Імунологія

---

Розділ 7. ІМУНОЛОГІЯ

---

ІМУНІТЕТ. АНТИГЕНИ І АНТИТІЛА

Імунітет і його основна функція

   Чи задумувались ви, як може існувати людина в такому складному оточуючому середовищі, де міріади бактерій, вірусів, найпростіших проникають у її внутрішнє середовище з єдиною метою - продовжити свій рід, а людині водночас заподіяти шкоду. Ми постійно стикаємося з величезною кількістю різноманітних органічних і неорганічних сполук, що виникають у природі в результаті планетарних процесів і діяльності людини.
   У самому організмі в результаті мутацій постійно з'являються змінені клітини, які можуть започаткувати злоякісний ріст.
   Але в переважній більшості всі ці фактори ніякої шкоди людині не заподіюють. Чому? Тому що існує і активно функціонує імунна система організму. Імунна система людини виконує гомеостатичну функцію імунного нагляду. Вона підтримує постійність внутрішнього середовища і оберігає його від виникнення захворювань, пов'язаних у першу чергу з аутоімунними і пухлинними процесами. Від стану імунної системи, як правило, залежить реакція, відповідь організму на проникнення хвороботворних агентів: бактерій, вірусів, грибів, найпростіших тощо.
   Одним із доказів цього є такі відомі факти. У дітей з імунодефі цитами, тобто у тих, що мають вроджені генетичні вади імунної системи, в десятки тисяч разів частіше виникають пухлини, і вони в більшості випадків гинуть від хвороб, викликаних різноманітни ми збудниками: бактеріями, вірусами, грибами, найпростійшими.
    Злоякісні пухлини дуже часто зустрічаються у людей після пересадок нирок і ін., тому що попередньо вони піддавались масивній імунопригнічуючій (імунодепресивній) терапії.
   Останній факт відомий вам. При СНІДі глибоко уражається імунна система, хворого заполоняють опортуністичні інфекції. Це в осовному представники тих мікроорганізмів, що в нормі живуть в організмі у кожного з нас. Фактично, при СНІДі людина помирає від інфекції. Також у цих хворих розвиваються злоякісні пухлини, наприклад, саркома Капоші.
   Імунна система функціонує не ізольовано, а у тісній взаємодії з іншими життєво важливими системами організму. Таким чином, система, яка забезпечує одну з найважливіших адаптаційних функцій організму і спрямована на контроль і збереження його генетичної недоторканості або гомеостазу одержала назву імунітету.
   Імунітет - це спосіб захисту організму від живих тіл і речовин, які несуть на собі ознаки чужорідної генетичної інформації.
   Основна функція імунітету - систематично розпізнавати чужорідну генетичну інформацію (живі клітини, що потрапили в організм, або власні, що змінились, чужорідні речовини), яка порушує гомеостаз і негайно нейтралізувати, видаляти, знищувати чужорідні агенти. Пізнавати "не своє", а " чуже " - бережливо берегти "своє ".
   Організм специфічно реагує на кожну чужорідну органічну структуру, що потрапляє в організм, виробляючи при цьому молекули і клітини, які вступають у специфічну взаємодію з даною чужорідною субстанцією і знешкоджують її.
   Перед тим, як ознайомитися з механізмами захисту організму від збудників та іншої чужорідної генетичної інформації, давайте визначимо основних дійових осіб цього процесу. Ними, без сумніву, є антигени, антитіла і клітини лімфоїдної системи.
   

2. Загальна характеристика антигенів

   Антигени - це біополімери, природні або синтетичні сполуки, які розпізнаються лімфоїдними клітинами і здатні викликати імунну відповідь. Остання може проявлятись синтезом антитіл, гіперчутливістю, імунологічною пам'яттю, імунологічною толерантніс тю. Із визначення випливає, що антигени характеризуються такими взаємопов'язаними властивостями: вибірково взаємодіють із спе ціалізованими рецепторами лімфоцитів (антигенна специфічність) і тим самим викликають синтез антитіл, і реагують з ними. Антигенами є білки, деякі природні та синтетичні поліпептиди, полісахариди та їх комплекси з білками, ліпідами, нуклеїнові кислоти.
   Виходячи з цього, велику кількість різноманітних антигенів містять бактерії, гриби, найпростіші, рикетсії, віруси, клітини і тканини, мікробні отрути, отрути бджіл і змій. Антигени - це органічні речовини мікробного, рослинного і тваринного походження, а також добуті синтетичним шляхом. Антигенами можуть бути як шкідливі, так і нешкідливі для організму речовини. Кількість антигенів у природі зростає за рахунок того, що багато неантигенних речовин набувають антигенних властивостей у суміші чи поєднанні з іншими сполуками. У зв'зку з тим, що природні антигени за своєю структурою досить складні, вони викликають не одну, а декілька імунних відповідей, хоча якась із них у звичайних умовах завжди домінує.
   Цілий ряд речовин самостійно не можуть викликати імунної відповіді, але якщо вони з'єднуються з високомолекулярними білковими носіями, то такої здатності вони набувають. Ці речовини отримали назву неповноцінних антигенів або гаптенів. Вони є хімічними речовинами з малою молекулярною масою - антипірин, динітрофенол, арсенілати, а також більш складні субстанції: деякі бактеріальні полісахариди, туберкулін, ДНК, РНК, ліпіди. Антитіла, що виникли на комплекс гаптен-білок, здатні реагувати як з цим комплексом, так і з вільним гаптеном.
   

Основні властивості речовин-антигенів

   Хімічна природа. Відомо, що речовини із складною хімічною будовою мають значну антигенність. Найбільш виражені антигенні властивості притаманні білкам. Теоретично із 20 основних амінокислот можна побудувати 10²⁰ різних за антигенними властивостями поліпептидів. Обов'язковою умовою антигенних властивос тей білків є доступність тирозинових залишків для рецепторів імунокомпетентних клітин. Проте для прояву їх антигенності має значення не тільки хімічна стуктура, але й їх хімічний стан. Білки - антигенні тільки в колоїдному стані. У порівнянні з білками, полісахариди у чистому вигляді рідко є антигенами. Антигенні властивості полісахариди проявляють у складі складних сполук з ліпідами і білками. У той же час хорошими антигенами є поліса хариди клітинної стінки і капсул бактерій, полісахариди тваринного походження, наприклад, глікоген, речовини, що визначають групи крові людини.
   У комплексі з білками як гаптенні субстанції можуть функціонувати такі ліпіди: кардіоліпін, холестерин, лецитин, кефалін. Вони стимулюють синтез антитіл і реагують з ними.
   Важливою властивістю антигенів є їх генетична чужорідність . Відомо, що кожний індивідум має свій індивідуальний набір генів, а отже свій набір макромолекул - білків-антигенів. Якраз дякуючи цьому і можливе існування індивідума як такого. Імунна система є тим цензором, контролером, який не допускає в організм речовини з іншою генетичною програмою і слідкує за генетичним складом свого внутрішнього середовища. У зв'язку з цим існує таке визначення антигенів - це речовини, які несуть на собі ознаки чужорідної генетичної інформації.
   Антигенні відмінності існують між видами і між окремими особами всередині виду. Речовина є антигеном для даного виду, якщо вона генетично чужорідна для її лімфоїдної системи. Ступінь чужорідності є важливим фактором імуногенності антигена. Речовини, дуже подібні за своєю хімічною структурою до власних речовин організму, є слабими антигенами. Речовини, які виконують у різних організмів одну й ту ж функцію, також погані антигени (гемоглобін, інсулін та ін.). У той же час у власному організмі є речовини і тканини, які в період ембріонального розвитку не контактували з лімфоїдною тканиною, а тому лімфоїдна система "не знає" про їх існування. І якщо при певних патологічних процесах ці речовини потрапляют ь у кров, лімфоїдна система реагує на них як на чужорідні (кришталик ока, щитовидна залоза, мозкова тканина, сперматозоїди, казеїн та ін.).
   Такі речовини є антигенними для власного організму і називаються аутоантигенами . Крім того різноманітні процеси в організмі можуть призводити до часткових змін молекул власного організму (віруси, отрути, хімічні речовини, іонізуюча радіація, температурний фактор), і вони також стають антигенами.
   Наступною властивістю антигенів є їх макромолекулярність. Чим вища молекулярна маса, чим складніша їх структура, тим кращими антигенами вони є. Як правило, у хороших антигенів молекулярна маса становить десятки тисяч дальтон. Чим більше на поверхні антигена різноманітних кінцевих залишків амінокис лот (-СООН, -ОН, -SО₃Н), моно- і дицукрів, так званих детермінантних груп, тим кращі антигенні властивості він має.
   Специфічність антигена. Як правило, будь-який антиген складається з двох частин високомолекулярного носія, який забезпечує макромолекулярність, молекулярну масу (це білок або полісахарид) і детермінантної групи, від якої залежить специфічність антигена. На одному носієві може бути багато детермінант них груп, і на кожну з них синтезуються окремі антитіла (рис. 7.1) .
   Специфічність антигена зумовлена не тільки структурою детермінантної групи, але і її просторовим розміщенням. Речовини з однаковими детермінантами, але з різним її просторовим розміщенням (орто-, парарозміщення, L- i D-структури) відмінні в антигенному відношенні. Детермінанти специфічності білкових антигенів є комбінацією залишків амінокислот, які створюють певну трьохпросторову конфігурацію, олігопептиди, кінцеві амінокислоти.
   Імунологічна специфічність антигенів полісахаридного походження визначається складом цукрів і типом зв'язку. Цими детермінантами можуть бути моно-, ди- і трисахариди, які складаються із 5-6 простих цукрів. Роль носія, напевне, полягає в тому, що він стабілізує стереохімічну структуру детермінанти в найвигіднішому положенні для з'єднання з активним центром антитіла.
   Розрізняють таке поняття як валентність антигена. Валентність антигена - це кількість детермінантних груп на його молекулі. Неповноцінні антигени, як правило, мають лише одну детермінантну групу і тому є одновалентними.
   Детермінантні групи антигена розпізнаються рецепторними структурами антитіл та імунокомпетентних клітин. Їх називають епітопами. Епітоп - це та частинка антигена, яка з'єднується з активним центром антитіла (ідіотопом ).
    Велике значення для антигенних властивостей речовини має стабільність конструкції молекули, її жорсткість. Желатин, маючи високу молекулярну масу, є поганим антигеном через нестабільність конструкції молекули, яка обертається навколо своєї осі. Якщо структуру молекули за допомогою відповідних речовин стабілізувати, то желатин стає добрим антигеном.
   Види специфічності. Як ми вже говорили, специфічність антигенів визначається особливостями хімічної структури, їх детермінантними групами (епітопами). Розрізняють специфічність видову, групову, типову, органну, тканинну, гетероспецифічність.
   Видова специфічність. Кожен вид організму має в органах і тканинах свої характерні антигени. Ці антигени носять назву видових.
   У різних індивідів одного й того ж виду однакові білки відрізняються за антигенними властивостями, що обумовлено генотипічно. Ці відмінності називаються алотипічними .
   Групова специфічність. Серед тварин одного й того ж виду є групи, які відрізняються специфічними антигенами. Такі антигени, спільні для груп тварин чи людей, називаються груповими або ізоантигенами. У людей розрізняють 14 груп за ізоантигенами еритроцитів, існує також система HLA (лейкоцитарних антигенів), яка відіграє головну роль у реакціях гістосумісності. Проте у повсякденній практиці найчастіше використовується визначення основних чотирьох груп крові, які асоційовані з наявністю відповідних антигенів на еритроцитах: при наявності антигена А (група А), В (група В), АВ (група АВ), при відсутності антигенів АВ (група О). Їх визначення має вирішальне значення при переливанні крові. Основна схема переливання крові подана нижче (рис. 7.2).
   Типова специфічність. Ці антигени обумовлюють відмінності серед штамів одного і того ж виду мікробів. За такими типовими антигенами розрізняють окремі типи стрептококів, менінгококів, ботулінового токсину тощо.
   Під гетероспецифічністю розуміють такий стан, коли у різних видів знаходять однакові антигени. Наприклад, так званий антиген Форсмана знаходять у сальмонел, баранячих еритроцитах, нирках гвінейської свинки. Загальні антигени часто зустрічаються в тканинах тварин і мікроорганізмів.
   Органна специфічність. Тканини кожного органу мають специфічну хімічну будову, отже, містять специфічні лише для конкретного органу антигени. Такі антигени виявлені в нервовій тканині, нирках, щитовидній залозі, печінці, .легенях.
    Антигени, які виявляються тільки у певній тканині, називають ся тканинними і говорять про тканинну специфічність .
   Розрізняють ще тимусзалежні і тимуснезалежні антигени.
   Тимусзалежні антигени - це такі антигени, для імунної відповіді на які потрібна допомога Т-лімфоцитів. Вони повинні мати хоча б одну детермінанту (гаптен) для В-лімфоцита і детермінан ту (носій) для Т-лімфоцита, за допомогою яких вони взаємодіють із цими імунокомпетентними клітинами. Такими антигенами є деякі білки сироватки, еритроцити барана тощо.
   Тимуснезалежними називаються антигени, для імунної відповіді на які не потрібна допомога Т-лімфоцит ів. Це високополі мерні білки і полісахариди. Молекули цих антигенів мають значну кількість однозначних детермінантних груп.
   

3. Антигени бактерій і вірусів

   Вам відомо, що до складу мікроорганізмів входять білки, полісахариди, сполуки білків з полісахаридами і ліпідами, нуклеїнові кислоти. Складністю хімічної будови бактерій зумовлена їх мозаїчність в антигенному відношенні. У бактерійній клітині містяться різноманітні антигени і гаптени, які поділяються на дві групи: групові - загальні для декількох видів бактерій і специфічні видові - притаманні тільки даному виду і відсутні в інших видів.
    Варіанти в межах виду розрізняються за антигенами, специфічними для сероварів. Використовуючи специфічні антисироватки, можна диференціювати мікроорганізми в межах роду і виду. Найбільш складними в хімічному відношенні продуктами мікробного походження є білки. Дуже багаті білками мікросомні фракції бактерій. Серед протеїнів бактерій найбільше значення як антигенні субстанції мають муко-, хромо- і нуклеопротеїни. В клітинах сальмонел розрізняють соматичний - О-, джгутиковий - Н- і капсульний К-антигени, кожен з яких стимулює синтез специфічних антитіл (рис. 7.3).
   У клітинній стінці грамнегативних бактерій міститься ендотоксин - ліпополісахарид (ЛПС), який є антигеном. Ендотоксини грамнегативних бактерій є полімерами і мають подібну структуру незалежно від виду бактерій. Молекули ЛПС складаються з гідрофіль ної полісахаридної частини і з гідрофобної - ліпіду А. Специфічність сальмонел залежить від структури специфічних бокових ланцюгів ліпополісахариду, які побудовані з гексоз, пентоз тощо.
   У клітинній стінці стафілококів знаходяться два видоспецифі чні антигени. Антиген А - специфічний для S. aureus (тейхоєва кислота) і антиген В - специфічний для сапрофітних стафілококів. Антигенні властивості мають і позаклітинні продукти стафілоко ків гемолізини, лейкоцидин, ентеротоксин і коагулаза.
   Антигени вірусів. Кожен вірус є складною сукупністю антигенів (рис. 7.4). Ступінь цієї складності визначається кількістю вірусоспеци фічних білків. Особливою властивістю вірусів як антигенів є здатність до реплікації, завдяки якій збільшується період впливу антигена на імунну систему. Більшість вірусних антигенів виявились тимусзалежними. Високими імуногенними властивостями володіють пептиди вірусних глікопротеїдів, які містять гідрофільні групи (гемаглютинін вірусу грипу, поверхневий антиген вірусу гепатиту В, антигени вірусів сказу, ящура).
   Знання антигенної будови бактерійних клітин необхідне для серологічної ідентифікації мікробної культури, отримання вакцинних препаратів, діагностичних і лікувально-профілактичних сироваток.
    Перехресні антигени ссавців і мікроорганізмів
   Виявлено загальні антигени у стрептококів і клітин ендокарда, клапанів серця і нирок. Коклюшні бактерії мають спільні антигени з нервовою тканиною кролика, ряд штамів кишкової палички - з ізоантигенами А і В еритроцитів людини. З еритроцита рними антигенами мають спільні антигени і холерний вібріон, збудник чуми, бактерії тифо-паратифозної групи, вірус віспи.
   Перехресні антигени мікробів і вірусів можуть стимулювати в організмі синтез антитіл (аутоантитіл), які пошкоджують відповідні тканини організму. Такі патогенетичні механізми досить чітко проглядаються при ревматизмі, виразковому коліті, деяких ускладненнях після вакцинації.
   

4. Антитіла (імуноглобуліни). Характеристика основних класів імуноглобулінів

   Імунна система організму безумовно необхідна для його виживання, без неї смерть від будь-якої інфекції була б практично неминучою. Але якщо навіть не приймати до уваги цієї життєво важливої функції, імунна система викликає подив як приклад винахідливості природи.
   Елементи цієї системи - клітини і молекули - постійно і пильно оберігають від інфекцій організм. Вони пізнають майже нескінченну кількість різноманітних чужорідних клітин і речовин, відрізняючи їх від клітин і речовин власного організму. Коли збудник потрапляє в організм, вони виявляють його і мобілізують захисні механізми для його знищення. Вони "пам'ятають" кожного збудника, так що при повторному зараженні тим самим мікробом організм захищається більш ефективно, ніж першого разу. Крім цього все це робиться в рамках дуже скромного "оборонно го бюджету"- використовується тільки невелика частина геному і ресурсів організму.
   Найбільш критичний момент у процесі імунної відповіді - це пізнання, виявлення хімічного маркера, який властивий "чужому" агенту на відміну від "свого". Це завдання покладено на особливі білки, які відрізняються дивовижною різноманітністю молекулярної структури. Ці розпізнавальні білки імунної системи існують у мільйонах, можливо, мільярдах різних форм. "Індивідуальність" кожної такої молекули дозволяє їй знаходити специфічні чужорідні маркери, мішені.
   Найбільш відомими розпізнаючими білками є антитіла або імуноглобуліни (Ig). Існує п'ять класів імуноглобулінів людини - G, M, A, E, D. Молекули кожного класу складаються з важких і легких поліпептидних ланцюгів.
   Легкі поліпептидні ланцюги (L) бувають двох видів або g, або j і одинакові для всіх класів імуноглобулінів. Важкі ланцюги (Н) у кожного класу різні, і якраз від будови, назви важкого ланцюга і походить назва класу імуноглобулінів.
   Причому в імуноглобуліні в залежності від класу є одна або більше пар важких і легких поліпептидних ланцюгів, зв'язаних між собою дисульфітними зв'язками. У кожного імуноглобуліну є тільки один тип легких ланцюгів або g, або j. Таким чином, структурні формули кожного класу імуноглобулінів можна записати так: IgG - g₂l₂,_, g₂k₂ , IgM - (m₂l₂)_5, (m₂k₂)₅, IgA - (a₂l₂)_n , (a₂k₂)_n, IgD - d₂l₂, d₂k₂ , IgE - e₂l₂, e₂k₂. У кожному класі імуноглобулінів розрізняють постійні ділянки - С(С - сonstat - постійний) і змінні V(variabile - варіабельний, змінний). Останні залежать від виду детермінантної групи антигену. Давайте на прикладі IgG більш детально розглянемо будову імуноглобуліну (рис. 7.5).
   Постійні ділянки поліпептидних ланцюгів, спільні для одного класу антитіл, зумовлюють загальні властивості: здатність зв'язувати комплемент, фіксуватись на клітинних рецепторах, проходити через плаценту.
   Молекули імуноглобулінів складаються з компактних тісно скручених ділянок поліпептидних ланцюгів - доменів (глобул), які мають від 100 до 120 амінокислотних залишків. Між доменами одного ланцюга і доменами двох ланцюгів, які розміщені поряд, існує взаємодія. Як видно з малюнку IgG по довжині має 4 домени.
   Кожен з доменів виконує певну біологічну функцію, що видно з малюнка. V_l , V_H - зв'язує антиген, тут розміщений активний центр антитіла, СН₂ - фіксує С1q, СН₃ - забезпечує фіксацію на В-лімфоцитах, макрофагах, К-клітинах.
   Специфічність антитіла обумовлена відповідністю конфігура ції активного центру детермінантній групі антигена, що в свою чергу пов'язано з певною послідовністю амінокислот у варіабель них ділянках важких і легких ланцюгів.
   Активний центр - це щілина між варіабельними ділянками важкого і легкого ланцюгів імуноглобуліну. Функціонально він автономний, тому що здатний зв'язувати антигенну детермінан ту в ізольованому вигляді.
   У зв'язку з тим, що багато антигенних детермінант дуже подібні між собою за конфігурацією, один і той же активний центр може з'єднуватися з декількома детермінантами, які дещо різняться між собою. Доказом цього може бути той факт, що до однієї й тієї ж самої антигенної детермінанти постійно виявляють багато різновидностей антитіл. Імунні сироватки можуть містити у своєму складі декілька антитіл різної специфічності, хоча відомо, що існують високоспецифічні антитіла, які здатні розрізняти тільки конкретну антигенну детермінанту.
   В університеті ім. Тафта в домені СН₂ IgG виділено тетрапептид (289-292), який отримав назву тафтсин. Він має широкі біологічні властивості: стимулює фагоцитарну активність лейкоцитів, цитотоксичну дію Т-лімфоцитів і ін. У складі СН₃ (341-344) виявлено пептид, який дістав назву ригін, що має властивості, подібні до тафтсину.
   Поряд із активними центрами цілої молекули вивчені такі структурні ділянки, які відкриваються і починають проявляти свою активність лише після розщеплення антитіла (імуноглобуліну).
   Якщо подіяти на імуноглобулін папаїном, то він розділяється на три частини: на два антигензв`язуючі фрагменти -Fab(fragment antigen binding) і один - здатний до кристалізації - Fc - фрагмент (fragment cristalisatione).
   Fab-фрагменти - це реально існуючі компоненти біологічного середовища в нормі і патології. Вони несуть на собі спеціалізовані структури, що виступають у ролі аутоантигенів і стимулюють синтез постійно циркулюючих антитіл - гомореактантів або аглютинаторів.
   Fс-фрагмент імуноглобуліну також є імунорегуляторним фактором. Це чітко підтверджено відносно його дрібних пептидів, що утворюються після їх відщеплення протеазами.
   Кінцевий пептид домена CH₃ ( 23 амінокислотних залишки ) здатний активувати В-лімфоцити, підміняючи в цьому відношенн і активність Т-хелперів.
   Імуноглобуліни мають виражені антигенні властивості. Розрізняють 3 види антигенів: ізотипові, алотипові, ідіотипові. Ізотипові антигени ідентичні для всіх осіб даного виду. Алотипові антигени - внутрішньовидові - вони є в одних осіб даного виду і відсутні в інших. Ідіотипові детермінанти - властиві тільки антитілам, які синтезуються конкретним клоном плазматичної клітини.
   Характеристика імуноглобулінів різних класів
   Клас імуноглобуліну, який синтезується на певний антиген, залежить від носія, а не від гаптену (детермінантної групи).
   Імуноглобуліни класу М. (рис. 7.6)Імунна відповідь організму розпочинається із синтезу IgM. Вони синтезуються швидко, але імунологі чна пам'ять у клітин, які їх синтезують або відсутня, або зберігається короткотривало. Період піврозпаду цього імуноглобуліну- 5 діб. Він містить додатковий ланцюг J, який об'єднує 5 мономерів в одну структуру. IgM має 10 активних центрів і додатковий домен СH₄, який активно фіксує комплемент. Основним джерелом IgM є селезінка. IgM міститься в крові і секретах, чим, в основному, обумовлені бактерицидні властивості цих речовин. У жінок вміст IgM у сироватці значно більший, ніж у чоловіків, тому і бактерицидні властивості сироватки крові жінок набагато вищі. IgM має виражені гемолітичні властивості, що обумовлено зв'язуванням значної кількості комплементу. Імунітет проти збудників кишкових інфекцій в основному пов'язаний з цим класом імуноглобулінів, але вони не проходять через плаценту. Тому від матері новонароджені не отримують ці антитіла, і проти кишкових інфекцій вони беззахисні. У той же час нестача IgM компенсується за рахунок надходження в організм дитини IgM i IgA з молоком матері, ось чому так важливо годувати дитину материнським молоком.
   IgM є так звані холодові аглютиніни, які спостерігаються в сироватці хворих холодовою алергією. Вони склеюють еритроцити при 4⁰C. Це антитіла (аутоантитіла) до Fc-фрагменту IgG. Їх знаходять серед всіх класів імуноглобулінів (крім IgD), але найчастіше серед IgM.
   Імуноглобуліни класу G. Після синтезу IgM настає більш високий етап імунної відповіді - утворення IgG. Цей клас імуноглобулінів продовжує синтезуватись протягом тривалого часу після попадання антигена і зв'язує не тільки корпускулярні антигени, але й розчинні, дрібні субстанції. Імунологічна пам'ять відносно цих антитіл зберігається довго, і у випадку необхідності організм може протягом короткого часу різко збільшувати кількість антитіл цього класу. IgG - основний клас імуноглобулінів, який складає 70 % всіх імуноглобу лінів. У значній мірі він виділяється у відповідь на повторне попадання антигену в організм. У процесі імунної відповіді відбувається переключення синтезу IgM на IgG. IgG порівняно термостабільні (витримують нагрівання при 75 ⁰С 30 хв). При такій експозиції IgM швидко руйнуються. Період піврозпаду IgG - 23 доби.
   IgG нейтралізують віруси, токсини, опсонізуюче діють на бактерії, зв'язують комплемент. Їх активність по відношенню до токсинів у сотні разів вища, ніж у IgM. IgG - єдиний імуноглобу лін, який проходить через плаценту і захищає дитину в перший час після народження від збудників дифтерії, правця, коклюшу, кору тощо. За структурою важких ланцюгів серед IgG розрізняють чотири підкласи: IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄.
   Імуноглобуліни класу А. За будовою виділяють сироваткові та секреторні IgА. Сироваткові IgA можуть мати структуру мономеру (80 % ), димеру або полімеру. В останніх двох є ще додатковий ланцюг J , який об'єднує ці мономери. Сироваткові імуноглобуліни А складають 10-20 % всіх імуноглобулінів сироватки.
   Секреторні імуноглобуліни найчастіше бувають у вигляді димеру, до якого приєднується секреторний компонент (SP-фрагмент), який захищає IgA від руйнування протеазами. Секреторний імуноглобулін становить біля 1 % всього сироваткового IgA і складає основну частину імуноглобулінів, що виділяються на слизових оболонках. Значна кількість його міститься в слині, кишковому соку, молоці та інших секретах. Сироватковий мономерний IgA синтезують плазмоцити кісткового мозку, лімфатичних вузлів і селезінки, секреторний (S IgA) - плазмоцити лімфоїдної тканини слизових оболонок кишечника, верхніх дихальних шляхів, сечостатевої системи. Секреторний Ig A має виражені бактерицидні властивості. Він у декілька разів активніший по відношенню до грамнегативної флори, ніж IgM і в десятки разів в порівнянні із IgG.
   S IgA - основний захисний фактор від вірусів й існує незалежно від сироваткового. Доведено, що місцева резистентність слизових від вірусних інфекцій тісно пов'язана з кількістю S IgA на слизових оболонках.
   Тому для максимального ефекту імунізації антигенами вірусів поліомієліту, грипу, парагрипу їх необхідно вводити на поверхню слизових кишечника чи, відповідно , верхніх дихальних шляхів.
   S IgA, розміщуючись на поверхні слизових оболонок, захищає їх від адгезії на них патогенних мікроорганізмів. Є дані про те, що недостатня кількість IgA в організмі споріднена із схильністю до аутоімунних захворювань. Концентрація S IgA найвища у молозиві - 1500 мг/л, вмісті тонкого кишечнка - 750 мг/л, жовчі - 500 мг/л.
   Імуноглобуліни класу Е. Ці імуноглобуліни одержали назву реагінів і відіграють основну патогенетичну роль в алергічних реакціях негайного типу. IgE синтезуються у шкірі, лімфоїдній тканині дихальних шляхів і кишечника. За своєю структурою вони дещо відрізняються від IgG. В IgE на один домен більше (СН₄). Ця властивість обумовлює особливості біологічної функції IgE - здатність адсорбуватись на базофілах і тучних клітинах за допомогою цього додаткового домену Fc-фрагменту. Кількість IgE у здорових людей - 0,0002 г/л. Його рівень у сироватці підвищується при бронхіальній астмі, екземі, полінозах тощо.
   Імуноглобуліни класу D. Будова імуноглобулінів цього класу подібна до IgG. Проте вони нездатні фіксувати комплемент. Більша кількість IgD перебуває в судинах, ніж за їх межами. У сироватці крові його кількість становить 0,01-0,02 г/л, проте у спинномозковій рідині концентрація сягає 5-7 мг/л при незначних кількостях імуноглобулінів інших класів. Динаміка утворення антитіл
   Кількість і швидкість утворення антитіл на кожен антиген генетично детермінована. Для кожного виду тварин характерна своя динаміка синтезу антитіл. Вона також залежить від дози антигена, шляхів його проникнення в організм. Перший контакт з антигеном зумовлює первинну імунну відповідь, при якій розрізняють чотири фази синтезу антитіл:
   Індукції (лаг-фаза) - триває від моменту проникнення антигена в організм до початку зростання кількості антитіл (24-96 годин).
   Логарифмічного збільшення титру антитіл - продовжується 2-7 днів.
   Максимальної концентрації антитіл.
   Зменшення продукції антитіл - декілька тижнів, місяців і навіть років (жовта гарячка - 60 років, кір - 8 років).
   Повторна імунізація через декілька тижнів або місяців призводить до інтенсифікації імунної відповіді. Латентний період наростання титру антитіл різко скорочується. Титри сягають значних величин і зберігаються на високому рівні тривалий час. При цьому тривалість кожної фази реакції інша. Спостерігається значне скорочення фази індукції. Потім наступає раптове збільшення антитіл у сироватці (одночасно з'являються IgG і IgM), які знаходяться там триваліший період, ніж при первинній імунній відповіді (рис. 7.7).
   Повторні введення антигену з інтервалом у 2-3- дні протягом 2-3 тижнів приводять до гіперімунізації і сприяють значному підвищенню титрів антитіл, що використовується при одержанні відповідних імунних сироваток. Значно підвищують інтенсивність імунної відповіді різноманітні підсилювачі, так звані ад'юванти. Ад'ювантами можуть бути мікобактерії, хімічні сполуки (фосфат алюмінію, гідроксид кальцію, гідроксид алюмінію), олії тощо.
   Теорії синтезу антитіл
   Протягом всього періоду розвитку і становлення імунології як науки виникали оригінальні теорії синтезу антитіл, які намагались пояснити, яким чином в організмі з'являється така надзвичайна їх кількість. Найбільшого поширення набули інструктивні та селекційні теорії.
   Інструктивні теорії пояснювали, що антиген виконує роль інструктора, матриці, а відповідні відбитки - комплементарні матриці, що продукуються клітиною - це антитіла.
   Селекційні теорії передбачали, що антиген відбирає готові антитіла із присутніх в організмі ті, котрі йому специфічні і цей комплекс стимулює імунокомпетентні клітини, які починають виробляти значну кількість такої специфічності антитіл. Однак лише клонально-селекційна теорія Бернета зуміла значною мірою пояснити цей процес і дати, в основному, чіткі відповіді на поставлені питання. Про що йде мова в цій теорії?
   1. Лімфоїдна тканина організму містить велику кількість імунокомпетентних клітин.
   2. Популяція лімфоїдних клітин гетерогенна і складається з великої кількості клонів, що виникають в результаті мутацій. Це означає, що в організмі існують окремі клони лімфоцитів, що мають на своїй поверхні імуноглобулінові рецептори, які можуть вступати в реакцію з певними специфічними антигенними детермінантами. Постійні мутації лімфоїдних клітин таким чином забезпечують достатню кількість клонів клітин, специфічних по відношенню до ймовірної кількості антигенних детермінант.
   3. Незначна кількість антигена стимулює специфічний клон лімфоїдних клітин до розмноження і диференціації в плазмоцити, які продукують вже специфічні імуноглобуліни - антитіла.
   4. Велика кількість антигена видаляє відповідний специфічний клон лімфоїдних клітин. Якраз цим пояснюється загибель в ембріонально му періоді лімфоїдних клітин, які здатні реагувати на власні антигени. Отже, формується природна терпимість (толерантність) до них.
   Згідно теорії Бернета імунокомпетентна клітина містить у своєму геномі генетичну інформацію для імунної відповіді на один конкретний антиген. У процесі відповіді ця клітина ділиться, в результаті чого виникає клон популяція клітин, яка здатна синтезувати тільки специфічні даному антигену антитіла. Друга клітина відповідає на другий антиген, третя - на інший тощо.
   Таким чином, набір лімфоцитів у кожної особи запрограмова ний для імунної відповіді на різноманітні антигени, що з'являються в середовищі. Частина клонів виникає ще в ембріональному періоді, а інші - в процесі життя людини. Клони виникають як внаслідок експресії (прояву) різноманітних генів, що містяться в геномі, так і як результат соматичних мутацій.
   

СТРУКТУРА ІМУННОЇ СИСТЕМИ ОРГАНІЗМУ

Центральні й периферичні органи імунітету

   В даний час імунна система розглядається як система контролю, що забезпечує індивідуальність і цілісність організму. Імунна система здатна відрізнити власні структури організму від генетично чужорідних, а також переробляти і елімінувати останні.
   Імунна система - це сукупність всіх лімфоїдних органів і скупчень лімфоїдних клітин, включаючи вилочкову залозу, селезінку, лімфатичні вузли, групові лімфатичні фолікули (пейерові бляшки) та інші лімфоїдні скупчення, лімфоцити кісткового мозку і периферичної крові, які складають єдиний орган імунітету (рис. 7.8).
   Останнім часом виділяють ще дві тканинні імунні системи - імунну систему шкіри та імунну систему слизових оболонок.
   Розрізняють центральні і периферичні органи імунітету. У центральних органах, які ще називаються органами лімфопоеза, дозрівання лімфоцитів відбувається без суттєвого впливу антигенів. Розвиток периферичних органів (органів імунопоеза), навпаки, безпосередньо залежить від антигену. Лише при контакті з антигеном у них починаються процеси проліфераціі і диференціації.
   Центральним органом імунної системи є вилочкова залоза і сумка (бурса) Фабріціуса у птахів. У ссавців роль сумки Фабріціуса виконує кістковий мозок, який є постачальником стовбурових клітин - попередників лімфоцитів. Обидва центральних органи є місцем диференціації певних популяцій лімфоцитів. Вилоч кова залоза - джерело тимусзалежних або Т-лімфоцитів (від тимус), а в бурсі Фабріціуса (кістковому мозку) утворюються В-лімфоцити (від бурса).

   Периферичними лімфоїдними органами є селезінка, лімфатичні вузли, мигдалики, лімфоїдна тканина кишечника, бронхів. На момент народження вони ще практично несформовані, тому що контакту з антигеном ще не мали. Лімфопоез здійснюється в них лише при антигенній стимуляціі. Периферичні лімфоїдні органи заселяються Т- і В-лімфоцитами із центральних органів. При цьому кожна популяція лімфоцитів мігрує в певні ділянки периферичних органів, які називаються тимусзалежними і тимуснезалежними зонами. Більшість лімфоцитів периферичних органів не залишаються в них постійно, а через деякий час, найчастіше після контакту з антигеном, включаються в рециркуляцію.
   За винятком тільки деяких випадків (наприклад, передня камера ока), лімфоцити практично досягають всіх систем і органів, так що жодний антиген не залишається непоміченим.
   Центральною фігурою імунної системи є лімфоцит . Лімфоцити - це спеціалізовані клітини, які здатні реагувати (відповідати) лише на окрему групу структурно подібних антигенів. Ця здатність існує ще до першого контакту імунної системи з даним антигеном і обумовлена наявністю мембранних рецепторів, специфічних до детермінант цього антигена. Кожен клон лімфоцитів відрізняється від іншого будовою антигензв'язуючої ділянки своїх рецепторів. Таким чином, кожен клон реагує тільки на певні, відповідні йому антигени. Здатність організму відповідати практично на будь-який антиген забезпечується наявністю значної кількості різноманітних груп і клонів лімфоцитів. У результаті лімфоцити складають виключно неоднорідну популяцію клітин. Різномаїття рецепторів лімфоцитів у людини перевищує 10⁹. Лімфоцити відрізняю ться між собою не тільки за специфічністю своїх рецепторів, але й за функціональними властивостями. За останніми розрізняють два основних класи лімфоцитів: В- лімфоцити і Т- лімфоцити (рис. 7.9).
   Давайте детальніше зупинимось на характеристиці цих найважливіших клітинах системи імунітету.
   

Характеристика В-лімфоцитів

   Першою клітиною, яка започатковує появу В-лімфоцитів (рис. 7.10), є попередник В-клітини (пре-В-клітина). Найменш зрілі пре-В-клітини не синтезують ані легких, ані важких ланцюгів імуноглобу лінів, хоча вони мають антиген, спільний із зрілими В-клітинами. Ці великі пре-В-клітини діляться, утворюючи великі пре-В-клітини, що містять в цитоплазмі важкі ланцюги ІgM. Згодом, у результаті поділу останніх, виникають малі пре-В-клітини. Потім через стадію незрілих малих пре-В-клітин утворюються малі В-клітини, на мембранах яких розміщуються молекули імуноглобу лінів. Із кісткового мозку чи ембріональної печінки В-клітини потрапляють у кровообіг і мігрують у селезінку, лімфатичні вузли та інші периферичні лімфоїдні органи.
   Найменш зрілі В-клітини мають на своїй поверхні молекули ІgM. В міру дозрівання на їх поверхні з'являються IgD, рецептори компонентів комплементу, Fc - фрагментів тих імуноглобулі нів, які вони продукують.
   Всередині кожного клону частина В-клітин перемикається із синтезу ІgM (IgD) на синтез IgG, IgA, IgE. В-лімфоцити, в яких змінюється синтез важких ланцюгів, можуть водночас продукувати до трьох класів імуноглобулінів, наприклад: IgM, IgD, IgA.
   При такій зміні ізотипів важких ланцюгів експресія генів, які визначають активний центр імуноглобуліну, не змінюється.
   На поверхні зрілої В-клітини розміщуються специфічні рецептори для антигену - BcR (B cell receptor). Та ділянка рецептора, яка здатна зв'язати антиген є молекулою імуноглобуліна. Але до складу рецептора, крім імуноглобуліна, входять ще 4 поліпептид них ланцюги - по 2 з обох сторін від імуноглобуліна. Ці мембранні молекули позначаються Iga та Igb. Їх основне призначення - проведення сигналу всередину клітини про те, що антиген зв`язався з активним центром імуноглобулінового компонента.
   У кістковому мозку відбувається лімфопоез значної частини В-лімфоцитів (В-2 субпопуляції). Проте існує ще В-1 субпопуля ція, на клітинах якої розміщені молекули CD5 (CD - cluster definition- молекули клітинної мембрани різного призначення). На поверхні цих лімфоцитів відсутні IgD, але є IgM. Їх лімфопоез відрізняється від лімфопоезу загальновідомих В-2 лімфоцитів і полягає у тому, що попередник CD5 В-лімфоцитів ще в ембріональному періоді залишає кістковий мозок, і його нащадки у дорослих зберігаються у периферичних тканинах, в основному у черевній і плевральній порожнинах. За своєю функцією В-1 лімфоцити теж суттєво відрізняються від В-2 лімфоцитів.
   В-1 лімфоцити диференціюються за межами кісткового мозку і здатні виробляти імуноглобуліни без взаємодії з Т-лімфоцитами. У більшості випадків вони продукують лише IgM. Принциповою особливістю цих імуноглобулінів є їх широка перехресна активність. Взаємодіють вони в основному з антигенами бактерій полісахаридного походження.
   Активація В-клітин відбувається у дві фази: проліферації і диференціації. В результаті проліферації збільшується кількість клітин, здатних реагувати із введеним в організм чужорідним антигеном. Значення проліферації велике, тому що в неімунному організмі дуже мало В-клітин, специфічних для будь-якого антигену.
   Таким чином, в результаті проліферації збільшується кількість клітин, здатних негайно диференціюватись в антитілоутво рюючі клітини. При активації частина клону В-лімфоцитів знову перетворюється у малі лімфоцити і не диференцюється у плазматичні клітини. Це відносно тривалоіснуючі клітини, які значно легше активуються при повторній стимуляції, ніж вихідні В-клітини. Тому ці клітини отримали назву В-клітин пам'яті.
   В активованих В-лімфоцитів поступово зникають поверхневі імуноглобуліни і замість них клітини починають синтезувати молекули антитіл, що секретуються назовні. Як відомо, плазматич ні клітини відрізняються від В-лімфоцитів ексцентрично розміщеним ядром, добре розвинутим апаратом Гольджі. У цих клітин ендоплазматичний ретикулум займає майже всю цитоплазму, що необхідно для активного синтезу і продукції антитіл. Зрілі плазматичні клітини здатні синтезувати декілька тисяч молекул імуноглобулінів протягом секунди. Але така продуктивність поєднується з короткою тривалістю життя (2-3 дні).
   Фази проліферації і диференціації В-лімфоцитів перебувають під впливом різноманітних факторів, серед яких найбільше значення мають інтерлейкіни (ІЛ). Більшість вчених вважає, що за активацію В-клітин відповідає ІЛ-4 , за проліферацію - ІЛ-5, диференціацію - ІЛ-6. Хоч на окремих етапах, крім цих трьох інтерлейкінів, можуть брати участь і інші цитокіни. Такі як ІЛ-1, ІЛ-2, інтерферон та інші.
   

Функціональна характеристика Т-лімфоцитів

   Частина попередників Т-лімфоцитів із кісткового мозку та ембріональної печінки мігрують у тимус і зазнають серії перетворень у процесі диференціації. Ці попередники ще не мають характерних для Т-лімфоцитів молекул СD4, СD8, і тому їх називають подвійними негативними клітинами. Потім вони розвиваються у подвійні позитивні клітини CD4⁺CD8⁺ з наступною диференціацією у CD4⁺CD8^- і CD4^-CD8⁺ дозрілі клітини. У процесі розвитку спостерігається позитивна селекція з виживанням тимоцитів, які взаємодіють з власними антигенами головного комплексу гістосумісності (ГКГ), і негативна селекція з елімінацією тих клітин (аутореактивних) , які реагують із власними антигенними структурами тканин організму.
   Друга частина стовбурових клітин - попередників Т-лімфоцитів попадає із кісткового мозку у слизову оболонку кишкового тракту і там диференціюється у Т-лімфоцити. Вони локалізують ся у бар'єрних тканинах, в основному у слизовій кишечника, де і виконують свої функції. Ці клітини за своїми рецепторами відрізняються від тимусної популяції Т-лімфоцитів. Їм властивий рецептор TcRgd (T cell receptor gd).
   Лімфоцити - єдині клітини крові, які проходять двоетапну диференціацію. Перший етап - лімфопоез - здійснюється у кістковому мозку і тимусі. Другий етап - імуногенез є продовженням диференціації лімфоцита після його контакту з антигеном. Кожен лімфоцит здатний розпізнавати і зв`язувати тільки свій антиген.
   Лімфопоез - антигеннезалежний процес. Імунопоез - антигензалежний процес, продовження диференціації. Слід пам'ятати, що синтез на мембрані антигенрозпізнавального рецептора лімфоцита відбувається під час лімфопоеза, коли ще лімфоцит не зустрічав ся з антигеном. У результаті лімфопоеза, який триває все життя, здоровий організм формує більше 10<sup>9</sup> варіантів клонів лімфоцитів. Кожен клон лімфоцитів має на своїй поверхні єдиний варіант антигензв 'язуючого рецептора (кожен лімфоцит існує для одного, свого антигена). Такою властивістю не володіють жодні клітини.
   Таким чином, в органи лімфопоезу попадають недиференційо вані клітини попередники. Із них виникають зрілі неімунні лімфоцити, готові зустріти антиген. Стабільним маркером неімунних Т-лімфоцитів є молекули CD45RA (повна ізоформа мембранного фермента тирозинфосфатази).
   У тимусі у попередників Т-лімфоцитів появляються молекули CD4 i CD8 і згодом рецептор TcRab.
   Таким чином, Т-лімфоцити (рис. 7.11) можуть мати два молекулярних варіанти рецепторів для антигена - TcRab i TcRgd, і на кожному з них знаходиться лише одна різновидність рецептора: або TcRab, або TcRgd.
   Всі Т-лімфоцити з TcRab диференціюються із стовбурової клітини у тимусі. Більшість лімфоцитів з TcRgd диференціюю ться поза тимусом, головним чином у слизовій шлунково-киш кового тракту, і там виконують свою функцію. У крові циркулює незначна кількість Тgd-лімфоцитів, але в організмі вони складають майже половину всіх Т-лімфоцитів і локалізовані у бар'єрних органах, більшість - у слизовій шлунково-кишкового тракту.
   Тимоцити з готовими рецепторами (TcR) взаємодіють з антигенами ГКГ першого або другого класів і проходять процеси позитивної і негативної селекції.
   Негативна селекція полягає у загибелі (за механізмом апоптозу) тимоцитів, які не зв'язали своїм рецептором антигени ГКГ, а також тимоцитів , які досить міцно зв'язали ці антигени.
   Клітини моноцитарно-макрофагального ряду і інші клітини, що складають мікрооточення тимусу (клітини-няньки, епітеліальні і дендритні клітини), беруть безпосередню участь в процесі дозрівання Т-лімфоцитів. Макрофаги, напевно, одна із основних субпопуляцій клітин тимусу, що продукують метаболіти арахідонової кислоти (МАК). Синтез МАК починається на ранніх стадіях онтогенезу і регулюється гормонами тимусу (наприклад, тимуліном). Встановлено, що простагландини (продукти метаболіз му арахідонової кислоти) викликають апоптоз тимоцитів (запрограмована загибель клітин) шляхом активації ендонуклеаз і, таким чином, беруть участь в елімінації заборонених клонів лімфоцитів. З іншого боку, МАК, які утворюються під дією ліпоксиге наз (лейкотриєни), пригнічують апоптоз.
   Позитивна селекція полягає у вибірковому захисті від апоптозу тимоцитів, які зв'язали який-небудь пептидний антиген із середньою афінністю. У залежності від того, яка антигенпрезентуюча клітина працює з тимоцитом на даному етапі лімфопоеза, на клітинній мембрані та у геномі тимоцита закріплюється експресія лише однієї із ключових молекул - або CD4 (яка комплементарно зв`язується з власними антигенами ГКГ ІІ класу), або CD8 (яка комплементарно зв`язується з власними антигенами ГКГ І класу).
   Відповідно з CD4<sup>+</sup> тимоцита, в майбутньому у периферичних органах виникне який-небудь із Т хелперів. Із CD8<sup>+</sup> тимоцитів утворяться цитотоксичні Т-лімфоцити ефектори. Тільки такі тимоцити у нормі будуть мігрувати з тимусу у периферичні тканини і чекати там зустрічі із своїм антигеном. Після зустрічі з анти геном у периферичних тканинах розпочинається другий етап диференціації Т-лімфоцита - імуногенез.
   Серед Т-лімфоцитів розрізняють 8 великих функціонально різних субпопуляцій. Проте всі вони містять на клітинній мембрані молекули CD3, які складаються із трьох поліпептидних ланцюгів (e,g,d). Ці ланцюги закріплюють TcR по боках. З трансмембранною частиною рецептора пов'язані ще два ланцюги, які занурені всередину клітини й забезпечують передачу сигналу про те, що рецептор зв'язав антиген. Після цього запускаються відповідні реакції в ядрі і цитоплазмі.
   В процесі дозрівання і диференціації появляються різні види Т-лімфоцитів, які відрізняються за функціональним призначен ням, антигенною структурою та інш.
   Так розрізняють Т-лімфоцити помічники (хелпери), в основному з молекулами CD4<sup>+</sup>CD8<sup>-</sup>, лімфоцити із супресорними властвостями, Т-лімфоцити ефектори (кілери) з молекулами CD4<sup>-</sup>CD8<sup>+</sup>, Т-контрсупресори.
   Якщо молекули CD4 розташовані на Т-лімфоцитах з рецептором TcRab, то ці клітини називаються Т-хелперами (Th). Крім цих лімфоцитів, така молекула властива нейронам, макрофагам, еозинофілам. Недавно встановлено, що серед Th з фенотипом CD4<sup>+</sup>CD8<sup>-</sup> можна розрізнити декілька субпопуляцій, які у процесі імунної відповіді продукують різні цитокіни і позначаються Th0, Th1, Th2, Th3.
   Th0 - містять гени, які характерні для всіх інших типів Т-хелперів.
   Тh1 - єдині Т-хелпери, які продукують g- інтерферон, інтерлейкін-2 (ІЛ-2), фактор некрозу пухлин, лімфотоксин. Вони стимулюють проліферацію Т- і В-лімфоцитів, сприяють перемикан ню синтезу імуноглобулінів у В-лімфоцитах з класу IgM на клас IgG, підсилюють активність макрофагів (g інтерферон). Th1 - основні патогномонічні клітини, що запускають реакції гіперчутли вості сповільненого типу (ГСТ). Остання якраз і розвивається у такій послідовності антиген - Th1- g інтерферон - активований макрофаг - макрофаг - запалення.
   Th2 - відрізняються від Th1 за тією ознакою, що продукують ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10, ІЛ-13. Цими цитокінами обумовлені основні функціональні властивості Th2: ІЛ-4- сприяє перемиканню біосинтезу імуноглобулінів у В-лімфоцитах з класу IgM на IgE; ІЛ-5 - сильний активатор для еозинофілів - спільно з ІЛ-4 організовує захисну реакцію проти паразитів (гельмінтів, найпростіших).
   Th3 - ще нечітко виділена субпопуляція. До неї належать ті Т-хелпери, які у значній кількості секретують ІЛ-4, ІЛ-10, TGFb (трансформуючий фактор росту b). Цей фактор є головним гуморальним чинником супресії імунної відповіді. Клоновані клітини Th3 здатні викликати стан толерантності. Функціональна здатність Th3 відповідає поняттю Т-лімфоцитів супресорів , якими до недавна вважали Т-лімфоцити з фенотипом CD8<sup>+</sup>. У даний час клітини - супресори перестали сприймати як одну з особливих субпопуляцій Т-лімфоцитів, що розвиваються у процесі лімфопоеза.
   Супресія імунної відповіді вцілому - багатофакторне явище. Вона спричинена елімінацією антигена як ініціатора імунної відповіді, апоптозом простимульованих лімфоцитів, антипроліфе ративною дією трансформуючого фактора росту b, невелику кількість якого виробляють різні лімфоцити і дуже багато Th3. Але оскільки ці ж Th3 виділяють і інші цитокіни (ІЛ-4, ІЛ-10), що не мають імуносупресорного призначення, то виділяти супресорні клітини як окремої субпопуляції є не зовсім доцільним.
   Від функціонального стану супресорних механізмів залежить розвиток аутоімунних, імунодефіцитних, алергічних станів, пухлинних процесів, вираженість трансплантаційних реакцій, гіперчутливості сповільненого типу, розвиток імунної відповіді на тимусзалежні і тимуснезалежні антигени.
   Наприклад, при їх недостатності ефекторні клітини імунної системи (Т-ефектори, В-лімфоцити) отримують необмежену можливість реагувати проти власних клітин і тканин, що обумовлює появу аутоімунних і алергічних реакцій.
   У той же час, якщо кількісні і функціональні показники їх надто високі, то створюється сприятливий фон для розвитку імунодефіцитних захворювань. Один із гормонів вилочкової залози - тимопоетин вибірково стимулює функцію супресорних механізмів, що відіграють певну роль у регуляції цих процесів.
   Т-хелпери будь-якої функціональної спеціалізації об'єднує одна загальна властивість - особливість їх антигензв'язуючого рецептора TcR. TcRab здатний разом з мембранною молекулою CD4 розпізнавати тільки пептидні антигени і лише тоді, коли вони знаходяться у комплексі з молекулами ГКГ ІІ класу на повер хні клітин власного організма. Сама молекула CD4 реагує з молекулами ГКГ ІІ. Молекули ГКГ ІІ знаходяться на мембрані тільки певних клітин організму - дендритних, В-лімфоцитів, макрофагів, ендотелію судин. Ці клітини мають загальну назву антигенпрезентуючих клітин. Т-хелпер здатний "побачити" своїм рецептором пептидний антиген тільки тоді , коли певна антигенпрезентуюча клітина попередньо поглинула антиген, ферментативно його переробила і зв'язала із своїми молекулами ГКГ ІІ.
   Існує ще одна різновидність Т-клітин - Т-контрсупресори. Ці клітини здатні попереджувати інактивацію Т-хелперів супресорними системами.
   Наступною дуже важливою групою Т-лімфоцитів є цитотоксичні Т-клітини (Т-ефектори, кілери) з фенотипом CD8<sup>+</sup>TcRab. Вони здатні розпізнавати чужорідний антиген у комплексі з власними молекулами ГКГ першого класу і знищувати його. Молекула CD8 на клітинній мембрані лімфоцита взаємодіє з молекулами ГКГ І класу, які розміщені на поверхні клітин, що несуть антиген. Таким чином Т-кілери здатні також розпізнавати свій антиген за умови, що він зв'язаний з ГКГ І класу на клітинах власного організму. Молекули ГКГ І присутні на всіх клітинах організму, тому для Т-ефектора антигенпрезентуючою клітиною може стати будь-яка клітина організму, на якій розмістились білки вірусів, бактерій, найпростіших, що проникли в організм. Т-ефектори після антигенної стимуляції стають зрілими Т-кілерами, які знищують клітини - мішені, що уражені цими паразитами.
   Як ми бачимо, Т-лімфоцити з рецептором TcRab i CD4<sup>+</sup> i CD8<sup>+</sup> здатні взаємодіяти з антигеном тільки тоді, коли його їм піднесли (презентували) інші клітини. Зате вони відзначаються високою специфічністю і реагують тільки із своїм антигеном, не звертаючи уваги на подібні.
   Tgd-лімфоцити. Т-лімфоцити з рецептором TcRgd значною мірою відрізняються від тимоцитів з рецептором TcRab за своїми антигенрозпізнавальними властивостями. Tgd лімфоцити потрібні організму на бар'єрах (вони локалізуються у шкірі і слизових) для швидкого зв'язування антигенів без попередньої участі у цьому процесі антигенпрезентуючих клітин. Рецептор цього лімфоцита самостійно реагує з антигеном, не вимагаючи контакту з антигенами ГКГ. У той же час специфічність Tgd значно менша ніж у попередніх субпопуляцій. Один і той же лімфоцит може реагува ти з досить широким спектром антигенів. Ця фракція Т-лімфоцитів в основному реагує з інфекційними і харчовими антигенами. За попередніми даними серед Тgd можна виділити кілери, Th1,Th2.
   Т-лімфоцити CD4<sup>-</sup>CD8<sup>-</sup>TcRab. Такі лімфоцити нещодавно відкриті у периферичних тканинах і відрізняються від інших тим, що здатні реагувати з ліпогліканами і сполуками міколової кислоти, які зв`язані з молекулою CD1 на поверхні антигенпрезентую чих клітин.
   У лімфоїдній системі визначені спеціальні місця, в яких лімфоцити зустрічаються з антигенами. Для екзогенних антигенів, які проникають в організм через покривні бар'єрні органи, такими місцями є регіонарні лімфовузли. Для антигенів, які попадають через кров - це селезінка. Для антигенів, які проникають через бар'єр шлунково-кишкового тракту - це лімфатичні вузли брижі.
   Інтенсивність рециркуляції лімфоцитів через кров'яне русло досить значна: через один лімфатичний вузол за одну добу проходить приблизно 25x10⁹ лімфоцитів. Щоб лімфоцит попав у певний лімфоїдний орган або у певну нелімфоїдну тканину, на його клітинній мембрані присутні відповідні молекули (homing-рецептори) . Наприклад, homing-рецептор лімфоцитів, необхідний для їх попадання у лімфатичний вузол, представлений мембранною молекулою L селектина. У той же час на ендотеліальних клітинах посткапілярних венул того органа, куди повинен попасти цей лімфоцит його чекають теж конкретні молекули, комплементарні до певного homing-рецептора. Ці молекули на ендотелії судин називаються адресинами. Адресин для L селектина є молекула Gly CAM-1 (Glycan-bearing Cell Adhesion Molecule).
   Гени, які кодують молекули імуноглобулінів і гени, які кодують молекули TcR, мають одну унікальну властивість якою вони відрізняються від інших клітин. Вони здатні до рекомбінації. На таких перебудованих генах синтезуються лише молекули білків TcR та імуноглобулінів.
   У крові людини на долю Т-лімфоцитів припадає біля 75%, 15% складають В-лімфоцити і 10 % нульові (К) клітини.
   Нижче подаємо порівняльну характеристику Т- і В-лімфоцитів.

Таблиця 2

Характеристика Т- і В-лімфоцитів

ОЗНАКИ	Т-КЛІТИНИ	В-КЛІТИНИ
Місце утворення	Тимус	Кістковий мозок (у людини)
Густина імуноглобулінових дермі-нант	Низька	Значна
Рецептори до: Fc-фрагменту IgM Гаптену Носія С3	Присутні у супресорів Відсутні Присутні Присутні у кілерів	Присутні Присутні Відсутні Відсутні
Шкірні реакції	Сповільненого типу	Негайного типу
Стимуляція тимозином	Позитивна	Відсутня
Утворення лімфокінів	Значне	Має місце
Пригнічуючі фактори	Тимектомія, АЛС, імуран	Амінокапронова кислота, пуроміцин
Основна функція	Ефекторні клітини в ГСТ, РТПГ, трансплантаційний імунітет, хелперна і супресорна функція, продукція лімфокінів	Попередники антитілопродуцентів
Прояви при вродженій недостатності	Синдром Ди-Джорджа, синдром Луї-Барра	Агамаглобулінемія

   

Дослідження кількості і функціональної активності лімфоцитів

   Велике значення для дослідження стану імунної системи має підрахунок Т- і В-лімфоцитів і визначення їх функціональної здатності. Для підрахунку цих клітин з початку 70-х років вживається метод спонтанного розеткоутворення.
   Розеткоутворення - це процес взаємодії лімфоцитів і ксеногенних еритроцитів з утворенням клітинних конгломератів, які складаються з лімфоцита і приєднаних до нього чужорідних еритроцитів. Еритроцити розміщуються навколо лімфоцита, і на вигляд такі конгломерати нагадують розетки. Спонтанне розеткоутворення спостерігається між лімфоцитами і еритроцитами певних видів тварин.
   Т-лімфоцити людини, маючи рецептори до баранячих еритроцитів, утворюють з ними розетки. Ось чому метод спонтанного розеткоутворення з еритроцитами барана (метод Е-розеткоутворення - від еритроцити (Е) використовується для виявлення Т-клітин людини. Ці лімфоцити позначають як Е-РУК (Е-розеткоутворюючі клітини) (рис. 7.12).
   В-лімфоцити людини мають на своїй поверхні рецептори до еритроцитів мишей і формують з ними спонтанні розетки. Цей тест можна використати для підрахунку В-лімфоцитів. Проте для виявлення В-лімфоцитів більш широко до цього часу використову ються методи розеткоутворення з урахуванням інших рецепторів, які є специфічними маркерами. Такими маркерами є рецептори до Fc-фрагменту імуноглобуліну і до С3 компонента комплементу.
   При зв'язуванні комплекса антиген - антитіло (еритроцити - антиеритроцитарні антитіла) з рецептором до Fc фрагменту формуються так звані ЕА-розетки (рис. 7.13). Коли ж до рецептора С3 приєднується комплекс антиген - антитіло - комплемент (еритроцити - антиеритроцитарні антитіла - С3) утворюються ЕАС-розетки. Відповідно В-лімфоцити часто позначають як ЕА-РУК або ЕАС-РУК.
   Для вивчення функціональної здатности лімфоцитів використовується реакція бласттрансформації (РБТЛ). Перехід малих лімфоцитів із стану спокою в бластні форми, які здатні до проліферації і подальшої диференціації, називається бласттран сформацією і супроводжується морфологічними змінами - збільшенням розмірів, кількості мітохондрій, рибосом і ін. Під час трансформації в бласти в лімфоцитах стимулюються біохімічні процеси, що призводить до інтенсифікації синтезу білка, РНК, ДНК, в результаті чого відбувається мітотичний поділ клітин. Одна бластна клітина може дати клон із 32- 64 клітин, які мають ту ж імуноспецифічність, що і вихідна клітина.
   Бласттрансформація лімфоцитів може бути викликана як специфічними, так і не специфічними стимуляторами. Речовини, які стимулюють мітоз лімфоцитів (мітогени) різноманітні за походженням і хімічним складом. Найбільшу їх кількість виявлено серед бактерій. Це окремі компоненти капсульної речовини, джгутиків, клітинної стінки, цитоплазматичної мембрани, рибосом. До мітогенів відносять білок А стафілококу, ліпополісахариди грамнегативних бактерій, туберкулін і т.ін.
   Викликати бласттрансформацію лімфоцитів можуть окремі речовини тваринного і рослинного походження (фітогемаглюти нін - ФГА, КонА, мітоген лаконосу - РwМ).
   Неспецифічні стимулятори залучають у процес бласттрансфор мації значну частину лімфоцитів незалежно від їх імунологічної специфічності.
   Причому одні з них вибірково активують тільки Т-клітини, інші - В - клітини. Найчастіше в клінічній практиці використовують ФГА, КонА, ЛПС, мітоген лаконосу, туберкулін. Такі мітогени, як ФГА, КонА активують тільки Т-клітини; ЛПС - тільки В-клітини.
   Специфічними стимуляторами бластогенезу є антигени, які залучають у цей процес і Т-, і В- лімфоцити. На відміну від неспецифічних стимуляторів антиген здатний активувати тільки ті лімфоцити, які несуть специфічні до нього рецептори. Здатність клітин до бласттрансформації відображає функціональну активність імунокомпетентних клітин.
   РБТЛ під впливом антигенів служить критерієм специфічної реактивності Т- і В- лімфоцитів, а під впливом неспецифічних стимуляторів - показником загальної імунологічної реактивності, що характеризує потенційну здатність імунної системи реагувати на антигени.
   

Антигенпрезентуючі клітини

   До антигенпрезентуючих клітин належать: дендритні клітини, В-лімфоцити, макрофаги, клітини ендотелію.
   Найбільш ефективними серед них є дендритні клітини. Вони - єдині, які здатні подати антиген лімфоцитам у первинній імунній відповіді. Дендритні клітини розвиваються із стовбурової кровотворної клітини і, напевне, вони подають ендогенні пептиди Т-лімфоцитам у тимусі, коли останні диференцюються. Вони першими зв'язують всі речовини, що проникли через шкіру. Дендритні клітини не фагоцити, але здатні міцно фіксувати антигени на своїй мембрані і частково їх розщеплювати. Навантажені антигеном клітини, маючи значний тропізм до лімфатичних вузлів, транспортують його туди. Там вони презентують антиген для розпізнавання лімфоцитам. На дендритних клітинах за час циркуляції у лімфоїдні органи появляється значна кількість молекул ГКГ ІІ класу.
   В-лімфоцити у ролі антигенпрезентуючих клітин характери зуються тим, що здатні зафіксувати своїми імуноглобуліновими рецепторами незначні кількості розчинних антигенів. Ця здатність В-лімфоцитів особливо проявляється при повторному попаданні антигена в організм.
   Антигенпрезентуючі функції ендотеліальних клітин мають вирішальне значення у забезпеченні місцевої локалізації процесів імунного запалення у місці проникнення антигена.
   Макрофаги. (рис. 7.14) При первинній імунній відповіді макрофаги не подають антиген. Вони здатні виконувати функції антигенпрезентуючих клітин тільки у раніше імунізованому організмі. Для макрофага презентуюча функція другорядна, він виконує значно важливішу роль. Мононуклеарні фагоцити мають багатогранні функції, які пов`язані з процесами тканинного метаболізму (тканинна перебудова протягом ембріогенезу, тканинна деструкція і репарація в ході інфекції, а також видалення пошкоджених і відмираючих клітин). Макрофаги здійснюють імунологічну функцію, секретують значну кількість цитокінів. Вони всюдисущі і знаходяться в усіх органах і тканинах. Будучи активно рухомими клітинами, макрофаги мігрують до чужорідних агентів, різних аберантних, старіючих, пошкоджених клітин, взаємодіють з ними і руйнують їх. Вони постійно включаються в контроль метаболізму ліпідів і заліза.
   Характерною особливістю макрофагів є наявність у них гранул і лізосом, в яких знаходяться різноманітні ферменти (кислі гідролаза і фосфатаза, різні естерази, катепсини, еластаза, колагеназа, лізоцим) , а також катіонні білки і лактоферин. На їх поверхні виділено більше 50 рецепторів: Fc-рецептори - для IgG i IgE, рецептори комплементу - для C3b, C4b, C3bi, рецептори цитокінів - (для g-інтерферону, інтерлейкінів-1-2-4, фактора некрозу пухлин (ФНП), фактора, що пригнічує міграцію клітин), для фібронектину, рецептори розпізнавання (вуглеводневі компоненти, прості цукри), рецептори гормонів, інтегринові молекули LFA-1, VLA та інші, антигени ГКГ (I і II класів).
   Таким чином, макрофагам притаманні такі основні функції:
   1. Видаляти і катаболізувати чужорідні агенти - фагоцитоз.
   2. Секреторна функція: продукують різні ферменти, компоненти комплементу, біоактивні ліпіди (простагландини, лейкотриєни, фактори хемотаксису), нуклеозиди, ендогенні пірогени, ІЛ-І і інш.
   3. Процесинг і презентація антигену.
   4. Стимуляція або пригнічення проліферації і диференціації лімфоцитів.
   5. Здатність руйнувати клітини-мішені в антитіло залежній клітинній цитотоксичності.
   Залежно від своїх функцій макрофаги поділяються на ряд категорій:
   1. Резидентні макрофаги - клітини, які постійно присутні у неімунізованих осіб і беруть участь у спонтанній цитотоксичності.
   2. Активовані макрофаги - клітини, які стимулюються різними екзогенними факторами. Вони здатні руйнувати і фагоцитувати різні мікроорганізми, мають виражену протипухлинну активність, яка може бути стимульована БЦЖ, ендотоксином, ліпідом А та ін.
   3. Озброєні макрофаги - це мононуклеари, які мають рецептори для Fc-фрагмента цитофільних антитіл і, зв'язуючись з ними, специфічно розпізнають і лізують відповідні клітини-мішені, що покриті цими антитілами.
   4. Запальні макрофаги - це клітини, активовані стерильними подразниками. Вони менш активні і неспецифічно реагують з пухлинними клітинами.
   З усіх своїх функцій в імунній відповіді та взаємодії імунокомпетентних клітин вирішальне значення має здатність макрофага розщеплювати і переробляти антиген (здійснювати процесинг), а потім подавати (презентувати) імуногенний фрагмент антигена Т-і В-лімфоцитам. Ця його здатність особливо чітко проявляється у повторній імунній відповіді. Як правило, при презентації активний компонент антигена розміщується на поверхні макрофага поряд з молекулами антигенів головного комплексу гістосумісності.
   На відміну від лімфоцитів, макрофаги не мають клонально запрограмованих властивостей і не володіють антигенною специфічністю, а реагують, як неспецифічні допоміжні клітини.
   

Структура і функція головного комплексу гістосумісності

   Головний комплекс гістосумісності (ГКГ) - це система генів, яка контролює синтез антигенів, що визначають несумісність тканин при пересадках та індукують реакції відторгнення трансплан тантів. Проте, ці антигени виконують в організмі і інші біологічно важливі функції. Вони є маркерами диференціації Т-лімфоцитів і містяться на клітинах-мішенях цитотоксичних Т-лімфоцитів, розміщуючись на В-клітинах і макрофагах, обумовлюють їх взаємодію з Т-хелперами. Продукти ГКГ виконують функцію резервної генетичної інформації для відтворення різноманіття, утворення С3-конвертаз, беруть участь у різноманітних імунологічних процесах.
   Поверхневі структури цитомембран клітин, які індукують реакції відторгнення трансплантанта, отримали назву антигенів гістосумісності, а гени, які їх кодують - генів гістосумісності - Н-генів (histocompatibility).
   Ці гени є сильними і кодують антигени, що викликають гострі реакції відторгнення.
   Головний комплекс гістосумісності - досить різноманітна і складна система, сформована з великої кількості генів і розміщується в невеликому сегменті на шостій парі хромосом та складається з багатьох локусів.
   Генетична карта ГКГ має такий вигляд:

Таблиця 3

Генетична карта головного комплексу гістосумісності

КЛАС ГКГ

II

III

І

ГЕНИ

DP

DS

DQ

DR

C2

FB

C4

HSP70

B

C

E

A

G

F

ПРОДУКТИ ГЕНІВ

HLA-DP

HLA-DS

HLA-DQ

HLA-DR

C2

FB

C4

Білки теплового шоку

HLA-B

HLA-C

HLA-E

HLA-A

HLA-G

HLA-F

   Відповідно до наведеної схеми розрізняють три основні класи ГКГ. У межах кожного класу функціонують певні гени, продуктами яких є різноманітні лейкоцитарні антигени (HLA - human leucocyte antigen), білки тощо.
   Молекули - продукти ГКГ І класу - це трансмембранні пептиди, що складаються з важкого поліпептидного ланцюга, який ковалентно зв'язаний з легкими b₂ - мікроглобуліном. Велика частина важкого ланцюга утворює три домени (a₁, a₂, a₃), що виступають над поверхнею клітини. Молекули ГКГ ІІ класу - це трансмембранні гетеродимери, які складаються з двох поліпептидних ланцюгів a і b і формують два домени.
   Антигени першого класу розміщені практично на всіх клітинах організму. Антигени другого класу розміщені на В-лімфоцитах, макрофагах, входять до складу рецепторів Т-хелперів, беруть участь в імунній відповіді, клітинному розпізнаванні і взаємодії клітин імунної системи.
   Існує багато алелів кожного з локусів: HLA-AI...A23, HLB-BI...B31, HLA-Cw1...Cwв і т.ін. Гени локусів А, В, С, Е, G, F кодують антигени,які визначаються у серологічних реакціях, а гени локусів D кодують антигени, які визначаються як в серологічних реакціях, так і в реакціях клітинного імунітету.
   Гени третього класу кодують компоненти комплементу і білки теплового шоку. Останні виконують захисну роль при клітинному стресі (підвищення температури, зміна РН, осмотичного тиску тощо).
   Таким чином, ГКГ є основною генетичною системою, що обумовлює функціювання імунної системи і, в першу чергу, Т-системи імунітету. ГКГ кодує здатність розпізнавати "своє" і "чуже", здатність синтезувати антитіла, відторгати чужерідні клітини. Він визначає схильність до захворювань людей похилого віку (злоякісні пухлини, діабет, амілоїдоз, серцево-судинні захворювання). Всі ці хвороби постійно супроводжуються недостатністю Т-системи імунітету.
   Гаплотип антигенів гістосумісності успадковується повністю, тому кожна половина антигенів дитини ідентична з гаплотипом одного з батьків. Даний індивід може мати максимально 8 антигенів системи HLA, з яких 6 визначається серологічними методами, а 2 - з допомогою лімфоцитів.
   Серед народів різних рас є відмінності в частоті антигенів HLA. Серед монголоїдної раси частіше зустрічаються антигени HLA (A9, A11, B5), у африканців - HLA - (A23, A30, B17).
   HLA - антигени продукти локусів першого класу розміщені на всіх клітинах і тканинах. Проте найбільша кількість їх знаходиться в лімфоїдних органах і в крові. Значно менше їх в легенях, нирках, ще менше - в м'язах і мозку. Ці антигени розчинні і містяться в молоці, сироватці крові. Від набору лейкоцитарних антигенів залежить антигенна мозаїка організму, фактично залежить "я" кожного індивіда. Вважається, що антигени першого класу обумовлюють взаємодію між будь-якими клітинами організму, а антигени другого класу забезпечують взаємодію між клітинами імунної системи.
   Основне значення антигенів (білків) ГКГ полягає в спрямуванні реакції Т-клітин на антигени. Це явище називається ГКГ обме женням. Яка користь для організму в ГКГ-обмеженні? Активність цитотоксичних Т-лімфоцитів спрямована на клітини власного організму, уражені вірусами, а не конкретно на віруси чи бактерії.
   Із набором антигенів HLA асоційовано ряд захворювань. Антиген В-27 зустрічається у 96% хворих хронічним анкілозуючим спондилоартритом, у 80% хворих хворобою Рейтера. HLA-8 зустрічається у 80% хворих хворобою Адісона, 60% - ювенільним діабетом. За наявністю тих чи інших лейкоцитарних антигенів можна прогнозувати результати певних захворювань.
   

МЕХАНІЗМИ ЗАХИСТУ ОРГАНІЗМУ ВІД ЗБУДНИКІВ ЗАХВОРЮВАНЬ

Механізми неспецифічної резистентності організму

   Ознайомившись з основними дійовими особами імунної системи, розглянемо, яким же чином наш організм захищається від збудників захворювань, мутантних клітин, пухлин, яким чином підтримується гомеостаз? Здатність організму протистояти інвазії мікроорганізмами обумовлена двома механізмами: розвитком імунних реакцій на основі гуморальних (антитіл) і клітинних факторів і так званою природньою або неспецифічною резистентністю.
   Коли мова йде про імунологічні механізми захисту, то розуміють, що кожен організм реагує на конкретний мікроорганізм по своєму, специфічно. Водночас природній, неспецифічний захист передбачає в основному одноманітні механізми реакції на будь-які збудники. Ці механізми теж обумовлені як гуморальними, так і клітинними компонентами. Причому вони пов'язані з дією речовин, які впливають на гуморальні і клітинні фактори господаря таким чином, щоб стимулювати неспецифічну резистентність. Як правило, ці речовини не діють безпосередньо на мікроорганізми.
   Першою лінією захисту від збудників є непошкоджена шкіра (рис. 7.15). На поверхні шкіри мікроби зазнають згубного впливу молочної кислоти, поту і ненасичених жирних кислот сальних залоз. Бактерії, які прилипли до шкіри, видаляються при злущенні епідермісу. Слизові оболонки виділяють слиз, який діє як захисний ба р'єр, перешкоджає прикріпленню бактерій до епітеліальних клітин і сприяє їх видаленню. Слиз із носа, сльози, слина і сеча містять бактерицидний фермент лізоцим. Крім того слина і молоко мають лактопероксидазну систему, яка діє бактерицидно.
   Мікроби та інші чужорідні частинки разом із слизом видаляються також механічно за рахунок коливальних рухів миготливо го епітелію з кашлем і при чханні.
   У шлунку проникненню бактерій перешкоджають соляна кислота й ферменти, бактерицидними властивостями володіють продукти розщеплення жовчних кислот, що утворюються в тонкому кишечнику, кислий вміст піхви, простатичний сік і сім'яна рідина.
   Велике значення має мікробний антагонізм, асоційований із нормальною мікрофлорою людини. Про що йшлося на попередніх лекціях.
   а) гуморальні фактори
   До гуморальних факторів неспецифічної резистентності відносять: лейкіни - речовини одержані з нейтрофілів, які згубно впливають на грампозитивну флору, еритрин, отриманий з еритроцитів, що вбиває дифтерійну паличку, b-лізини, які виділяються тромбоцитами і затримують ріст в основному спороносних мікробів, пропердин, що сприяє лізису клітин. У загрудинній залозі, селезінці, нирках містяться спермін і спермідин, які інактивують мікобактерії туберкульозу.
   Дуже важливим гуморальним фактором є лізоцим (мурамідаза). Лізоцим міститься в багатьох секретах людини: слині, сльозах, слизу, молоці, в різних тканинах організму. Концентрація лізоциму в сльозах в 150 раз вища, ніж у сироватці. Вважають, що основна кількість лізоциму синтезується тканинними макрофагами і юними нейтрофілами. Лізоцим продукується теж в синовіальних оболонках, хрящовій тканині, сльозовій, слинній і молочній залозах. Щоденно в плазму здорової людини надходить приблизно 150 мг лізоциму. Ця речовина має багато біологічних функцій. Так, наприклад, зниження концентрації лізоциму в слині може обумовити розвиток запальних процесів порожнини рота, а закупорка сльозової протоки призводить до інфекційних захворювань рогівки ока. Лізоцим стимулює фагоцитарну реакцію організму, синтез антитіл. Зменшення його кількості в крові викликає зниження рівнів комплементу, пропердину, b-лізинів у сироватці крові. Лізоцим має виражену бактерицидну і бактеріостати чну дію на різні види мікробів, особливо грампозитивну флору. Великий вплив на резистентність до інфекції має вміст вільного заліза в організмі. Відомо, що залізо необхідне для росту бактерій. Чим більше вільного заліза в організмі, тим активніше розвиваються мікроорганізми. Але вільного заліза в організмі порівняно мало, що пояснюється присутністю у здорової людини білків, які зв'язують його (лактоферин, трансферин). У той же час багато патогенних бактерій синтезують хелатуючі залізо речовини - сидерофори, які здатні забирати залізо у білків, що зв'язали його (від трансферину, лактоферину, сидерофорів інших бактерій).У вірулентних бактерій сидерофори тісно зв'язані з клітинною стінкою і є ЛПС. Чим більше є в крові вільного заліза або трансферину, насиченого Fe²⁺, тим швидше розвиваються вірулентні бактерії.
   У різних клінічних ситуаціях, які супроводжуються надлишковою концентрацією заліза в організмі, може зростати ймовірність виникнення інфекції. Такі стани гіперферемії спостерігають у хворих з гемолітичною анемією, при руйнуванні печінкових клітин, що містять феритин, при надлишку заліза, пов'язаного з екзогенним джерелом. Наприклад, найчастіше причиною смерті при серповидно-клітинній анемії є бактеріальні інфекції (бактеріальні менінгіти, сальмонельоз, бартонельоз).
   Трансферинова недостатність може бути причиною схильності до інфекції, яка, зрозуміло, пов'язана з появою значної кількості вільного заліза. Тому так часто трагічно закінчуються перитоніти, що супроводжуються внутрішньою кровотечею. У відповідь на бактеріальну інфекцію чи на стимуляцію бактеріальни ми ендотоксинами організм обмежує присутність заліза в крові шляхом гальмування абсорбції заліза з кишечника, трансферин відкладає залізо у феретині, а висока температура при інфекційному процесі пригнічує продукцію сидерофорів.
   Не можна обминути і значення у неспецифічній резистентнос ті деяких вітамінів. Відомо, що надлишок вітаміну А індукує неспецифічні механізми захисту, а недостатня його кількість сприяє інфікованості господаря збудником. Встановлено, що недостатність цього вітаміну обумовлює плоскоклітинну метаплазію дихального епітелію і таким чином призводить до порушення захисних механізмів проти респіраторних захворювань.
   Вже протягом тривалого часу ведеться дискусія з приводу ефективності вітаміну С в запобіганні простудних захворювань і підвищенні стійкості до інфекційних хвороб. Великий внесок у дослі дження цієї проблеми зробив відомий вчений Л.Полінг, який свої спостереження опублікував у знаменитій книзі "Вітамін С і простуда". Він показав, що тварини, які мають ендогенне джерело вітаміну С, не хворіють простудою. Можливим механізмом впливу вітаміну С на резистентність організму є підсилення ним хемотаксису поліморфноядерних лейкоцитів. Стимуляція вітаміном С функції лейкоцитів може корегувати ваду, яка спостерігається при синдромі Чедіяка-Хігасі. Цей синдром супроводжується частими гнійними інфекціями, що виникають внаслідок аномальної функції лейкоцитів (порушено злиття фагосом із лізосомами).
   б) фагоцитоз
   Велике значення у неспецифічному захисті організму відіграє явище фагоцитозу (рис. 7.16), яке вперше було відкрите видатним вітчизняним вченим І.І. Мечниковим. Захоплення і перетравлювання бактерій здійснюється двома типами клітин - мікро(рис. 7.17)- і макрофагами (рис. 7.18). До мікрофагів відносять поліморфноядерні нейтрофіли. Вони належать до так званих "професіональних фагоцитів". Поліморфноядерні лейкоцити - це нетривало існуюча популяція клітин, яка першою з`являється у вогнищі запалення. У результаті стимуляції через дихальний вибух накопичується велика кількість метаболітів і гідролітичних продуктів, спрямованих на знищення бактерій як в клітинах, так і поза їх межами. У певних умовах можливе пошкодження оточуючих тканин похідними кисню. Гранулоцити виробляють більше 10 ферментів (кислі протеїнази, міелопероксидазу, лактоферин, лужну фосфатазу, лізоцим тощо) достатніх для деградації більшості ліпідів, полісахаридів і білків чутливих бактерій. Нейтрофіли продукують основні метаболіти арахідонової кислоти (лейкотриєни, простагландини), але менш активні, ніж моноцити.
   Макрофаги утворюють моноцитарно-фагоцитарну систему фагоцитів. Ця система розміщена всюди: у сполучній тканині, навколо базальних мембран кровоносних судин, у легенях (альвеолярні макрофаги), в печінці (клітини Купфера) тощо. Макрофаги здатні до міграції і цілеспрямованого хемотаксису. Речовини, що визначають напрям руху макрофагу, називають хемоантрактантами. До них належать: фрагменти системи комплементу, глобуліни, лімфокіни, продукти деградації фібрину, колагену і клітин. Поступове підключення різних хемоантрактантів забезпечує постійний приплив нових макрофагів із судинного русла. Велике значення для знешкодження чужорідного антигена мають фактори, які гальмують міграцію макрофагів і затримують їх у вогнищі запалення: інтерферон, гіалуронова кислота, лімфокіни, імунні комплекси, гепарин, глюкокортикоїди, цитостатики.
   Підсилюють же міграцію макрофагів нуклеїнат натрію, левамізол, a-амінокапронова кислота.
   Щоб відбувся фагоцитоз мікроорганізм повинен адсорбуватись на поверхні нейтрофілу або макрофагу. Вважають, що розпізнавання макрофагами клітин-мішеней може бути пов'язане через взаємодію вуглеводзв'язуючих білків (лектиноподібні молекули). Відомо, що принциповою ознакою лектину є здатність зв'язуватись із певним цукром. На поверхні макрофагу виявлено поки що три типи лектиноподібних рецепторів, що беруть участь у макрофагонагляді - маннозний, галактозний і фукозний. Від них залежить і адсорбція бактерій на фагоциті, яка може здійснюватись трьома способами:
   1. Бактерії на своїй поверхні несуть лектини, які зв'язуються з комплементарними вуглеводами на поверхні фагоцита.
   2. Лектини є складовою частиною мембрани фагоцита і зв'язують вуглеводні залишки бактерій.
   3. Формування мостиків між бактеріями і фагоцитами здійснюється за рахунок зв'язків лектин-вуглевод. (Ці хімічні структури можуть бути як на мембрані фагоциту, так і на поверхні бактерії).
   Частинка, яка адсорбувалася на мембрані фагоцита, започатковує фазу поглинання шляхом активізації актин-міозинової скорочувальної системи, що призводить до утворення псевдоподій навколо неї. У міру того, як близькорозміщені рецептори приєднуються до мікроба, плазматична мембрана насувається на нього, поки він не опиниться у вакуолі (фагосомі). Після того події розгортаються швидко, і протягом хвилини плазматичні гранули зливаються з фагосомою і впорскують у неї свій вміст.
   Знищення чужорідних клітин здійснюється за двома механізмами - кисень залежним і кисень незалежним. При кисень залежному механізмі утворюються біологічноактивні речовини, які згубно діють на фагоцитований субстрат: надпероксидний аніон, пероксид водню, гідроксильні радикали тощо. При кисень незалежному механізмі створюються оптимальні умови для функціювання катіонних білків, які руйнують бактерійну мембрану. Певне значення тут мають лізоцим, лактоферин, низьке значення pH. Таким чином, у фагоцитозі виділяють такі основні стадії: (рис. 7.19)
   1. Наближення фагоцита і мікроба в результаті позитивного хемотаксису.
   2. Адгезія мікроорганізма на поверхні фагоцита.
   3. Активація мембрани фагоцита, що обумовлює поглинання мікроорганізму.
   4. Внутриклітинне перетравлення чужорідної частинки і видалення продуктів розпаду за межі клітини.
   Встановлено, що частинки фагоцитуються, якщо вони більш гідрофобні, ніж фагоцити. Наприклад, мікобактерії і лістерії - гідрофобні, тому вони добре фагоцитуються. У той же час пневмококи і клебсіели більш гідрофільні і тому слабо фагоцитуються. Мікроорганізми виробили цілий ряд пристосувань, які захищають їх від цієї лінії захисту організму. Наприклад, мікобактерії туберкульозу і лепри, бруцели, потрапивши в цитоплазму макрофагу, здатні навіть розмножуватись (туберульозні палички пригнічують злиття фагосом з лізосомами, оболонка збудника лепри стійка до дії ферментних систем фагоцита). Деякі рикетсії здатні залишати фагосоми й існувати безпосередьо в цитоплазмі, легіонели пригнічують механізм дихального вибуху і таке інше.
   Явище, коли мікроорганізми не перетравлюються у фагоциті, отримало назву незавершеного фагоцитозу .
   Стимулюють фагоцитарну активність лейкоцитів антитіла, компоненти комплементу (рис. 7.20), лімфокіни, простагландини та інше .

Таблиця 4

Чинники, які сприяють різним стадіям фагоцитозу.

Хемотаксис	Опсонізація	Руйнування	Перетравлювання
С5а	IgG1, IgG3	Лізосоми	Лізосомні ензими
Тафтсин	С3b	ОН, О, НО, О, ОС1
ФХЕ	Фібронектин	Лактоферин
Лейкотрієни	IgM	Лізоцим
Стінки бактерій	Псевдоподії	Кислі рН

   Підсумовуючи все сказане про фагоцити й фагоцитоз, треба наголосити, що мононуклеарні фагоцити (моноцити і тканинні ма крофаги) є не тільки клітинами першої лінії захисту, а, по суті,. клітинами - фабриками для забезпечення організму продуктами першої необхідності. Вони беруть участь у синтезі всіх компонентів комплементу, біоактивних ліпідів - речовин циклооксигеназного і ліпооксигеназного шляхів. Макрофаги є активними продуцентами протеолітичних ферментів, ліпази, лізосомальної гідролази, дезамінази, лізоциму. Значний внесок макрофаги вносять у постачання білків екстрацелюл ярного матриксу і адгезійних клітинних молекул: фібронектину, тромбоспондану, протеогліканів. Вони синтезують білки, які здатні зв'язувати метали (трансферин, ізоферитини), вітаміни (транскобаламін), ліпіди, фактори росту тощо. Макрофаги беруть участь у процесах коагуляції, продукуючи фактори V, VII, IX, X, а також протромбіназу, інгібітори плазміну; синтезують стероїдні гормони, продукти пуринових і піримідино вих основ. Однак особливого значення набувають і продукти їх синтезу, що мають властивості гормонів. До таких гормональних пептидів відносять еритропоетин, бомбезин, соматотропін, ендорфін, фібробласт активуючі фактори, АКТГ, інтерлейкіни (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8), інтерферони, фактор некрозу пухлин та інше. Якраз ці продукти макрофагів є найбільш важливими комунікаційними й медіаторними молекулами в запальних та імунних реакціях.
   в) система комплементу
   Одночасно з фагоцитозом спрацьовує інша потужна система захисту - система комплементу. Комплемент- це складний комплекс білків (близько 20), які формують каскадну ферментну систему. Компоненти комплементу позначаються літерою С із зазначенням порядкового номера (С1, С2, С3...С9). У нормі в сироватці крові знаходяться найважливіші компоненти комплементу в неактивному стані. Одночасно там присутні і фракції, що здатні пригнічувати певні активовані компоненти цієї системи.
   Суттю каскадної активації системи комплемента є те, що кожен із перших п'яти компонентів у результаті активації перетворюється на фермент, який розщеплює наступний компонент і надає йому властивостей фермента.
   Яким же чином реагує система комплементу при появі в організмі чужорідної генетичної інформації? Вона активується по різному залежно від того, чи в організмі вже синтезувались антитіла на даний агент, чи таких антитіл ще немає. Тому і говорять про класи чний шлях активації комплементу (за наявності антитіл) і альтернативний шлях (за їх відсутності). Тож давайте більш детально ознайомимось із механізмом реагування системи комплементу.
   Альтернативний шлях активації
   В організмі в результаті реакції з водою або незначними кількостями протеолітичних ферментів плазми С-3 фракція комплементу постійно, досить повільно активується, що обумовлює утворення активного проміжного продукту її розщеплення - С3b. У присутності іонів Mg C3b може утворити комплекс з іншим компонентом системи комплемента- фактором В. Згодом у цьому комплексі фактор В розкладається фактором D (фермент плазми крові) і виникає комплексна структура C3bBb. C3bBb має значну ферментативну активність і є "C3-конвертазою", яка розкладає компонент С3 на С3а і С3b. Ключове значення для реагування системи комплементу має утворений C3b. Якщо він утворився в достатній кількості, то запускається весь подальший процес активації, який завершується лізисом чужорідної клітини.
   Проте в звичайних умовах С3bBb-конвертаза в розчинах нестабільна і фактор В легко заміщується іншим компонентом - фактором H. У результаті цього утворюється комплекс, доступний для атаки фактором I, який, врешті інактивує C3b. Пасивність C3b посилюється за наявності сіалової кислоти, яка стабілізує комплекс C3b-H. За наявності поверхні, яка не має сіалової кислоти, C3b сполучається із фактором В і активується. Поверхні, які сприяють цій активації, є на стінках бактерій деяких заражених вірусами клітинах, пухлинах чи клітинах, у яких сіалова кислота була зруйнована нейрамінідазою.
   Деякі мікроорганізми, потрапляючи в організм, здатні активувати C3bBb-конвертазу утворюючи велику кількість продуктів розщепленя С3. C3bBb-конвертаза зв'язується вуглеводними ділянками мікробної мембрани, що захищає її від фактора Н. Потім інша речовина - білок пропердин приєднується до зв'язаної C3bBb-конвертази, стабілізуючи її. Фіксована на бактерійній мембрані С3- конвертаза розкладає компонент С3. Продукт цього розкладу C3b ковалентно зв'язується з мембраною. Один активний центр C3bBb дозволяє великій кількості молекул C3b зв'язатися з бактерією. Ця послідовність реакцій, що обумовлена безпосередньо мікроорганізмами і не зв'язана з комплексом антиген - антитіло, призводить до розщеплення С3. Наступним етапом є активація компонента С5, який, взаємодіючи з C3b, зв'язаним із мембраною, стає субстратом для C3bBb і розкладається виділяючи короткий пептид С5а. В той же час великий фрагмент C5b залишаєть ся зв'язаним із мембраною і послідовно зв'язує компоненти С6, С7, С8, утворюючи комплекс, який сприяє правильній орієнтації двох або більше молекул останнього компоненту С9. Це призводить до розгортання молекул С9, їх проникнення всередину ліпідного бішару мембрани і полімеризації в кільцеподібний мембраноатакуючий комплекс. Цей комплекс формує в мембрані трансмембранний канал, через який завдяки високому осмотичному тиску всередині клітини проникають іони Na і води, що і є причиною лізису клітини.

Схема 1.Альтернативний шлях активації комплементу

Таким чином руйнуються бактерії, спірохети, рикетсії, чужорідні клітини. Водночас альтернативний шлях активації комплементу може запускатись і антитілами, які покривають сіалову кислоту на клітинних мембранах або протеолітичними ферментами макрофагів.
   Але система комплементу крім функції лізису клітин має цілий ряд інших важливих біологічних функцій. Умовно їх можна поділити на три групи.
   Перша група - реакції адгезії. Клітини, які фагоцитують, мають рецептори до С3b і C3bI, що полегшує прилипання (адгезію) мікробів, на поверхні яких міститься C3b.
   Друга група - утворення біологічно активних субстанцій. В процесі активації комплемента від молекул попередників (С3 і С5) відщеплюються невеликі пептиди С3а і С5а. Вони безпосеред ньо впливають на фагоцити,викликаючи різку активацію дихання, що призводить до продукціі метаболітів кисню. Крім того вони є "анафілатоксинами" і можуть викликати виділення медіаторів із тучних клітин і базофілів.
   Особливе значення мають хемотаксичні властивості цих молекул і їх вплив на кровоносні судини. У свою чергу С5а є сильним хемотаксичним фактором для нейтрофілів і здатний ефективно впливати на клітини ендотелію капілярів, викликаючи розширення судин і підвищення їх проникності. Цей ефект підтримує ться тривалий час лейкотриєном В, який виділяють тучні клітини і активовані нейтрофіли.
   Третя група - пошкодження мембран. Як уже зазначалось, мембраноатакуючий комплекс вбудовується в мембрану чужорідної клітини і обумовлює її лізис. У той же час система комплементу малоефективна для лізису мембран власних клітин.
   Класичний шлях активації комплементу
   Коли в організмі антитіла синтезувались на збудник у систему захисту включається класичний шлях активації комплементу.

Схема 2.Класичний шлях активації комплементу.

Можна вважати, що антитіло виникло як специфічний чинник для реакції з тими мікроорганізмами, які нездатні запустити альтернативнй шлях активаціі комплементу.
   Як відомо деякі антитіла (IgG i IgM) в районі шарнірної ділянки мають рецептори до CIq компонента комплементу. Особливо активно зв'язує комплемент IgМ. Але ця здатність антитіл проявляється лише після того, як вони своїми активними центрами з'єднуються з антигенами. Таким чином, антитіло, взаємодіючи з мікроорганіз мом, зв'язує і активує перший компонент комплементу C1q. Останній об'єднується з С1r i C1s в єдиний комплекс. Активований C1s взаємодіє з наступним компонентом комплементу С4, в результаті розщеплення якого утворюються два його фрагменти: С4а і C4b. C4b може зв'язатись з комплексом антитіло - С1 або з поверхнею мікроорганізму. У присутності іонів Mg компонент С2 здатний утворювати сполуку з С4b, формуючи субстрат для C1s. Виникає комплекс C4b2a, який має виражену конвертазну активність відносно С3. Цей комплекс володіє такою ж специфічністю, як і попередньо згадувана нами конвертаза альтернативного шляху - С3bBb. З цього моменту весь процес подальшої активації комплементу відбувається таким же чином, як і в альтернативному шляху. Одна молекула C3b приєднується до комплексу C4b2a і перетворює його у фермент, який здатний розщепити компонент С5. Врешті-решт через послідовну активацію молекул С6, С7, С8, С9 виникає мембраноа такуючий комплекс, що руйнує мікробну мембрану. Конвертаза класичного шляху активації комплементу, як і C3bBb, перебуває під контролем відповідних факторів (G, C4bp, CR1).
   Таким чином, сценарій захисту організму виглядає так. Все розпочинається з активації комплементу альтернативним шляхом. Конвертаза C3bBb закріплюється на поверхні бактерії і розкладає значну кількість С3. Фрагмент С3а виділяється, а численні молекули C3b зв'язуються з мембраною мікроорганізму. Це активує наступний етап з утворенням С5а і мембраноатакуючого комплексу. У подальшому на сцену подій виходять С3а і С5а. Вони сприяють вивільненню медіаторів із тучних клітин і разом з ними залучають у вогнище проникнення мікроба інші компоненти системи комплементу і поліморфноядерні нейтрофіли. Все це обумовлює посилення кровотоку, розширення дрібних судин, а скорочення клітин ендотелію капілярів дозволяє білкам плазми виходити із судин. Нейтрофіли сповільнюють рух біля стінок капілярів, проникають в отвори між ендотеліальними клітинами і пересуваються за градієнтом концентрації хемотаксичних факторів, поки не зустрінуться з бактерією, покритою C3b. Далі відбувається зв'язування мікроорганізму з C3b рецепторами нейтрофіла, С3а і С5а різко активують клітинне дихання і миттєво настає руйнування бактеріальної клітини (рис. 7.23). Ці процеси обумовлюють відповідні симптоми: гіперемію, набряк, біль. Так, гіперемія є наслідком розширення капілярів, набряк - результат ексудації білків плазми. Описані прояви а також накопичення нейтрофілів характерні для гострої запальної реакції.
   Слід зауважити, що сам комплемент здатний безпосередньо інактивувати деякі віруси й за відсутності антитіл, наприклад, ряд ретровірусів. Це можливе тому, що деякі вірусні білки є рецепторами C1q. Ряд даних свідчить, що віруси можуть активувати комплемент і альтернативним шляхом.
   Крім названих механізмів розповсюдження збудника може бути обмежене ферментами , що вивільнюються із пошкоджених тканин і активують згортальну систему крові. До таких речовин відносять С - реактивний білок, сироватковий амілоїдний А - білок, a_1- антитрипсин, a_{2 -} макроглобулін, фібриноген, церулоплазмін тощо.
   С - реактивний білок за участю іонов кальцію здатний зв'язуватись з деякими мікроорганізмами, до складу мембрани яких входить фосфорилхолін. Комплекс, який при цьому утворюється, активує систему комплементу класичним шляхом. При цьому С3b зв'язується з мембраною бактерії, яка легко фагоцитується завдяки наявності на поверхні фагоцита рецепторів С3b.
   г) інтерферони
   Особливе значення в системі неспецифічного захисту організму надається інтерферонам. Розрізняють три основні типи інтерферонів: a-інтерферон (лейкоцитарний), b-інтерферон (фібробласний) і g-інтерферон (імунний). Кожен тип включає підтипи, які розрізняються, наприклад, за чутливістю до рН. 25 представників родини a-інтерферону і два підтипи b-інтерферону гетерогенні і розрізняються за молекулярною масою і амінокислотними послідовностями. Гама-інтерферон не має підтипів.
   Альфа-інтерферону притаманна антивірусна і антипроліфера тивна дія. Він пригнічує проліферацію мононуклеарів крові у відповідь на дію антигенів, мітогенів за рахунок специфічної цитотокси чності, підсилює кілерну активність лімфоцитів відносно пухлин, може підвищувати продукцію лейкотриєна В₄, гальмувати виділення лейкотриєна С₄, що можна використати для пригнічення анафілактичних і запальних реакцій.
   Бета-інтерферон регулює проліферацію і функціональну активність макрофагів, підсилює їх протипухлинну активність, активує природні кілери. Гама-інтерферон - природній регулятор імунної відповіді - володіє також противірусною і протипухлинною активністю, підвищує вираженість (експресію) антигенів гістосумісності І і ІІ класів. Синтез цього виду інтерферону відбувається під впливом бактерійних і вірусних антигенів, лектинів, певною мірою впливає на виділення інтерферону ІЛ-2, лейкотриєни В₄, С₄, D₄.
   При вірусній інфекції клітини активно синтезують інтерферон і секретують його у міжклітинний простір, де він зв'язується з специфічними рецепторами сусідніх незаражених клітин. Інтерферон не діє безпосередньо на віруси. Після його взаємодії з рецепторами клітин настає дерепресія й активація генів, які локалізовані у людини на 21 хромосомі. Це приводить до формування 12 нових внутрішньоклітинних білків, які відсутні в клітинах, на які не подіяв інтерферон. При цьому різко, в десятки разів, зростає синтез двох нових ферментів - синтетази і протеїнкінази. Синтетаза розщеплює мРНК, пригнічуючи подовження поліпептидного ланцюга, водночас активує в цих клітинах протеїнкіназу, що перебуває там у неактивному стані. Протеїнкіназа фофорилює фактор ініціації, інактивує його і тим самим гальмує трансляцію вірусного геному.
   Таким чином, під впливом інтерферону в клітинах синтезується два ферменти, один з яких гальмує синтез вірусних білків, а другий розщеплює вірусні РНК, що утворились. Врешті-решт навколо вогнища вірусної інфекції утворюється бар'єр із неінфікованих клітин. Необхідно зауважити, що інтерферони відіграють значну роль у боротьбі з вірусами, але не в запобіганні вірусних інфекцій.
   Чинники, які стимулюють виділення інтерферону. Першим і найбільш важливим інтерфероногеном є вірусна інфекція. Інтерферон виробляється при заражені практично будь-яким вірусом, як РНК- так і ДНК-містким, причому РНК-місткі віруси - хороші індуктори, тоді як ДНК-геномні, за винятком поксвірусів слабий. Кінетика синтезу інтерферону однакова для всіх вірусів загалом його продукція починається приблизно через 4 години після зараження і досягає вершини, коли синтез вірусних білків відбувається з максимальною швидкістю, і потім знижується .
   Другим сильним стимулятором синтезу інтерферону є дволанцюгова РНК. Це природні дволанцюгові РНК, в тому числі РНК реовірусів, реплікативні форми РНК- містких вірусів, а також синтетичні дволанцюгові полірибонуклеотиди. У той же час ні од ноланцюгова РНК чи ДНК, ні дволанцюгова ДНК або гібридні РНК-ДНК не здатні бути інтерфероногенами. Активні інтерферо ногени повинні бути відносно стійкими до рибонуклеази.
   Наступним основним класом індукторів інтерферону є віруси, які нездатні реплікуватись. Наприклад, віруси в непермісивних клітинах або інактивовані віруси. Частково можна пояснити цей факт наявністю у цих вірусів дволанцюгової РНК, яка здатна із них вивільнюватись. Напевне тому інактивований ультрафіоле том реовірус у 200 разів ефективніший, ніж стимулятор інтерферону порівняно з неінактивованим, тому що в зараженій клітині перший розпадається із вивільненням дволанцюгової РНК.
   Недавно було відкрито новий аспект індукції інтерферону вірусами і їх компонентами. Доведено, що деякі структурні білки (білок фібрил аденовіруса і глікопротеїн HN віруса Сендай) володіють мітогенною активністю відносно В-лімфоцитів і стимулюють утворення інтерферону в клітинах селезінки.
   Іншими інтерфероногенами, які запускають синтез невеликої кількості інтерферону можуть бути бактеріальні ендотоксини, збудники трахоми, мікоплазми, найпростіші, рикетсії, полімери поліакрилової кислоти, малеїнова кислота тощо.
   Ще одну важливу групу стимуляторів виділення інтерферону складають метаболічні активатори. У першу чергу до них відносять мітогени для нестимульованих лімфоцитів і специфічні антигени для імунних лімфоцитів, промотори пухлинного росту (бутират, бромдезоксиуридин, дексаметазон, диметилсульфоксид), речовини, які пригнічують утворення мРНК або синтез білка.
   Дія інтерферонів, як і гормонів, реалізується на плазматичній мембрані клітини під час їх сполучення з особливими рецептора ми. Чітко встановлено, що інтерферон у середині клітини, в якій він синтезується, не є біологічно активним. Спочату він повинен виділитись, а потім знову адсорбуватись клітинами.
   д ) природні кілери
   Віруси, як відомо, здатні розмножуватись тільки в клітинах господаря, використовуючи їх репродуктивні механізми. Без сумніву, господар зацікавлений знищити ці заражені клітини до того, як вірус почне в них розмножуватись. Якраз це контролюють і виконують особливі клітини організму - природні кілери (ПК) (рис. 7.22). Вони здатні розпізнавати вірусні антигени, які з'являються на мембрані інфікованих клітин. Завдяки цій властивості ПК клітини вибирають серед безлічі клітин тільки ті, які уражені вірусом.
   Процес відбувається таким чином. Як тільки рецептор природного кілера зв'язується з клітиною, зараженою вірусом, ПК-клітина активується і впорскує вміст своїх гранул (білок перфорин) у позаплазматичний простір інфікованої клітини. За своєю структурою перфорин подібний до С9 компонента комплемента і, як і він, може вбудовуватись у мембрану клітини - мішені. Там молекули перфорину полімеризуються, при цьому утворюється трансмембранний канал, що і призводить до лізису клітини. Разом з клітиною знищуються і всі віруси, які були в ній. При цьому ПК-клітина залишаєть ся непошкодженою і здатна вступати в контакт із наступною мішенню. Таке явище дістало назву "смертельного поцілунку".
   Природні (нормальні) кілери - незалежна від тимусу самостійна популяція мононуклеарних клітин. Вони містяться у великій кількості в периферичній крові, селезінці та інших органах. Цитотоксичність ПК, виділених із цих органів - різна. Найбільша активність зафіксована у лімфоцитів периферичної крові, найменша - в клітинах кісткового мозку. Вважають, що природні кілери виконують в організмі різноманітні функції: контролюють ріст первинних і метастатичних пухлинних клітин, контролюють розвиток мікробних і вірусних інфекцій, виробляють медіатори, беруть участь в імунорегулюючих процесах, контролюють проліферацію і диференціацію гемопоетичних клітин, започатковують розвиток трансплантаційного імунітету. Важливо підкреслити, що природні кілери стійкі до іонізуючої радіації і не фагоцитуються.
   Останнім часом велика увага приділяється фібронектину , у якого виявлено виражену імуногенну активність. У цьому складному білку матеріалізовано зв'язок системи імунітету із внутрішнім середовищем організму. Фібронектин здатний одними активними центрами приєднуватись до рецепторів клітин (макрофагів, нейтрофілів тощо), а іншими зв'язувати імунні комплекси (через C1q) або грампозитивні бактерії. Фібронектин має спеціальні структури для приєднання до фібрину, гепарину, колагену. Він володіє опсонізуючою функцією, здатний фіксувати і обмежувати розповсюдження мікробних антигенів і імунних комплексів у тканинах організму.
   Таким чином, в організмі постійно існує і функціонує розгалужена система вродженого природнього захисту від чужорідних агентів, основу якої складають різноманітні активні речовини, що знаходяться в сироватці крові, секретах, тканинах, органах. Складовою цієї системи є також нормальна мікрофлора організму, яка має виражені антагоністичні властивості відносно багатьох збудників. Мікрофаги, макрофаги та природні кілери здатні успішно знищувати чужорідні та змінені власні клітини, бактерії, віруси. Все це створює першу лінію захисту організму, яка успішно протистоїть збудникам інфекційних захворювань.
   Як приклад синергійної взаємодії різних факторів неспецифіч ної та специфічної резистентності, наводимо основні чинники, що забезпечують протимікробний захист слизових оболонок (табл. 4).

Таблиця 5

Основні чинники протиінфекційного захисту слизових оболонок.

Факти вроджені, неспецифічні			Фактори специфічні, набуті
фізичні	гуморальні	клітинні	гуморальні	Клітинні
Рух війок	Лізоцим	РЕС	Секреторні	В-ліфмоцити
Змивання	Лактоферин	Фагоцитоз	антитіла IgA,
Виділення	Інтерферон	Нейтрофіли	Ig M
Чхання	Пропердин	Еозинофіли	Тканинні –	Е-ліфмоцити
Кашель	Пептиди	Макрофаги	антитіла IgG,
Злущення	Пероксидаза		IgE
епітелію	Комплемент

   

Механізм імунного захисту організму

   Незважаючи на могутній механізм неспецифічного захисту організму, все ж таки вирішальне значення в підтримці гомеостазу має імунна система, яка ініціює специфічні реакції захисту. Вони в свою чергу поділяються на гуморальні і клітинні.
   До гуморальних чинників імунного захисту відносяться імуноглобуліни , яких існує 5 класів (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD), і різноманітні цитокіни, що виділяються клітинами організму. Основними чинниками клітинного захисту є Т-ефектори і Т-хелпери різних субпопуляцій. Яким чином розвивається імунна відповідь організму, як реагує він на проникнення збудника?
   Залежно від того, яким чином антиген проник в організм, залежить його місце перебування в лімфоїдній системі. Проникнувши у тканини, антиген затримується у регіонарному лімфатич ному вузлі. У той же час антигени, що проникли на слизові оболонки дихальних шляхів або кишечника попадають в лімфоїдну тканину слизових оболонок, а антиген, який безпосередньо проникає в кров, затримується у селезінці.
   Виділяють такі стадії розвитку імунної відповіді:
   1. Проникнення антигена через бар'єрні тканини.
   2. Зв'язування частини антигена антигенпрезентуючими клітинами; стимуляція антигеном продукції цитокінів клітинами бар`єрних органів, які готують судини і лімфоцити до активації.
   3. Розпізнавання лімфоцитами антигена своїми специфічними рецепторами TcR i BcR.
   4. Взаємодія і проліферація Т- і В-лімфоцитів.
   5. Диференціація (імунопоез) лімфоцитів.
   6. Організація лімфоцитами знищення антигена макрофагами, еозинофілами, базофілами, тучними клітинами, нейтрофілами. Самостійно знищують антиген Т-кілери.
   7. Виведення зруйнованого антигена з організму.
   Детальніше цей процес виглядає таким чином. Антиген зв'язують дендритні клітини бар'єрної тканини, наприклад, клітини Лангерганса, і прямують у регіонарний лімфатичний вузол. За час такого переміщення вони частково переробяють антиген до пептидних фрагментів і зв'язують їх з своїми молекулами ГКГ ІІ. Одночасно антиген безпосередньо стимулює інші клітини (кератиноцити, макрофаги), і вони у незначних кількостях починають виділяти хемокіни, фактор некрозу пухлин, які активують ендотелій у місці попадання антигена. На ендотелії появляються молекули адгезії для лімфоцитів і лейкоцитів.
   У лімфатичному вузлі дендритні клітини подають антиген для розпізнання Т- і В-лімфоцитам (рис. 7.23). Процес розпізнавання здійснюється за рахунок взаємодії між молекулами мембрани лімфоцита і молекулами мембрани антигенпрезентуючої клітини: рецептор Т-лімфоцита TcR реагує з антигеном; CD4 Т-хелпера з антигеном ГКГ ІІ класу або CD8 Т-ефектора зв'язується з антигеном ГКГ І класу; має місце взаємодія і інших важливих молекул. Тільки після цього може розпочатись проліферація Т-лімфоцитів і секреція ними проліферативних цитокінів (рис. 7.24).
   Клони Т- і В-лімфоцитів, які зв'язали антиген, починають взаємодіяти між собою, і Т-хелпери синтезують власні фактори росту, наприклад, ІЛ-2. Щоб Т-лімфоцит почав продукувати цито кіни, які зумовлюють диференціацію В-лімфоцитів, необхідна взаємодія мембранної молекули Т-хелпера CD40L з молекулою CD40 на мембрані В-лімфоцита, який теж розпізнав цей антиген. Після цього В-лімфоцити швидко проліферують .
   Проліферація є характерною ознакою імунної відповіді. У результаті проліферації розростаються тільки специфічні клони лімфоцитів, що зумовлюють багатократне збільшення клітин, спрямованих своєю активністю на антигени.
   Лімфоцити антигенрозпізнавальних клонів після проліферації диференцюються згідно спеціалізації, набутої ще в лімфопоезі. У результаті диференціації Т-хелпери, Т-ефектори, В-лімфоцити у залежності від наявності на їх мембрані певних homing-рецепторів мігрують із лімфатичного вузла в ті місця тканини, де перебуває антиген. Плазмоцити (диференційовані В-лімфоцити) починають секретувати у кров імуноглобуліни, які необхідні для зв`язування антигена, який там перебуває.
   У місцях найбільшого скупчення антигена активовані лімфоцити залучають своїми цитокінами нейтрофіли, макрофаги, еозинофіли, тучні клітини, базофіли, які здатні переробити, зруйнувати антиген і вивести його з організма.
   Після виведення антигена з організму імунна відповідь на нього припиняється. Цьому сприяє відсутність антигена; із активованих CD4⁺Т-лімфоцитів розвивається субпопуляція Th3, яка виділяє, серед інших цитокінів, велику кількість супресорного цитокіна TGFb, який припиняє проліферацію лімфоцитів і продукцію запальних цитокінів; активовані лімфоцити гинуть за механізмом цитоптоза.
   Частина лімфоцитів активно захищається від апоптозу, у них припиняється продукція цитокінів, і вони здатні тривалий час циркулювати в організмі. Це - клітини імунологічної пам'яті. При повторному попаданні антигена в організм його зустріне значна кількість вже диференційованих клітин антигенспецифічного клону. На цьому принципі і базується сучасна вакцинація населення.
   На початку нашого викладу йшлось про те, що в імунному захисті велика роль належить імуноглобулінам і цитокінам. Імуноглобуліни ми розглядали у першій лекції. Тепер потрібно ознайомитись з основними цитокінами.
   З допомогою цитокінів лімфоцити взаємодіють між собою і одночасно з клітинами інших тканин організму, які теж здатні ви діляти значну кількість цих біологічно активних речовин і у свою чергу впливають на лімфоцити. Цитокіни є тим містком, який зв`язує систему імунітету із цілим організмом.
   На даний час за своєю функцією цитокіни ділять на 5 груп.
   1.Цитокіни, які зумовлюють природний захист. Вони виробляються макрофагами, кератиноцитами та іншими клітинами у результаті безпосереднього контакту з мікроорганізмами. До них відносять: a- і b-інтерферони, ІЛ-1, ІЛ-6, хемокіни, фактор некрозу пухлин.
   2. Цитокіни, які регулюють ріст, активацію і диференціацію лімфоцитів. (ІЛ-2, ІЛ-4, TGFb). Їх головними продуцентами є Т-лімфоцити. Цитокіни починають синтезуватись після того, як рецептор Т-лімфоцита TcR прореагує з антигеном.
   3. Цитокіни, які активують клітини запального інфільтрату. Найчастіше їх продукують імунні лімфоцити з метою залучення у вогнище з антигеном клітин запалення - нейтрофілів, макрофагів, еозинофілів, які повинні знищити і видалити цей антиген. У цю групу входять: g-інтерферон, ІЛ-5, ІЛ-10, ІЛ-12, лімфотоксин. g-інтерферон найактивніший стимулятор макрофагів, що активує ПК (природні кілери), нейтрофіли, ендотелій судин, запускає диференціацію CD4<sup>+</sup>Т-лімфоцитів у Th1 і CD8<sup>+</sup> у Т-ефектори; у В-лімфоцитах пригнічує перемикання синтезу імуноглобулінів на IgG1 i IgE.
   4. Цитокіни - фактори росту. Вони стимулюють проліферацію і диференціацію клітин попередників лейкоцитів у кістковому мозку (ІЛ-3, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-11,G-CSF та інші ростові фактори).
   5. Мембраноасоційовані цитокіни - стимулюють ангіогенез.
   Як правило цитокінів не можна виявити за виключенням важких септичних станів, коли там можуть появитись ІЛ-1, ІЛ-6, фактор некрозу пухлин. Інші цитокіни ніколи у кров не попадають, а завжди діють локально у місці їх виділення. Цитокіни синтезуються оперативно, коли клітини отримують відповідний сигнал. Зрозуміло, що вони діють тільки на ті клітини, на мембранах яких розташований рецептор, що може зв`язати цей цитокін.
   Серед цитокінів є значна кількість інтерлейкінів. Основні з вивчених інтерлейкінів подані нижче.

Таблиця 6

Імунологічна дія основних інтерлейкінів.

Інтерлейкіни	Походження	Імунологічна дія
ІЛ-1	Макрофаги, Моноцити	Посилює диференціацію і дію В- і Т- лімфоцитів; стимулює ріст і активність природніх кілерів
ІЛ-2	Активовані Т-хелпери	Стимулює ріст Т- клітин; допомагає в дифереціації В- клітин; стимулює NK- клітини
ІЛ-3	Т-хелпери	Стимулює ріст і диференціацію макрофагів, гранулоцитів, базофілів і тучних клітин
ІЛ-4	Т-хелпери, макрофаги	Допомагає в рості В- клітин і у диференціації Т- хелперів; стимулює синтез антигенів ГКГ на В- клітинах і макрофагах; разом із ІЛ-3 стимулює алергоцити
ІЛ- 5	Т-хелпери, алергоцити	Допомагає в диференціації В клітин і стимулює ріст і диференціацію еозинофілів, активує їх дію і хемотаксис
ІЛ- 6	Макрофаги, моноцити, Т- клітини	Стимулює дозрівання мегакаріоцитів і підвищує кількість тромбоцитів, посилює ріст і диференціацію Т- і В- клітин і продукцію Ig
ІЛ -7	Клітини кісткового мозку	Допомагає в рості недозрілих В-лімфоцитів; підвищує розмноження Т- клітин; стимулює цитотоксичну дію Т- клітин
ІЛ- 8	Мононуклеарні клітини, фібробласти, епітеліальні клітини	Хемотаксичний ефект на гранулоцити; стимулює,. виділення лізосомних ензимів; обумовлює адгезію нейтрофілів до ендотелію
ІЛ- 9	Активовані Т- клітини	Допомагає в дозріванні клітин кісткового мозку; стимулює ріст алергоцитів
ІЛ- 10	Т-хелпери, В- лімфоцити	Сильно пригнічує активність макрофагів; гальмує продукцію g інтерферону
ІЛ- 11	Фібробласти	Разом із ІЛ- 3 стимулює ріст мегакаріоцитів
ІЛ- 12	В-лімфоцити, макрофаги	Сприяє диференціації Т- хелперів; стимулює ріст і функції NK і Т- клітин

   Але у специфічній імунній відповіді, особливо на внутріклі тинну (вірусну) інфекцію крім гуморального механізму захисту, спрацьовують клітинні механізми.
   Основними діючими особами в даному випадку являються Т-хелпери і цитотоксичні Т-лімфоцити. CD8⁺ Т-кілери розпізнають своїм TcR рецептором антигени вірусів, деяких бактерій і найпростіших, що знаходяться на уражених соматичних клітинах, а їх молекули CD8 реагують з антигеном ГКГ І класу цих клітин. Приєднуючись до інфікованих клітин, вони виділяють всередину клітини-мішені перфорин, який руйнує мембрану, що зумовлює лізис клітини разом з вірусами, які там знаходились.

Схема 3. Механізм противірусного захисту.

Тому, що CD8 молекула комплементарна антигену ГКГ І класу, то Т-кілер може знищити будь-яку клітину уражену збудником, адже всі клітини організму несуть на собі антигени ГКГ І класу.
   Коли в клітинах знаходяться бактерії або найпростіші ситуація дещо інша. Лізис макрофагу, в якому знаходитиметься збудник, призведе до вивільнення мікроорганізму без його знищення. Тому в даному випадку підключаються інші Т- клітини - Th1 (Т-хелпери гіперчутливості сповільненого типу). Вони розпізнають інфікований макрофаг за присутністю на його поверхні мікробного антигену в комплексі з білком ГКГ ІІ класу. При цьому Т-клітини виділяють лімфокіни, які стимулюють внутриклітинне знищення збудника макрофагом.
   Таким чином, ми бачимо, що основною регулюючою клітиною, як гуморальної, так і клітинної імунної відповіді, є Т-лімфоцит хелпер. Без нього не можлива активація ні В-лімфоцитів, ні Т-кілерів. Якщо ж згадати, що при СНІДі в основному уражуються клітини, які мають СD4 молекули- антигени (Т-хелпери), то стає зрозумілим - страждає вся система імунного захисту організму. Організм стає обеззброєним, безпорадним проти бактерій і вірусів. Ось чому такою небезпечною є ця важка недуга.
   Клітинами, які володіють протилежною функцією в імунній відповіді в порівнянні з Т-хелперами, є супресорні клітини. Ви знаєте, що існують різні механізми супресії, пригнічення імунної відповіді. Це абсолютно природньо, адже, якщо природа створила клітини, що посилюють імунну відповідь, то вона повинна була створити і таку систему, яка би тримала в певних рамках Т-хелпери, щоб це посилення імунних реакцій не було безмежним.
   При значному розвитку імунної відповіді організму активуються супресорні механізми, які пригнічують Т-хелпери (Th0,Th1,Th2). Відповідно зменшується вплив останніх на В-лімфоцити і Т-ефектори- попередники Т-кілерів. Імунологічна відпо відь послаблюється. При певній межі такого пригнічення включається інша система клітин - система клітин контрсупресорів, які конкурують з супресорами і стримують їх вплив на Т-хелпери. І знову рівень імунної відповіді починає підвищуватись. Ось таким чином відбувається регуляція імунної відповіді.
   

Імунні системи шкіри і слизових оболонок

   Імунна система шкіри. Імунну систему шкіри складають епідермальні дендритні клітини (клітини Лангерганса), внутріепітелі альні лімфоцити і периваскулярні лімфоцити. Периваскулярні лімфоцити - це Т-лімфоцити з фенотипами CD4⁺CD8^- i CD4^-CD8⁺. Коли антиген проникає через шкіру, його захоплюють дендритні клітини. Клітини Лангерганса мігрують у лімфатичні вузли і частково розщеплюють антиген, кон'югуючи його з антигенами ГКГ ІІ або ГКГ І класів. У лімфатичних вузлах дендритні клітини перетворюються в інтердигітальні і подають антиген неімунним CD4⁺Т-лімфоцитам для розпізнання. Активовані антигеном Т-лімфоцити проникають із лімфатичних вузлів у кров. Ті з них, які мають на мембрані спеціальну молекулу CLA-1 (Cutaneus Lymphocyte Antigen-1), мають тропізм до шкіри і повертаються у дерму та епідерміс.
   Серед цих Т-лімфоцитів переважає перша субпопуляція Т-хелперів-Th1, яка здатна інтенсивно виробляти g-інтерферон, ІЛ-2. Названі цитокіни є сильними активаторами макрофагів, дія яких у свою чергу спрямована на деструкцію і видалення антигена. Інший імунний механізм захисту шкіри від збудників пов`язаний з дією IgA, які завжди присутні у всіх секретах шкіри (сальних, потових тощо).
   Імунна система слизових оболонок. Імунна система слизових оболонок складається із внутріепітеліальних лімфоцитів (ВЕЛ), лімфоцитів lamina propria, лімфоїдних фолікул. Більшість ВЕЛ - це Т-лімфоцити з фенотипом CD4<sup>+</sup> CD8<sup>-</sup>, 10% яких відносяться до Тgd субпопуляції. На мембрані ВЕЛ міститься особлива молекула - інтегрин, яка є homing- рецептором лімфоцитів у епітелій слизових. Стимулятором росту ВЕЛ є ІЛ-7, що синтезується епітелієм кишечника.
   Лімфоцити у lamina propria різнорідні. Однак, значна їх кількість - це Т-хелпери. Вони мігрують у lamina propria з лімфатичних вузлів, де активувались антигеном. Тут вони будуть взаємодіяти і стимулювати інші клітини-виконавці їх волі (еозинофіли, тучні клітини, макрофаги). У lamina propria знаходиться значна кількість активованих В-лімфоцитів, які мігрували із мезен теріальних вузлів і пейерових бляшок, їх нащадків - плзмоцитів, що секретують велику кількість імуноглобулінів.
   У пейерових бляшках 50-70% клітин становлять В-лімфоцити і 10-30% - Т-лімфоцити. У цих лімфатичних скупченнях в основному відбувається імуногенез В-лімфоцитів і їх диференціація у плазмоцити. Серед Т-лімфоцитів переважають Th2, які продукують ІЛ-5. ІЛ-5 так само, як і ІЛ-10, і TGFb, контролює перемикання синтезу імуноглобулінів В-лімфоцитами на клас IgА. У слизових шлунково-кишкового тракту синтезується майже 70% добової продукції імуноглобулінів в організмі.
   Крім IgA, значну захисну функцію у слизових оболонках виконують Тgd-лімфоцити, які здатні зв`язати мікробні й харчові антигени різноманітної хімічної будови, без попереднього подання їм антигенів презентуючими клітинами. Th2 виділяє ІЛ-4, який вибірково перемикає синтез імуноглобулінів у В-лімфоцитах на клас IgE. Останній осідає на тучних клітинах, які після активації секретують гістамін, простагландин Е-2, лейкотриєн D₄ тощо. Ці медіатори зумовлюють скорочення гладких м`язів стінки кишечника, що сприяє видаленню збудника назовні.
   Таким чином, кінцевим наслідком імунної відповіді, як витікає із вищенаведеного, є знищення і видалення з організму розпізнаного лімфоцитами антигена. Цей процес може здійснюватись такими шляхами:
   1. Знищенням антигена, який зв'язався з антитілом, комплементом, що адсорбовувався на цьому комплексі.
   2. Фагоцитозом комплексів антиген-антитіло макрофагами і деструкцією їх лізосомальними ферментами, перекисним окисленням чи анаеробними протеазами.
   3. Лізисом клітин Т-кілерами з допомогою перфорину.
   4. Руйнуванням клітин-мішеней клітинами імунної системи за умови, що з клітиною мішеню зв'язалось специфічне антитіло. Проте клітини-ефектори повинні мати рецептор до Fc- фрагмента імуноглобуліну відповідного класу. Так, наприклад, з антитілами IgE та IgA взаємодіють еозинофіли. Деструктивний механізм природніх кілерів, асоційований з перфорином та апоптозом; у макрофагів і нейтрофілів - - протеазами і перекисним окисленням, у еозинофілів - пов'язаний з двома токсичними білками.
   5. Розвитком реакцій гіперчутливості негайного і сповільненого типів, які будуть подані у наступній лекції.

Генетичні та ідіотипні механізми регуляції імунної відповіді

   Основним пускачем і регулятором імунної відповіді є генетичний апарат головного комплексу гістосумісності. Відомо, що на тій же шостій парі хромосом розміщені гени імунної відповіді - Ir-гени ( від англ. Immune responce-імунна відповідь). Ir-гени - гени регулятори сили імунної відповіді здійснюють свою функцію через Т-хелпери. В одних індивідумів вони обумовлюють на конкретний антиген високу імунну відповідь, а у інших - низьку імунну відповідь. Ці гени передаються по спадковості. Наприклад, одна особа реагує на ін'єкцію антигена сальмонели тифу синтезом значної кількості антитіл, а інша особа на цей антиген не реагує. Це зв'язано з тим, що у першої особи є гени Ir сильної відповіді на даний антиген, а у другої є гени низької імунної відповіді. З цими механізмами і повязана різна чутливість різних індивідумів до збудників інфекційних захворювань. Вважають, що гени низької імунної відповіді реалізують свою функцію через відповідні супресори.
   Останнім часом розкриті нові механізми регуляції імунної відповіді - ідіотипні. Як відомо, активний центр імуноглобуліну формується варіабельними ділянками важкого і легкого поліпептид них ланцюгів. Вияснилось, що ці варіабельні ділянки у кожного антитіла мають свою специфічну конфігурацію, яка може розпізнаватись іншим антитілом. Ця специфічна індивідуальна за конфігурацією і структурою ділянка активного центру імуноглобулі на одержала назву ідіотипу, а антитіла, які спрямовані проти неї, називаються антиідіотипами або антитілами другого порядку. Відповідно на ці антитіла в організмі утворюються антитіла третього, четвертого і т. д. порядків - антиантиідіотипи. В кожному організмі виникають антитіла, які відносяться до сотень тисяч різних ідіотипів.
   Цю гіпотезу вперше висунув, а потім підтвердив експеримен тально, відомий імунолог Єрне. Згідно Єрне величезна кількість різноманітних ідіотипів обумовлена різноманітністю існуючих антигенів. Тому лімфоцити, які здатні розпізнавати будь-які чужорідні антигенні детермінанти, повинні розпізнавати і ідіотипні детермінанти рецепторів лімфоцитів. Є багато доказів, що існує загальна сітка взаємодії ідіотип - антиідіотип між лімфоцитами різноманітних Т- і В-субпопуляцій. Під час імунної відповіді на антиген виявляють антиідіотипні антитіла, які спрямовані на ідіотипи власних імуноглобулінів. Таким чином, під ідіотипною сіткою розуміють систему, в якій антигенні рецептори одного лімфоциту взаємно розпізнають ідіотипи іншого.
   Розглянемо на конкретному прикладі, як може працювати ця система. Коли в організм попадають невеликі дози антигену, то активуються В1 лімфоцити, що синтезують антитіла1. Антитіла1 стимулюють популяцію В2 лімфоцитів, які синтезують антитіла 2, що є внутрішнім образом антигену і блокують у В1 лімфоцитів синтез антитіл1. При нормальній імунній відповіді середні дози антигенів активують В2 лімфоцити, ті в свою чергу антитілами 2 активують В3 лімфоцити, але ця доза антигену не достатня для активації В4 лімфоцитів. Це приводить до того, що антитіла 3 блокують синтез антитіл 2 у В2 лімфоцитів і звільнюють від супресуючого впливу В2 лімфоцитів популяцію В1 лімфоцитів. В результаті чого спостерігається сильна вторинна імунна відповідь. При попаданні в організм значних доз антигену відбувається послідовна активація В-лімфоцитів аж до В4, але не до В5 лімфоцитів. Створюється висока концентрація антитіл 4, які пригнічують В3 популяцію, що в свою чергу сприяє активації В2 популяції і приводить до пригнічення синтезу антитіл популяцією В1. Таким чином розвивається толерантність до даного антигену.
   Зрозуміло, що Т-хелпери, супресори і В-лімфоцити взаємодіють між собою в ідіотип-антиідіотипних зв'язках, обумовлюючи стимуляцію, або супресію імунної відповіді. В широкому розумінні цього явища розкриваються нові небачені можливості пізнання патогенезу і лікування цілої низки незрозумілих і нерозшифро ваних до цього часу захворювань.
   Доказано, що у дозрілій імунній сиситемі, ще до контакту з конкретними антигенами, продукується величезна різноманітність молекулярних структур типу клітинних рецепторів і вільних молекул Ig, які у вигляді прообразів або близьких моделей містять всі або майже всі можливі варіанти учасників імунної взаємодії - прообрази антигенів та антитіл.
   Причому "внутрішній прообраз" антигену більш або менш збалансований існуючим в організмі прообразом антитіла, а при імунному стимулі (вторгнення зовнішнього - "істинного" антигену) система реагує підвищеною продукцією антитіл, приходячи у стан балансу на новому (більш високому) рівні.
   Ця концепція одержує підтвердження у всіх областях сучасної імунології - імуногенетики, молекулярної імунології, імунопато логії. Ця різноманітність унікальних молекулярних структур розміщена в гіперваріабельних ділянках активного центру антитіл (до 10 варіантів), створює можливість системі імунітету генерувати аналоги або близькі стеричні моделі (і антианалоги) будь- яких біологічних сполук, в тому числі аналоги і антагоністи власних структурних і регуляторних білків (гормонів, ферментів, рецепторів тощо).
   Які зараз існують дані, що підтверджують сказане?
   1. Аутантитіла до рецептора інсуліну можуть спричинити інсуліностійкий діабет.
   2. Антитіла до тиреотропного гормону блокують зв'язування гормону з рецептором, що обумовлює симптоми гіпертиреозу.
   3. Антиідіотипні антитіла до відповідних антигормональних антитіл можуть імітувати гормон і діяти як цей гормон (інсулін, тиреотропін, ацетилхолін).
   4. Антитіла як регулятори репродуктивної функції - антиспермальні антитіла у жінок, такі ж аутоантитіла у чоловіків патогномонічні у 10 - 20% випадків безпліддя.
   5. Антитіла до нормальних компонентів сироватки крові містяться в значній кількості і беруть участь у функції утилізації і катаболізмі змінених білкових молекул.
   6. Природні антитіла до власних імуноглобулінів й інших молекул імунної системи - це доведений регуляторний механізм, який діє в нормі й патології.
   Швидке накопичення фактів про імітацію антитілами та антиантитілами різних регуляторних структур доводить значно ширше значення ідіотипної сітки, а не тільки регулятора імунної системи.