, які швидко розмножуються і розташовані позаклітинно і в клітинах, добре діє в кислому середовищі. При розвитку резистентності мікобактерій туберкульозу до етіонаміду або протіонаміду , вони одночасно стають нечутливими до тіоацетазону - розвивається перехресна стійкість.
       Під впливом етіонаміду гальмується проникнення фосфору, сірки і вуглецю в білкову субстанцію і ДНК мікробної клітини, порушується синтез білка, що призводить до затримки розмноження мікобактерій туберкульозу.
       Після перорального прийому препарат неоднаково всмоктуєть ся в різних людей. Максимальна концентрація в крові досягається через 3-6 годин. Препарат добре проникає в різні органи і тканини, туберкульоми, стінки каверни, спинномозкову рідину. Виділяється з організму переважно з сечею, частково - із жовчю.
       Етіонамід і протіонамід випускаються в таблетках по 0,25 г. Їх приймають у добовій дозі 10-12 мг/кг (для дорослого - в середньому 0,25 г три рази на день) після їди. Крім того, випускається етіонаміду хлорид по 0,5 г у флаконах для внутрішньовенного краплинного введення. (рис. 129)
       Побічні реакції при лікуванні етіонамідом - це втрата апетиту, нудота, металевий присмак у роті, діарея. Рідко розвивається гепатит. Порушується вітамінний баланс, виникає дефіцит вітамінів групи В і, особливо, нікотинової кислоти, що призводить до розвитку пелагроїдного синдрому (глосит, стоматит, себорея, акне тощо). Можуть виникати симптоми порушення центральної нервової системи - астенія, безсоння, депресія. Етіонамід рідко буває причиною алергічних реакцій: еозинофілії, дерматиту, свербіння шкіри.
       Для попередження побічної дії етіонаміду одночасно призначають нікотинамід, вітаміни групи В, обволікаючі засоби. При виникненні легких побічних реакцій роблять перерву в лікуванні, знижують дозу препарату, замінюють етіонамід протіонамідом, який має меншу токсичну дію. При диспепсичних розладах можна вводити солянокислу сіль етіонаміду внутрішньовенно краплинно. При алергічних реакціях проводять десенсибілізуючу терапію.
       Етіонамід і протіонамід протипоказані при тяжких захворюваннях травного тракту, гепатитах. Препарати мають тератоген ну дію, тому їх не треба призначати під час вагітності.
       Циклосерин (Cycloserinum)

       Циклосерин (сероміцин, оксаміцин) - синтетичний антибіотик широкого спектру дії, який затримує ріст більшості грампозитивних і грамнегативних бактерій, рикетсій, спірохет. Його бактеріостатична дія на МБТ у 10 разів нижча, порівняно зі стрептомі цином, проте його перевага полягає в тому, що він діє на мікобактерії , які швидко розмножуються і розміщені не лише поза клітинами, але й внутрішньоклітинно.
       Механізм дії циклосерину пояснюють його здатністю зв'язувати піридоксальфосфат і тим самим порушувати білковий обмін мікобактерій. Циклосерин також зв'язує ряд мікроелементів, що відіграють важливу роль як каталізатори процесів окислення. Припускають його конкурентні взаємовідносини з амінокислотою серином - важливим фактором існування бактеріальної клітини.
       Після перорального прийому циклосерин швидко всмоктуєть ся, максимальна його концентрація в крові досягається через 3-4 години. Препарат добре проникає в різні органи, нормальну й уражену туберкульозним процесом легеневу тканину, спинномоз кову рідину. Метаболізується в печінці з утворенням аміаку, азоту і води, з чим пов'язують його нейротоксичну дію. Основна частина препарату виділяється з сечею.
       Випускається циклосерин в таблетках по 0,25 г. Добова доза його становить 10-20мг/кг (для дорослого-в середньому 0,25г 3 рази на день). Приймають препарат перед їдою.
       Циклосерин може викликати нейротоксичні ускладнення: головний біль, запаморочення, сонливість або безсоння, парестезії , галюцинації, судоми. Всі ці явища частіше зустрічаються в алкоголіків і осіб, що хворіють на епілепсію, психічні захворювання, склероз судин головного мозку, тому в цих випадках циклосерин призначати не варто. Препарат дуже рідко викликає алергічні реакції, диспепсичні розлади.
       Для попередження і лікування побічної дії циклосерину на нервову систему призначають глютамінову кислоту, АТФ, вітаміни В1 і В6. При виникненні ускладнень також зменшують дозу препарату, роблять перерву в лікуванні. При алергічних реакціях проводять десенсибілізуючу терапію.
       Натрію парааміносаліцилат (Natrii paraaminosalicylas)
       ПАСК-натрій - це специфічний протитуберкульозний препарат, неактивний щодо інших мікроорганізмів. Має бактеріостатичну дію лише на мікобактерії туберкульозу, що швидко розмножуються і знаходяться поза клітинами.
       Бактеріостатична активність препарату зв'язана з конкурент ними взаємовідно синами між ним і параамінобензойною, пантотеновою кислотами, а також біотином, які є факторами росту МБТ. ПАСК-натрій має порівняно невелику бактеріостатичну активність, проте при поєднаному його призначенні з ізоніазидом або стрептоміцином сповільнюється розвиток резистентності мікобактерій туберкульозу до цих препаратів, потенціюється їх туберкулостатична дія.
       Після прийому досередини ПАСК-натрій швидко всмоктуєть ся, максимальна концентрація в крові досягається через 2 години. Препаратслабо проникає через тканинні бар'єри,увогнищах туберкульозного запалення концентрація йогозначнонижча, ніжу крові. Препарат метаболізується в печінці з утворенням неактивних дериватів, виводиться переважно нирками.
       Випускається ПАСК-натрій у таблетках по 0,5 г або в порошку. Добову дозу (0,15-0,3 г/кг або 9,0-12 г для дорослого) призначають у 2-3 прийоми або одноразово через 30 хв після їди, запиваючи лужною мінеральною водою або молоком. Можливе внутрішньовенне краплинне введення 400 мл 3% розчину препарату, виготовленого зі спеціальним стабілізатором - ронгалітом.
       Побічна дія ПАСК-натрію зумовлена подразненням слизової оболонки травного тракту, зниженням секреторної функції шлунка. Це може викликати нудоту, печію, проноси. У рідкісних випадках спостерігаються гепатотоксична й нейротоксична дії препарату . ПАСК-натрій може бути причиною алергічних реакцій у вигляді шкірних висипань, зрідка - з підвищенням температури.
       При диспепсіях, спричинених ПАСК-натрієм, роблять короткочасні перерви у лікуванні, пероральний прийом замінюють внутрішньовенним введенням. При алергічних реакціях проводять десенсибілізуючу терапію, у тяжких випадках препарат відміняють. ПАСК-натрій протипоказаний особам із захворюван нями шлунка і кишок, при порушеннях функції печінки і нирок. В останні роки цей препарат застосовується рідко.
        Тіоацетазон (Thioacethazonum)
        Тіоацетазон (тибон, контебен, тубігал) - хіміосинтетичний препарат із відносно невеликою бактеріостатичною активністю і доволі високою токсичністю. Діє лише на мікобактерії, що швидко розмножуються . Механізм бактеріостатичної дії пояснюють його здатністю пригнічувати активність амінооксидази і утворювати комплексні сполуки з мікроелементами міді, які входять в хімічний склад мікобактерій туберкульозу. Тіоацетазон ефективний при туберкульозі лімфатичних вузлів, слизових оболонок, шкіри.
        Після перорального прийому препарат швидко всмоктується , максимальна його концентрація в крові досягається через 2 години. Виводиться в основному з сечею.
        Тіоацетазон випускається в таблетках по 0,025 г і по 0,05 г. Приймається перорально в добовій дозі 2- 2,5 мг/кг для дорослих (в середньому 0,05 г 3 рази на день) і 0,5- 1 мг/кг для дітей після їди. Крім того, випускається розчинний препарат тіоацетазону - солютизон в ампулах по 2 мл 2% розчину або у вигляді порошку. Застосовується, в основому, для аерозольного або ендобронхіаль ного введення.
        При лікуванні тіоацетазоном можуть виникнути диспепсичні явища, запаморочення, безсоння, алергічні реакції. Препарат має гепатотоксичну і нейротоксичну дії, рідко пригнічує кровотворення, що може проявлятися лейкопенією, тромбоцитопенією і навіть агранулоцитозом. У зв'язку з високою токсичністю тепер перорально застосовується рідко, при інгаляційному і ендобронхі альному введенні ускладнення майже не виникають. При появі побічних реакцій тіоацетазон відміняють. Тіоацетазон протипока заний при захворюваннях печінки, нирок, кровотворних органів, цукровому діабеті.
       Інші протимікробні засоби, що використовуються в лікуванні туберкульозу

        На кафедрі фармацевтичної хімії Львівського медичного університету синтезований препарат флуренізид - похідне ароматично-гетероциклічного ряду (флуорену). За даними експериментальних і клінічних досліджень, препарат має високу бактеріостатичну активність, незначну токсичність, діє на МБТ, стійкі до інших препаратів. Призначається дорослим по 0,3 г двічі на день.
        Препарати з групи фторхінолонів офлоксацин і ципрофлоксацин, що широко використовуються в лікуванні різних інфекцій, мають певну дію на збудника туберкульозу і з успіхом використо вуються в поєднанні з іншими туберкулостатиками (особливо рифампіцином) у лікуванні хронічних форм туберкульозу, при яких діагностується стійкість МБТ до класичних протитуберку льозних препаратів.
       Рокситроміцин
    - напівсинтетичний антибіотик із групи макролідів, має помірну дію на збудника туберкульозу, здатний значно посилити активність рифампіцину та ізоніазиду супроти МБТ.
       Амікацин
    - напівсинтетичний антибіотик із групи аміноглікозидів, має протитуберкульозну активність, проте нижчу, порівняно зі стрептоміцином і канаміцином.
        Похідні рифампіцину - рифабутин(рис. 132) , який застосовується при полірезистентності МБТ, активний також супроти атипових мікобактерій і рифапентин - препарат пролонгованої дії, може призначатися один раз на тиждень.
        Антибактеріальна терапія є основним методом лікування туберкульозу будь-якої локалізації. При її здійсненні необхідно дотримуватися певних принципів.
       1. Застосування комбінацій кількох протитуберкульозних препаратів.
    Необхідність такого лікування зумовлена тим, що при монотерапії будь-яким препаратом швидко розвивається стійкість до нього МБТ, і лікування стає неефективним. У бактеріальній популяції звичайно є стійкі мутанти до окремих препаратів. Так, у штамах, виділених від хворих, які раніше ніколи не лікувалися антибактеріальними препаратами, ймовірність виявлення стійких мутантів до ізоніазиду становить 1:106, рифампіцину 1:108, етамбутолу 1:106, стрептоміцину або канаміцину 1:105. Якщо врахувати, що в туберкульозній каверні величина бактеріальної популяції становить 108-11, у вогнищах, осумкованих казеозних фокусах - 102-5, то на початку лікування незначна кількість стійких бактерій не має практичного значення. Проте в процесі лікування припиняється розмноження чутливих МБТ, а стійкі мутанти активно розмножуються і починають переважати в бактеріальній популяції. Тому лише застосування одночасно 2- 3 або навіть 4-х протитуберкульозних препаратів здатне запобігти розвиткові медикаментозної стійкості МБТ.
        Комбіноване лікування виправдане також особливостями і різноманітністю впливу кожного препарату на обмінні процеси бактеріальної клітини, які неоднакові для кожного туберкуло статика.
       2. Двоетапність лікування
    : перший етап - інтенсивний, щоденний, другий - підтримуючий. На початку лікування популяція МБТ складається з бактерій, які швидко (80%) або повільно (15%) розмножуються і персистуючих (5%) форм (ультрадрібних, L-форм). Під дією протитуберкульозних препаратів співвідношення у популяції швидко змінюється в бік бактерій, які повільно розмножуються і персистують. Тому на першому етапі (2- 3 місяці) необхідно щоденно призначати не менше 3- 4 туберкулостатиків, які б ефективно діяли на збудника зі швидким і повільним розмноженням (рифампіцин, ізоніазид, піразинамід), щоб пригнітити розмноження мікобактерій і максимально запобігти утворенню персистуючих форм.
        На другому етапі лікування (4- 7 місяців), коли бактеріальна популяція різко зменшується, можливе продовження терапії двома препаратами, їх інтермітуюче (через день) призначення.
       3
    . Одноразові добові дози хіміопрепаратів призначають для створення максимальних бактеріостатичних концентрацій у крові. Теоретично такий спосіб введення, як і інтермітуюче лікування , виправданий, виходячи з швидкості розмноження МБТ (один раз за 20- 24 години) і особливостями фармакодинаміки препаратів.
       4. Тривалість основного курсу
    хіміотерапії - не менше 6 місяців (від 6 до 18 міс.). Усі препарати в терапевтичних дозах діють, в основному, бактеріостатично і передчасне припинення лікування призводить до реверсії персистуючих МБТ в їх початкові форми, їх нового розмноження і загострень процесу. Має значення також переважно хронічний перебіг туберкульозного запалення, повільний розвиток репаративних процесів.
       5. Врахування чутливості МБТ до антибактеріальних препаратів
    . Призначення препаратів, до яких розвинулася медикамен тозна стійкість, невиправдане. Проте, враховуючи неоднорідність бактеріальної популяції, лабораторні дослідження необхідно співставляти з клінічними результатами лікування, особливо при вперше виявленому туберкульозі, при якому первинна стійкість МБТ зустрічається рідше. Якщо ж одночасно результати лікування незадовільні і продовжується бактеріовиділення, необхідно замінити хіміопрепарати, до яких виявлена резистентність МБТ. При хронічних формах туберкульозу в осіб, які багаторазово отримували хіміотерапію, виникає вторинна стійкість МБТ, яку треба обов'язково врахувати при виборі терапевтичного режиму.
       6. Контрольована хіміотерапія
    . Під впливом лікування загальний стан хворих поліпшується дуже швидко і часто, навіть при деструктивних формах туберкульозу, вже через 3- 4 тижні хворі почувають себе задовільно і приймають ліки нерегулярно або самовільно припиняють лікування, хоча ще зберігаються бактеріовиділення , порожнини розпаду. Тому в стаціонарі хворі повинні приймати хіміопрепарати під контролем медичного персоналу, а під час амбулаторного інтермітуючого лікування це здійснюється в диспансері. Строгий контроль без будь-яких інших додаткових методів дозволяє підвищити ефективність хіміотерапії на 10- 15%.
        Методика антибактеріального лікування хворих на туберкульоз залежить від поширеності процесу, наявності порожнини розпаду, бактеріовиділення, а при хронічних формах туберкульозу - ще й від попереднього лікування і чутливості МБТ до протитуберку льозних препаратів.
        У таблиці 12 наведені стандартизовані схеми ВООЗ, що рекомендуються для різних категорій хворих і дозволяють досягнути припинення бактеріовиділення у 95% пацієнтів.
       В Україні, крім припинення бактеріовиділення, важливим критерієм ефективності лікування вважається загоєння порожнин розпаду. Тому при вперше виявленому деструктивному туберкульозі легень після двомісячного інтенсивного етапу з використанням чотирьох хіміопрепаратів продовжують лікування трьома туберкулостатиками (без стрептоміцину) до загоєння каверни. Далі лікування здійснюють двома препаратами (звичайно ізоніазидом і етамбутолом) протягом 3-х місяців, якщо в легенях сформувалися малі залишкові зміни, і 6 місяців - при великих залишкових змінах. Таким чином, загалом основний курс може тривати до 9- 12 місяців.
        При вперше виявлених малих формах туберкульозу без бактеріовиділення і розпаду після двомісячного інтенсивного етапу лікування трьома препаратами (ізоніазидом у поєднанні з рифампіцином і стрептоміцином або піразинамідом), ще протягом 4-х місяців призначають два туберкулостатики щоденно або в інтермітуючому режимі (3 рази на тиждень).

    Таблиця 14.

    Стандартизовані схеми хіміотерапії хворих на туберкульоз, рекомендовані ВООЗ.

    I етап (щоденно)

    ІІ етап

    Вперше виявлені хворі з МБТ +

    2 місяці

    4 місяці

     ізоніазид 0,3 г
     рифампіцин 0,6 г
     піразинамід 2,0 г
     стрептоміцин 1,0 г

     ізоніазид 0,4 г три рази на тиждень або 0,3 г щоденно
     рифампіцин 0,6 г три рази на тиждень або 0,6 г щоденно

     Вперше виявлені хворі, МБТ –

     2 місяці

     4 місяці

     ізоніазид 0,3 г
     рифампіцин 0,6 г
     піразинамід 2,0 г

     ізоніазид 0,4 г три рази на тиждень або 0,3 г щоденно
     рифампіцин 0,6 г три рази на тиждень або0,6 г щоденно

     Рецидиви з МБТ +

     3 місяці

     5 місяців

     ізоніазид 0,3 г
     рифампіцин 0,6 г
     піразинамід 2,0 г або етамбутол 1,2 г
     стрептоміцин 1,0 г (2 міс)

    Варіант А: ізоніазид 0,4 г три рази на тиждень або 0,3 г щоденно; рифампіцин 0,6 г три рази на тиждень або 0,6 г щоденно
    Варіант В:
    додається ще етамбутол по 1,6 г три рази на тиждень або 1,2 г щоденно

    Хронічні форми туберкульозу

     Індивідуальне лікування 4–6 препаратами з урахуванням чутливості МБТ до припинення бактеріовиділення


       Стандартизовані схеми хіміотерапії хворих на туберкульоз, рекомендовані ВООЗ

       Хворим, які успішно завершили основний курс хіміотерапії, ще протягом 2-х років весною і восени проводяться 2-3 місячні курси протирецидивного лікування ізоніазидом.
       На будь-якому етапі лікування може виникнути необхідність його корекції: при появі побічних реакцій на протитуберкульозні препарати, розвитку медикаментозної стійкості, незадовільних результатах терапії.
       Ефективність хіміотерапії при вперше виявлених обмежених формах туберкульозу легень досягає 100%, при процесах із деструкцією 65-85%. Якщо через 6 місяців від початку лікування каверна не загоюється, розглядається питання про доцільність і можливість хірургічного втручання.
       Хіміотерапія раніше лікованих хворих на хронічні форми туберкульозу легень значно складніша. Серед них є багато осіб із хронічним деструктивним туберкульозом легень (кавернозним, фіброзно-кавернозним, хронічним дисемінованим із каверною), деколи з ускладненим перебігом, серйозними супровідними захворюваннями. У них часто розвивається вторинна медикамен тозна стійкість МБТ до протитуберкульозних препаратів. Дотримуючись загальних принципів хіміотерапії, всі ці аспекти потрібно врахувати при виборі комбінацій препаратів. Якщо у лікаря немає даних про чутливість МБТ до туберкулостатиків, користуються відомостями анамнезу про попереднє лікування хворого, його ефективність, переносність. Лікування призначається індивідуа лізовано з використанням 3- 6 протитуберкульозних препаратів. Частина з них призначається щоденно, інші - в інтермітуючому режимі так, щоб хворий отримував не більше 3-х- 4-х препаратів на день. Таку методику лікування прийнято називати поліхіміотерапією. Ефективність її доволі висока, проте частою перешкодою для повноцінного проведення поліхіміотерапії є побічні реакції на протитуберкульозні препарати.
        При хронічних формах туберкульозу легень загоєння каверн досягається значно рідше (12- 15%), ніж при вперше виявленому туберкульозі, тому основними критеріями ефективності лікування вважається ліквідація інтоксикації, розсмоктування свіжих інфільтративних та вогнищевих змін і припинення бактеріовиді лення.
        При обмежених хронічних деструктивних формах туберкульо зу і при задовільних показниках функції апарату зовнішнього дихання і серцево-судинної системи, після стабілізації процесу розглядається питання про можливість оперативного лікування.
       Хіміотерапія хворих на туберкульоз легень сумнівної активності
    проводиться протягом 3-х місяців трьома протитуберкульоз ними препаратами: найчастіше ізоніазидом у поєднанні зі стрептоміцином і етамбутолом (рифампіцином). Через 3 місяці повторюють клінічне і рентгенотомографічне дослідження. Якщо процес залишається стабільним, зміни в легенях розцінюються як неактивні залишкові, і лікування припиняється. Позитивна динаміка (зменшення вогнищевих змін, їх ущільнення) є ознакою активності легеневого процесу, тому лікування продовжується.
        Крім протитуберкульозних препаратів, спрямованих на пригнічення МБТ, в лікуванні туберкульозу застосовується низка неспецифічних засобів, що впливають на перебіг специфічного запалення, підвищують опірність організму, поліпшують обмін речовин, прискорюють репаративні процеси. Їх можна умовно поділити на такі групи:
       1) гігієно-дієтичний режим;
       2) неспецифічні медикаментозні засоби:    
  • протизапальні і десенсибілізуючі;    
  • прозапальні;    
  • імуностимулятори;    
  • спрямовані на нормалізацію обмінних процесів і функцій внутрішніх органів;
       3) санаторне лікування;
       4) фізіотерапевтичні методи.
       Гігієно-дієтичний режим

       До гігієно-дієтичного режиму відносяться відпочинок, раціональ не харчування, лікування свіжим повітрям, водою, сонцем, а в період одужання - помірна праця.
        На фоні сучасної ефективної хіміотерапії ліжковий режим призначається хворим лише на початкових етапах лікування до зникнення явищ інтоксикації, нормалізації температури тіла. Після поліпшенн я стану, хворого переводять на режим відносного спокою, а далі, при затиханні процесу, на режим тренування з поступовим поверненням до праці.
        Раціональне харчування при туберкульозі передбачає достатню калорійність їжі, яка не повинна перевищувати норми більше ніж на 15-25%. Хворому необхідні повноцінні білки, що легко засвоюються (вонимістяться в м'ясі, рибі, сирі, молоці тощо). Кількість жирів (переважноувиглядікоров'ячогомасла), а також вуглеводів не повинні перевищувати норми раціону здорової людини. Велике значення мають свіжі овочі і фрукти, багаті на вітаміни.
       Неспецифічні медикаментозні препарати
       Протизапальні і десенсибілізуючі засоби
    .
    Серед них особливе місце займають гормони кори надниркових залоз: преднізолон, триамцинолон , гідрокортизон та інші, які мають виражену протизапальну і десенсибілізуючу дії. Протиалергічна дія глюкокортико їдів здійснюється шляхом різкого пригнічення продукції гістаміну, що утворюється при взаємодії комплексу антиген-антитіло з клітинами. Протизапальний їх ефект пов'язаний зі стабілізуючою дією на біологічні мембрани, пригніченням синтезу або вивільнен ня медіаторів запалення, в тому числі простагландинів. Преднізолон і його аналоги також зменшують утворення колагена і тому запобігають надмірному формуванню грубої волокнистої тканини, загоєння при їх застосуванні відбувається з переважанням розсмоктування ексудативних та інфільтративних змін. Проте пригнічення проліферації фібробластів й утворення грануляційної тканини під впливом глюкокортикоїдів можуть мати і негативне значення, тому ці препарати застосовують лише на фоні повноцінної антибактеріальної терапії.
        У зв'язку з такими особливостями дії, преднізолон і його аналоги призначають на початкових етапах лікування при формах туберкульозу з вираженим ексудативним компонентом, зокрема, при ексудативному плевриті, перитоніті, перикардиті, туберкульозному менінгіті, гострому міліарному туберкульозі, а також при алергічних побічних реакціях на протитуберкульозні препарати.
        Лікування звичайно починається з 20- 25 мг преднізолону, зі зменшенням кожних 4- 5 днів дози препарату на 5 мг. Останнім часом надається перевага інтермітуючому призначенню цих препаратів (15- 20 мг через день).
        Із нестероїдних протизапальних ліків застосовують індометацин, бутадіон та інші. Продектин (пармідин), який діє на кінінову фазу запального процесу, також з успіхом використовується в комплексному лікуванні туберкульозу, сприяє розсмоктуванню інфільтративних змін.
        Десенсибілізуючі антигістамінні засоби (супрастин, димедрол, дипразин, діазолін, фенкарол) призначають для усунення алергічного компомента запального процесу і при алергічних реакціях на антибактеріальні препарати.
       Прозапальні засоби
    використовують на пізніших етапах лікування, коли туберкульозний процес набуває торпідного перебігу, зворотний розвиток його сповільнюється, каверни перестають зменшуватися, існує загроза формування грубих фіброзних змін. До таких препаратів відносять пірогенал, туберкулін. Під їх впливомзбільшуєтьсяпроникністьтканиннихмембран,щосприяє проникненню протитуберкульозних препаратів у зони специфічного запального процесу, активується фагоцитоз.
        На цьому ж етапі призначають розсмоктувальні препарати - екстракт алое, плазмол, завись плаценти, скловидне тіло, лідазу тощо. Всі ці препарати мають також певний позитивний вплив на неспецифічну реактивність організму, тканинний обмін. Вони сприяють досконалішому загоєнню, зменшують формування грубих рубцевих змін.
        При туберкульозі завжди порушуються імунні процеси, особливо пригнічується Т-система імунітету. Тому виправдане призначен ня імуностимулюючих засобів. До них відносяться тималін, Т-активін, натрію нуклеїнат, спленін та інші. Їх призначають , контролюючи показники імунного стану організму.
        Препарати, спрямовані на нормалізацію обмінних процесів і функцій внутрішніх органів, відіграють велику роль у комплексному лікуванні хворих на туберкульоз. Обмінні порушення і дисфункція внутрішніх органів можуть бути зумовлені туберкульозною інтоксикацією, супровідними захворюваннями, а також впливом протитуберкульозних препаратів.
        Ізоніазид призводить до дефіциту вітамінів групи В (особливо В6). Етіонамід і протіонамід порушують обмін нікотинової кислоти. Тому при лікуванні препаратами групи ГІНК призначають курсами тіамін і піридоксин, при лікуванні етіонамідом (протіонамі дом) - вітамін РР. Більшість протитуберкульозних препаратів мають певну гепатотоксичну дію, тому на фоні хіміотерапії, особливов осіб із супровідними захворюваннями печінки, необхідно призначати гепатопротектори. Захисну дію мають вітаміни, есенціале , карсил, легалон, тіотриазолін і інші.
        При супровідних захворюваннях і розладах функцій інших органів застосовують лікувальні препарати, що спрямовані на їх нормалізацію.
        При туберкульозі активуються процеси перекисного окислення ліпідів, знижується антиоксидантний захист організму, розвивається гіпоксія. Тому виправданим є призначення антиоксидан тів - токоферолу ацетату, натрію тіосульфату, галаскорбіну. Особливо ефективне застосування антиоксидантів у поєднанні з антигіпоксантами - пірацетамом, рибоксином, кальцію пангаматом тощо. Включення цих препаратів у комплексне лікування туберкульо зу запобігає виникненню побічних реакцій на протитуберкульозні препарати, особливо гепатотоксичних, має антифібротичну дію, стимулює репаративні процеси, поліпшує трофіку легеневої тканини, сприяючи більш досконалому загоєнню специфічних змін.
        При гіпотрофії, анорексії, порушенні білкового обміну, який часто супроводжує хронічні, поширені форми туберкульозу, призначають анаболічні препарати - неробол, ретаболіл. Вони стимулюють синтез білків, тому під час лікування ними необхідно збільшити в харчовому раціоні кількість білка, переливати білкові препарати і гідролізати. Невеликі дози інсуліну сприяють утилізації глюкози в тканинах, поліпшують тканинний метаболізм, зменшують внутрішньоклітинний ацидоз, сприяють проникненню хіміопрепаратів у туберкульозні вогнища, прискорюють розсмоктування інфільтративних змін і процеси регенерації.
       Санаторне лікування

        Санаторно-курортне лікування, яке в доантибактеріальний період відігравало провідну роль, у наш час має допоміжне значення на заключному етапі хіміотерапії і після оперативних втручань. У санаторії хворі дотримуються режиму, під наглядом лікаря приймають протитуберкульозні препарати. Протитуберкульозні санаторії поділяються на кліматичні й місцеві. Метою санаторного лікування є закріплення результатів стаціонарно го етапу терапії і підготовка до праці.
        Основнимилікувальнимифакторамикліматотерапіїє максимальне перебування на свіжому повітрі з низькою вологістю, малими коливаннями температури й атмосферного тиску, дозовані сонячні ванни, морські купелі, а також лікувальна фізкультура. В умовах кліматичних санаторіїв деколи поліпшується переносність протитуберкульозних препаратів; чисте повітря, багате на кисень, зменшує явища гіпоксії, нормалізує обмінні процеси.
        Клімат південних приморських курортів лагідний і показаний особам із підвищеною чутливістю до коливань метеорологічних факторів. У приморські санаторії можна направляти хворих із неповністю ліквідованими явищами інфільтрації і обсіювання, початковими порушеннями функції апарату дихання і кровообігу , при супровідних хронічних запальних захворюваннях органів дихання. Приморські курорти України розміщені на Південному березі Криму (Симеїз, Алупка, Ялта), біля Одеси.
        Лікування в гірських санаторіях (Ворохта, Яремча) з подразнювальним кліматом доцільне при затихаючих обмежених формах туберкульозу без ознак серцево-судинної недостатності.
        Хворі на поширені хронічні деструктивні форми туберкульозу легень, а також особи похилого віку, які важко переносять акліматизацію, повинні лікуватися в місцевих санаторіях, у звичних для себе кліматичних умовах.
        Фізіотерапевтичні методи
        У доантибактеріальний період туберкульоз вважався протипоказанням для фізіотерапевтичних методів лікування, тому що при їх застосуванні спостерігали загострення специфічного процесу. Проте на фоні хіміотерапії фізичні методи лікування стали цінним додатковим методом неспецифічної дії і використовують ся з метою безпосереднього впливу на туберкульозний процес, його ускладнення й окремі симптоми.
        Метою призначення фізіотерапії на початковому етапі лікування є підвищення концентрації протитуберкульозних препаратів у зоні ураження (класичний і тканинний електрофорез із хіміопрепаратами ), зменшення бронхіальної обструкції, гіпоксії, протизапальна, десенсибілізуюча, імуномодулююча дії (УВЧ-терапія, лазерне опромінення, сантиметрово-хвильова, мікрохвильова резонансна терапія, ультрафіолетове опромінення крові).
        На пізніших етапах (через 3- 6 міс. від початку хіміотерапії) метою фізичних методів лікування (ультразвукове опромінення, індуктотермія) є стимуляція процесів розсмоктування, підвищення проникності тканинних мембран для протитуберкульозних препаратів, поліпшення репаративних процесів, прискорення загоєння каверн, запобігання надмірному утворенню сполучної тканини.
        Фізіотерапевтичним агентом діють безпосередньо у проекції патологічного процесу (при туберкульозі органів дихання - на грудну клітку) або на біологічно активні точки. Ультрафіолетове опромінення крові здійснюється екстракорпорально.
       Протипоказані фізіотерапевтичні методи лікування при вагітності, кровохарканнях, новоутворах, недостатності кровообігу II- III ст.
       Враховуючи, що туберкульоз легень є запальним iнфекцiйним захворюванням, хірургічні методи повинні розглядатись як фрагмент комплексного етiотропного лікування, а не альтернативний метод. Різноманітність форм та фаз легеневого туберкульозу, часто двобiчне ураження, обмеженi резерви дихання та серцево-судинної дiяльностi хворого на туберкульоз виключають унiфiкованiсть хiрургiчних методiв. Тому потрібний диференційований підхід відповідно до загального стану пацієнта та характеру мiсцевих змiн у легенях.
        Хiрургiчнi методи лiкування хворих на туберкульоз легень подiляють на радикальнi, колапсохiрургiчнi та промiжнi операцiї. Значнi досягнення антибактерiального лiкування та широке застосування рiзних видiв резекцiї легень сприяли перегляду показань до хірургічних втручань, що виконувались у минулі роки.
        До радикальних операцiй вiдносяться рiзновиднi резекцiї легень: сегментектомiя, комбiнована резекцiя, лобектомiя, пневмонекто мiя, плевректомiя. Радикальнiсть резекцiй легень із приводу туберкульозу є вiдносною, адже видаляється лише основне вогнище ураження i пiсляоперацiйний перiод обов'язково передбачає продовження етiотропного лiкування.
        У минулому широко використовували колапсотерапевтичнi методи (штучний пневмоторакс, пневмоперитонеум, олеоторакс, операцiї на дiафрагмальному нервi). До колапсохiрургiчних операцiй вiдносять екстраплевральний пневмолiз та торакопластику . При цих операціях каверну, як основне джерело iнтоксикацiї та iнфекцiї, не видаляють, але створюють умови для її спадання та подальшого загоєння.
        До промiжної групи належать операцiї безпосередньої дiї на каверну (каверностомiя, кавернотомiя з наступною кавернопласти кою),перев'язка бронха аболегеневої артерiї. Доситьчасто цi операцiї, зменшуючи iнтоксикацiю, дозволяють виконати наступне бiльш радикальне хiрургiчне втручання.
        Показання до хiрургiчного лiкування хворих на туберкульоз можуть бути плановими або невiдкладними.
       Плановi показання
    визначаються характером патологiчних змiн у легенях, тривалiстю захворювання, iнтенсивнiстю та результативнiстю анибактерiальної терапiї, функцiональним станом паренхiматозних органiв та загальним станом пацiєнта. Вони можуть бути прямими або вiдносними.
       Прямими
    показаннями до хiрургiчного лiкування є випадки, коли при адекватнiй, безперервнiй протягом року, антибактерi альнiй терапiї в легенях визначається деструкцiя або казеома. Якщо в процесi лiкування лише зникають симптоми iнтоксикацiї та спостерiгається незначна регресiя вогнищевих та iнфiльтратив них змiн, а деструкцiя або казеома залишається без суттєвих змiн, - питання про оперативне втручання доцiльно порушувати на 5- 8 мiсяцi лiкування. В асоцiальних осiб, якi, як правило, не витрумують довготривалої хiмiотерапiї, оперативне втручання можна проводити на 4- 5 мiсяцi лiкування із застосуванням iнфузiйного внутрішньовенн ого введення туберкулостатикiв.
        При фiброзно-кавернозному туберкульозi та "зруйнованiй легенi" антибактерiальна терапiя частiше є лише етапом передоперацiїної пiдготовки хворих.
        При поширених формах туберкульозу або низьких показниках життєво важливих функцiй органiзму показання до хiрургiчного лiкування є вiдносними . З особливою обережнiстю необхiдно ставити питання про хiрургiчне втручання типу резекцiй при дисемiнованому туберкульозi легень.
       Невiдкладними показаннями
    до хiрургiчного лiкування є випадки легеневого туберкульозного процесу, ускладненого легеневою кровотечею, яку не вдається зупинити консервативними методами. Пiсля безуспiшної трансторакальної аспiрацiї повiтря спонтанний пневмоторакс також є показанням до невiдкладної хiрургiчної допомоги. Дренування плевральної порожнини можливе в будь-якому вiцi, незалежно вiд стану пацiєнта. Питання про торакотомiю вирішується iндивiдуально в кожному конкретному випадку.
        Хiрургiчнi методи протипоказанi при серцево-судиннiй недостатностi, iнфарктi мiокарда, амiлоїдозi внутрiшнiх органiв та нирок із порушенням їх функції, при захворюваннях кровi.
       Сегментарнi резекцiї
    застосовують у випадках iзольованих уражень легень при наявностi туберкульоми з проявами прогресування або деструкцiї легеневої тканини. Використання апаратiв УКЛ-60 дозволяє швидко i герметично зшивати легеневу тканину танталовими дужками. Останнiм часом широко використовуються атиповi видалення сегментiв, так званi клиноподібнi або площиннi резекцiї, що суттєво спрощує технiку операцiї, але для цього потрібні досконалі знання топографiчної анатомiї і сегментарної будови легень. Коли видаляють сегменти з рiзних часток легень, операцiя називається комбiнованою резекцiєю. У цих випадках легенева тканина травмується значно бiльше, залишається велика кiлькiсть шовного матерiалу, що суттєво ускладнює перебiг пiсляоперацiйного перiоду. (рис. 133)
       Лобектомiя
    - видалення частки легенi - показана хворим із фiброзно-кавернозним туберкульозом, у яких процес локалiзуєть ся в межах частки. Верхня лобектомiя злiва використовуєтся навiть при локалiзацiї патологiчного вогнища у верхньо-задньому та передньому сегментах, тому що залишати язичковi сегменти недоцiльно. Нижня лобектомiя виконується при ураженнi шостого сегмента з каверною або казеомою та вогнищевими змiнами базальних сегментiв. (рис. 134)
        Для видалення легенi - пневмонектомiї - є наступнi показання: множиннi каверни в рiзних частках однiєї легенi, циротичнi змiни однiєї легенi (зруйнована легеня); поєднання туберкульозу з нагноєнням цiєї ж легенi; множиннi каверни легенi, ускладненi емпiємою плеври (плевропневмонектомiя); залишковi каверни та порожнини пiсля перенесеної торакопластики.
        У випадку тотального ураження однiєї легенi та наявностi специфiчних змiн в iншiй легенi оперативнi втручання проводяться лише за вiдносними або вимушеними показаннями пiсля вiдповiдної хiмiотерапiї. Пiсля видалення легенi формується фiброторакс як наслідок диспозицiї органiв середостiння, пiдняття купола дiафрагми, звуження мiжреберних промiжкiв та заповнення плевральної порожнини ексудатом. (рис. 135)
       Торакопластика
    , як найбiльш ефективна , порівняно з іншими колапсохiрургiчними методами, застосовується у випадках, коли резекція легені є протипоказаною через низькі показники функції дихання та серцевої діяльності або внаслідок поширеності туберкульозного процесу. До впровадження в практику резекцiї легень торакопластика була найбiльш поширеною операцiєю, завдяки якій вдавалось стабiлiзувати процес або досягти вилiкування значної кiлькостi пацiєнтiв. У даний час, як правило, виконується лише коригуюча торакопластика при резекцiї легень, коли є невiдповiднiсть об'єму частки, що залишилась , з об'ємом плевральної порожнини. Це дозволяє уникнути пневмонектомiї i можливих пiсляоперацiїних ускладнень пiсля часткових резекцiй легень.
       Екстраплевральний пневмоторакс,
    порiвняно з торакопласти кою, є малотравматичною i косметичною операцiєю. У даний час вона виконується рiдко, лише для зупинки легеневої кровотечi при поширеному деструктивному процесi, коли вiдсутнi циротичнi змiни, а резекцiя або торакопластика неможлива через низькi функцiональнi показники.
        До операцiй безпосередньої дiї на кавернi вiдносять каверносто мiю, кавернотомiю , кавернопластику . Як правило, цi втручання здійснюютьсяпоетапно,залежновiдстанухворого. Коли неможливiiншiвидиоперативнихвтручань,рекомендується використовувати мiкроiригатор каверни для санацiї її стiнок розчином антибактерiальних середникiв. Полiкавернознi процеси в обох легенях є протипоказанням для подiбних оперативних втручань. У тих випадках, коли досягнуто дезінтоксикацiї, ставиться питання про можливiсть кавернотомiї, вiдкритої санацiї каверни з наступною кавернопластикою та селективною торакопласти кою. При виконанні оперативних втручань безпосередньої дiї на каверну необхідні довготривала кропiтка праця хiрургiв і терпiння пацiєнтiв.
       Плевректомiю
    та декортикацiю легенi застосовують при лiкуваннi емпiєми плеври пiсля iнтенсивної санацiї плевральної порожнини.
        Хірургічні методи в комплексному етiотропному лiкуваннi дають можливість досягти клінічного ефекту у 85% хворих із деструктивними та циротичними процесами при легеневому туберкульозі.
       Під клінічним вилікуванням розуміють стійке загоєння туберкульозного ураження, підтверджене клініко-рентгенологічними і лабораторними методами протягом диференційованих термінів спостереження .

        Сучасна антибактеріальна терапія дає змогу досягти вилікування більшості хворих на туберкульоз. Іноді можливе спонтанне одужання, і посттуберкульозні зміни в легенях знаходять випадково при профілактичних обстеженнях. У таких випадках навіть при детальному опитуванні рідко вдається встановити можливий початок захворювання, а активність виявлених змін доводиться визначати загальноприйнятими клініко-лабораторними і рентгенологічними методами, деколи й пробною хіміотерапією.
        Результати лікування хворих на активний туберкульоз залежать від своєчасного виявлення, поширеності туберкульозного процесу, його морфологічних особливостей, стану імунологічної реактивності, супровідних захворювань, умов праці, харчування тощо. Процеси інволюції при туберкульозі тривають від кількох місяців до кількох років. Клінічне вилікування без видимих анатомічних наслідків досягається не частіше ніж у 1- 3% хворих. Звичайно на місці активного специфічного процесу формуються різні захарактеромпосттуберкульознізміни.Ступіньїх залишкової активності не завжди легко визначити, тому при встановленні клінічного вилікування обов'язково враховується фактор часу. Зворотний розвиток патоморфологічних, клініко-рентгенологічних та лабораторних проявів проходить послідовно, і клінічне вилікуван ня оцінюється за певними критеріями.
        1.Зникнення явищ інтоксикації і локальних бронхолегене вих проявів настає при обмежених процесах через 1- 3 тижні, при поширених (міліарний туберкульоз, казеозна пневмонія) - через 3- 5 місяців.
        2.Припинення бактеріовиділення досягається за 1- 9 міс. (частіше після 3- 4 міс. хіміотерапії). Лише стійка відсутність МБТ протягом 9 міс., підтверджена методом посіву, дає підстави вважати хворого абактеріальним.
        3.Втрата рентгено-томографічних ознак активності туберкульозу легень, плеври, лімфатичних вузлів або інших органів. У легенях ці процеси проходять у певній послідовності:    
  • розсмоктування вогнищевих та інфільтративних змін;    
  • загоєння порожнин розпаду (поряд із досягненням абактеріальності) має першорядне значення для оцінки ефективності лікування при деструктивних формах туберкульозу легень; перетворення каверни в сановану кістоподібну порожнину є менш досконалим шляхом зворотного розвитку;    
  • подальше ущільнення, фіброзна трансформація і кальцинація фокусів специфічного процесу проходить впродовж тривалого часу.
       4. Відновлення працездатності (повне або часткове).
       Рентгенологічні й патоморфологічні співставлення дозволяють виділити 6 типів залишкових посттуберкульозних змін:
       1-й - повне розсмоктування;
       2-й - поодинокі дрібні щільні звапнені вогнища, обмежений фіброз;
       3-й - численні дрібні щільні вогнища, поширений фіброз;
       4-й - пооодинокі осумковані, кальциновані фокуси, обмежений фіброз;
       5-й - санована порожнина;
       6-й - залишкові зміни після хірургічних втручань.
       Найчастіше при вилікуванні туберкульозу формується 3-й або 4-й тип залишкових змін. У них тривало зберігаються біологічно активні МБТ, часто персистуючі ультрадрібні або L-форми, які підтримують певний інфекційний імунітет, але за несприятливих умов можуть стати причиною рецидивів захворювання. Чим поширеніші залишкові зміни у легенях або інших органах, тим більша загроза реактивації процесу. Крім того, на грунті значних посттуберкульозних змін розвиваються бронхоектази, метатуберку льозні бронхіти, функціональні порушення органів дихання і серцево-судинної системи. Тому в диспансерній практиці прийнято поділяти посттуберкульозні зміни на малі й великі і вести за ними диференційоване спостереження.
        До малих залишкових змін відносять поодинокі (не більше 5) компоненти первинного комплексу (вогнище Гона, звапнені лімфатичні вузли)розміром менше1см,обмежений фіброзуме жах одного сегмента, непоширені плевральні нашарування, невеликі післяопераційні зміни в легеневій тканині і плеврі. Отже, до малих залишкових змін відносяться, в основному, 2-й тип загоєння та невеликі плевральні і післяопераційні зміни. (рис. 136)
       Великими
    залишковими змінами вважають множинні (більше 5) компоненти первинного комплексу і кальциновані лімфатичні вузли, множинні (більше 5) інтенсивні, чітко окреслені вогнища розміром до 1 см або поодинокі вогнища діаметром більше 1 см, поширений фіброз (більше 1 сегмента), масивні плевральні нашарування , великі післяопераційні зміни в легенях і плеврі. (рис. 137)
        Ймовірність рецидивів туберкульозу пов'язана також із наявністю обтяжуючих факторів, до яких відносять супровідні хронічні захворювання, алкоголізм і наркоманію, імунодепресивну терапію, оперативні втручання, вагітність і післяпологовий період, несприятливі умови побуту і праці, тяжкі фізичні та психічні травми.
       При малих залишкових змінах про клінічне одужання можна говорити через 1 рік, а при великих посттуберкульозних змінах або при малих, але за наявності обтяжуючих факторів - через 2 роки спостереження після успішного завершення курсу лікування.
        У період спостереження пацієнтів обстежують за спеціальною схемою, що включає рентгенографію (флюорографію), дослідження харкотиння або промивних вод бронхів на МБТ методом бактеріоскопії і посіву, загальні аналізи крові та сечі, а в дітей - туберкулінові проби.