Глава 37
Глава 37. Противірусні засоби

   Противірусні засоби – це лікарські препарати, які використовують для профілактики і лікування захворювань, збудниками яких є патогенні віруси. Розрізняють специфічні, тобто вакцинно-сироваткові імунобіологічні засоби (наприклад, вакцини), і неспецифічні препарати. До останніх належать засоби, які отримують переважно хімічним шляхом, тобто без використання будь-яких структурних фрагментів вірусів. Вони мають властивість активно впливати на ті чи інші фази репродукції збудників вірусних захворювань у клітинах макроорганізму, практично не впливаючи на функціональний стан цих клітин. Більшість неспецифічних противірусних засобів – це хіміопрепарати, інтерферони, їх індуктори, а також препарати, які підвищують неспецифічну реактивність організму. Це, перш за все, аномальні нуклеозиди, синтетичні амінокислоти, похідні адамантану і тіосемікарбазону, природні і генноінженерні інтерферони, нуклеїнові кислоти тощо (табл. 50).

Таблиця 50


Класифікація сучасних противірусних препаратів

   Мішенями для дії противірусних засобів можуть бути численні біохімічні процеси в інфікованих клітинах організму, які забезпечують репродукцію вірусів, але суттєво не пов’язані з життєдіяльністю клітин хворої людини. Це, зокрема, селективне фосфорилювання вірусоспецифічних білків, інактивація вірусних ферментів, інгібування синтезу вірусних глікопротеїнів і нуклеїнової кислоти, а також процесів трансляції (табл. 51).

Таблиця 51


Деякі приклади мішеней противірусних засобів (за: В.А. Маркин, 2000)

   Практичне значення в наш час мають препарати: а) протиретровірусні, б) протигерпетичні, в) протигрипозні і г) інші противірусні засоби.
   Протиретровірусні препарати – це такі засоби, які пригнічують життєдіяльність ретровірусів імунодефіциту людини (ВІЛ), тому їх використовують для лікування синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу). За характером впливу на збудників цього захворювання вони є інгібіторами зворотної транскриптази чи протеаз ретровірусів. Так, похідне нуклеозидів азидотимідин (зидовудин), фосфорилюючись у клітинах організму, у вигляді трифосфату інгібує активність ДНК-полімерази, тим самим перешкоджає утворенню ДНК із вірусної РНК. Це призводить до пригнічення синтезу іРНК і вірусних білків, значного зниження реплікації вірусів.
   Цей препарат добре абсорбується в ШКТ, легко проникає через гемато­енцефалічний бар’єр. Метаболізується в печінці до глюкуроніду азидотимідину, виділяється нирками.
   Лікування СНІДу зидовудином починають якомога раніше. Терапевтична дія у вигляді затримки прогресування захворювання проявляється в основному в перші 6-8 міс. Після цього ефект зменшується через розвиток стійкості збудника ВІЛ-інфекції.
   Лікувальний ефект зидовудину проявляється подовженням життя хворих, а також зменшенням частоти і тяжкості супровідних інфекційних захворювань, збудниками яких можуть бути умовно-патогенні мікроорганізми. Перш за все зникають неврологічні й інші прояви у хворих на СНІД. Із цією метою зидовудин призначають перорально по 0,2 г 3-5 разів на день.
   У процесі лікування препарат нерідко викликає такі ускладнення з боку кровотворення, як анемія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, а також ураження нирок, міалгії, лактоацидоз зі стеатозом печінки тощо.
   Зидовудин не слід комбінувати з нестероїдними протизапальними засобами і сульфаніламідами, бо при цьому зростає його токсичність.
   Вичерпавши можливості зидовудину, лікування СНІДу продовжують препаратом ставудином – також синтетичним аналогом тимідину. Механізм його противірусної дії аналогічний зидовудину. Він меншою мірою уражує кровотворення, але може викликати периферичну нейропатію, головний біль, диспепсичні порушення, безсоння, алергічні реакції. Призначається по 0,04 г 2 рази на день.
   З аналогічною метою використовують диданозин і зальцитабін.
   У лікуванні ВІЛ-інфекції застосовуються також інгібітори протеаз ВІЛ, які пригнічують розмноження ретровірусів, бо при їх недостатності утворюються незрілі попередники вірусів. Вони не можуть забезпечити нормальні процеси синтезу вірусних білків і ферментів.
   До препаратів цієї групи належать такі похідні пептидів, як санквінавір, нельфінавін, індинавір тощо. Так, санквінавір вибірково інгібує протеази ВІЛ-1 і ВІЛ-2, що призводить до пригнічення життєдіяльності ретровірусів.
   Протигерпетичні засоби – це такі похідні нуклеозидів, які здатні пригнічувати життєдіяльність збудників багатьох вірусних захворювань, зокрема, простого герпесу, герпетичних уражень очей, геніталій, оперізуючого герпесу та ін. Серед них найбільш ефективними виявились ацикловір, валацикловір, відарабін тощо.
   Ацикловір – найбільш ефективний засіб лікування простого герпесу й інших герпетичних уражень. Проявляє деяку імуностимулюючу дію. Механізм протигерпетичної дії полягає в інгібуючому впливі на ДНК-полімеразу вірусів, що призводить до пригнічення реплікації вірусної ДНК.
   Застосовують ацикловір перорально, внутрішньовенно та місцево. При герпесі він попереджує появу нових елементів, прискорює регенерацію, при оперізуючому герпесі, крім цього, зменшує біль. Тривалість лікування герпетичних захворювань – звичайно 5 днів, при оперізуючому герпесі – ще 3дні після зникнення проявів захворювання. Крем ацикловіру використовують при інфекціях шкіри і слизових оболонок, у тому числі при герпесі губ, статевих органів. Наносять його на уражену поверхню 5 разів на день протягом 5-10днів. Внутрішньовенне введення препарату (у вигляді натрієвої солі) проводять при тяжкому перебігу вірусних інфекцій, у хворих із порушеннями імунної системи.
   При ентеральному введенні може виникнути нудота, блювання, пронос, головний біль; після введення у вену – недостатність нирок, енцефалопатія, флебіт тощо.
   Ідоксуридин (керецид) – противірусний засіб, який застосовують для лікування кератитів, викликаних вірусом простого герпесу. Призначають його у вигляді 0,1 % розчину – по 2 краплі в кон’юнктивальний мішок кожну годину упродовж дня і через кожні дві години вночі.
   До протигрипозних засобів відносять мідантан, ремантадин, оксолін.
   Мідантан – синтетичний противірусний і протипаркінсонічний препарат. Застосовують лише для профілактики грипу, викликаного вірусом типу А2. При вже розвиненому захворюванні він неефективний, але може дещо скоротити тривалість лихоманки. Призначають усередину по 1 таблетці (0,1г) 2 рази на день. В окремих осіб можуть з’явитися диспепсичні розлади, шкірна висипка, сухість у роті, тремор пальців тощо. Препарат протипоказаний при захворюваннях печінки і нирок, а також при вагітності.
   Ремантадин – похідне мідантану, є більш активним противірусним засобом. Він ефективний щодо вірусів групи А, проявляє також антитоксичну дію при грипі, викликаному вірусом В. Аналогічно мідантану, ремантадин неефективний при інших гострих респіраторних вірусних інфекціях. Застосовується для профілактики і раннього лікування грипу, особливо викликаного вірусом типу А2. Для профілактики призначають усередину по 1 таблетці щоденно протягом 10-15 днів після їди, а для лікування – за схемою: в перший день по 2 таблетки 3 рази на день, на 2-3-й дні по 2 таблетки 2 рази і 4-й – 2 таблетки. В деяких хворих може з’явитись відчуття печії в шлунку. Ремантадин протипоказаний при гострих захворюваннях печінки і нирок, тиреотоксикозі, вагітності.
   Оксолін – препарат, який застосовують для лікування вірусних захворювань очей, шкіри і носа.
   Для профілактики грипу використовують 0,25 % оксолінову мазь, якою двічі на день (зранку і ввечері) змащують слизову оболонку носа в період підйому і максимуму спалаху захворювання. Для лікування вірусного кон’юнктивіту, кератокон’юнктивіту чи кератиту з виразками рогівки також використовують цю мазь або розчин такої самої концентрації. При цьому може виникати відчуття печії слизової оболонки очей чи шкіри.
   Серед інших противірусних засобів особливе значення мають інтерферони. В 1957 році було встановлено, що клітини людей, інфікованих грипом, продукують і виділяють у кров особливий білок, який здатний гальмувати розмноження вірусів. Цей білок був названий інтерфероном. Він є ендогенним фактором захисту людей від вірусної інфекції. Вважають, що чим більше виробляється інтерферону в організмі, тим краще він захищений від такої інфекції.
   Біосинтез інтерферонів починається з появою ознак вірусного захворювання (або навіть раніше), поступово зростаючи. Після одужання утворення їх припиняється і вони зникають із крові.
   Залежно від імунної реактивності, лабільності в кислому середовищі, виду продукуючих клітин і гомології антикислотних послідовностей, інтерферони складають 3 класи речовин: a-, b- і g-інтерферони. a-Інтерферон отримують із суспензійних культур лейкоцитів донорської крові або лімфобластних клітин, тому його називають лейкоцитарним. На сьогодні цей клас інтерферонів представлений більш як 22 підкласами, зокрема людський – 12 підкласами. b-Інтерферон (фібробластний) має близько 40 % гомологічних структур. Отримують його з культур первинних фібробластів шкіри ембріонів людей. g-Інтерферон (імунний) продукується в суспензіях Т-лімфоцитів.
   Характерною особливістю інтерферонів, порівняно з іншими противірусними засобами, є їх унікальна властивість пригнічувати розмноження більшості відомих вірусів, зокрема більш ніж 100 видів тих, які у людей викликають грип й інші гострі респіраторні захворювання. Вони ефективні також при герпесі, гепатиті, СНІДі, використовуються і для лікування деяких онкологічних хворих (стор. 686), особливо важких вірусних хвороб тощо. Стійкість у вірусів до інтерферонів не розвивається.
   Безпосередньо інтерферони не впливають на життєдіяльність сформованих патогенних вірусів. Вони здатні підвищувати стійкість клітин макроорганізму до пошкоджуючої дії вірусів. Встановлено, що після приєднання їх до рецепторів, які локалізуються на оболонці відповідних клітин людини, активуються гени хромосоми 21, внаслідок чого продукується понад 12 нових внутрішньоклітинних білків. Деякі з них мають здатність каталізувати біосинтез олігомерів аденілової кислоти, які пригнічують утворення вірусних білків чи розщеплюють вірусні РНК. У результаті цього нові вірусні часточки або зовсім не формуються, або кількість їх різко зменшується. Таким чином інтерферони пригнічують розмноження багатьох видів вірусів за рахунок змін в обмінних процесах, синтезі РНК і білків.
   Інтерферони застосовують для лікування таких вірусних інфекцій, як герпетичні кератити, герпетичні ураження шкіри і статевих органів, вірусний гепатит В і С, СНІД, гострі вірусні респіраторні інфекції та ін. Найбільші успіхи досягнуті в лікуванні всіх клінічних форм герпесу, включаючи герпетичний менінгіт, а також грипу, вірусних гепатитів, цитомегаловірусної інфекції, аденовірусних уражень органа зору тощо. Малоефективним виявилось лікування особливо небезпечних вірусних геморагічних лихоманок, енцефалітів, інших захворювань.
   Деякі препарати інтерферону при ранньому застосуванні можуть попередити дисемінацію оперізуючого герпесу у хворих на злоякісні пухлини, зменшувати розповсюдження цитомегаловірусу після пересадки нирки. При хронічних гепатитах типів В і С вони можуть тимчасово полегшувати їх перебіг. Введення інтерферону в ділянки пошкодження при генітальних кондиломах може сприяти відновленню нормальної структури. Інтерферони покращують стан хворих і при деяких злоякісних захворюваннях.
   Крім противірусної дії, інтерферони мають і протипухлинні властивості, мабуть, через здатність пригнічувати поділ клітин. “Імунний інтерферон” проявляє антипроліферативну дію, підвищує фагоцитарну активність макрофагів і цитотоксичність природних клітин-кілерів.
   У процесі лікування хворих препаратами інтерферону можуть з’явитись такі побічні ефекти і ускладнення, як лихоманка, еритема і болючість у ділянці ін’єкції, зменшення маси тіла, прогресуюча втома, анорексія, анемія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.
   Виходячи з цього, до противірусних засобів ставляться наступні вимоги. Поряд із високоселективною дією, вони повинні бути нетоксичними для хворих людей, не пригнічувати імунітет, легко доступними для синтезу, розчинятися у воді, хімічно стабільними, доступними для поєднання з іншими лікарськими засобами.
   Інтерферон лейкоцитарний – препарат, який отримують з донорської крові людей. Використовують у розчинах для профілактики і лікування грипу, інших гострих респіраторних вірусних захворювань, вірусних захворювань очей. Розчин готують на дистильованій або кип’яченій воді кімнатної температури.
   Для профілактики грипу і гострих вірусних захворювань розчин інтерферону закапують у носові ходи по 5 крапель з інтервалом 6 год до тих пір, доки не зникне загроза захворіти. З лікувальною метою його використовують при перших проявах хвороби, доцільніше інгаляційним методом. Для цього вміст 3-х ампул інтерферону розчиняють у 10 мл води. Інгаляцію проводять, попередньо підігрівши розчин до 37 оС. Його можна вводити і в носові ходи по 5 крапель через кожні 1-2 год (не менше 5 разів на добу) протягом 2-3днів. При вірусних захворюваннях очей розчин інтерферону вводять у кон’юнктивальний мішок.
   Препарати
   Зидовудин (Zidovudinum) – порошок у капсулах по 0,1 г; таблетки по 0,3г; розчин для внутрішньовенного введення (10 мг/мл) і перорального прийому (10 мг/мл).
   Ставудин (Stavudin) – капсули по 0,015 г, 0,02 г, 0,03 г і 0,04 г.
   Ацикловір (Аciclovir) – флакони по 0,25 г; таблетки по 0,2 г; 3 % очна мазь; 5 % крем.
   Мідантан (Midantanum) – таблетки по 0,1 г, покриті оболонкою.
   Ремантадин (Remantadinum) – таблетки по 0,05 г.
   Оксолін (Oxolinum) – порошок (для виготовлення розчинів); 0,25 %, 0,5% мазь.
   Інтерферон лейкоцитарний (Interferonum leucocуticum) – ампули з сухою речовиною ємністю 2 мл.