Етіологія. В останні десятиліття значно почастішали побічні реакції і ускладнення медикаментозної терапії. Вони найчастіше виникають у зв’язку із клінічним застосуванням бензилпеніциліну, стрептоміцину, тетрацикліну, левоміцетину, канаміцину, сульфаніламідів, гетерогенних сироваток. МХ можуть спричиняти середники, які використовуються як засоби патогенетичної та симптоматичної терапії.

Патогенез. До факторів схильності відносяться: поліпрагмазія, відсутність достатніх показань до призначення препарату, повторні і тривалі курси лікування, передозування добової та курсової доз, індивідуальна непереносимість, недостатність ферментних систем, неповноцінна функція печінки та нирок, перехресна сенсибілізація, преморбідний стан (попередні та супутні захворювання, неврологічні та ендокринні порушення, харчова алергія, інсоляція, профілактична вакцинація та ін.).

В клініці інфекційних хвороб МХ найчастіше виникає у хворих на грип та інші гострі респіраторні вірусні інфекції, черевний тиф, вірусні гепатити, дизентерію, глистну інвазію, при супутніх грибкових захворюваннях.

Виділяють три групи ускладнень МХ: 1.алергічні реакції, 2.токсичні явища, 3. дисбактеріози і суперінфекції.

Алергічні реакції виникають, головним чином, через нераціональне та безладне використання антибіотиків та інших хіміотерапевтичних препаратів, передусім на пеніцилін, новокаїн і ацетилсаліцилову кислоту. За даними ВООЗ, частота алергічних реакцій на пеніцилін коливалась в різних країнах від 0,7 % до 10 %. Дещо рідше алергічні реакції спостерігаються при використанні стрептоміцину, відносно рідко - антибіотиків із груп макролідів, тетрациклінів, аміноглікозидів і левоміцетину. Частота ускладнень зростає у хворих на інфекційно-алергічні захворювання.

В патогенезі алергічних реакцій провідну роль відіграє реакція антиген-антитіло. Багато препаратів (антитоксичні сироватки, вакцини) мають властивості алергенів. Однак, більша частина хіміотерапевтичних засобів є гаптенами і набувають антигенних властивостей після з’єднання із білками організму. У деяких препаратів алергічні властивості з’являються лише після хімічної трансформації (найчастіше після окислення), тобто гаптенами стають їх метаболіти.

Антитіла, які утворились (реагіни), осідають на мембранах клітин. Шляхом сполучення алергенів із фіксованими антитілами утворюються імунні комплекси, які травмують ендотелій судин. При цьому продукуються різні аміни - гістамін, серотонін, ацетилхолін, гепарин, кініни, які виявляють дію на нервову систему, гладку мускулатуру бронхів і кишечника та підвищують проникність кровоносних судин.

Розрізняють алергічні реакції негайного і сповільненого типів. Перші пов’язані із циркуляцією відповідних антитіл, другі - з імуноцитами, головним чином лімфоцитами. Обидві реакції організму спрямовані на видалення чи локалізацію чужорідної речовини.

Між дозою алергену і важкістю алергічної реакції немає чіткої залежності. При значній сенсибілізації організму алергічні ускладнення можуть настати від мізерної дози препарату. Поряд із цим важкість клінічних проявів алергічної реакції зростає при продовженні його поступлення. На частоту і вираженість алергічних реакцій впливають схильність, вік хворого, наявність грибкових уражень (спільний з пеніциліном антиген), інших захворювань, паралергії, а також властивості хіміотерапевтичного препарату і його метаболітів, спосіб введення речовини. Особливо часто алергічні реакції виникають при місцевому використанні і парентеральному введенні ліків, аерозольній терапії, порівняно рідше - при пероральному призначенні. Препарати пролонгованої дії створюють в організмі депо, з якого вони повільно виводяться, що може зумовити розвиток важкої і тривалої алергічної реакції. Інколи алергічна реакція виникає відразу ж після першого введення препарату.

Токсичні реакції організму пов’язані з наявністю у більшості хіміотерапевтичних препаратів токсичних властивостей. Інтенсивність реакцій залежить не тільки від хімічної будови речовини, але і від її дози, тривалості лікування, особливостей взаємодії з іншими медикаментозними засобами, станом організму хворого. Токсична дія препаратів посилюється у дітей, осіб похилого віку, хворих. Більшість хіміотерапевтичних засобів діє вибірково на окремі органи та системи.

Дисбактеріози та суперінфекції виникають внаслідок пригнічення нормальної мікрофлори і переважного розмноження мікробів, які не чутливі до препарату. У зв’язку із зменшенням антагоністичної активності нормальної мікрофлори можуть активізуватись гриби (найчастіше роду кандіда), стафілококи, синьогнійна паличка, анаероби та ін. Крім порушення мікробного біоценозу, спостерігається зниження бар’єрної функції травного каналу, регіонарних лімфатичних вузлів, макрофагальної системи; розвиваються аутоімунні та дистрофічні процеси. Внаслідок пригнічення мікрофлори кишечника, яка синтезує вітаміни, може настати недостатність в організмі хворого вітамінів групи В, РР, пантотенової кислоти.

При введенні великих доз бактерицидних антибіотиків, особливо в перші дні захворювання, може розвинутись реакція бактеріолізу (Яриша-Герксгеймера), спричинена швидким руйнуванням мікробів і звільненням великої кількості ендотоксинів. Вона описана при антибіотикотерапії менінгококової інфекції, черевного тифу, бруцельозу, лептоспірозу, стафілококової інфекції та ін.

Клініка. Розрізняють декілька клінічних форм алергічних реакцій.

При анафілактичному шоку раптово виникають різка слабість, затруднене дихання, задишка, кашель, стиснення і біль за грудиною, відчуття страху, виражена блідість шкірних покривів, холодний піт, судоми в кінцівках. Потім з’являються жар, озноб, свербіння шкіри, нудота блювота, болі в ділянці серця і живота, тахікардія, різко падає артеріальний тиск. Можлива втрата свідомості. Нерідко можливі мимовільні сечопуск і дефекація. При наростанні явищ серцево-легеневої недостатності хворий може загинути в лічені хвилини, якщо не надати йому невідкладну допомогу. В окремих випадках шок перебігає легко, у вигляді “малої анафілаксії”.

У випадках серотерапії і серопрофілактики інфекційних хвороб, лікування антибіотиками, переважно пеніциліном, стрептоміцином, левоміцетином може розвинутись синдром сироваткової хвороби. Інкубаційний період триває в середньому 5-12 днів. Основні клінічні симптоми: підвищення температури тіла, гіперемія слизових оболонок повік, зіву, збільшення лімфатичних вузлів, припухання і болючість окремих суглобів, поява сверблячого висипання на шкірі у вигляді кропивниці. Хворі скаржаться на біль голови, загальну слабкість, спастичний біль в животі, нудоту, блювоту. При гіпертермії можуть спостерігатись судоми, марення. В крові еозинофілія і лейкопенія, в сечі еритроцити, білок і циліндри. Тривалість захворювання 1-2 тижні, інколи до місяця.

Нерідко основним проявом МХ є набряк Квінке, який характеризується раптовою обмеженою чи поширеною інфільтрацією підшкірної жирової клітковини і слизових оболонок. Припухлі ділянки підвищуються над поверхнею, блідо-рожевого кольору, частіше виникають на обличчі, кінцівках, в ділянці зовнішніх статевих органів. Можуть з’являтися на слизовій рота, язика, мигдаликів і гортані, супроводжуються ядухою, яка небезпечна для життя. При абдомінальній локалізації спостерігаються різкий біль, блювота, профузний пронос із домішками крові.

Крім уртикарної висипки, алергічні ураження шкіри можуть проявлятись еритематозною, коро- і скарлатиноподібною, розеольозною, геморагічною висипкою із сверблячкою і печією. В окремих випадках з’являються екзантема, дерматит, поліморфна ексудативна еритема.

Алергічні стоматити, які спричиняються лікарськими засобами, перебігають за типом катарального чи катарально-геморагічного запалення. Хворі скаржаться на сверблячку, болі та сухість в роті. Слизова рота набрякла і гіперемована, інколи виявляються пухирці та ерозії. Спинка язика гладка, блискуча чи вкрита нальотом.

Дуже важко перебігають алергічні синдроми Лайєла і Стівенса-Джонсона, які належать до варіантів поліморфної еритеми. Синдром Лайела (токсичний епідермальний некроліз) відносно частіше зустрічається у хворих на вірусні інфекції. Звичайно на тулубі і кінцівках з’являються великі овальні плями червоного кольору з фіолетовим відтінком, які швидко перетворюються в міхурі, наповнені прозорою рідиною. Після їх вскриття утворюються обширні ділянки яскраво-червоної ерозії, які нагадують опік. Такі ж зміни можуть локалізуватись на слизовій рота, дихальних шляхів, травного тракту, уретри. Загальний стан хворих важкий, температура підвищується до 39-41 ° С, розвивається клініка сепсису. 40-60 % хворих помирають. Після клінічного одужання можливі рецидиви.

При синдромі Стівенса-Джонсона спостерігається геморагічне запалення слизових оболонок, шкіри і внутрішніх органів (нирок, легень, мозкових оболонок), яке супроводжується високою лихоманкою, задишкою, кашлем з домішками крові в харкотинні, кровавим проносом, порушенням свідомості.

Алергічні реакції можуть перебігати із переважним ураженням певної системи організму - дихальної (риніт, трахеобронхіт, бронхіальна астма), серцево-судинної (міокардит), травної (стоматит, езофагіт, гастроентерит), сечовидільної (нефрит).

У частини хворих виявляється тільки еозинофілія, яка може перерости в еозинофільний гіперлейкоцитоз.

Клініка токсичних реакцій залежить від переважного ураження певних органів і систем. Нейротоксичні прояви можуть складатись з симптомів ураження центральної нервової системи (парестезії, біль голови, запаморочення, атаксія), слухових і зорових нервів, вестибулярного апарату (зниження слуху, зору). Нефротоксична дія призводить до розвитку нефриту з нирковою недостатністю, гепатотоксична - до гепатиту з переважанням синдрому цитолізу чи холестазу. Багато хіміотерапевтичних препаратів при прийомі всередину виявляють подразнюючу дію на слизові оболонки, виникають нудота, блювота, болі в животі, пронос. Токсичне ураження системи кровотворення може бути причиною розвитку апластичної і гемолітичної анемії, агранулоцитозу, які поєднуються нерідко із вторинною інфекцією.

З групи дисбактеріозів і суперінфекцій найбільш часто зустрічаються стафілококові інфекції (пневмонія, сепсис, ентероколіт, гастроентерит), суперінфекції, які спричинені грамвід’ємними бактеріями, і кандидози.

Дисбактеріоз кишечника може перебігати у вигляді компенсованої, субкомпенсованої і декомпенсованої форм. При компенсованій формі видимих змін немає. Субкомпенсована форма проявляється локальними запальними процесами (гіперемія слизової зіва, стоматит, ентерит та ін.). При декомпенсованій формі спостерігається генералізація процесу з утворенням метастатичних вогнищ і розвитком сепсису. Одночасно виникають автоімунні процеси, які можуть призвести до виражених некробіотичних і дистрофічних змін внутрішніх органів.

Зрідка розвивається псевдомембранозний ентероколіт, який відрізняється вкрай важким перебігом. При цьому стан хворого різко погіршується. Стілець частішає до 20 разів за добу і більше, в калі домішки слизу, крові, гною. Приєднується блювота. Температура тіла підвищується до 40 ° С, пульс дуже частий. Швидко развивається зневоднення, падає артеріальний тиск. В крові лейкоцитоз і паличкоядерний зсув.

Діагноз. Крім клінічних і анамнестичних даних, для виявлення сенсибілізації організму використовуються шкірні проби з антибіотиками та іншими хіміотерапевтичними препаратами: аплікаційні, крапельні, скарифікаційні; внутрішньошкірні. Однак, їх низька чутливість і небезпека розвитку ускладнень аж до анафілактичного шоку суттєво зменшують практичну вагомість шкірних проб. Більш перспективні високочутливі методики виявлення дії препаратів на лейкоцити і базофіли. До останніх належать реакції агломерації, бласттрансформації, гальмування міграції сенсибілізованих лейкоцитів та ін.

При появі кропивниці слід мати на увазі її поліетіологічність і мономорфність висипки. Окрім медикаментів захворювання можуть спричиняти харчові продукти (яйця, консервовані продукти, гриби, суниці), інтоксикація з кишок при порушенні травлення, глистні інвазії, тонзиліт, холецистит, риніт, укуси комах, метеорологічні фактори.

Токсико-алергічні ураження шкіри і слизових нерідко доводиться диференціювати із скарлатиною, кором, краснухою, інфекційним мононуклеозом, іншими інфекційними захворюваннями з екзантемами.

При скарлатині висипка дрібноточкова, виникає на гіперемійованому фоні в пахвинних, пахових ділянках, шийних, підколінних, ліктьових згинах. Характерні дрібні крововиливи, які концентруються в природних складках (симптом Пастіа). Окрім висипки, типові блідий носогубний трикутник, тонзиліт, "малиновий" язик, білий дермографізм, шийний лімфаденіт, загальна інтоксикація. Все це невластиве для алергічних станів при МХ. Крім того, слід врахувати, що токсико-алергічні враження шкіри супроводжуються більш крупними плямистими і папульозними висипаннями, уртикаріями, характер висипки швидко змінюється, фон нормальний чи, навпаки, більш блідий, ніж звичайно, часто турбує свербіння. При підозрі на скарлатину допомагає виявлення контакту з хворими на стрептококові інфекції (особливо на ангіну).

Висипці при кору передує катаральний період з одутлістю обличчя, гіперемією і набряком кон’юнктиви і слизової носа, рясним нежитем, наявністю плям Бєльського-Філатова-Копліка на слизовій оболонці рота. Висипка плямисто-папульозна, розповсюджується етапно: перші елементи виявляються за вухами, на шиї та обличчі; на 2-й день екзантема виникає на тулубі і проксимальних ділянках кінцівок, на 3-й день - на всій шкірі кінцівок. На відміну від кору алергічна висипка з’являється по всьому тілу одночасно без попередніх катаральних явищ, інколи переважає на зовнішній поверхні кінцівок і довкола суглобів, елементи макуло-папульозної висипки часто поєднуються з уртикарними, носять вогнищевий характер, супроводжуються свербінням. В диференціальній діагностиці потрібно використовувати епідеміологічні та анамнестичні дані. В тяжких випадках проводять серологічні дослідження для виявлення протикорових антитіл.

Висипка при краснусі макуло-папульозна чи дрібноточкова, протягом декількох годин поширюється по всьому тілу, майже ніколи не зливається в крупні плями, не супроводжується свербінням. Поряд з цим типовим є збільшення задньошийних і потиличних лімфатичних вузлів до розміру горошини, які болючі на дотик. Діагноз підтверджується наростанням титру антитіл в динаміці захворювання.

Необхідність диференціальної діагностики МХ з інфекційним мононуклеозом виникає через наявність при ньому поліморфної, часто плямисто-папульозної, висипки, поліаденіту, гарячкової реакції, лейкоцитозу чи лейкопенії. Однак, при інфекційному мононуклеозі збільшені переважно шийні лімфатичні вузли, часто спостерігаються тонзиліт (від катарального до виразково-плівчастого), гепатоспленомегалія, в периферичній крові - лейкоцитоз, багато мононуклеарів, позитивна реакція Пауля-Буннеля-Давидсона, що не характерно для алергічних реакцій на ліки. Слід врахувати, що при МХ висипка частіше уртикарна, свербить, в крові еозинофілія, нерідко є дані про вживання медикаментів, парентеральне введення чужорідної сироватки з лікувальною чи профілактичною метою.

Подібна плямиста чи плямисто-папульозна висипка може бути при ентеровірусній екзантемі. Запідозрити інфекцію допомагає наявність значної інтоксикації організму, міалгій і симптомів ураження органів (міокардит, діарея, менінгіт, гепатит), дані про груповий характер захворювання.

Інколи сироваткова хвороба нагадує сепсис. Однак, при сепсисі можна виявити гнійні вогнища, прогресуючу анемізацію, симптоми загальної інтоксикації, які супроводжуються гарячкою з ознобом і рясним потом; висипка у вигляді пустул, пухирців, дрібних і крупних крововиливів.

Поліморфна ексудативна еритема починається гостро з підвищення температури тіла до 39 ° С. На 4-7-й день хвороби на розгинальних поверхнях кінцівок, рідше на обличчі, шиї і тулубі, з’являється поліморфна висипка - червоні плями, папули і пухирі, які можуть зливатись і створювати дуже яскраву картину. Через 1-2 дні центр плям блідніє і набуває синьо-фіолетового чи коричневого відтінку, по периферії зберігається червоний вінчик. В порожнині рота на фоні гіперемії виникають пухирі, при руйнуванні яких утворюються ерозії, які вкриті фібрином. Часто збільшені шийні, пахвинні та інші лімфовузли. Протягом всього захворювання, яке триває 1-3 тижні, зберігаються загальнотоксичні явища. Окрім характерної клінічної картини поліморфної ексудативної еритеми в диференціації її з МХ слід враховувати, що останній нерідко передує прийом медикаментів, при відміні яких і проведенні антигістамінної терапії висипка зникає.

Диференціальна діагностика МХ з ексудативною еритемою ускладнюється у випадку його важкого перебігу на кшталт синдрому Стівенса-Джонсона. Важливими ознаками синдрому Стівенса-Джонсона є виражені та глибокі зміни слизових оболонок у вигляді пухирів, виразок, ділянок некрозу. Окрім слизової рота і кон’юнктив часто вражаються уретра, анус, статеві органи. На шкірі висипка часто локалізується в ділянці тильної поверхні кистей і стоп.

В діагностиці токсичних ускладнень, які спричинені хіміотерапевтичними препаратами, слід враховувати їх вибірковий вплив на окремі органи і системи. Так, аміноглікозиди (стрептоміцин, гентаміцин, дигідрострептоміцин, канаміцин, мономіцин, неоміцин) мають ототоксичну і нефротоксичну дію; тетрацикліни, рифампіцин - гепатотоксичну, левоміцетин, ристоміцин, сульфаніламідні препарати вражають органи кровотворення, нітрофурани мають диспепсичну і нейротоксичну дію. Крім того, частота і вираженість токсичних ускладнень залежать від дозування, тривалості використання препаратів, віку і загального стану хворого, функціонального стану органів і систем, передусім печінки і нирок. Коло захворювань, з якими необхідно проводити диференціальну діагностику МХ, залежить від загальної і органоспецифічної симптоматики токсичної дії препаратів у конкретному випадку.

Клініка дисбактеріозів і суперінфекцій поліморфна. В клінічній картині кишкового дисбактеріозу домінує частий, рідкий стілець, що свідчить про приєднання до основного захворювання інфекційного коліентериту. Інколи пронос профузний з водянистими випорожненнями і слизом, зневодненням організму, що нагадує холеру. При проведенні диференціальної діагностики слід враховувати, що дисфункція кишок вперше виникає чи посилюється при наявній кишковій інфекції на фоні масивної антимікробної терапії, особливо антибіотиками широкого спектру дії. При бактеріологічному дослідженні калу виявляють кількісні та якісні зміни мікрофлори з різким збільшенням числа мікроорганізмів-симбіонів, які в нормі відсутні або трапляються в незначній кількості. У випадку генералізації процесу діагноз можна підтвердити виділенням збудника з позакишкових вогнищ ураження. Певне діагностичне значення мають серологічні реакції з мікробними антигенами, аутоштамом (РЗК, РА).

Лікування. При МХ найважливішим лікувальним заходом є невідкладна відміна препарату, який викликав ускладнення.

Важкість і швидкість проявів анафілактичного шоку диктує необхідність швидкої реанімаційної терапії. Вводять 0,5 мл 0,1 % розчину адреналіну внутрішньом’язово чи 1 мл 0,1 % розчину норадреналіну в 500 мл 5 % розчину глюкози протягом 2-3 годин. Показані антигістамінні препарати (дипразин, супрастин), глюкокортикоїди (преднізолон до 90-120 мг чи його аналоги). У випадку анафілактичного шоку від пеніциліну вводять пеніциліназу (1 мл на дистильованій воді). З метою виведення із асфіксії показані 2,4 % розчин еуфіліну по 10 мл на фізрозчині внутрішньовенно, оксигенотерапія, відновлення серцево-судинної діяльності - кордіамін, корглікон. При симптомах набряку мозку проводять дегідратаційну терапію.

Лікування хворих на медикаментозні дисбактеріози здійснюється під контролем антибіотикограми. При стафілококовому дисбактеріозі препаратами вибору є напівсинтетичні пеніциліни, олеандоміцин, еритроміцин; протейному - нітрофурани, неграм, 5-НОК, ентеросептол, інтестопан; грибковому - ністатин, леворин. Показані переливання крові, плазми, метацил, колібактерин, біфікол.

Профілактика передбачає збір даних відносно переносимості фармакотерапії в минулому, алергологічного анамнезу і систематичне спостереження за хворими в процесі лікування. Надзвичайно обережно слід здійснювати лікування хіміотерапевтичними препаратами, сироватками при наявності ознак МХ. Слід уникати місцевого використання антибіотиків, які передбачаються для парентерального використання.

Основні умови - раціональне використання медикаментозних засобів із врахуванням особливостей інфекційного процесу у конкретного хворого і фармакологічних властивостей препаратів.