Глава 12


Глава 12. Протипаркінсонічні засоби

   Це лікарські препарати, які проявляють лікуючу дію при хворобі Паркінсона, синдромах паркінсонізму та інших видах гіперкінезів. Хвороба Паркінсона – це хронічне нейродегенеративне захворювання, при якому уражаються ядра екстрапірамідної системи, різко порушуються нейромедіаторні процеси головного мозку, зокрема в базальних ядрах і чорній субстанції. Виникає дисбаланс між дофамінергічною і глутаматергічною системами: на фоні недостатності дофамінергічної системи зростає активність глутаматергічних нейронів, що призводить до порушення рухової і психічної функцій. Клінічно це проявляється різким підвищенням тонусу скелетних м’язів, утрудненням рухів, тремтінням рук і голови, своєрідною ходою і позою хворого, розумовою недостатністю тощо. Крім того, при хворобі Паркінсона значно зростає тонус холінергічної іннервації.
   Лікування хвороби Паркінсона, синдромів паркінсонізму й інших гіперкінезів має патогенетичний характер, бо вони впливають не на причину захворювання, а лише на його перебіг. Воно спрямоване на відновлення динамічної рівноваги між вказаними медіаторними системами мозку. Зокрема, фармакотерапія переслідує мету відновити вміст в базальних ядрах і чорній субстанції дофаміну – медіатора, який забезпечує гальмівний вплив на неостріатум (регулятор функцій спинного мозку). Використання дофаміну як лікарського засобу для збільшення активності дофамінергічної системи виявилось неможливим, бо він не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Тому використовується L-ДОПА (леводопа), який у нейронах відповідних нервових структур головного мозку під впливом ферменту ДОФА-декарбоксилази перетворюється на дофамін.
   Підвищення активності дофамінергічної системи через збільшення вмісту дофаміну можливе і за рахунок дофаміноміметиків – препаратів, які здатні стимулювати дофамінові рецептори або пригнічувати нейрональне захоплення дофаміну в чорній субстанції.
   Нормалізація функції глутаматергічної системи можлива за рахунок використання препаратів, які впливають на глутаматні NMDА-рецептори головного мозку. Це призводить до усунення стимулюючих ефектів глутаматергіч­них нейронів на базальні ядра. У свою чергу, пригнічення холінергічної іннер­вації можливе за рахунок центральних холінолітиків.
   Отже, серед сучасного арсеналу протипаркінсонічних засобів важливе практичне значення мають: а) препарати, які підвищують активність дофамінергічної системи (леводопа, наком тощо); б) препарати, які пригнічують глутаматергічні системи (мідантан); в) препарати, які пригнічують холінергічну систему мозку (циклодол).
   Леводопа (допафлекс, колдопа) – лівообертаючий ізомер діоксифеніл­аланіну, попередник дофаміну, один із найбільш ефективних протипаркінсонічних засобів.
   На відміну від дофаміну, леводопа через гематоенцефалічний бар’єр проникає у головний мозок, де декарбоксилюється з утворенням дофаміну – міжнейронного медіатора базальних вузлів. Підвищення вмісту дофаміну в базальних ядрах сприяє росту активності адренергічних структур, що супроводжується усуненням переважно тремору й акінезії, покращанню мови, зменшенню слинотечі і проявів себореї, меншою мірою впливає на ригідність м’язів.
   Леводопа швидко всмоктується із тонкої кишки. Максимального рівня досягає через 1-2 год після перорального прийому. Період напіввиведення з плазми – 1-3 год. Протягом найближчих 8 год 2/3 прийнятої дози екскретується із сечею у вигляді метаболітів – 3-метокси-4-гідроксифенілоцтової і дигідроксифенілоцтової кислот. У головний мозок проникає лише 1-3 % прийнятої дози. Тому для отримання терапевтичного ефекту леводопа призначається у великих дозах – 3-4 г і більше на добу. При поєднанні леводопи з інгібіторами ДОФА-декарбоксилази (наприклад, карбідопою) периферичний метаболізм ДОФА сповільнюється, рівень леводопи в плазмі підвищується, ТЅ збільшується і зростає проникнення в мозок, навіть до 10 %, але не раніше ніж через 7-10 днів, досягаючи максимуму через місяць.
   Лікувальний ефект леводопи розвивається поступово, лікування триває місяцями-роками, бо воно є замісною терапією. У хворих спочатку збільшується рухів об’єм, дещо зменшується ригідність м’язів, пізніше зменшується тремтіння, слинотеча, відновлюється здатність до концентрації уваги. Леводопа лише частково усуває брадикінезію і її наслідки. З часом ефективність лікування зменшується, особливо після 3-5 років, бо розвивається звикання. Тому доцільно леводопу комбінувати з карбідопою. Ефективність лікування леводопою при паркінсонізмі неоднакова: у 1/3 пацієнтів вона висока, ще у 1/3 – задовільна, у решти – незадовільна. Відміняють препарат поступово, бо може розвинутись важка акінезія.
   Майже у 80 % хворих, які лікуються леводопою, виникають анорексія, нудота і блювання. Вони попереджуються прийомом її в невеликих дозах під час або відразу ж після їди. Збільшувати дози слід дуже повільно. За 30-60 хв до прийому їжі доцільно вживати антациди. При поєднанні леводопи з карбідопою частота цих негативних реакцій зменшується до 20 %. Часто з’являються дискінезії, рідко – ортостатична гіпотензія, серцеві аритмії і такі порушення психіки, як депресії, психічне збудження, марення, галюцинації. В таких випадках слід зменшити дозу або тимчасово припинити лікування. Ряд негативних реакцій є проявом дії дофаміну на периферичні тканини, який в них утворюється із леводопи. Їх можна попередити або усунути карбідопою– препаратом, який має здатність пригнічувати активність периферичної ДОФА-декарбоксилази. Не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, тому на активність центральної ДОФА-декарбоксилази не впливає. Існують і комбіновані препарати леводопи з інгібіторами периферичної ДОФА-декарбоксилази. Зокрема, леводопа випускається в поєднанні з карбідопою в таблетках під назвою наком (синемет) у співвідношенні 10:1. Прийом його починають з Ѕ таблетки 2 рази на добу. При необхідності дозу збільшують, додаючи по півтаблетки кожні 2-3 дні до досягнення вираженого терапевтичного ефекту, тобто до 3-6 таблеток Ѕ на добу, але не більше 8 таблеток Ѕ  на добу.
   Під час лікування леводопою недоцільно призначати піридоксин, тому що він індукує її метаболізм, зменшує ефективність. Інгібітори МАО можуть спровокувати гіпертонічний криз.
   Недопустимо призначати леводопу хворим із наявністю психозу, пацієнтам з закритокутовою глаукомою, наявністю меланом. Хворим на захворювання серця її призначають лише в поєднанні з карбідопою.
   Мідантан (амантадин) – 1-аміноадамантану гідрохлорид, крім протипар­кінсонічної активності, має противірусні властивості (стор. 638).
   Механізм дії мідантану ще недостатньо вивчений. Вважають, що він блокує NМDА-рецептори, тому зменшує надмірний стимулюючий вплив кортикальних глутаматних нейронів на неостріатум, який розвивається на фоні недостатності дофамінергічної системи. У пацієнтів, які страждають від хвороби Паркінсона, клінічно це проявляється зменшенням ригідності, тремтіння й акінезії. Крім того, деякі дослідники вважають, що мідантан має нейропротекторну дію щодо нейронів чорної субстанції. Мабуть, в основі цього лежить феномен зменшення накопичення в нервових клітинах Са2+, що відбувається при блокаді глутаматних NMDA-рецепторів. Внаслідок цього змен­шується ймовірність деструкції нейронів і прогресування захворювання. Крім цього, мідантан має помірні М-холіноблокуючі властивості.
   Після перорального прийому терапевтичної дози пікова концентрація мідантану встановлюється через 1-4 год. Період напіввиведення із плазми складає 2-4 год. Більша частина препарату виводиться в незміненій формі з сечею.
   Порівняно з леводопою, мідантан при паркінсонізмі менш ефективний, дія його менш тривала, а досягнутий ефект зникає вже через декілька тижнів. Терапевтичний ефект настає раніше, ніж від леводопи, в перші дні. Особливо ефективний при наявності значного ригідно-брадикінетичного синдрому. Стандартна доза – 0,1 г перорально 2 рази на день. Можна поєднувати з циклодолом і леводопою, що дає можливість зменшити його дозу і токсичність.
   Під час лікування мідантаном нерідко виникають негативні ефекти, особливо з боку ЦНС, серцево-судинної системи і органів травлення. Виникають безсоння, депресія, психічне і рухове збудження, порушення свідомості, а при передозуванні – токсичний психоз, судоми. Ці прояви зникають після тимчасової відміни препарату. Набряки, що інколи з’являються, усувають діуретиками. Можливий розвиток застійної серцевої недостатності, ортостатичної гіпотензії, анорексії, нудоти, сухості в роті.
   Протипоказаний мідантан при гострих і хронічних захворюваннях печінки і нирок, психозах. Обережність необхідна при наявності в анамнезі судом чи хронічної серцевої недостатності.
   Із холінолітиків центральної дії як протипаркінсонічні засоби використовують циклодол (стор. 123), тропацин та ін. При паркінсонізмі вони гальмують стимулюючі впливи на базальні ганглії через пригнічення центральних холінорецепторів. Ці препарати не впливають ні на синтез, ні на вивільнення і гідроліз ацетилхоліну. Крім центральної холінолітичної дії, вони блокують також периферичні М-холінорецептори.
   Лікування центральними холінолітиками хвороби Паркінсона чи паркінсонічних синдромів починається з перорального прийому одного з них у мінімально ефективній дозі. Її поступово збільшують аж до максимального ефекту або появи побічних реакцій. Лікуючий ефект проявляється в зменшенні інтенсивності тремтіння, в меншій мірі – ригідності м’язів, гіпокінезії. При відсутності ефекту препарат, наприклад циклодол, замінюють іншим. Відміна протипаркінсонічних засобів холінолітичної дії, як і леводопи, проводиться поступово, чим запобігають загостренню захворювання.
   Центральні холінолітики застосовуються також для лікування паркінсонічного медикаментозного синдрому, викликаного антипсихотичними засобами (галоперидолом, похідними фенотіазину). Ці препарати у великих дозах викликають його в середньому через 3 місяці від початку лікування психозів. Після їх відміни прояви цієї форми паркінсонізму зникають протягом найближчих декількох тижнів чи місяців. Прискорюють процес одужання холінолітичні засоби. Леводопа, навпаки, може загострити це захворювання.
   У процесі лікування центральними холінолітиками у хворих нерідко розвиваються токсичні ефекти, перш за все, з боку ЦНС. Це сонливість, сповільнення мислення, руховий неспокій, дратівливість, марення, галюцинації тощо. Часто виникає сухість у роті, погіршення зору, мідріаз, затримка сечі, диспепсичні прояви, серцебиття та ін. Всі вони зникають через декілька днів після відміни препарату.
   Центральні холінолітики протипоказані при гіпертрофії простати, обструктивних захворюваннях органів травлення тощо.
   Препарати
   Леводопа (Levodopa) – порошок у капсулах по 0,5 г, таблетки по 0,25 г.
   Наком (Nakom) – комбіновані таблетки, які містять по 0,025 г карбідопи і 0,25 г леводопи.
   Мідантан (Midantanum) – таблетки по 0,1 г.
   Циклодол (Cyclodolum) – таблетки по 0,001, 0,002 і 0,005 г.