ТРОФОБЛАСТИЧНА ХВОРОБА.

ТРОФОБЛАСТИЧНА ХВОРОБА.

   Трофобластичні пухлини матки з давніх давен привертали до себе увагу лікарів своєрідністю та агресивністю перебігу. Вперше про них було повідомлено у 1775 році, про метастатичне ураження легень після видалення міхурцевого занеску у жінки. Тривалий час ці пухлини відносили до раку або до сарком. Лише в 1895 році F. Marchand довів, що трофобластичні пухлини виникають під час вагітності та ростуть з хоріального епітелію, а тому, за пропозицією М.Н. Никифорова (1896), їх назвали хоріонепітеліомою. В.Ф. Снєгірьов (1907) встановив, що пухлина складається з двох структур (скупчення клітин Ланхганса та синцитіальних мас), і в своїй книжці "Маточные кровотечения", враховуючи агресивний перебіг цього захворювання, яке нагадує саркому, запропонував назвати хоріонкарциномою. Захворювання трофобласту зустрічаються порівняно рідко, але за останні роки в Україні їх кількість збільшилась в 1,5 і більше разів, тому потребують детального вивчення патогенезу та методів їх лікування.
   В групу пухлин трофобласту включають різні форми міхурцевого занеску (МЗ) і хоріонкарциному. Хоріонкарцинома тератогенного походження зустрічається дуже рідко. Останнім часом ця пухлина привертає все більшу увагу онкологів. Це пов’язано з тим, що хоріонкарцинома вражає переважно жінок дітородного віку, а також з тим, що при цьому захворюванні вдається домогтися кращих результатів лікування, ніж при лікуванні інших пухлин жіночих статевих органів. Сучасна концепція трофобластичної хвороби (ТХ) розглядає простий, проліферуючий, інвазивний міхурцевий занесок (МЗ) та хоріонкарциному (ХК) як послідовний ланцюг біологічно взаємозалежних захворювань. Експерти Всесвітньої організації охорони здоров’я вважають, що міхурцевий занесок спостерігається один раз на тисячу пологів (не беручи до уваги самовільніх та штучних викиднів).
   Етіологію ТХ вивчено недостатньо. Вважають, що пухлинне перетворення трофобласта може відбутись під впливом інфекції (вірусної або токсоплазм), на фоні недостатньої продукції естрогенів яєчників, внаслідок генетичної патології. Деякі лікарі пов’язують виникнення хвороби з патологією сперматозоонів, які беруть участь в заплідненні. Враховуючи дію сумарних ендогенних і екзогенних факторів на організм подружжя з пухлинною патологією плідного яйця, є підстави вважати пухлину трофобласта поліетіологічною, як і інші пухлини жіночих статевих органів.
   Макроскопічно міхурцевий занесок являє собою гроноподібні розростання трофобласта з розсмоктуванням зародка при повному пошкодженні трофобласта і збереженням плода при частковому переродженні. Розмір міхурців різний - від 1 мм до 3-4 см (залежно від кількості ворсин, які одночасно набрякли). При мікроскопії виявляють набряклу і кістозну дегенерацію строми, розширення (гіпертрофію) клітин синцитію і синцитотрофобластичного шару. В деяких хворих спостерігається проліферація епітелію, а нерідко - його поліморфізм і анаплазія. Деколи в одному і тому ж препараті можна побачити проліферуючий міхурцевий занесок, вогнища некрозу, крововиливи, клітинний поліморфізм - хоріонкарциному. Саме ці морфологічні зміни вказують на єдність патогенезу трофобластичної пухлини. В 12-28 % випадків внаслідок високої протеолітичної властивості міхурцевого занеску руйнується стінка матки, що нерідко спричиняє порушення цілості серозного покриву і виникнення внутрішньочеревної кровотечі. Таку форму міхурцевого занеску називають деструюючою, вважаючи її перехідним етапом між доброякісним і злоякісним станами. Хоріонкарцинома найчастіше виникає у вигляді вузла на місці імплантації плідного яйця - слизовій оболонці матки. В подальшому ріст її може йти в напрямку порожнини матки або в товщу її стінки, розміщуючись субмукозно, інтрамурально або субсерозно (рис. 15.1.). Нерідко вузли пухлини можуть виникати поза статевими органами. Макроскопічно вузол має темно-фіолетовий колір, м’яку тістоподібну консистенцію, при розрізі легко кришиться. При мікроскопії виявляють різкий поліморфізм епітелію (синцитію і синцитіотрофобластів), вогнища некрозу, крововиливи. В пухлині може переважати синцитіальний компонент або синцитіотрофобласти, що утворюють масивні поля різних форми і величини. Синцитіальні елементи скупчуються у вигляді товстих і тонких балок, ядра відзначаються гіперхроматизмом і неправильною формою, різко виражена вакуолізація протоплазми.


Рис. 15.1. Хоріонкарцинома (пухлина проросла всі шари стінки матки)

Клініка трофобластичної хвороби

   Вік хворих із трофобластичними пухлинами в середньому становить 31,3 роки, з міхурцевим занеском - 28,6 років, із хоріоепітеліомою 32,1 роки. При міхурцевому занеску порушується співвідношення між терміном вагітності за даними останьої менструації і величиною матки. Цей факт деколи інтерпретують як багатоводдя, гостре багатоводдя або часткове відшарування плідного яйця з крововиливом в порожнину матки. У 12-18 % хворих із міхурцевим занеском розміри матки відповідають термінові вагітності або менші, ніж при визначеному термінові (при неповному викидні або викидні, що не настав). В останніх випадках матка в декілька разів більша за орієнтовний вагітності, найчастіше має круглу форму, не болюча. Нерідко (27- 46 %) поруч з маткою пальпуються пухлини яєчників (лютеїнові кісти) різних розмірів. Іноді розміри кіст більші, ніж розміри матки. У 95-98 % хворих настає переривання вагітності, під час якого з матки одночасно з'являються кров’янисті виділення і міхурцевоподібна маса. На основі цих симптомів встановлюють діагноз. Лише 4-5 % хворих направляють в стаціонар з діагнозом міхурцевого занеску до появи симптомів викидня або внутрішньочеревної кровотечі, яка виникає при деструюючому міхурцевому занеску. Самовільне переривання вагітності з викидом із матки міхурцевого занеску супроводжується переймоподібним болем, кров’янистими виділеннями, які деколи набувають характеру профузної кровотечі і потребують невідкладної допомоги. У хворих, які мають кісти яєчників, екскреція естрогенів в 10-15 разів перевищує цей показник у жінок без кіст. Наявність кіст яєчників значно полегшує діагностику, бо в нормі при вагітності їх не виявляють. У багатьох хворих із міхурцевим занеском спостерігаються симптоми раннього (а іноді і пізнього) гестозу вагітності, виділення молозива з молочних залоз.
   Хоріонкарцинома складає, як стверджують різні автори, від 1,36 до 4 % пухлин жіночих статевих органів і розвивається через певний період після завершення останньої вагітності міхурцевим занеском, абортом або пологами. За даними Київського онкоінституту, хоріонкарцинома з'являлась після міхурцевого занеску у 10 % хворих, після викиднів у 45,5 % (причому у половини хворих спостерігався самовільний або викидень, що не настав), після пологів у 13 %, а після позаматкової вагітності (трубової) у 1,5 %. Латентний період (від останньої вагітності до моменту виявлення хоріонкарциноми) дуже різний: від 3-х тижнів до 19-20 років. В середньому хоріонкарцинома частіше виникає через 5-8 місяців після міхурцевого занеску, через 11,3 місяців після викидня, через 34,5 місяців після пологів. Хоріонкарцинома переважно виникає після кількох вагітностей (78 %), а у 22 % - після першої.
   Діагностика трофобластичної хвороби в даний час грунтується на результатах як клінічного, ультразвукового, рентгенологічного, гістологічного методів дослідження, так і на визначенні хоріонічного гонадотропіну (ХГ). При клінічному обстеженні необхідно досконало збирати анамнез життя та захворювання. При огляді в дзеркалах потрібно звертати увагу на колір слизової піхви та шийки матки, наявність утворів на них, що може бути метастазом. При дворучному дослідженні, яке треба завжди проводити обережно, слід звернути увагу на консистенцію, контури матки та її розміри. Даних анамнезу та гінекологічного огляду досить для того, щоб запідозрити міхурцевий занесок. Ультразвукове дослідження (рис. 15.2) безпомилково встановлює межі матки, товщину та стан міометрію, характер його вмісту, величину міхурців, розміри яєчників, а при наявності лютеїнових кіст - стан їх стінок, а також може виявити навіть їх розрив.


Рис.15.2. УЗД при міхурцевому занеску.

   Крім цього, одержуємо інформацію про стан усіх внутрішніх органів жінки. Інші методи остаточно підтверджують або відкидають наші підозри. Рентгенодослідження грудної клітки виявляє метастази при хоріонкарциномі. Гістологічне дослідження дає нам остаточну відповідь про характер видалених тканин, ступінь їх пошкодження і агресивність. Трофобластичні пухлини, як і нормальна плацента, виділяють три гормони: хоріонічний гонадотропін (ХГ), хоріонічний соматомамотропін та хоріонічний тиреотропін. Практичне значення для гінекологів має ХГ, який є надійним маркером ТХ. Поява його у великій кількості дозволяє на ранніх стадіях виявити захворювання, а потім контролювати результат хіміотерапії і встановлення оптимального терміну початку наступної вагітності. Крім цього, ще можна визначати в сироватці крові трофобластичний b глобулін, поява якого свідчить про потенційну можливість захворювання трофобласта ще тоді, коли є нормальна кількість ХГ. Діагностика хоріонкарциноми має певні утруднення, тому треба провести всі дослідження. При метастазах в піхву чи шийку матки звертають на себе увагу випинання круглої форми, фіолетового кольору, синюшність слизової піхви. Метастатичні вузли в слизовій піхви та шийки матки призводять до профузних кровотеч при розпаді пухлини. У 6-9 % хворих з міхурцевим занеском та ХК можна виявити кістоподібні утвори яєчників. Наявність метастазів полегшує встановлення діагнозу. Найчастіше метастази виникають в легенях (27-72 %), піхві (25-30 %), печінці (9-25 %), потім в нирках, головному мозку тощо. Метастази в легенях бувають поодинокими або множинними. Як правило, поодинокі мають чіткі межі, шароподібну форму. Множинні метастази дрібні, тому їх можна сплутати з міліарним туберкульозом і метастазами саркоми.
   Для обгрунтування діагнозу хоріонкарциноми важливо визначити хоріонічний гонадотропін в сечі або сироватці крові. Реакці. вважають позитивною, якщо виявлена концентрація становить не менше 2000-2500 од/л, в іншому випадку вона є від’ємною. Запропонована у 1961 році Wide та Gimzel реакція гальмування гемаглютинації в модифікації Е.І. Котлярської дає можливість виявити гормон в дуже малій кількості, тобто на ранніх стадіях розвитку ХК. Поява ациклічних кровомазань або кровотеч у жінки після пологів чи аборту є показанням до проведення фракційного вишкрібання стінок матки. Гістологічне дослідження з’ясовує причини кровотеч. Можна також проводити цитологічне дослідження аспірату із порожнини матки, а також мазків-відбитків із ерозованих пухлин на стінках піхви, мазків мокротиння.

Лікування трофоблатичної хвороби

   Лікування міхурцевого занеску
починають з моменту, коли в порожнині матки виявлено міхурці або коли хвору госпіталізували з кровотечею. Воно передбачає насамперед видалення міхурцевих мас із порожнини матки, що є для більшості жінок радикальним методом лікування. У переважній більшості випадків через 2-3 тижні після випорожнення матки настає повна її інволюція, шийка матки набуває звичайної форми, цервікальний канал закривається, кров'янисті виділення припиняються, а через 1-1,5 місяця з'являється чергова менструація. Видалення міхурцевих занесків можна здійснити шляхом введення скоротливих середників (простагландинів, окситоцину), інструментального видалення кюреткою або вакуум-екскохлеатором, у важких випадках - за допомогою лапаротомії і гістеротомії, надпіхвової ампутації або екстирпації матки без придатків. Гістеротомію виконують переважно у тих випадках, коли розміри матки сягають 14 та більше тижнів вагітності і виражена маткова кровотеча. Встановлено, що у 10-12 % випадків при інвазивному міхурцевому занеску повністю виділити їх із матки не вдається, а проведена наступна хіміотерапія не призвела до регресу матки і зменшення вмісту хоріонічного гонадотропіну. Таким хворим необхідно провести топічну діагностику стінок матки шляхом ангіогістерографії або гістерографії, при виявленні змін деструктивного характеру - гістеректомію. Яєчники, навіть якщо вони вражені лютеїновими кістами, не треба видаляти або виконувати їх резекцію. Вишкрібання проводять при знеболюванні дуже обережно, щоб не перфорувати стінку матки, а для цього використовують велику кюретку або вакуум-екскохлеатор. Необхідно зупинити кровотечу. Для цього призначають скоротливі середники, холод на низ живота (на голу шкіру, а не через рушник). Обов’язковим заходом при лікуванні є застосування антибіотиків. При підозрі на деструюючий МЗ, коли спостерігаються ознаки внутрішньочеревної кровотечі або настала перфорація стінки матки під час вишкрібання міхурцевого занеску, слід терміново перейти до лапаротомії. Об’єм операції буде залежати від характеру пошкодження матки, віку жінки, наявності живих дітей, загального стану хворої. Всі хворі після видалення міхурцевої маси із матки повинні бути під наглядом незалежно від того, яким методом проводилося їх видалення. Надійним засобом контролю за станом таких хворих є визначення рівня хоріонічного гонадотропіну як чутливого маркера наявності трофобластичних клітин в організмі жінки. Дослідження проводяться кожних 1-2 тижні до виявлення негативного результату. Одночасно виконують гінекологічне дослідження внутрішніх геніталій. Протягом першого року після видалення міхурцевого занеску гінекологічні дослідження проводять кожних 3 місяці. Спонтанна ремісія настає у 80 % хворих. У них визначають рівень ХГ протягом року через кожних 2 місяці. Цим жінкам необхідно обов'язково застосовувати будь-який метод контрацепції, крім гормонального. Лише через рік після повної спонтанної ремісії, яка підтверджена рентгенологічним обстеженням та рівнем ХГ, їм озволяється вагітніти. Враховуючи те, що у 80 % хворих із простим міхурцевим занеском настала спонтанна ремісія, а контроль рівня ХГ ідентифікує 20 % хворих, у яких простий міхурцевий занесок може трансформуватися в злоякісний, їм не потрібно проводити профілактичний курс хіміотерапії. Хіміотерапію виконують хворим, які перенесли міхурцевий занесок, при таких станах: безперервні кров'янисті виділення з матки після видалення міхурцевої маси; сповільнена інволюція матки; підвищений рівень ХГ протягом 60 днів після видалення міхурцевого занеску; кісти яєчників і наявність метастазів. Поліхіміотерапію та хіміотерапію проводять до нормалізації рівня ХГ, зменшення розмірів матки та зникнення метастазів.
   Лютеїнові кісти, які іноді спостерігаються при МЗ, слід розглядати як один із факторів ризику малігнізації МЗ. При МЗ без переходу в ХК лютеїнові кісти з'являлись в 4,8 разів рідше, ніж при МЗ з переходом в ХК. Необхідно пам’ятати, що морфологічний діагноз ще не дає підстав для відмови від проведення хіміотерапії. У кожному випадку МЗ треба визначати титр ХГ. Якщо він не знижується до нормальних величин одночасно з інволюцією матки, а утримується довгий час високим або навіть росте, то слід почати хіміотерапію.
   При ризику трансформації МЗ в ХК необхідно провести єдиний профілактичний курс актиноміцином Д протягом 5 днів по 0,5 мг внутрішньовенно. При його відсутності застосовують метотрексат - по 50 мг внутрішньом'язово, 1 раз на 2 дні, 4 рази. Одночасно для зменшення інтоксикації, яку він спричиняє, призначають фолієву кислоту - по 0,06 мг через 30 год після введення метотрексату. Верхня межа ХГ коливається від 156 до 312 мод/л, при вищих показаннях слід проводити хіміотерапію. Показаннями до хірургічного лікування міхурцевого занеску є перекрут ніжки лютеїнових кіст або розрив їх стінки. Під час проведення лапаротомії при збереженні кровообігу в ніжці кісти проводять лише її енуклеацію і виправляють положення придатків матки. При значній деструкції міометрію пухлиною виконують гістеректомію без придатків, а в післяопераційний період - поліхіміотерапію.
   Лікування хоріонкарциноми.
До цього часу остаточно не вирішено, чи обов'язково усім жінкам видаляти матку. Я.В. Бохман та інші онкологи вважають, що операцію необхідно проводити лише за життєвими показаннями: при наявності кровотечі, септичному стані та відсутності ефекту від виконаної хіміотерапії, тобто при резистентності пухлини до хіміотерапії. Одна операція при хоріонкарциномі або зовсім не дає ефект, або лише у 40 % випадків і тільки при локалізації пухлини в матці без метастазів. Операція є “резервом” при комплексному лікуванні хворих. Для лікування хворих із ХК використовують моно- та поліхіміотерапію. На даному етапі слід проводити поліохіміотерепію з використанням алкалоїдів (вінбластин, вінкристин, розевін), антибіотиків (адріаміцин, дактіноміцин, рубоміцин), алкілуючі препарати (циклофосфан, тіо- ТЕФ), препаратів платини (платидіам, цисплатин і параплатин), антиметаболітів (метотрексат, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил). Лікування включає виконання інфузійної терапії курсами. Після кожної інфузії хіміопрепаратів проводять детоксикаційну терапію з застосуванням реополіглюкіну, 5 % розчину глюкози, фізіологічного розчину, есенціале (10 мл в 100 мл ізотонічного розчину). Загальний об'єм інфузії 1,5-2 л. Одночасно вводять 30-60 мг преднізолону, дозу якого поступово знижують на 5 мг на тиждень. Коли спостерігаються глибока лейкопенія та тромбоцитопенія з зменшенням кількості лейкоцитів до 1,0х109 г/л і нижче, проводять переливання свіжої донорської крові, лейкотромбомаси та плазми, а дозу преднізолону збільшують до 90-120-150 мг (внутрішньом'язово, або внутрішньовенно), дексаметазону - до 4-8-12 мг на добу. Після збільшення кількості лейкоцитів дозу кортикостероїдів поступово зменшують до 30 мг преднізолону, а тоді переходять на пероральне його приймання до повної відмови. О.Г. Югріновим та ін. впроваджено метод внутрішньоартеріального введення хіміопрепаратів через спеціальний катетер, який, у свою чергу,вводять в артерію того чи іншого органу (маткову, печінкову, легеневу). Хіміопрепарати розчиняють у 400 мл фізрозчину з 1-2 мл преднізолону, або 1 мл дексаметазону чи дексону. Через 7-10 днів можна провести наступний курс відбіркової (селективної) внутрішньоартеріальної хіміотерапії. Такий метод лікування дозволяє значно скоротити його терміни, зменшити сумарні дози хіміопрепаратів на повний курс. Інтервали між курсами хіміотерапії повинні бути такими, щоб минули всі токсичні явища від попереднього курсу, але не занадто довгі, щоб не спричинити резистентність пухлини до препаратів. Одночасно треба визначити рівень ХГ. Якщо титр ХГ після перших 2-х курсів не зменшився або зріс після першого курсу лікування чи з’явилися нові метастази, то необхідно призначити інші хіміопрепарати і провести лікування до нормалізацаї титру ХГ в сироватці крові. Тоді на основі нормального титру ХГ слід провести ще один курс хіміотерапії. Про ремісію можна говорити після стійкої нормалізації рівня ХГ впродовж 2-х тижнів. Для хворих, у яких відсутній фактор ризику ХК, застосовують монохіміотерапію, в інших випадках призначають поліхіміотерапію. Для цього використовують різні схеми комбінації препаратів, але віддають перевагу такій: метотрексат - по 50 мг (максимальна доза - 70 мг) внутрішньом'язово через кожних 48 год 4 рази, повторний курс через тиждень; фолієва кислота - по 6 мг через 30 год після ін'єкції метотрексату; дактиноміцин 0,5 мг внутрішньовенно, щоденно 5 днів; етопозид 100 мг/м2 в 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду внутрішньовенно, протягом 30 хв щоденно, 5 днів; вінкристин 1 мг/м2 в 1 та 3 день; циклофосфамід 400 мг/м2, внутрішньом'язово в 1 та 3 день; доксорубицин 30 мг/м2. На сьогодні хіміотерапія МЗ та ХК дає позитивні результати. У цих хворих відновлюються менструальний цикл та генеративна функція. Hammond та ін. (1979) стверджують, що при ХК без метастазів їм вдалося після курсу хіміотерапії зберегти дітородну функцію у 90 % хворих. Перехід на поліхіміотерапію дав можливість відмовитися від оперативного лікування ХК навіть при дисемінованих його формах. Проте спостерігаються випадки, коли необхідно застосувати комбінований метод лікування разом із хірургічним. Хірургічне лікування проводять при внутрішньочеревній або зовнішній кровотечі, що не лікується консервативними методами, загрозі розриву матки пухлиною, гострому животі (внаслідок перекруту ніжки кісти яєчника або розриву капсули), розмірах матки більше 10-11 тижнів вагітності з наявністю інтрамуральних пухлинних вузлів у жінок віком понад 40 років та при виявленні резистентності до хіміопрепаратів. Об'єм операції залежить від стадії захворювання, величини пухлини та місця розміщення її в матці. Враховуючи це та вік хворої, можна провести енуклеацію пухлини або гістеректомію з трубами з наступними курсами поліхіміотерапії. У тих випадках, коли виявляються метастази чи є підозра на їх наявність, треба виконати екстирпацію матки з придатками, тому що збереження яєчників призводить до підтримки метастазів, які є вогнищами ектопічної вагітності і прогресування процесу. Серед хворих, яким провели гістеректомію із збереженням яєчників, смертність вдвічі більша, ніж серед тих, яким видалили разом з маткою і придатки. А у хворих з метастазами, яким виконали гістеректомію без придатків, рецидиви захворювання мали місце втричі частіше, ніж у хворих з видаленими яєчниками. Залишається важливим питання про безпечні терміни настання вагітності. Хворим, які перенесли МЗ, рекомендують не вагітніти 2 роки, а тим, які мали ХК, - 2,5-3 роки. Упродовж цих термінів їм призначають стероїдні контрацептиви. Диспансерне спостереження за хворими з міхурцевим занеском проводять протягом 2 років, а з хоріонкарциномою - 5 років.