Інфекційні
захворювання є супутниками людства протягом усієї історії його існування.
Справжня революція в їх лікуванні відбулася тоді, коли в 1928 році шотландський
мікробіолог А. Флемінг відкрив перший антибіотик– пеніцилін. У 40-х роках
його почали використовувати в клініці, що дозволило успішно боротися із
сепсисом, пневмонією, менінгітом та іншими хворобами, які до того призводили до
смерті мільйонів людей.
Антибіотики
(грец. anti – проти, bios – життя) – це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються
мікроорганізмами або отримані з інших природних джерел, а також їх похідні та
синтетичні продукти, які мають здатність вибірково пригнічувати в організмі
хворого збудників захворювань.
До
препаратів, що використовуються в лікарській практиці, ставляться певні вимоги.
Вони повинні мати високу вибірковість антимікробного ефекту в дозах,
нетоксичних для організму, забезпечувати ефективні антибактеріальні
концентрації в рідинах і тканинах протягом тривалого часу. Під час застосування
антибактеріальних препаратів не повинна швидко розвиватися резистентність
мікроорганізмів. Засоби повинні бути зручними для застосування.
Перед
початком призначення будь-якого антибіотика потрібно обгрунтувати його
необхідність, вибрати найбільш активний і найменш токсичний препарат. Такі
засоби, які є найбільш ефективними при певному виді інфекцій, до яких чутлива
більшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору
(першого ряду, першої групи). Альтернативні препарати (другого ряду)
призначають тоді, коли препарати першої групи неефективні або коли штам
виділеного збудника найбільш чутливий саме до них. Препарати резерву – ті, які
використовують лише в особливих випадках (при неефективності першої і другої
груп антибіотиків). Як правило, вони викликають багато ускладнень.
Перед
початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал
(кров, харкотиння, ліквор та ін.) для визначення виду збудника та його
чутливості до антибактеріальних агентів.
У процесі
лікування необхідно обрати найкращий спосіб введення, застосовувати оптимальні
дози препарату з оптимальною частотою, враховуючи тяжкість інфекційного
процесу. Дуже важливим моментом лікування антибіотиками є профілактика негативних
побічних реакцій і ускладнень.
Сучасна
класифікація антибіотиків, яка враховує особливості хімічної будови, механізму
та спектра дії, включає такі групи цих препаратів:
А. Пеніциліни.
Б. Інгібітори бета-лактамаз і
комбіновані препарати, до складу яких вони входять.
В. Цефалоспорини.
Г. Монобактами.
Д. Тієнаміцини (карбапенеми).
ІІ. Макроліди
й азаліди.
X. Інші антибіотики.
У дану
класифікацію включено фторхінолони, які, за усталеними поглядами, належать до
синтетичних протимікробних препаратів різної хімічної будови (стор. 622).
Однак вони широко використовуються, разом з антибіотиками, для лікування
бактеріальних інфекцій, у зв’язку з чим віднесені ВООЗ до однієї групи
антибактеріальних агентів (АТС – класифікація ВООЗ, 1999 р.).
32.3. Цефалоспорини
Цефалоспорини
– це ряд природних і численних напівсинтетичних антибіотиків, які є
біциклічними сполуками, що складаються з b-лактамного і дигідротіазинового
кілець, які утворюють 7-аміноцефалоспоринову кислоту –спільне ядро молекули
всіх цефалоспоринів (рис. 81).
Найбільш
поширений розподіл цефалоспоринів залежно від спектра дії та часу впровадження
у медичну практику на цефалоспорини І, ІІ, ІІІ і IV поколінь (генерацій). В
окрему групу виділяють цефалоспорини, які можна призначати всередину.
Цефалоспорини
І генерації (Ц І): цефалоридин, цефалотин, цефазолін*, цефрадин*, цефадроксил.
Цефалоспорини ІІ генерації (Ц ІІ):
цефамандол*, цефокситин*, цефуроксим*, цефотетан, цефметазол.
Цефалоспорини
ІІІ генерації (Ц ІІІ): цефотаксим*, цефтріаксон*, цефоперазон*, цефтазидим*,
латамоксеф, цефіксим, цефподоксим, цефетамет, цефпірамід, цефтибутен.
Цефалоспорини
IV генерації (Ц IV): цефпіром*, цефепім*, цефозопран, цефозеліз.
Оральні
цефалоспорини: цефалексин* (Ц І), цефадроксил* (Ц І), цефаклор* (Ц ІІ),
цефуроксим аксетил* (Ц ІІ), цефіксим* (Ц ІІІ), цефподоксим (ЦІІІ),
цефтибутен* (Ц ІІІ).
Зірочкою у
цій класифікації позначено препарати, які дозволено до використання в Україні.
Протимікробний
спектр цефалоспоринів різних генерацій відрізняється (табл. 45).
Таблиця 45
Антимікробний спектр цефалоспоринів
Для
цефалоспоринів І генерації характерна висока активність переважно відносно
грампозитивних бактерій (стафіло-, стрепто-, пневмококів). Їх активність
відносно грамнегативних бактерій обмежена у зв’язку з тим, що препарати легко
гідролізуються бета-лактамазами цих збудників.
Цефалоспорини
ІІ генерації характеризуються, порівняно з Ц I, більшим впливом на
грамнегативні бактерії і анаероби і дещо меншою дією на стафілококи і
стрептококи.
Цефалоспорини
ІІІ генерації мають високу активність відносно більшості грамнегативних
мікроорганізмів, у тому числі і щодо штамів мікроорганізмів, які резистентні до
інших антибіотиків, внутрішньолікарняних штамів; дуже мало впливають на
стафілококи і непіогенні стрептококи, ентерококи (при захворюваннях, викликаних
цими мікроорганізмами, Ц ІІІ призначати не слід); деякі Ц ІІІ впливають на
синьогнійну паличку (цефоперазон, цефтазидим).
Цефалоспорини
IV генерації поєднують активність Ц III відносно грамнегативних мікроорганізмів
і активність Ц I і Ц II відносно грампозитивних мікроорганізмів
(метициліночутливих стафілококів, стрептококів) та деяких анаеробів. Стійкі до
b-лактамаз.
Цефалоспорини характеризуються
відносно коротким ТЅ
(звичайно менше 60 хв, за винятком цефтріаксону), і при важких інфекціях їх
треба вводити з інтервалом в 4 години. Деякі сучасні цефалоспорини елімінуються
повільніше. Наприклад, латамоксеф має ТЅ 150 хв і його вводять через 8-12 год.
Зв’язування з
білками плазми значно коливається: від 15 до 90 %. Рівномірний розподіл в
організмі дає можливість лікувати цефалоспоринами хворих з різною локалізацією
інфекції, у тому числі в кістках і м’яких тканинах.
Більшість
цефалоспоринів виводиться у незміненому вигляді через нирки, але деякі
(цефалотин, цефотаксим) частково метаболізуються. Цефалоспорини активно
поглинаються з крові клітинами епітелію ниркових канальців, накопичуються
всередині клітин (створюють в них концентрації, які в декілька разів
перевищують концентрації у позаклітинній рідині), а потім пасивно проходять
через мембрану в просвіт ниркових канальців. Різні цефалоспорини виходять з
клітин з неоднаковою швидкістю, дуже повільно – цефалоридин, який накопичується
у клітинах ниркових канальців у високих концентраціях, що зумовлює його значну
нефротоксичність.
Рівень
всмоктування оральних цефалоспоринів має значні індивідуальні коливання – від
40 % до 95 %.
Цефазолін
(кефзол) –
цефалоспорин І генерації широкого спектра дії. Активний відносно стафілококів
(у тому числі тих, що продукують пеніциліназу), стрептококів (за винятком S.
faecalis), ряду грамнегативних мікроорганізмів (E. сoli, P. mirabilis та
vulgaris, Klebsiella spp., H. influenzae, Enterobacter aerogenes). Не діє на
стійкі індолпозитивні штами протея (Р. rettgeri, P.morganii), P.
aeruginosa, на рикетсії, віруси, найпростіші, гриби. Проявляє бактерицидну дію,
пригнічує синтез клітинної стінки бактерій.
При внутрішньом’язовому введенні кефзолу
максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1 год; при
внутрішньом’язовому та внутрішньовенному застосуванні препарату ефективна
концентрація в плазмі крові зберігається протягом 8-12 год. Виводиться з
організму через нирки шляхом клубочкової фільтрації та секреції у просвіт
канальців. Добре проникає в органи та тканини. Легко долає плацентарний бар’єр.
Застосовують цефазолін при захворюваннях, викликаних чутливими
мікроорганізмами: при респіраторних інфекціях (пневмонія, абсцес легені,
емпієма плеври тощо), ендокардиті, сепсисі, перитоніті, інфікованих опіках,
рановій інфекції, інфекціях сечостатевої системи, шкіри, м’яких тканин, кісток
та суглобів.
Препарат вводять по 0,25-0,5 г кожні 8 год
внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем або краплинно) при інфекціях,
викликаних грампозитивними мікроорганізмами, та по 0,5-1,0 г кожні 6-8 год –
при захворюваннях, спричинених грамнегативною чутливою мікрофлорою. При
інфекціях дихальних шляхів, викликаних пневмококами, інфекціях сечостатевої
системи (в тому числі при гонореї) препарат застосовують по 0,5-1,0 г кожні 12
год.
Цефазолін протипоказаний при вагітності,
дітям до 1 року.
Цефалексин (цепорекс) – цефалоспориновий
антибіотик І генерації широкого спектра дії. Впливає на стафілококи (в тому
числі на ті, які продукують пеніциліназу), на стрептококи (за винятком
ентерококів), паличку дифтерії. Активний відносно деяких грамнегативних
мікроорганізмів: менінгококів, гонококів, шигел, сальмонел, кишкової палички.
Не діє на синьогнійну паличку, індолпозитивні штами протея, анаеробні
мікроорганізми. Механізм бактерицидної дії препарату зумовлений пошкодженням
клітинної мембрани бактерій у стадії розмноження. Цефалексин стійкий у кислому
середовищі.
При прийомі всередину натще препарат швидко
(через 1,5-2 год) і майже повністю (95 %) всмоктується. Ефективна концентрація
цефалексину утримується в крові протягом 4-6 год. Виводиться з організму через
нирки у незміненому вигляді.
Показання до застосування цепорексу:
ЛОР-інфекції (отити, синусити, тонзиліти, фарингіти), пневмонії, емпієма
плеври, абсцес легені, гострий та хронічний пієлонефрит, цистит, простатит,
інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів, гонорея та інші захворювання,
спричинені чутливими мікроорганізмами.
Препарат застосовують всередину (в капсулах
або у вигляді суспензії) по 0,25-0,5 г 4 рази на добу, незалежно від прийому
їжі. Суспензія, яку готують з порошку, що випускається у флаконах, може
зберігатися у холодильнику протягом тижня.
Цефалексин не рекомендують призначати
вагітним жінкам і під час лактації. З обережністю його використовують при
порушенні функції нирок.
Цефуроксим аксетил (зиннат) – цефалоспорин ІІ покоління
для перорального вживання. Діє бактерицидно. Має широкий спектр антимікробної
активності. Впливає на багато мікроорганізмів, які продукують бета-лактамази і
є резистентними до ампіциліну та амоксициліну. Діє на стафілококи, в тому числі
на S. aureus, S. epidermidis (за винятком метицилінорезистентних штамів); на S.
pneumoniae та інші b-гемолітичні стрептококи, на стрептококи групи В; на деякі
грамнегативні бактерії (Н. іnfluenzae, M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella
spp., P. mirabilis, P. rettgeri, Providencia spp.); на анаероби (Peptococcus
spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp.,
Fusobacterium spp.).
Після прийому всередину препарат швидко
гідролізується у слизовій оболонці кишечника і у вигляді цефуроксиму надходить
у системний кровотік, де через 2-3 год створюється його максимальна
концентрація. Виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.
Цефуроксим аксетил застосовують при
бронхітах, запаленні легень (при емпіричній терапії позалікарняної пневмонії
він є одним із засобів вибору), отиті, синуситі, тонзиліті, фарингіті, циститі,
уретриті, пієлонефриті, інфекціях шкіри та м’яких тканин.
Препарат призначають усередину після їди по
0,25 г 2 рази на добу (при тяжких інфекціях дозу збільшують до 0,5 г 2 рази на
добу).
Існує препарат цефуроксим (зинацеф, кетоцеф),
призначений для парентерального (внутрішньом’язового або внутрішньовенного)
введення, який за спектром антимікробної активності не відрізняється від
цефуроксиму аксетилу. Крім вищеперелічених випадків застосування зиннату,
зинацеф також може бути використаний при абсцесі легені, емпіємі плеври,
остеомієліті, септичному артриті, перитоніті, септицемії, менінгіті, для
профілактики інфекцій при оперативних втручаннях.
Цефотаксим (клафоран) – цефалоспорин ІІІ
генерації, широкого спектра дії. Впливає бактерицидно на деякі грампозитивні
мікроорганізми: стафілококи (S. аureus, в тому числі пеніциліназоутворюючі, S.
epidermidis), стрептококи (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae), B.
subtilis. Високоактивний відносно грамнегативної мікрофлори: ацинетобактерів,
цитробактерів, ентеробактерів, E. coli, H. influenzae, клебсієл (в тому числі
K. pneumoniae), гонококів, P. mirabilis та P. vulgaris, P. aeruginosa,
сальмонел, шигел, ієрсиній. Діє на анаеробні мікроорганізми: бактероїди, C.
perfringens, пептококи, пептострептококи тощо.
При внутрішньом’язовому введенні цефотаксиму
максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 30 хв, ефективна
концентрація зберігається понад 12 год. Препарат добре проникає в органи та
тканини, виявляється у бактерицидних кількостях у перитонеальній, синовіальній
та плевральній рідинах. Виводиться з організму через нирки у незміненій формі
(близько 30 %) та у вигляді активних метаболітів.
Застосовують цефотаксим при інфекціях
дихальних шляхів, сечостатевої сфери (в тому числі для лікування гонореї),
кісток і м’яких тканин, черевної порожнини, вуха, горла, придаткових порожнин
носа, при сепсисі, ендокардиті, менінгіті та ін.
Препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно
(струменем повільно або краплинно) по 1,0 г 2 рази на добу (у тяжких випадках
дозу збільшують до 2,0 г 3-4 рази на добу, але не більше максимальної добової
дози 12,0 г). При порушенні функції нирок дози цефотаксиму (як і інших
цефалоспоринів) зменшують відповідно до кліренсу креатиніну.
Цефтріаксон – цефалоспорин ІІІ покоління
широкого спектра дії, активний відносно аеробних та анаеробних грампозитивних
та грамнегативних мікроорганізмів, в тому числі синьогнійної палички. Діє
бактерицидно, стійкий до бета-лактамаз.
Після внутрішньом’язового введення препарату
ефективна концентрація у плазмі крові створюється через 1-1,5 год і
зберігається протягом 24 год. Препарат добре проникає у всі тканини і рідини
організму, в тому числі через ГЕБ (проникність зростає при запаленні мозкових
оболонок).
Виділяється з організму в незміненому вигляді
через нирки, частково – з жовчю.
Цефтріаксон застосовують при інфекціях,
викликаних чутливими до нього мікроорганізмами: при перитоніті, сепсисі,
менінгіті, пневмонії, абсцесі легені, емпіємі плеври, жовчного міхура,
холангіті, пієлонефриті, при інфекціях шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів,
статевих органів, при інфікованих ранах і опіках, для профілактики
післяопераційних гнійно-септичних ускладнень.
Препарат вводять внутрішньом’язово по 1-2 г 1
раз на добу при інфекціях середньої важкості та до 4 г на добу – при тяжкій
формі захворювань. Для профілактики післяопераційних ускладнень його
застосовують перед операцією в дозі 1-2 г та у післяопераційному періоді – 0,25
г. При неускладненій гонореї достатньо застосувати внутрішньом’язово одноразово
0,25-0,5 г цефтріаксону.
Небажане призначення препарату при вагітності
і під час лактації. При порушенні функції нирок дозу необхідно коригувати.
Цефпіром (цефром, кейтен) –
цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Високоактивний
відносно грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (аеробних та
анаеробних). У більшій мірі, ніж цефалоспорини ІІІ покоління, стійкий до
бета-лактамаз, що продукують грамнегативні бактерії. Не впливає на
метицилінорезистентні стафілококи. Діє на Proteus всіх видів, Serratia, E.coli,
Bacteroides, Klebsiella. Активний відносно пневмококів, в тому числі штамів,
які мають низьку чутливість до бензилпеніциліну. Ефективно діє на
мікроорганізми, які стійкі до пеніцилінів, еритроміцину, тетрациклінів,
левоміцетину, аміноглікозидів.
При внутрішньовенному введенні терапевтична
концентрація препарату в крові зберігається протягом 12 год. Виділяється через
нирки, частково – з жовчю.
Застосовують цефпіром для емпіричної терапії
госпітальних інфекцій (пневмонії тяжкого перебігу, інтраабдомінальних та
гінекологічних інфекцій), інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії, у хворих
на агранулоцитоз при появі температурної реакції, при процесах, спричинених
грамнегативними збудниками, які мають високу стійкість до цефалоспоринів ІІІ
генерації.
Препарат вводять внутрішньовенно струменем чи
краплинно або внутрішньом’язово по 2,0 г 2 рази на добу, при порушенні функції
нирок по 0,5-1 г 2 рази на добу.
Ускладнення, які викликають цефалоспорини
При застосуванні цефалоспоринів всередину
виникають подразнення слизової оболонки травного каналу з розвитком діареї,
дисбактеріоз, суперінфекція (у тому числі розвиток псевдомембранозного коліту).
При внутрішньом’язовому введенні можуть утворюватись інфільтрати, при
внутрішньовенному введенні препаратів спостерігаються флебіти (тому їх краще
вводити внутрішньовенно краплинно).
Можливий розвиток алергічних реакцій.
Характерна перехресна алергія з пеніцилінами.
При тривалому застосуванні цефалоспоринів
(понад 2 тижні) іноді виникає гранулоцитопенія, яка зникає після відміни
препаратів.
Цефалоспорини ІІІ покоління здатні
пригнічувати синтез факторів згортання крові у печінці (діють подібно до непрямих
антикоагулянтів), що супроводжується появою геморагій.
Для всіх цефалоспоринів у тій чи іншій мірі
характерний негативний вплив на функцію нирок. Нефротоксичність препаратів
зв’язана з їх здатністю накопичуватись в клітинах епітелію ниркових канальців і
пригнічувати в них мітохондріальне дихання. Ризик розвитку цього ускладнення
зростає при комбінуванні цефалоспоринів з аміноглікозидами або “петльовими”
діуретиками (фуросемідом, кислотою етакриновою).
Застосування цефалоспоринів у великих дозах
може спричинити енцефалопатію (гіперрефлексія, судоми, кома).
Препарати
Цефазолін
(кефзол) (Cefazolinum, Kefzol) – фл. 0,5 г, 1,0 г.
Цефалексин
(цепорекс) (Cefalexinum, Ceporex) – капс. 0,25 г, 0,5 г.
Цефотаксим
(Cefotaxim) – фл. 1,0 г, 2,0 г.
Цефтріаксон
(Ceftriaxonum) – фл. 0,5 г, 1,0 г.
Цефпіром
(кейтен) (Cefpirome, Keiten) – фл. 1,0 г, 2,0 г.