ЗМIСТ / 3. Атеросклероз: патогенез, профiлактика, лiкування
|
ЗМIСТ / 3. Атеросклероз: патогенез, профiлактика, лiкування
|
Атеросклероз - хронiчна прогресуюча хвороба артерiй еластичного i еластично-м'язового типу з вогнищевою iнфiльтрацiєю внутрiшньої оболонки лiпiдами i наступним реактивним розростанням сполучної тканини, вiдкладанням солей кальцiю i компонентiв кровi. Згаданi змiни ведуть до звуження артерiй, нерiдко з їх тромбуванням. Внаслiдок порушення притоку артерiальної кровi до органiв i тканин (iшемiї) розвиваються дистрофiя, фiброз i некроз. Атеросклероз - найбiльш поширена i смертоносна хвороба людей середнього i особливо похилого вiку.
У структурi смертностi вiд серцево-судинної патологiї iшемiчна хвороба серця (IХС), мозковi iнсульти i захворювання периферичних артерiй складають близько 90 % всiх випадкiв смертi. В основi танатогенезу смертi вiд цих хвороб лежать ускладнення атеросклерозу мозкових, вiнцевих i периферичних артерiй. Зниження смертностi i збереження працездатностi можна досягти за рахунок профiлактичних заходiв, в тому числi шляхом попередження прогресування атеросклерозу. Багато вчених вважають, що вирiшення даної проблеми зможе продовжити середню тривалiсть життя людини на 7,5 рокiв.
В 1912-1913 рр. М.М. Анiчков i С.С. Халатов обгрунтували теорiю холестеринової iнфiльтрацiї розвитку атеросклерозу. В експериментах на кроликах при тривалому введеннi великих доз холестерину (ХС) розвивався лiпоїдоз аорти. Це була перша експериментальна модель атеросклерозу, яка показала значення первинної iнфiльтрацiї лiпiдами внутрiшньої оболонки. Пiзнiше особливого значення почали надавати пiдвищенню проникностi ендотелiального шару (В. Раффленбойль). Як вiдомо, ендотелiй бере активну участь в гомеостазi, виконує бар'єрну функцiю, має антитромботичнi властивостi, синтезує судиннозвужувальнi i судиннорозширювальнi речовини. Згiдно з моноклональною гiпотезою, розвиток атеросклерозу базується на тому, що гладкi м'язовi клiтини атеросклеротичної бляшки мають моноклональне походження. По сутi, атеросклеротична бляшка є доброякiсною пухлиною, походить з однiєї клiтини, а мутацiю викликає вiрусна iнфекцiя (вiрус герпесу цитомегаловiрус тощо) або хiмiчнi сполуки. У виникненнi та прогресуваннi хвороби мають значення активацiя перекисного окислення лiпiдiв, iмунопатологiчнi реакцiї i гiперкоагуляцiя кровi. Не вiдкидаючи вищезгаданих теорiй i гiпотез, слiд вказати, що на сьогоднiшнiй день етiологiя атеросклерозу залишається невiдомою. Щодо патогенезу, то з кожним роком вченi одержують все новi данi про складнi механiзми розвитку цього досить поширеного небезпечного захворювання.
Фактори ризику i патогенез атеросклерозу. До 50-х рокiв ХХ столiття атеросклероз вважали ознакою старiння органiзму. Пiсля проведення проспективних дослiджень людей вiком 30-59 рокiв протягом 10-20-30 рокiв, особливо пiсля Фремiнгемського (США) дослiдження, виявили фактори, пов'язанi з пiдвищеним ризиком виникнення iшемiчної хвороби серця, цереброваскулярної патологiї i ураження периферичних артерiй. Їх стали називати факторами ризику атеросклерозу. Змiнились погляди на атеросклероз як хворобу людей середього та похилого вiку.
Вже на 2-му десятирiччi життя людини в аортi вiдкладаються лiпiди, з'являються лiпiднi смуги жовтого кольору. Атеросклероз як хвороба метаболiзму лiпопротеїнiв (ЛП) починається в дитячому та юнацькому вiцi. До факторiв ризику дитячого, юнацького та дорослого перiоду життя вiдносять гiперлiпiдемiю (ГЛП), артерiальну гiпертензiю, курiння, ожирiння, психоемоцiйнi перенапруження, гiподинамiю, гормональнi порушення, вiк, стать, вживання контрацептивiв, порушення реологiчних властивостей кровi. Не будучи причиною хвороби, фактори ризику створюють сприятливi умови для розвитку атеросклерозу. Поєднання кiлькох факторiв ризику збiльшує вiрогiднiсть виникнення хвороби в молодому вiцi та її прогресування. Чимале значення має їх дiагностика в кожному конкретному випадку для iндивiдуальної рацiональної терапiї та профiлактики атеросклерозу.
Одним з основних факторiв ризику атеросклерозу вважають дислiпопротеїнемiю. Саме порушення обмiну ЛП призводить до виникнення та прогресування атеросклерозу. Доцiльно зупинитись на структурi та функцiї основних класiв ЛП, якi є в плазмi кровi людей.
До складу ЛП входять лiпiди i бiлок. Специфiчнiсть ЛП зумовлена вмiстом в них особливого бiлка апопротеїну. До лiпiдiв вiдносять неетерифiкованi жирнi кислоти, холестерин (ХС), триглiцериди (ТГ) та фосфолiпiди (ФЛ). В плазмi кровi людини бувають такi ЛП: хiломiкрони (ХМ), лiпопротеїни дуже низької щiльностi (ЛПДНЩ) або пребета-лiпопротеїни, лiпопротеїни низької щiльностi (ЛПНЩ), або бета-лiпопротеїни, та лiпопротеїни високої щiльностi (ЛПВЩ) або альфа-лiпопротеїни. Кожен клас ЛП виконує певну функцiю в органiзмi.
Хiломiкрони - найбiльшi за розмiром ЛП - утворюються в кишечнику при всмоктуваннi жирiв, якi поступають з їжею. Вони мiстять до 80-85 % ТГ. Саме ХМ надають плазмi молочного кольору. ХМ транспортують ТГ в органiзмi. При взаємодiї з лiпопротеїнлiпазою вiдбувається їх розчинення i плазма стає прозорою. Крiм ТГ, до складу ХМ входить незначна кiлькiсть ХС i ФЛ. Роль ХМ в патогенезi атеросклерозу не доведена.
Лiпопротеїни дуже низької щiльностi вiдрiзняються вiд ХМ великим вмiстом бiлкiв, ХС i ФЛ. ЛПДНЩ синтезуються в печiнцi i виконують транспортну функцiю для ендогенних ТГ. Вони беруть участь в пошкодженнi iнтими артерiй. Пiд впливом лiпопротеїнлiпази з ЛПДНЩ утворюються ЛПНЩ, багатi ХС. До складу ЛПНЩ входить до 2/3 всього ХС плазми кровi. Саме вони вiдiграють провiдну роль у формуваннi атеросклерозу.
Як довели американськi вченi - лауреати Нобелiвської премiї 1985 року Браун i Гольдстейн, в периферичнi клiтини ЛПНЩ попадають через лiпопротеїновi рецептори, якi знаходяться на поверхнi клiтин. Пiд впливом ферментiв ЛПНЩ розкладаються, а продукти їх розпаду шляхом пiноцитозу, фiльтрацiї та вiльної дифузiї попадають в артерiальну стiнку. Продукти розпаду iдуть на утворення енергiї та формування нових клiтин. Поступлення вiльного ХС в клiтини регулюється взаємодiєю ЛПНЩ з рецепторами. Якщо цей механiзм порушується, особливо при ГЛП, то надлишок ХС поступає у внутрiшню оболонку артерiй, депонується у виглядi кристалiв. Накопичення ХС в iнтимi артерiй є пусковим механiзмом для розвитку атеросклерозу.
Сприяє виникненню хвороби пiдвищена проникнiсть судинної стiнки. Накопичення ХС призводить до стимуляцiї пролiферацiї гладких м'язiв внутрiшнього та середнього шару артерiй. Прискорюється мiтоз, вiдбувається мiграцiя гладких м'язiв в iнтиму. Iнтенсивна пролiферацiя призводить до недостатньої оксигенацiї клiтин, в кiнцевому результатi виникає вогнище пошкодження та некрозу.
Важливе значення в патогенезi атеросклерозу належить бiлкам-апопротеїнам, якi є iндикаторами ризику IХС. Рiвень в кровi апопротеїну В (апоВ) i апопротеїну Аi (апоАi), спiввiдношення апоВ/апоАi свiдчать не тiльки про кiлькiсть частинок ЛПНЩ i ЛПВЩ, але i про iнтенсивнiсть транспорту ХС в периферичнi тканини i з тканин в печiнку. Коефiцiєнт апоВ/апоАi бiльше 1 дозволяє провести диференцiйний дiагноз мiж коронаросклерозом i кардiалгiями iншого генезу, а апопротеїновий показник бiльше 1,7 вказує на несприятливий прогноз пiсля перенесеного iнфаркту мiокарда i нестабiльної стенокардiї. Зниження концентрацiї апоАi в молодому вiцi є предиктором атеросклерозу i має бiльш цiнне дiагностичне значення порiвняно з рiвнем ХС i ТГ. Продовжується вивчення апоА II i апоЕ i їх зв'язку з генетичними факторами.
Попередження накопичення в клiтинах надлишку ХС пов'язане з функцiєю ЛПВЩ. В апаратi Гольджi клiтин печiнки утворюються дископодiбнi насцентнi форми ЛПВЩ, якi з током кровi поступають в органи i тканини. До складу їх входить апоАi, який захоплює ХС i виводить його з клiтин. Пiсля цього на насцентнi форми ЛПВЩ дiє фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ), яка етерифiкує ХС ЛПВЩ, утворюються ефiри ХС. З апопротеїнами взаємодiє простагландин Е, якому властива антиатерогенна дiя. Пiдвищення гiдрофобностi частинок ЛП сприяє перетворенню дископодiбних насцентних форм ЛПВЩ у сферичнi. Етерифiкований ХС у складi ЛПВЩ поступає в печiнку, окислюється i перетворюється в жовчнi кислоти, що виводяться з органiзму через кишечник.
У 1970 роцi експерти ВООЗ запропонували класифiкацiю ГЛП, розроблену Fredrickson et al. Згадана класифiкацiя широко використовується у всьому свiтi. Вона дозволяє не тiльки прогнозувати перебiг атеросклерозу, але i вибрати рацiональне лiкування залежно вiд типу ГЛП.
При ГЛП i типу в кровi висока концентрацiя ХМ, що зумовлено зниженням активностi лiпопротеїнлiпази. У таких осiб в дитячому вiцi вiдмiчають бiль в животi, iснує високий ризик виникнення гострого панкреатиту, виявляють збiльшення печiнки i селезiнки. Дiагноз ГЛП i типу виставляють на пiдставi високої концентрацiї ТГ в сироватцi кровi при нормальному або дещо збiльшеному вмiстi ХС. Якщо кров постоїть на холодi при +4°С протягом 16-18 год, то пiд прозорою плазмою утворюється сметаноподiбний бiлий прошарок.
Для ГЛП II типу (гiпер-бета-лiпопротеїдемiї) в багатьох випадках властивий спадковий характер, клiнiчно вона проявляється у вiцi до 40 рокiв. Її симптомами є ксантоми i ксантелазми у виглядi жовтих плям на шкiрi i сухожилках. Улюблена локалiзацiя ксантом-верхнi i нижнi повiки, аортальний i мiтральний клапани серця, що викликає їх дисфункцiю, може призвести до аортального стенозу i недостатностi мiтрального клапана.
Розрiзняють два пiдтипи ГЛП II типу: IIА i IIБ. Для ГЛП пiдтипу IIА властива висока концентрацiя ХС в кровi при нормальному вмiстi ТГ. Пiд час довготривалого зберiгання в холодильнику плазма стає прозорою. При ГЛП пiдтипу IIБ в плазмi кровi визначається високий вмiст ТГ i в меншiй мiрi - пiдвищена концентрацiя ХС за рахунок ЛПДНЩ i ЛПНЩ. Серед осiб з ГЛП II типу висока захворюванiсть на IХС, атеросклероз периферичних артерiй, у них iснує ризик раптової коронарної смертi.
Вiдносно рiдко зустрiчається ГЛП III типу. У кровi таких осiб з'являються незвичайнi ЛПДНЩ, навантаженi ХС. Для ГЛП III типу властиве значне пiдвищення концентрацiї ХС i ТГ. У таких людей на складках рук знаходять бугристi ксантоми у виглядi еритематозних утворiв дiаметром 0,3-0,5 см. ГЛП III типу нерiдко поєднується з ожирiнням, алкоголiзмом, хронiчною нирковою недостатнiстю. Вона може мати медикаментозний характер при довготривалому вживаннi контрацептивiв i дiуретикiв.
У бiльшостi випадкiв ГЛП IV типу перебiгає безсимптомно. В кровi вiдмiчається пiдвищення концентрацiї ТГ при нормальному або помiрному збiльшеннi рiвня ХС. Плазма продовжує залишатись мутною при довготривалому зберiганнi на холодi (протягом 14-18 год). Нерiдко ГЛП IV типу поєднується з гiперглiкемiєю i високим вмiстом сечової кислоти. У таких осiб IХС нерiдко виникає на фонi цукрового дiабету.
При ГЛП V типу в кровi пiдвищена концентрацiя ХМ i ЛПДНЩ. В її основi лежить зниження активностi лiпопротеїнлiпази i пiдсилення синтезу ЛПДНЩ в печiнцi. ГЛП V типу близька до ГЛП i типу. Вона частiше зустрiчається серед людей середнього вiку, виникає на фонi ожирiння i гiперiнсулiнемiї. У кровi -пiдвищена концентрацiя ТГ з помiрним збiльшенням вмiсту ХС.
У сироватцi новонародженних рiзних популяцiй населення концентрацiя загального ХС однакова - близько 1,5 ммоль/л. Протягом першого року життя вона швидко зростає i до 10-рiчного вiку залишається на одному рiвнi. Пiсля першого року життя вмiст ХС в рiзних популяцiях дiтей коливається вiд 3,13 ммоль/л (Гана) до 5,16 ммоль/л (Фiнляндiя). На рiвень ЛПНЩ i ЛПВЩ впливають як генетичнi фактори, так i тип харчування. У перiод статевого дозрiвання у хлопчикiв i дiвчаток концентрацiя загального ХС знижується i залишається стабiльною до 16-17 рокiв. Пiсля закiнчення статевого дозрiвання у жiнок вiдмiчається вища концентрацiя ХС ЛПВЩ вiдносно до ХС ЛПНЩ. З вiком вмiст ХС ЛПНЩ зростає, досягаючи максимуму в 40-60 рокiв.
Згiдно з даними групи експертiв ВООЗ з вивчення атеросклерозу, у чоловiкiв i жiнок пiсля 20 рокiв оптимальною (нормальною) слiд вважати концентрацiю загального ХС в сироватцi менше 5,2 ммоль/л (200 мг/дл). Показники в межах 5,2-6,5 ммоль/л (200-250 мл/дл) свiдчать про помiрну гiперхолестеринемiю, бiльше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) - про виражену. Чим вищий рiвень загального ХС в кровi i нижчий рiвень альфа-холестерину, тим вищий ризик захворiти i вмерти вiд захворювань, пов'язаних з атеросклерозом. Про гiпо-альфа-холестеринемiю свiдчить зниження концентрацiї альфа-холестерину менше 0,9 ммоль/л (35 мг/дл). Щодо значення ТГ в розвитку атеросклерозу, то їм належить важлива роль у виникненнi атеросклерозу периферичних артерiй при гiпертриглiцеринемiї бiльше 2,3 ммоль/л (200 мг/дл).
Всi дислiпопротеїнемiї дiлять на 3 групи (Р. Оганов, Н. Перова). До першої групи вiдносять сiмейну ГЛП, яка зустрiчається досить рiдко (1:500), перебiгає за гомо- або гетерозиготним типом. При сiмейнiй ГЛП генетичного генезу концентрацiя загального холестерину вища за 7-8 ммоль/л, одночасно збiльшується вмiст ТГ до 3-5 ммоль/л. У таких людей клiнiчнi прояви атеросклерозу (стенокардiя, iнфаркт мiокарда, iнсульт) бувають в юнацькому вiцi. На тiлi у них зустрiчаються ксантоми i ксантелазми.
До другої групи вiдносять вториннi ГЛП. Вони зустрiчаються при цукровому дiабетi, гiпотиреозi, нефротичному синдромi, бiлiарному цирозi печiнки, хронiчнiй нирковiй недостатностi. Окрему пiдгрупу становлять медикаментознi ГЛП, якi розвиваються при довготривалому лiкуваннi дiуретиками, бета-адреноблокаторами, стероїдними гормонами.
Найбiльшу, третю групу дислiпопротеїнемiй становить харчова ГЛП, пов'язана з особливостями харчування, коли їжа мiстить велику кiлькiсть насичених жирiв i холестерину. Харчовий холестерин i полiнасиченi жирнi кислоти стимулюють синтез ендогенного холестерину в печiнцi. Нерацiональне харчування призводить до виникнення ГЛП, розвитку i прогресування атеросклерозу.
Таким чином, дислiпопротеїнемiя досить часто пов'язана з харчуванням. Про це свiдчить такий факт. Пiд час блокади в 1941-1944 рр. у жителiв Ленiнграда iнфаркт мiокарда практично не зустрiчався, лiпоїдоз i свiжi атеросклеротичнi бляшки на секцiї знаходили рiдко навiть у людей похилого вiку. Зниження частоти атеросклерозу пiд час Другої свiтової вiйни вiдмiчалось у Фiнляндiї, Данiї, Швецiї, iталiї. Сприяє розвитку ГЛП недостатнє вживання харчових продуктiв, багатих клiтковиною, харчовими волокнами, пектином (яблука, овес, боби, капуста тощо). Такi продукти позитивно впливають на метаболiзм холестерину, жовчоутворення, функцiю кишечника. Ризик виникнення атеросклерозу збiльщується при вживаннi м'якої води, надмiрної кiлькостi кави, дефiцитi в органiзмi вiтамiнiв С i Е.
Другим важливим фактором ризику атеросклерозу пiсля ГЛП є артерiальна гiпертензiя (АГ) рiзного генезу. Транзиторне пiдвищення артерiального тиску в дитячi та юнацькi роки (межова гiпертензiя, вегетодистонiя) призводить до стабiльної АГ у дорослих. Надмiрне вживання кухонної солi, тривале користування контрацептивами, психоемоцiйне перенапруження знаходяться в прямiй корелятивнiй залежностi вiд рiвня артерiального тиску. Отже, спосiб життя певною мiрою впливає на рiвень артерiального тиску.
При АГ внаслiдок тиску пiдвищується проникнiсть ендотелiю артерiй, створюються сприятливi умови для вiдкладання кристалiв холестерину у внутрiшнiй оболонцi судин. В першу чергу пошкоджуються судини серця i мозку. АГ стимулює пролiферацiю гладких м'язiв. Одночасно змiнюється турбулентний потiк кровi в мiсцях вiдходження артерiй вiд основних артерiальних стовбурiв (аорти, сонних артерiй тощо). Тромбоцити вступають в бiльш тiсний контакт з пошкодженими ендотелiальними клiтинами, створюються сприятливi умови для формування пристiнкового тромбу на атеросклеротичнiй бляшцi. Прогресування атеросклерозу спостерiгають не тiльки при високiй, але i при межовiй м'якiй гiпертензiї.
Одним iз факторiв ризику атеросклерозу є курiння. В тютюновому димi мiститься близько 600 шкiдливих речовин, в першу чергу нiкотин, чадний газ, радiоактивний стронцiй i цезiй, сiрководень, канцерогеннi смоли тощо. Пiд впливом чадного газу пiдвищується проникнiсть судинної стiнки i збiльшується її набряк, що призводить до пошкодження ендотелiю судин. Через стимуляцiю симпатичних ганглiїв нiкотин провокує гiперкатехолемiю, яка супроводжується ГЛП i погiршенням реологiчних властивостей кровi. Створюються сприятливi умови для депонування в стiнцi артерiй ХС i розвитку атеросклерозу. Шкiдливим залишається пасивне курiння. У курцiв атеросклеротичнi бляшки розвиваються в першу чергу в артерiях нiг ("нога курця").
В старших класах курять 50 % хлопчикiв i частина дiвчат. В нашiй країнi серед чоловiкiв курять 60-70 %. Найсильнiший вплив на дiтей i юнакiв, якi починають курити, мають батьки i ровесники. Це необхiдно врахувати при проведеннi профiлактики.
При поєднаннi двох вищезгаданих факторiв ризику атеросклероз вiнцевих судин серця i iнфаркт мiокарда виникають в 4 рази частiше, а при поєднаннi 3 факторiв - в 8 разiв частiше порiвняно з контрольною групою людей без вказаних факторiв ризику. Близько 25 % всiх випадкiв IХС зумовлено курiнням.
До факторiв ризику вiдносять довготривалi психоемоцiйнi перевантаження. Бiльшiсть кардiологiв стверджують, що на IХС частiше хворiють люди з психологiчним типом особи А. Як правило, це люди честолюбнi, амбiцiйнi, нетерплячi, з агресивним характером, постiйно незадоволенi досягнутим у життi i працi. Вони завжди хочуть бути лiдерами. В той же час ми добре знаємо, що у частини людей довготривала напружена праця i негативнi емоцiї не призводять до стенокардiї або iнфаркту мiокарда. Очевидно, тут має значення не тiльки психоемоцiйне перенапруження, але й iндивiдуальна реакцiя на ситуацiю.
Ожирiння виникає в результатi дисбалансу мiж споживанням i витратою енергiї. Воно досить часто поєднується з гiподинамiєю, цукровим дiабетом, артерiальною гiпертензiєю, гiперхолестеринемiєю, гiповентиляцiєю легень. Згiдно з роботами М. Корнiцера, ожирiння корелює з цукровим дiабетом i не є самостiйним i незалежним фактором ризику атеросклерозу.
Серед населення досить поширена гiподинамiя (гiпокiнезiя). Малорухомий спосiб життя призводить до порушення обмiнних процесiв, досить часто поєднується з ГЛП, АГ, ожирiнням. При гiподинамiї переважає симпатична нервова система зi схильнiстю до тахiкардiї i АГ. У таких осiб ризик раптової смертi в 3 рази бiльший, нiж у фiзично тренованих людей. Висока фiзична активнiсть сприяє нормалiзацiї маси тiла, пiдвищенню концентрацiї альфа-холестерину, зниженню артерiального тиску.
Гормональнi порушення впливають на атерогеннi i антиатерогеннi ЛП, тому їх вважають факторами ризику. В першу чергу це вiдноситься до секрецiї ендогенного iнсулiну i цукрового дiабету. При цукровому дiабетi пiдвищується в кровi концентрацiя ТГ, що нерiдко поєднується з ожирiнням i АГ. У хворих з важким i декомпенсованим цукровим дiабетом розвивається раннiй атеросклероз, особливо вiнцевих судин серця, який досить швидко прогресує. Як вiдомо, iнфаркт мiокарда перебiгає важче на фонi дiабету. Щоденне вживання бiльше 100 г цукру навiть у здорової людини призводить до порушення обмiну ЛП.
Сповiльнює розвиток атеросклерозу пiдвищення функцiї щитоподiбної залози (тиреотоксикоз). Морфологiчнi змiни в судинах на фонi тиреотоксикозу незначнi навiть у людей похилого вiку.
Гiпотиреоз сприяє ранньому виникненню i прогресуванню атеросклерозу. При зниженнi функцiї щитоподiбної залози в кровi пiдвищується концентрацiя ТГ i ХС. Система гiпоталамус-гiпофiз-щитоподiбна залоза призводить до виникнення дислiпопротеїнемiї i пошкодження внутрiшньої оболонки артерiй. Пiд впливом високої концентрацiї в кровi кортизолу i АКТГ прогресує атеросклероз.
До факторiв ризику вiдносять стать i вiк. Порiвняно з чоловiками, жiнки рiдше i в бiльш старшому вiцi хворiють на атеросклероз. Жiночi статевi гормони (естрогени) мають антиатерогенну дiю. Iснує приказка: "Вiнцевi судини серця у жiнки на 10-15 рокiв молодшi за судини чоловiка". Справа в тому, що чоловiчi статевi гормони - тестостерон i метилтестостерон - пiвищують у кровi вмiст ЛПНЩ i знижують -ЛПВЩ. Факторами ризику стали також синтетичнi естрогеннi контрацептиви (прогестени). Якщо дiвчина або жiнка приймає їх протягом тривалого часу, то вже в молодому вiцi вiдмiчається атеросклероз периферичних судин, IМ, АГ, синдром Такаясу тощо. Прийом контрацептивiв призводить до ГЛП i активацiї згортання кровi, якi вiдiграють важливу роль у виникненнi атеросклерозу.
Особливе значення в патогенезi атеросклерозу належить змiнам реологiї кровi. Нерiдко пусковим механiзмом хвороби буває порушення в системi простациклiн-тромбоксан. Пошкодження ендотелiю судин токсинами, iмунними комплексами, гормонами призводить до пiдвищення проникностi iнтими i зниження синтезу ендотелiєм простациклiну, який викликає вазодилацiю. При цьому пiдсилюється продукцiя тромбоксану А2 та iнших вазоактивних речовин. Пiдвищується агрегацiя i адгезiя тромбоцитiв. Тромбогеннi порушення виявляються на бiльш пiзнiх стадiях хвороби, беруть участь в розвитку пристiнкового тромбування при розпадi атеросклеротичної бляшки. Такi судини схильнi до спазму, виникає iшемiя органа. Як правило, пiдвищення згортання кровi виникає на фонi ГЛП. Певне значення при цьому має накопичення ХС в мембранах тромбоцитiв i еритроцитiв. Збiльшення вмiсту ХС в мембранах тромбоцитiв i еритроцитiв погiршує мiкрореологiчнi властивостi кровi.
Порушення реологiчних властивостей кровi негативно впливає на функцiї мiкроциркуляторного русла. При накопиченнi в стiнцi дрiбних судин ХС з'являються мiкроаневризматичнi утворення, змiнюється мiкроциркуляцiя. Настає адгезiя тромбоцитiв i лейкоцитiв на iнтимi, що призводить до звуження просвiту судин i створення допомiжного опору кровотоку. Погiршення реологiчних властивостей кровi певною мiрою залежить вiд гiперхолестеринемiї i концентрацiї ХС в мембранах клiтин кровi.
Морфогенез атеросклерозу. Для розкриття сутi морфогенезу атеросклерозу доцiльно згадати про морфологiчну структуру артерiй у здорової людини. Артерiї бувають еластичного, еластично-м'язового i м'язового типу, складаються з 3 морфологiчних шарiв.
Внутрiшня оболонка артерiї носить назву iнтими. З боку просвiту артерiї вона покрита ендотелiальними клiтинами, пiд якими знаходиться пухкий шар сполучної тканини. З вiком в iнтимi збiльшується кiлькiсть гладких м'язiв (iнтимоцитiв). Середнiй шар артерiї одержав назву медiа, вiд внутрiшньої оболонки вiн вiдмежований еластичною мембраною, яка являє собою переплетенi волокна. Медiа складається в основному з гладких м'язiв, оточених колагеновими i еластичними волокнами. Вiд медiї зовнiшнiй шар (адвентицiя) вiддiлений еластичною мембраною. Адвентицiя включає в себе гладкi м'язи i фiбробласти, оточенi пучками колагену i мукополiсахаридiв.
Спочатку атеросклероз як патологiчний процес локалiзується в iнтимi, а потiм захоплює середнiй шар. Вiн включає в себе пролiферацiю гладких м'язiв, накопичення лiпiдiв всерединi клiтин i поза ними, iнтенсивний синтез колагену. На рiзних стадiях розвитку атеросклерозу превалює те чи iнше вищезгадане явище.
Протягом останнiх десятирiч атеросклеротичнi змiни знаходять та вивчають i в дитячому вiцi. Лiпiднi плями i смуги жовтуватого кольору виявляють в аортi дiтей. Вони по сутi є i стадiєю атеросклерозу. Приблизно 95 % лiпiдних плям пiддаються зворотному розвитку, тiльки невелика їх частина з часом трансформується в атеросклеротичну бляшку. Як показують дослiдження, при секцiї дiтей, померлих вiд рiзних хвороб i травм, в 92 % випадкiв у вiцi до 10 рокiв знаходять лiпiднi плями в аортi (А.М. Вiхерт, i.П. Дробкова).
В дiлянцi накопичення лiпiдiв iнтима аорти потовщується, метаболiзм пiдвищується. В лiпiдних плямах збiльшується кiлькiсть гладких м'язiв, посилюються процеси пролiферацiї i мiграцiї цих клiтин з медiї в iнтиму. ХС накопичується в пiнистих клiтинах, якi за своїм генезом є макрофагами. З вiком в лiпiдних плямах i смугах кiлькiсть пiнистих клiтин, багатих ефiрами ХС збiльшується, одночасно вмiст еластинової субстанцiї зменшується.
iснує гiпотеза, що дитячi лiпiднi плями генетично запрограмованi, вони - попередники атеросклерозу. Основне значення в його розвитку належить ГЛП. Розрiзняють "ювенiльнi" i "промiжнi" типи лiпiдних плям. Для перших характерне накопичення всерединi клiтин лiпiдiв, залежно вiд вiку, вони вiдрiзняються клiтинним складом, вмiстом еластину i ефiрiв холестерину. В "промiжних" лiпiдних плямах збiльшується кiлькiсть пiнистих клiтин, в мiжклiтинному просторi великий вмiст лiпiдiв i колагену. Саме лiпiднi плями "промiжного" типу стають плацдармом для розвитку атеросклерозу.
У другiй стадiї хвороби утворюється атеросклеротична бляшка бiлуватого кольору, яка носить назву лiпосклерозу. В мiсцi вiдкладання лiпiдiв розростається сполучна тканина, настає пролiферацiя гладких м'язiв. До складу фiброзної бляшки входять пiнистi клiтини, насиченi лiпiдами, вакуолi в них займають бiльшу частину цитоплазми, а ядро змiщується на периферiю. Пiнистi клiтини покритi лiпiдами, колагеном, еластичними волокнами. Вони утворюють так звану фiброзну чашечку, покриту позаклiтинними лiпiдами i продуктами розпаду клiтин. Наявнiсть великої кiлькостi жовтувато-драглистої речовини за рахунок пiнистих клiтин стало причиною появи термiну атеросклероз (вiд латинського athere-кашка, sclerosis-ущiльнення). На вiдмiну вiд лiпiдних плям i смуг, атеросклеротична бляшка виступає в просвiт артерiї i звужує її. Саме це i є основним механiзмом клiнiчних проявiв атеросклерозу. Частина атеросклеротичних бляшок в процесi еволюцiї пiддається регресiї. В вiнцевих судинах серця атеросклеротичнi бляшки локалiзуються у великих екстрамуральних судинах. При звуженнi 50 % просвiту артерiї виникає iшемiя.
Третя стадiя атеросклерозу отримала назву атероматозу. В центрi бляшки пiд фiброзним покривом розвивається некроз з кристалами ХС. З пiнистих клiтин видiляються протеолiтичнi ферменти, якi ушкоджують захисний ендотелiй. На атеросклеротичнiй бляшцi утворюються виразки, а по периферiї - геморагiї. Кашкоподiбнi некротичнi маси змиваються течiєю кровi, можуть виникати тромбоемболiчнi ускладнення. Поверхня атеросклеротичної бляшки з пошкодженим ендотелiєм стає тромбогенною, що призводить до пристiнкового тромбування. Атероматоз свiдчить про прогресування хвороби, саме вiн призводить до таких грiзних ускладнень, як iнфаркт мiокарда, нестабiльна стенокардiя, iнсульт, гангрена, тромбози. Утворення фiброзних бляшок i їх розпад має хвилеподiбний характер.
В IV стадiї хвороби в атеросклеротичнiй бляшцi вiдкладаються солi кальцiю, настає кальцифiкацiя. Артерiя стає склерозованою, набуває особливої твердостi. Фiброз i кальциноз зумовлюють ущiльнення стiнки судин i їх звуження, що супроводжується порушенням кровообiгу i розвитком iшемiї. Виникають явища iшемiчної дистрофiї i некрозу.
Новизна в патогенезi атеросклерозу. Особливе значення в розвитку атеросклерозу належить гетерогенностi апоВ. Було показано, що зниження в кровi концентрацiї ХС i ЛПНЩ не вирiшує проблему атеросклерозу. В кровi хворих на IХС накопичуються пiдфракцiї ЛПНЩ, якi погано зв'язуються з рецепторним апаратом гепатоцитiв i протягом тривалого часу циркулюють в кровi.
Модифiкованi ЛП-частинки накопичуються всерединi клiтин в мiсцях ураження атеросклерозом артерiй. У хворих на атеросклероз виникають метаболiчнi субстанцiї, якi нiколи не зустрiчаються в органiзмi здорової людини. При сiмейнiй гiперхолестеринемiї та IХС в кровi виявляють особливi атерогеннi фракцiї ЛПНЩ. Отже, лiпопротеїдна теорiя розвитку атеросклерозу не може пояснити порушення обмiну ХС в клiтинах.
До 93 % всього ХС в органiзмi людини знаходиться всерединi клiтин. Не сам ХС, а продукти його метаболiзму регулюють його поступлення, депонування i вихiд з клiтин. Порушення внутрiшньоклiтинного гомеостазу ХС призводить до накопичення його в клiтинах. Порушується синтез, метаболiзм i утилiзацiя ХС в клiтинах печiнки i кишечника. Саме цi клiтини знижують надлишок атерогенних ЛП i апоВ. Таким чином, в основi порушення обмiну ЛП лежить первинний дисбаланс ХС в клiтинах. Важливими медiаторами при дислiпопротеїнемiях є оксипохiднi ХС, еквалену i ланостеролу. Однак значення первинної лiпiдної iнфiльтрацiї в генезi дислiпопротеїнемiй залишається нез'ясованим. Новi теоретичнi данi стали основою для пошуку i розробки перспективних методiв лiкування атеросклерозу.
Атеросклероз - прихована хвороба, яка десятирiччями перебiгає без симптомiв. Незалежно вiд статi, географiчного регiону чи етнiчної приналежностi, в аортi i вiнцевих судинах серця знаходять лiпоїдоз. До 30 рокiв вiн досягає свого максимуму, а потiм поступово площа лiпiдних плям в аортi зменшується з 25-30 % до 5-6 %, у вiнцевих судинах серця - з 5-6 % до 2-3 %. Тiльки близько 5-10 % лiпiдних плям трансформується в атеросклеротичнi бляшки.
При оклюзiї судини фiброзною бляшкою i пристiнковим тромбом бiльше нiж на 75 % з'являються гострi прояви iшемiї. Склерозованi судини схильнi до спазму, особливо вiнцевi судини серця. Гостра коронарна недостатнiсть може призвести до нестабiльної стенокардiї, iнфаркту мiокарда, раптової коронарної смертi.
Згiдно з клiнiчною класифiкацiєю атеросклерозу за О.Л. Мясниковим, розрiзняють доклiнiчний i клiнiчний перiоди хвороби. В другому, клiнiчному, перiодi атеросклерозу дiагностують три стадiї: i стадiя - iшемiчна, II стадiя - тромбонекротична, III стадiя - фiброзна. В i стадiї виявляють зворотнi дистрофiчнi змiни в органах. Для тромбонекротичної стадiї характерний некроз в органах або тромбоз в судинах. Нарештi, в термiнальнiй стадiї розвивається фiброз. Щодо активностi, то є фаза прогресування, стабiлiзацiї або регресу. Регрес атеросклеротичних бляшок вiдмiчається при рацiональнiй дiєтi i призначеннi гiпохолестеринемiчних препаратiв. За локалiзацiєю розрiзняють атеросклероз грудного i черевного вiддiлу аорти, вiнцевих судин серця, екстра- й iнтрамозкових судин, периферичних артерiй, ниркових артерiй, легеневої артерiї тощо. Найчастiше атеросклерозом вражається аорта, на другому мiсцi - вiнцевi судини серця, на третьому - судини мозку. З точки зору прогнозу найбiльш небезпечний атеросклероз вiнцевих судин серця.
Лiкування i профiлактика атеросклерозу. Для профiлактики i лiкування дислiпопротеїнемiї i атеросклерозу необхiдно застосовувати iндивiдуальний пiдхiд з урахуванням волi хворого до тривалого лiкування, його фiнансових можливостей, переносимостi лiкiв i супутнiх хвороб. Лiкування починають зi змiни способу життя: дiєта, фiзичнi вправи, нормалiзацiя маси тiла, вiдмова вiд курiння, обмеження вживання алкоголю.
Оскiльки найважливiшим фактором ризику виникнення атеросклерозу є дислiпопротеїнемiя, основне значення в профiлактицi i лiкуваннi належить її корекцiї. Немедикаментозної корекцiї ГЛП потребує близько 25 % населення у вiцi 20-29 рокiв, близько 45 % - у вiцi вiд 30 до 39 рокiв, близько 70 % - пiсля 40 рокiв (Р. Оганов, Н. Перова). При дотриманнi рацiональної дiєти з обмеженням тваринних жирiв i моносахаридiв у бiльшостi випадкiв настає нормалiзацiя вмiсту ХС i ТГ в плазмi кровi, що має важливе профiлактичне значення.
На концентрацiю ХС в кровi впливає його вмiст в харчових продуктах. Так, 100 мг екзогенного ХС збiльшує його концентрацiю на 10 мг/дл в плазмi. При звичайнiй їжi в органiзм дорослої людини за добу поступає 500-600 мг ХС. У осiб з ГЛП, доцiльно обмежити надходження ХС з їжею до 200-300 мг/добу. Чим вища ГЛП, тим менше має бути ХС в харчових продуктах. Таким чином, дiєта має бути в першу чергу гiпохолестеринемiчною.
При харчуваннi слiд враховувати вмiст ХС в кожному харчовому продуктi. 100 г готового харчового продукту мiстить в собi екзогенного ХС: свинячий мозок -2000 мг, нирки - 805 мг, печiнка - 438 мг, вершкове масло - 240 мг, росiйський сир - 1080 мг, голандський сир - 520 мг, чорна iкра - 500 мг, печiнка трiски - 746 мг, 30 % сметана - 130 мг, м'ясо без жиру: баранина - 98 мг, яловичина - 94 мг, свинина - 80 мг, нежирна риба - 78 мг, курка - 65 мг, кисле молоко - 20 мг, свиняче сало - 96 мг, жир курячий - 88 мг, жир яловичий - 76 мг. У жовтку одного курячого яйця знаходиться 250 мг ХС. При ГЛП в першу чергу обмежують вживання продуктiв, багатих харчовим ХС. Немає ХС в овочах, фруктах, злаках, рослинних маслах.
В денному рацiонi слiд обмежити вживання жирiв до 25-30 % енергетичної цiнностi їжi. Доцiльно, щоб частка насичених, полiненасичених i мононенасичених жирiв становила близько 10 %. Наприклад, при калорiйностi добового рацiону 2500 ккал на частку жиру має припадати 30 %, тобто 750 ккал, що становить 83 г жиру. На частку насичених, полiненасичених i мононенасичених жирiв має припадати по 28 г. Справа в тому, що рiзнi жирнi кислоти неодинаково впливають на ЛП кровi. Насиченi жирнi кислоти твердого походження сприяють пiдвищенню ГЛП, тодi як моно- i полiненасиченi жирнi кислоти мають антиатерогенну дiю.
Мононенасиченi жирнi кислоти знаходяться як в рослинних, так i тваринних жирах (сало, вершкове масло). Особливе значення має олеїнова кислота. В 100 г оливкової олiї мiститься 65 г олеїнової кислоти, соняшниковiй i кукурудзянiй - 24 г, бавовнянiй - 19 г. Деякi полiненасиченi жирнi кислоти в органiзмi не синтезуються, вони надходять тiльки з їжею. Незамiнною є лiнолева кислота. Багато її мiститься в соняшниковiй, бавовнянiй i кукурудзянiй олiї. Певне значення належить кулiнарнiй обробцi їжi. Бажано рослинний жир додавати в страви в натуральному виглядi. Небезпечне вживання згiрклих i пригорiлих жирiв. Особливої уваги заслуговують жирнi кислоти, якi мiстяться в риб'ячому жирi (ейкозопентаєнова i декозагексаєнова).
Вченi звернули увагу, що пiвнiчнi народи (ескiмоси, чукчi) вживають багато риб'ячого жиру i хворiють на IХС в 15 разiв рiдше порiвняно з європейцями (Ю.М. Лопухiн, Є.i. Чазов). В ескiмосiв при щоденному вживаннi жиру лосося, сардин, горбушi, мокрелi, рiвень ЛПНЩ в кровi був низьким при кращих реологiчних властивостях кровi.
При дослiдженнi встановлено, що в риб'ячому жирi мiстяться особливi полiненасиченi (ейкозопентаєнова i декозагексаєнова) жирнi кислоти, якi вiдносяться до групи "Омега". Вони мiстяться тiльки в рибi холодних морiв. Надлишок в їжi полiненасичених кислот "Омега-3" змiнює метаболiзм арахiдонової кислоти, знижує синтез тромбоксану, викликає антисклеротичний, гiпотензивний, протизапальний i протипухлинний ефект. При цьому покращуються реологiчнi властивостi кровi (виникає гiпокоагуляцiя). Збiльшується концентрацiя ЛПВЩ в кровi. Як показали дослiдження, проведенi в Гренландiї, при вживаннi морської риби в кiлькостi 200 г на тиждень смертнiсть вiд IХС знизилась на 50 %.
З метою первинної профiлактики атеросклерозу при ГЛП доцiльно дотримуватись певних принципiв рацiонального харчування. Залежно вiд фiнансових можливостей, бажано вживати 1-2 рази на тиждень страви з риби холодних морiв. Протягом тисячолiть люди вживали натуральнi продукти. Ось чому в харчуваннi потрiбно вiддавати перевагу натуральним продуктам, якi в кишечнику гiдролiзуються до бiльш простих речовин i всмоктуються в кров. Рафiнованi продукти доцiльно обмежувати до мiнiмуму.
Загальна калорiйнiсть їжi на 50-60 % забезпечується за рахунок вуглеводiв. При ГЛП доцiльно збiльшити вживання складних вуглеводiв при зменшеннi моно- i дисахаридiв до 7-10 % енергетичної цiнностi їжi. Особливу цiннiсть має такий складний водорозчинний неперетравлюваний вуглевод, як рослинна клiтковина. Добова доза її має бути в межах 50 г. До клiтковини вiдносять пектин, клейковину. Вони адсорбують в кишечнику ХС i виводять його з органiзму. В 100 г харчового продукту мiститься пектину: яблука - 1 г, чорна смородина - 1,1, буряк - 1,1, сливи - 0,9, морква, капуста, апельсин - 0,6. Вищезгаданi овочi i фрукти знижують рiвень загального ХС в кровi на 10-15 %. iснує приказка: "Якщо Ви з'їдаєте кожний день по яблуку, то Вам лiкар не потрiбний".
Високий вмiст водорозчинної клiтковини у вiвсяних висiвках (14 г), вiвсянiй муцi (7,7 г) вiвсяних пластiвцях "Геркулес" (1,3 г), горосi i квасолi (3,3 - 4,7 г на 100 г сухого продукту). Вживання щоденно 50 г вiвсяних висiвок або 100 г квасолi чи гороху у осiб з ГЛП через 3-4 тижнi знижує концентрацiю загального ХС в плазмi кровi на 20 %. Крiм рослинної клiтковини (харчових волокон), їжа має мiстити достатню кiлькiсть мiкроелементiв, вiтамiнiв С, Е, Р, групи В. При артерiальнiй гiпертензiї вживання кухонної солi слiд обмежити до 4-6 г на добу.
Товариство кардiологiв США пропонує три типи гiпохолестеринемiчних дiєт залежно вiд рiвня ХС в кровi i спадковостi. При гiперхолестеринемiї до 220 мг/ дл i вiдсутностi спадкової схильностi до кардiологiчних захворювань жири складають 30 % загальної калорiйностi їжi з рiвномiрним розподiлом мiж насиченими, полiненасиченими i мононенасиченими жирами. Частка вуглеводiв - 55 % калорiйностi за рахунок овочiв, фруктiв, бобових, хлiба з муки грубого помолу. На частку бiлка припадає 15 % калорiйностi (м'ясо, риба).
У осiб з гiперхолестеринемiєю мiж 220-275 мг/дл дiєта має бiльше обмежень. Частка жиру зменшується до 25 %, а вуглеводiв збiльшується до 60 % енергетичної цiнностi їжi. Потрiбно повнiстю виключити жовток курячого яйця, три рази в тиждень замiсть м'яса вживати рибу, курку. Добова доза харчового ХС зменшується до 200-250 мг.
Третiй тип дiєти призначається хворим з вмiстом ХС бiльше 275 мг/дл i коли серед близьких родичiв мали мiсце раптова смерть, iнфаркт мiокарда, важка стенокардiя. Вмiст жирiв зменшується до 20 % загальної калорiйностi, харчовий ХС не бiльше 100 мг/добу. В день вживають близько 100 г м'яса, риби або курки. Виключається жирна яловичина, свинина, яйця. Рекомендується перейти на бобовi, якi мають багато рослинного бiлка, овочi, фрукти.
Кiлька слiв про спиртнi напої при ГЛП i атеросклерозi. В невеликих дозах (не бiльше 30 мл абсолютного спирту за добу) алкоголь не протипоказаний, особливо натуральнi вина. Зрозумiло, що склянка вина не принесе бiди. Пiсля вживання невеликих доз алкоголю в кровi пiдвищується вмiст антиатирогенного альфа-ХС. Правда, це змiнений альфа-ХС i вiн не попереджує розвиток атеросклерозу. Великi дози алкоголю пiдвищують артерiальний тиск, викликають розлади ритму, в тому числi миготливу аритмiю i фiбриляцiю шлуночкiв. Нерiдко зустрiчаються випадки раптової серцевої смертi пiсля вживання великих доз спиртного.
Важливе значення в лiкуваннi ГЛП належить нормалiзацiї i пiдтриманню нормальної маси тiла. Це досягається шляхом обмеження калорiйностi їжi. Якщо немає протипоказань, то рекомендується пiдвищити фiзичну активнiсть (бiг, ходьба, плавання тощо). Одночасно потрiбно зменшити вживання алкоголю, який негативно впливає на обмiннi процеси, i є додатковим джерелом енергiї.
Перед початком дiєтотерапiї у осiб з ГЛП визначають в плазмi кровi вмiст загального ХС, ТГ i альфа-ХС. Через 2-4-6 мiс. повторно визначають їх концентрацiю. При зниженнi рiвня загального ХС на 10-20 % порiвняно з початковою величиною при одночасному зменшеннi рiвня ТГ i пiдвищеннi альфа-ХС дiєтотерапiя вважається ефективною, її доцiльно продовжувати. Через деякий час сповiльнюється розвиток атеросклерозу, настає регресiя частини атеросклеротичних бляшок. Необхiдно також при цьому врахувати можливiсть спонтанного зниження концентрацiї ХС в кровi.
Якщо протягом 4-6 мiс. при гiпохолестеринемiчнiй дiєтi вмiст ЛП не змiнився, то медикаментозну гiполiпiдемiчну терапiю починають при концентрацiї загального ХС бiльше 5,2 ммоль/л i ТГ бiльше 2,3 ммоль/л. Обмеженiсть призначення гiполiпiдемiчних препаратiв зумовлена тим, що їх необхiдно приймати практично все життя.
Для лiкування ГЛП всiх типiв використовують нiкотинову кислоту (КН). Початкова доза 100 мг в 3 прийоми пiд час їжi. Поступово дозу збiльшують до1-3 г в добу. КН пригнiчує акумуляцiю цАМФ, який є активатором триглiцеридної лiпази. Пiд її впливом знижується синтез ТГ в печiнцi i надходження їх в плазму кровi. Одночасно знижується синтез ЛПНЩ i ЛПДНЩ, чим можна пояснити гiпохолестеринемiчний ефект КН. Вазодилатацiя артерiй продовжується до 2 годин. При довготривалому прийомi КН концентрацiя ТГ знижується на 40-60 %, ХС - на 10-25 % при збiльшеннi вмiсту альфа-ХС на 5-15 %. Таким чином, КН впливає в першу чергу на триглiцеридемiю.
Побiчнi ефекти КН: свербiння шкiри, вiдчуття припливу кровi, дистрофiя печiнки, гiперурикемiя, зниження толерантностi до вуглеводiв, гiперемiя обличчя. Вони зустрiчаються у 30 % пацiєнтiв i не дають можливостi проводити довготривале лiкування. Необхiдно бути обережним при призначеннi КН хворим на виразкову хворобу.
Похiдними фiброєвої кислоти є гемфiброзил, безафiбрат, фенофiбрат. Вони знижують концентрацiю ТГ на 20-60 %, ХС - на 10-25 % при збiльшеннi альфа-ХС на 5-25 %. Фiбрати показанi при гiпертригiцеридемiї, сiмейнiй гiперхолестеринемiї, цукровому дiабетi. Недоцiльно застосовувати гемфiброзил для вторинної профiлактики IХС. Через кiлька днiв пiсля призначення фiбратiв в кровi знижується концентрацiя ЛПДНЩ. Зниження рiвня ТГ пов'язане з активацiєю лiпопротеїдної лiпази в жировiй тканинi, одночасно пiдсилюється катаболiзм ХС в печiнцi при пригнiченнi його синтезу. Вiдмiна гемфiброзилу призводить до пiдвищення концентрацiї ЛП в кровi до попереднього рiвня. Фiбрати необхiдно вживати мiсяцi i роки з короткочасними перервами. Серцево-судиннi ускладнення при тривалому застосуваннi гемфiброзилу знижуються на 34 %. Протипоказання для призначення фiбратiв: важка функцiональна недостатнiсть печiнки i нирок, вагiтнiсть.
При тривалому прийомi фiбратiв у частини хворих дiагностують диспепсiю, збiльшення маси тiла, мiозит, облисiння, лейкопенiю, холецистопатiю, жовчнокам'яну хворобу. Через ризик виникнення кровотеч не рекомендується призначати фiбрати одночасно з антикоагулянтами.
За кордоном знайшов широке застосування для профiлактики i лiкування атеросклерозу холестирамiн (колестiпол, квестран), який вважають секвестраном (поглиначем) жовчних кислот. Випускають холестирамiн (ХА) в пакетиках по 4 г, добова доза коливається вiд 8 до 32, i в середньому 16 г в 2-3 прийоми. Перед вживанням порошок змiшують з рiдиною. Показаний при ГЛП II типу, особливо II А. Вiн знижує концентрацiю ХС на 20-30 %, дещо бiльше, нiж КН i фiбрати.
ХА не всмоктується в кишечнику, а зв'язує жовчнi кислоти i виводить їх з каловими масами. Внаслiдок зниження адсорбцiї жовчних кислот пiдсилюється катаболiзм ХС. Крiм того, жовчнi кислоти необхiднi для всмоктування ХС з кишечника. Отже, при вживаннi ХА знижується всмоктування ХС з кишечника. У деяких осiб це призводить до пiдвищення синтезу ендогенного ХС i збiльшення рiвня ТГ, що зменшує гiпохолестеринемiчний ефект ХА. Вiдмiна препарату призводить до пiдвищення концентрацiї ХС в плазмi.
У невеликої частини хворих ХА викликає диспепсiю, що проявляється метеоризмом, нудотою, запорами. При добовiй дозi 24 г погiршується всмоктування жирiв. ХА пригнiчує активнiсть глiкозидiв, тироксину.
Для вторинної профiлактики i лiкування атеросклерозу використовують пробукол, який вiдноситься до антиоксидантiв. Механiзм його гiпохолестеринемiчної дiї зумовлений зниженням швидкостi синтезу ЛПНЩ i основних апопротеїнiв ЛПВЩ (апоАi i апоА II). В середньому пробукол знижує рiвень загального ХС в сироватцi кровi на 13-23 %. Небажаним є одночасне зниження концентрацiї альфа-ХС. Таким чином, пробукол пригнiчує синтез ЛПНЩ i ЛПВЩ, не впливаючи на рiвень ТГ в кровi.
На раннiй стадiї атеросклерозу пробукол iнгiбує синтез ХС, прискорює катаболiзм ЛПНЩ, пригнiчує адсорбцiю ЛП з кишечника, збiльшує екскрецiю жовчних кислот. Як антиоксидант вiн захищає клiтини вiд токсичної дiї активних форм кисню. Пробукол - досить ефективний препарат у хворих на сiмейну гiперхолестеринемiю, зумовлену дефiцитом рецепторiв для ЛПНЩ на клiтинах. Довготривале лiкування (роки) призводить до регресiї ксантом, незважаючи на одночасне зниження рiвня альфа-холестерину. Регресiя атеросклеротичних бляшок настає при концентрацiї ХС бiльше 5,2 ммоль/л.
Добова доза пробуколу 1 г (по 500 мг в 2 прийоми). При вiдсутностi гiпохолестеринемiчного ефекту дозу збiльшують до 1,5 г/добу. Препарат малотоксичний, приймають його мiсяцями, в жировiй тканинi зберiгається до 6 мiсяцiв. Вiдмiна пробуколу через 16-30 тижнiв призводить до початкової ГПХ. При довготривалому призначеннi препарату у 10 % осiб вiдзначають побiчнi ефекти: нудоту, блювання, бiль у животi, кропивницю. Незважаючи на подовження iнтервалу Q-Т на ЕКГ, даних, якi свiдчать про аритмогенний ефект препарату, не виявлено. Не призначають пробукол при вагiтностi.
Найбiльш ефективними i перспективними гiполiпiдемiчними засобами є статини: ловастатин, правастатин, симвастатин (зокор), флувастатин. Активна форма статинiв блокує фермент 3-гiдрокси-3-метилгмотарил-коензим А-редуктазу (НМ-У-СоА), який є каталiзатором бiосинтезу ХС в печiнцi i судиннiй стiнцi. В терапевтичних дозах ловастатин i його аналоги мають органоспецифiчну дiю, знижують концентрацiю в кровi ХС, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ТГ i незначно пiдвищують - ЛПВЩ. Гiполiпiдемiчний i антиатерогенний ефекти зумовленi впливом на систему регуляцiї внутрiшньоклiтинного синтезу ХС.
В Скандинавських країнах протягом 5,4 рокiв вивчали ефективнiсть симвастатину у 4444 хворих, якi перенесли iнфаркт мiокарда або мали стенокардiю з рiвнем загального ХС 5,5-8,0 ммоль/л. Перша група хворих одержувала плацебо, а друга - симвастатин в дозi вiд 10 до 40 мг/добу. Якщо в групi плацебо концентрацiя лiпiдiв суттєво не змiнились, то при застосуваннi симвастатину рiвнi ХС, ЛПНЩ, ТГ знизилась на 25,39 i 10 % при пiдвищеннi ЛПВЩ на 8 %. За перiод спостереження у другiй групi загальна смертнiсть була нижчою на 29 %. При лiкуваннi симвастатином на 40 % знизився ризик фатальних коронарних ускладнень i в 37 % хворих вiдпала необхiднiсть у проведеннi аортокоронарного шунтування або балонної ангiопластики.
Добова доза ловастатину, правастатину, симвастатину, флувастатину - 20-40 мг, маскимум 80 мг на один прийом у вечiрнi години. Гiполiпiдемiчний ефект настає через 2 тижнi з максимумом на 4-6 тижнi. При вiдмiнi лiкiв рiвень ХС знову пiдвищується. Протипоказання для їх призначення: вагiтнiсть, пiдвищена чутливiсть, активний гепатит. Препарати цiєї групи малотоксичнi, побiчнi ефекти зустрiчаються в 1 % випадкiв. До них вiдносять пiдвищення активностi трансамiназ, м'язовi болi, м'язову слабiсть, рабдомiолiз, диспепсiю тощо.
На основi багатоцентрових коронарографiчних дослiджень показано, що статини викликають стабiлiзацiю атеросклеротичної бляшки зi зменшенням вмiсту лiпiдiв (Н.А. Грацианский). Зниження рiвня ХС сповiльнює прогресування атеросклерозу при лiкуваннi протягом 2-5 рокiв. Одночасно вiдмiчається покращання функцiй ендотелiю судин, що призводить до дилатацiї стенозованих артерiй
У бiльшостi країн свiту кардiологами досягнено консенсусу вiдносно вторинної профiлактики атеросклерозу i IХС. Статини слiд призначати з моменту встановлення дiагнозу атеросклероз. Щодо гострого коронарного синдрому i IМ, то їх слiд застосовувати з моменту появи ангiнозного приступу незалежно вiд рiвня ХС в кровi. Стартова доза симвастатину, як найбiльш ефективного препарату з групи статинiв, 10-20 мг/добу. Пiдвищується доза не ранiше, нiж через 1-2 мiс вiд початку лiкування при вiдсутностi гiполiпiдемiчного ефекту. Намiтилась чiтка тенденцiя до збiльшення стартової дози статинiв до 20-40 мг/добу.
Крiм стабiлiзацiї атеросклеротичної бляшки, статини попереджують її пошкодження i формування тромбозу, мають протизапальний, антитромботичний i антитромбоцитарний ефекти. Довготривале їх застосування призводить до зниження загальної смертностi, у тому числi вiд IМ, iнсульту, зменшує частоту повторних шпиталiзацiй з приводу гострого коронарного синдрому та гострого порушення мозкового кровообiгу. Отже, статини є базисною терапiєю атеросклерозу, вони покращують якiсть життя та його тривалiсть. Необхiдна державна дотацiя хворим, якi потребують постiйної терапiї статинами.
Згiдно матерiалiв Європейського конiгресу кардiологiв за 2004 р. в кардiологiї помiтна чiтка тенденцiя до збiльшення середнiх доз статинiв. З'явилися два нових напрямки в боротьбi з гiперхолестеринемiєю i клiнiчними проявами атеросклерозу: 1) агресивна терапiя i 2) комбiнована гiпохолестеринемiчна терапiя.
При проведеннi агресивної терапiї добиваються зниження ХС на 50-60 вiдсоткiв порiвняно з вихiдним рiвнем. Для цього застосовують аторвастатин у дозi 80 мг/добу, або впроваджують препарати з новими можливостями (розувастатин). Мiж тим при другiй методицi комбiнують 10 мг езетiмiбу (iнгiбiтора адсорбцiї ХС) з 20 мг симвастатину. Застосування високих доз статинiв при агресивнiй терапiї збiльшує ризик побiчних реакцiй. Призначення аторвастатину 80 мг/добу збiльшує в 3 рази частоту пiдвищення активностi трансамiназ, креатинфосфокiнази i появу мiалгiй. Комбiнацiя езетiмiбу з симвастином є бiльш вдалою, при суттєвому зниженнi ХС в кровi не виникає мiопатiй або бувають дуже рiдко.
При клiнiчних проявах периферичного атеросклерозу (облiтеруючий атеросклероз артерiй нiг, дiабетична ретинопатiя, атеросклероз мозкових судин, стенокардiя напруження) призначають продектин (пармiдин). Препарат зменшує набряк iнтими, пригнiчує адгезiю тромбоцитiв, покращує реологiчнi властивостi кровi, посилює регенерацiю еластичних волокон судинної стiнки в мiсцях депонування ХС. В той же час продектин не має гiпохолестеринемiчного ефекту. Випускається в таблетках по 250 мг, добова доза - 1-1,5 г.
В бiльшостi випадкiв дотримання гiпохолестеринемiчної рацiональної дiєтотерапiї протягом кiлькох мiсяцiв призводить до зниження концентрацiї ХС i ТГ в плазмi кровi у осiб з ГЛП. Якщо ГЛП зберiгається, то для корекцiї дислiпопротеїнемiї призначають монотерапiю одним iз згаданих вище препаратiв. При зниженнi концентрацiї ХС менше 10-20 % через 2-4 мiс. вiд початку лiкування використовують комбiнацiю з 2 медикаментiв. Додатковий гiпохолестеринемiчний ефект спостерiгається при одночасному призначеннi правастатину i пробуколу. В цих випадках вiдмiчається зниження концентрацiї загального ХС в середньому на 41 %. При лiкуваннi холестирамiном i пробуколом протягом року в осiб з вираженою ГЛП вмiст ХС знизився на 77 %, а регресiя атеросклеротичних бляшок вiдмiчалась у 35 % випадкiв.
Значнi труднощi бувають при лiкуваннi сiмейної гетерозиготної гiперхолестеринемiї. У таких випадках iз самого початку на фонi гiпохолестеринемiчної дiєти призначають монотерапiю або ще краще, комбiнацiю 2 медикаментiв пiд контролем лiпiдограми кровi. Доцiльно обмежити прийом екзогенного ХС до 200 мг в день. При необхiдностi проводять корекцiю медикаментозної терапiї. Слiд пам'ятати, що довготривале призначення гiпохолестеринемiчних медикаментiв провокує утворення токсичних i канцерогенних речовин.
Для вторинної профiлактики атеросклерозу i його ускладнень призначають антиагреганти. Механiзм їх дiї спрямований на блокування синтезу тромбоксану, пригнiчення адгезiї i агрегацiї тромбоцитiв, покращання реологiчних властивостей кровi. При гострому iнфарктi мiокарда, нестабiльнiй стенокардiї, облiтеруючому атеросклерозi артерiй нiг, тромбозi лiвого шлуночка, тромбоемболiї мозкових судин i iнсультi, загрозi внутрiшньосудинного тромбозу призначають ацетилсалiцилову кислоту по 0,1 г на добу протягом багатьох мiсяцiв. Як правило, при вiдсутностi протипоказань ацетилсалiцилову кислоту призначають по 0,1 г/добу протягом року. За кордоном препарат приймають протягом кiлькох рокiв. При систематичному прийомi антиагрегантiв зменшується ризик виникнення повторного iнфаркту мiокарда.
Новi пiдходи до лiкування атеросклерозу. Враховуючи значення змiн бiлкового i фосфолiпiдного складу ЛП в кровi, наявнiсть особливих атерогенних фракцiй ЛПНЩ i гетерогенностi апоВ, гiпохолестеринемiчнi препарати не можуть цiлком вирiшити проблему атеросклерозу. До того ж, значне зниження вмiсту ХС в кровi з пригнiченням його синтезу може спровокувати розвиток злоякiсних пухлин, збiльшення смертностi.
При вiдсутностi ефекту вiд гiпохолестеринемiчної терапiї використовують гемосорбцiю, плазмаферез, тромбоцитоплазмаферез, iмуноферез. Одночасне використання гiпохолестеринемiчних препаратiв i гемосорбцiї дає позитивнi результати в 70-80 % випадкiв. При гемосорбцiї вiдбувається перфузiя кровi через сорбент, в плазмi кровi i еритроцитах знижується концентрацiя загального ХС i його атерогенних фракцiй. Одночасно зменшується вмiст циркулюючих iмунних комплексiв при пiдвищеннi кiлькостi iмунокомпетентних клiтин.
Метод плазмаферезу базується на можливостi роздiлити великi об'єми кровi на компоненти з наступним вiдновленням нормального складу кровi шляхом замiни окремих iз них. У хворих на IХС з ГЛП видаляють до 900-1200 мл плазми з адекватною замiною реополiглюкiном або фiзiологiчним розчином натрiю хлориду. Пiсля проведення сеансу плазмаферезу покращуються реологiчнi властивостi кровi, мiкроциркуляцiя, вирiвнюється дисбаланс в системi iмунокомпетентних клiтин. Клiнiчний ефект тимчасовий, терапiя має симптоматичний характер.
Новим методом лiкування спадкової сiмейної гiперхолестеринемiї став метод iмуноферезу ЛПНЩ. Метод базується на використаннi колонок iз сорбентом моноклональних антитiл до ЛПНЩ, розроблений у ВКНЦ. Принципова схема проведення процедури ЛПНЩ-аферезу така. До хворого пiдключають систему екстракорпорального кровообiгу з сепаратором для вiддiлення плазми вiд формених елементiв кровi. Двi колонки з iмуносорбентом включають по черзi. В процесi процедури вiдбувається специфiчна сорбцiя атерогенних ЛП з кровi хворого. Процедури повторюються з iнтервалом в 7-10 днiв. Вмiст ХС в кровi знижується майже в 2 рази, потiм поступово знову пiдвищується. Пiсля повторних процедур ЛПНЩ- аферезу в багатьох випадках рiвень ХС нормалiзується. Одночасно вiдбувається регресiя атеросклеротичних бляшок, про що свiдчить зниження в них рiвня ефiрiв ХС, вiльного ХС i ТГ. Ранiше хворi на сiмейну спадкову гiперхолестеринемiю були приреченi i вмирали в молодому вiцi. Сьогоднi в спецiалiзованих клiнiках вони одержують ефективне лiкування.
Людям досить важко вiдмовиться вiд смачної i жирної їжi. Саме це призвело до створення ентеросорбентiв, якi приймають за годину до їди або пiд час їди. В кишечнику вони адсорбують жовчнi кислоти i ХС, утворюючи погано розчиннi комплекси. Значна частина ХС i жовчних кислот виводиться з каловими масами. Одночасно пригнiчується утворення мiцел. Зменшення всмоктування ХС з кишечника супроводжується iнгiбiцiєю синтезу ЛПНЩ в печiнцi.
В Українi використовують енетросорбент СКН i по 15 г за годину до їди протягом 2-3 тижнiв. Другий препарат цiєї групи - ентеросорбент "Днепр-МН" призначають по 0,3-0,6 г (1-2 таблетки) також за годину до їди 3-4 рази на день. Побiчним ефектом є те, що у частини хворих ентеросорбенти стимулюють внутрiшньоклiтинний синтез ХС. Тому бажано комбiнувати ентеросорбенти зi статинами по 20 мг/добу. В цiлому слiд вiдмiтити, що методики лiкування i профiлактики ГЛП ентеросорбентами знаходяться на стадiї розробки i апробацiї.
Первинна профiлактика атеросклерозу. Труднощi первинної профiлактики полягають в тому, що бiльшiсть людей в молодому i середньому вiцi з ГЛП i лiпоїдозом артерiй почувають себе здоровими i не хочуть навiть слухати про якiсь заходи профiлактики, результатiв яких потрiбно чекати досить довго - 5-10 рокiв.
В 1979 р. Роуз опублiкував стратегiю профiлактики атеросклерозу та IХС з введенням термiнiв "стратегiя високого ризику" i "популяцiйна стратегiя", якi одержали мiжнародне визнання (Epstein). Протягом тривалого часу кардiологи дискутували з приводу доцiльностi "стратегiї високого ризику" i "популяцiйної стратегiї", їх мiсця в профiлактицi кардiологiчних захворювань. По сутi це два рiзних пiдходи до однiєї i тiєї ж проблеми, якi доповнюють один одного.
"Стратегiя високого ризику" поширюється на осiб з високим ступенем ризику виникнення IХС. Її ще називають сiмейною профiлактикою, бо вона спрямована на зменшення факторiв ризику в конкретнiй сiм'ї.
"Стратегiя високого ризику" носить переважно пасивний характер, коли хворi звертаються до лiкаря. Вона проводиться при сiмейнiй гiперлiпiдемiї, артерiальнiй гiпертензiї, ожирiннi, випадках раптової серцевої смертi в родинi у вiцi до 60 рокiв i включає в себе призначення рацiональної дiєти, гiпохолестеринемiчних i гiпотензивних препаратiв. Рiзниця мiж первинною i вторинною профiлактикою атеросклерозу умовна.
У ХХ сторiччi атеросклероз став епiдемiєю на земнiй кулi, тепер мова йде вже про "хвору популяцiю". До цього населення призвели шкiдливi звички i сучасний спосiб життя. Для оздоровлення "хворої популяцiї" бiльше пiдходить "популяцiйна стратегiя", яка направлена на осiб з середнiм ступенем ризику IХС i атеросклерозу. Вона носить масовий характер, тому що 2/3 дорослого населення мають один або бiльше факторiв ризику. Основне завдання при "популяцiйнiй стратегiї" - виховання у дiтей таких повсякденних звичок, якi дозволять утримувати фактори ризику атеросклерозу на низькому рiвнi. Починають її проводити в сiм'ї, продовжують в школi. На жаль, важко передбачити в дитячому вiцi, у якої конкретно дитини пiзнiше будуть мати мiсце фактори ризику виникнення атеросклерозу. Саме тому потрiбна "популяцiйна стратегiя" в дорослому i похилому вiцi. Вона допоможе боротись з атеросклерозом вiнцевих судин i судин мозку як з епiдемiєю. Потрiбно дотримуватись рацiонального харчування з молодого вiку. Тiльки тодi, коли самi люди почнуть турбуватись про своє здоров'я i спосiб життя, ми можемо сподiватись на зниження захворюваностi та смертностi вiд атеросклерозу. Щоб людина змiнила ставлення до свого здоров'я має бути сильна мотивацiя, в тому числi економiчна.
З кiнця 60-х рокiв ХХ сторiччя в США i деяких iнших країнах (Канада, Австралiя, Нова Зеландiя) смертнiсть вiд IХС знизилась на 30 %. Цього було досягнено з допомогою багатофакторної профiлактики. Боротьба з IХС проводилась за наступними напрямками:
1) обмеження або вiдмова вiд курiння;
2) дотримання рацiональної дiєти при ГЛП з пiдвищенням фiзичної активностi;
3) медикаментозна терапiя при АГ;
4) призначення за показаннями антиагрегантiв i бета-блокаторiв;
5) аортокоронарне шунтування.
В першу чергу в США вiд курiння вiдмовилась бiльшiсть лiкарiв. При нiкотиновiй залежностi призначають гiпноз, рефлексотерапiю, психотерапiю, антинiкотиновi таблетки. Чимале значення має глибоке переконання в необхiдностi вiдмовитись вiд сигарет.
Бажано, щоб пiсля 30-40 рокiв визначали лiпiдограму кровi у чоловiкiв, насамперед при кардiалгiях i АГ. Необхiдно пам'ятати, що з вiком концентрацiя ХС i ТГ в плазмi кровi пiдвищується. При дiагностицi ГЛП призначають гiпохолестеринемiчну дiєту. У бiльшостi випадкiв настає нормалiзацiя лiпiдограми. При сiмейнiй спадковiй ГЛП на фонi рацiональної дiєти призначають гiпохолестеринемiчнi медикаменти незалежно вiд вiку хворого.
Важливе значення в первиннiй профiлактицi атеросклерозу та IХС належить фiзичнiй активностi. Регулярнi фiзичнi вправи з молодого вiку вважають предиктором низької захворюваностi на IХС. Чим рiдше бувають епiзоди iшемiї мiокарда, тим менший ризик виникнення захворювань серця.
Згiдно робiт Wood i спiвавт., значнi фiзичнi навантаження супроводжуються розширенням вiнцевих судин серця i покращанням колатерального кровообiгу. В економiчно розвинених країнах свiту при збiльшеннi фiзичної активностi чимало людей вiдмовляються вiд курiння або зменшують кiлькiсть сигарет. По сутi, фiзична активнiсть спрямована на боротьбу з такими факторами ризику, як гiподинамiя, ожирiння, курiння. Особи, якi систематично займаються фiзичними вправами, переважно худорлявi.
Помiрна фiзична активнiсть сприятливо впливає на осiб з пiдвищенням артерiального тиску. Потрiбно пам'ятати, що при безсимптомному перебiгу стенозуючого коронаросклерозу в деяких випадках настає раптова коронарна смерть пiд час iнтенсивних навантажень. В 1984 роцi знаменитий ентузiаст i проповiдник "бiгу вiд iнфаркту" Джим Фiке раптово помер в 52 роки пiд час бiгу, що викликало шок серед його послiдовникiв. Ось чому кожна здорова i хвора людина має знати межу своїх фiзичних можливостей i толерантнiсть до фiзичних навантажень. У хворих це визначається за допомогою велоергометрiї. В середньому раптова серцева смерть серед осiб з низькою фiзичною активнiстю зустрiчається в 2 рази частiше.
При високiй фiзичнiй активностi в кровi пiдвищується вмiст ЛПВЩ i апоАi при зниженнi вмiсту загального ХС i ТГ. Фiзичнi навантаження покращують реологiчнi властивостi i пiдвищують фiбринолiтичну активнiсть кровi.
Кожна людина сама або за рекомендацiєю сiмейного лiкаря чи кардiолога вибирає для себе вид i темп фiзичних навантажень при регулярному їх дотриманнi. В молодому вiцi рекомендується бiг, плавання, спортивнi iгри (волейбол, баскетбол тощо). Люди похилого вiку перевагу повиннi вiддавати ходьбi як найбiльш фiзiологiчному навантаженню. Бажано щоденно проходити не менше 5 км зi швидкiстю 4-5 км/год, залежно вiд самопочуття i толерантностi до фiзичних навантажень.
Гiпохолестеринемiчна дiєта, вiдмова вiд курiння, лiкування АГ, фiзична активнiсть - основнi методи первинної профiлактики атеросклерозу. Сприяє ефективностi профiлактичних заходiв високий рiвень санiтарно-гiгiєнiчних знань населенння. Чимале значення мають засоби масової iнформацiї, введення законодавчих актiв для боротьби з курiнням. Потребує покращання забезпечення населення харчовими продуктами, в тому числi з низьким вмiстом холестерину.
Лiтература
1. Александров А.А. Выявление и профилактика факторов риска ишемической болезни сердца с детского и подросткового периода - перспективный подход современной кардиологии// Кардиология. - 1991. - № 6. - С.105-110.
2. Вихерт А.М., Дробкова И.П. Ранние стадии атеросклероза. Морфогенез липидных пятен аорты у детей// Тер. архив. - 1985. - № 11. - С.21-25.
3. Грацианский Н.А. Стабилизация и регресия атеросклероза в ангиографических исследованиях у человека - "косметический" эффект или реальное вмешательство в течение коронарной болезни сердца// Кардиология. - 1995. - № 6. - С.4-19.
4. Диагностика кардиологических заболеваний, справочное пособие/ Под ред. В.В.Горбачева. - Минск, 1990. - С.16-40.
5. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. - М.: Медицина, 1987. - С.150-160.
6. Лопухин Ю.М. О науке, творчестве и здоровье// М.: Значение, 1991. - С.189.
7. Оганов Р., Перова Н. Коррекция дислипидемий. Конспект практического врача // Медицинская газета. - 29 декабря 1990 г.
8. Применение правастатина при ишемической болезни сердца // Международный журнал медицинской практики. - 1999. - № 7 - С.17.
9. Пиорала К. Предшественники атеросклероза у детей - возможности профилактики: факты и гипотезы. // Тер.архив. - 1985. - № 11. - С.26-29.
10. Парфенова Н.С., Шестов Д.Б. Апопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза // Кардиология. -1995. - № 4. - С.41-48.
11. Раффленбойль В. Патогенез и предупреждение коронарного склероза Pharmedicum. - 1995. - № 2. - С.5-7.
12. Чазов Е.И. и соавт. Новое в изучении патогенеза и лечения атеросклероза// Клиническая медицина. - 1991. - № 3. - С.7-11.
13. Epstein. Стратегия массовой профилактики основных сердечно-сосудистых заболеваний// Тер. архив. - 1985. - № 11. - С.13-20.