Глава 8

   У стародавній Греції існував вираз: “Біль – це вартовий пес здоров’я”. Справді, у багатьох випадках цей неприємний сенсорний і емоційний стан буває першою ознакою якогось ушкодження в організмі. Але іноді біль виникає на пізніх стадіях захворювання, коли радикально допомогти хворому неможливо. При травмах, опіках, у багатьох інших ситуаціях больові відчуття настільки інтенсивні, що призводять до розладів усіх функцій організму, стану, який ми називаємо больовим шоком. Якщо його не лікувати, хворий може померти.
   За походженням біль прийнято поділяти на вісцеральний (джерелом больових імпульсів, як правило, є якийсь внутрішній орган) і соматичний (вогнищем патологічної імпульсації є кістки, м’язи, суглоби, зв’язки). Як правило, навіть інтенсивний соматичний біль не призводить до больового шоку (за винятком травм), вісцеральний, навпаки, відразу супроводжується вегетативними розладами (рис. 29).
   Больового центру в головному мозку немає. У сприйнятті болю беруть участь таламус, гіпоталамус, ретикулярна формація, лімбічна система, потилична та лобна ділянки кори. Система, що проводить та сприймає больові відчуття, називається ноцицептивною, а система, що протидіє больовим відчуттям, – антиноцицептивною. Важливим компонентом останньої є опіоїдна система, до складу якої входять опіоїдні рецептори та ендогенні опіоїдні речовини – ендор­фіни, енкефаліни, динорфіни. Знайдено опіоїдні рецептори декількох типів – m(мю), d(дельта), k (каппа), e (епсилон), (s) (сігма). Сучасні уявлення про участь різних типів опіатних рецепторів у регуляції функцій подано у таблиці 11.

Таблиця 11

   Доведено, що ендогенні опіоїдні пептиди починають інтенсивно продукуватися у головному, спинному мозку, в інших органах і тканинах організму при появі болю, особливо гострого, інтенсивного. Крім того, їх синтез підвищується під впливом позитивних емоцій, фізичних вправ, під час акупунктури (саме з цим пов’язують знеболюючий ефект даної процедури). Ендорфіни та енкефаліни, як тепер вважають, зумовлюють також емоційний статус особи: їх більше виробляється в оптимістів.
   Враховуючи, що біль – це симптом якогось патологічного стану, лікар повинен встановити діагноз і призначити лікування, найоптимальнішим варіантом якого є усунення причин болю, наприклад, видалення стороннього тіла або пухлини, що стискають нерв, вправлення вивиху тощо. Якщо це неможливо, віддають перевагу впливу на ті ланки патогенезу, з якими пов’язаний біль. Зокрема, для зняття болю при виразці дванадцятипалої кишки використовують антисекреторні та антацидні препарати, при стенокардії – нітрогліцерин, при печінковій та нирковій кольках – спазмолітики та М-холіноблокатори тощо. Якщо причинна та патогенетична терапія є неможливими або ж неефективними, застосовують симптоматичне лікування болю за допомогою аналгезивних засобів, які мають здатність зменшувати або усувати больові відчуття.
   Сучасні аналгетики поділяють на такі групи:
   І. Опіоїдні (наркотичні) аналгетики:
   1) агоністи опіоїдних рецепторів – морфіну гідрохлорид, промедол, омнопон, фентаніл, кодеїн;
   2) агоністи-антагоністи і часткові агоністи опіоїдних рецепторів – пентазоцин, бупренорфін, буторфанол.
   ІІ. Ненаркотичні аналгетики і нестероїдні протизапальні засоби: кислота ацетилсаліцилова, парацетамол, анальгін, індометацин, бутадіон, ібупрофен, піроксикам, мелоксикам, диклофенак-натрій, кеторолак, кетопрофен.
   ІІІ. Речовини змішаного механізму дії (опіоїдний та неопіоїдний компоненти): трамадол.

8.1. Наркотичні аналгетики

   Терміном опіати звичайно позначають речовини, які отримують з опію (природні сполуки, алкалоїди), – морфін, кодеїн, а також напівсинтетичні сполуки, які одержують на основі цих алкалоїдів або тебаїну, що також міститься в опії. Опіоїдами називають усі речовини природного або синтетичного походження, що взаємодіють з опіоїдними рецепторами та подібні до морфіну за фармакологічними властивостями.
   Опій отримують з незрілих голівок опійного маку (Papaver somniferum). Історія його застосування сягає у сиву давнину (він використовується більше 18 століть).  
   Усі алкалоїди опію поділяються на похідні піперидинфенантрену, які мають вплив на центральну нервову систему (морфін), та похідні ізохіноліну, які розслаблюють гладеньку мускулатуру (папаверин).
   Еталонним препаратом групи наркотичних аналгетиків є морфіну гідрохлорид. Його вплив на центральну нервову систему характеризується пригніченням функції одних структур та збудженням інших – “мозаїчність дії”. До пригнічуючих ефектів належать аналгезія, зменшення частоти та глибини дихання, пригнічення центральних ланок кашльового рефлексу, з боку психічної сфери – сонливість, загальмованість. З іншого боку, під впливом морфіну можуть розвиватись блювання (збудження тригерної зони блювотного центру), брадикардія (підвищення тонусу ядер блукаючого нерва); характерний міоз (підвищення тонусу ядер окорухового нерва); виникає ейфорія (стан повного психічного благополуччя з приємними емоційними переживаннями та відчуттям фізичного комфорту). Під впливом препарату може зростати активність вставних нейронів спинного мозку із пожвавленням сухожилкових рефлексів.  
   Болезаспокійлива дія морфіну розвивається за умови збереженої свідомості. Під впливом препарату змінюється суб’єктивне ставлення до болю та його оцінка. При цьому спостерігається зміна параметрів, що характеризують больову реакцію: підвищується поріг сприйняття болю, послаблюються емоційно-поведінкові реакції на біль. Аналгезія супроводжується змінами психічної сфери: знижується самоконтроль, посилюється уява, іноді розвиваються ейфорія, сонливість. Морфін більш ефективний при тривалому тупому болю, ніж при гострому, що виникає раптово.  
   Болезаспокійлива дія морфіну зумовлена його впливом на міжнейронну передачу ноцицептивних (больових) імпульсів на різних рівнях ЦНС (рис.30). Цей ефект грунтується на здатності морфіну взаємодіяти з опіоїдними (переважно мю) рецепторами тонких первинних аферентних нейронів спинного мозку (С-волокон). Пресинаптична дія морфіну зумовлена відкриванням калієвих (мю і дельта-рецептори) або блокуванням кальцієвих (каппа-рецептори) каналів. Обидва процеси призводять до зменшення потоку іонів кальцію у закінчення С-волокон, що супроводжується зменшенням виділення таких медіаторів ноцицептивних сигналів, як тахікініни, збуджуючі амінокислоти, пептиди та ін., які взаємодіють з багатьма рецепторами.  
   У результаті збудження опіоїдних рецепторів постсинаптичної мембрани під впливом морфіну відбувається її гіперполяризація, що призводить до гальмування активності нейронів заднього рога спинного мозку, які беруть участь у проведенні больових імпульсів. Крім того, морфін підсилює нисхідні гальмівні впливи ряду структур середнього і довгастого мозку на активність нейронів спинного мозку. Зміни емоційної сфери, що викликаються морфіном, можуть бути причиною зникнення негативного емоційного забарвлення болю.
   Є також повідомлення, що суперечать загальновизнаній точці зору про центральний механізм аналгезивної дії морфіну. Висловлюється думка, що частково аналгезивна дія опіоїдів пов’язана із впливом на периферичні опіоїдні рецептори, які знаходяться на чутливих нервових закінченнях і активізуються при запаленні. При цьому у пошкоджені тканини надходять ендогенні опіоїдні пептиди, що взаємодіють із цими рецепторами.
   Аналгезивна дія морфіну та інших препаратів з групи наркотичних аналгетиків широко використовується для профілактики і лікування больового шоку. Його введення необхідне при травмах, опіках, гострому інфаркті міокарда. У хірургії використовується для премедикації, для потенціювання дії наркозних речовин, для аналгезії в післяопераційному періоді. При коліках морфін застосовують лише в комбінації з атропіном, інші препарати цієї групи (омнопон, промедол) можна застосовувати самостійно. Наркотичні аналгетики також показані для полегшення страждань тих онкологічних хворих, які не підлягають радикальному лікуванню. При гострому животі (сильний біль у черевній порожнині, зумовлений перфорацією виразки, гострим апендицитом, гострою кишковою непрохідністю тощо) наркотичні аналгетики застосовують лише після встановлення діагнозу.
   Знеболююча дія морфіну гідрохлориду розвивається через 10-15 хв при його підшкірному та внутрішньом’язовому введенні, якщо не порушена гемодинаміка. У хворих із циркуляторним шоком всмоктування препарату гальмується, тому в такому випадку його краще вводити у вену. При цьому необхідно враховувати, що при такому шляху введення морфіну в організм частіше виникає ейфорія, а, значить, збільшується ризик формування залежності. Після прийому всередину морфін значною мірою зазнає пресистемної елімінації за рахунок метаболізму в стінці кишечника та печінці. У загальний кровотік при цьому потрапляє 20-60% від дози, яка потрапила у травний канал. Іноді препарат приймають під язик, звідки він швидко всмоктується. Його можна вводити епідурально, субарахноїдально. Тривалість аналгезивної дії морфіну становить 4-6 год. Для знеболювання в онкології препарат іноді вводять у шлуночки мозку. Цей спосіб показаний у випадках ураження пухлиною тканин голови, шиї, при множинних метастазах, коли введення морфіну звичайними способами не дає бажаного ефекту. Аналгезія виникає через 10-15 хв, триває 12 год і більше.
   Вища разова доза морфіну становить 0,02 г, вища добова – 0,05 г.
   Морфін викликає пригнічення тонусу вазомоторних центрів із розширенням артеріол і венул та зменшенням навантаження на серце. Ця властивість препарату використовується при гострій лівошлуночковій серцевій недостатності. При цьому він також зменшує прояви серцевої астми (за рахунок зменшення чутливості дихального центру до вуглекислоти) та страх смерті.
   Пригнічення центральних ланок кашльового рефлексу під впливом морфіну може бути використане у випадку травм грудної кліт­ки, що супроводжуються кашлем.
   При застосуванні морфіну гідрохлориду спостерігаються численні побічні ефекти. Можуть виникати блювання (збудження пускової зони блювотного центру), брадикардія (підвищення тонусу ядер блукаючого нерва). Препарат викликає спазм сфінктерів шлунково-кишкового тракту, що супроводжується закрепами. Підвищення тонусу гладенької мускулатури сечовивідних і жовчовивідних шляхів може спричиняти затримку сечовипускання, застій жовчі. На фоні застосування морфіну іноді розвивається бронхоспазм.
   Препарат протипоказаний при болю, який супроводжує хронічні захворювання. У виняткових випадках його вводять (не більше 1-2 ін’єкцій), коли існує ризик виникнення больового шоку, при загостренні, скажімо, виразкової хвороби.
   Морфін не призначають дітям до 2 років. У віці від 2 до 6 років та старим людям препарат треба призначати дуже обережно внаслідок високої чутливості до нього дихального центру і можливого пригнічення дихання. Він не використовується під час вагітності і в матерів, що годують дитину грудьми. Морфін не застосовують для знеболювання пологів, щоб не викликати пригнічення дихання в плода і новонародженого. Він протипоказаний також при травмах черепа, крововиливах у мозок, оскільки може спричинити підвищення внутрішньочерепного тиску. Необхідно уникати призначення даного препарату при пригніченні функції дихального центру, ураженні органів дихання, при бронхіальній астмі.
   Омнопон є препаратом, який містить суміш алкалоїдів опію (з них морфіну 48-50 %). Не викликає спазмів гладенької мускулатури, оскільки містить алкалоїди ізохінолінового ряду. Може використовуватись для знеболювання за тими ж показаннями, що й морфіну гідрохлорид, зокрема, при коліках.
   Промедол є синтетичним препаратом. Тривалість його аналгезивної дії становить 3-4 год. Проявляє помірний спазмолітичний вплив на гладеньку мускулатуру внутрішніх органів, водночас стимулює ритмічні скорочення матки. Враховуючи, що препарат практично не пригнічує дихання, його можна використовувати для знеболювання та стимуляції пологів. Ефек­тивний також у випадку больового синдрому, що пов’язаний із спазмами гладенької мускулатури.
   Фентаніл є синтетичним наркотичним аналгетиком короткої дії. Його аналгезивна активність у 300 разів вища, ніж у морфіну. Знеболюючий ефект після внутрішньовенного введення препарату розвивається через 1-3 хв і триває 15-30 хв. В подальшому протягом декількох годин може зберігатися зниження больової чутливості. При введенні фентанілу в мяз або підшкірно ефект розвивається через 5-10 хв і триває довше, ніж при введенні у вену.
   Застосовується разом з нейролептиком дроперидолом (комплексний препарат називається таламонал) для нейролептаналгезії – різновиду загального знеболювання (стор. 219).
   Кодеїн є алкалоїдом опію, в якого аналгезивна дія невелика, але значний протикашльовий ефект. Використовується як протикашльовий засіб центральної дії (стор. 255), також як аналгетик слабкої дії у поєднанні з ненаркотичними аналгетиками (препарати “Продеїн”, “Солпадеїн”, “Седалгін”, “Пенталгін”. Входить до складу мікстури Бехтерева, яка має седативні властивості.
   Пентазоцин – наркотичний аналгетик, який належить до групи агоністів-антагоністів опіоїдних рецепторів. Препарати цієї групи відрізняються від агоністів певними особливостями. Їх болезаспокійлива дія і здатність пригнічувати дихання наростає до певного рівня, а далі збільшується незначно (“ефект плато”). Вони мають менший наркогенний потенціал, тому є, порівняно з морфіном, безпечнішими щодо розвитку залежності. Пентазоцин показаний при болю середньої інтенсивності у тих випадках, що й інші наркотичні аналгетики. При сильному болю його застосування обмежене, оскільки при підвищенні дози препарату з’являються психотоміметичні ефекти (тривога, збудження). На відміну від морфіну, пентазоцин може викликати підвищення артеріального тиску і тахікардію, тому його не радять застосовувати при гострому інфаркті міокарда. У зв’язку з подразнюючими властивостями препарат не рекомендують вводити підшкірно. При гострому отруєнні пентазоцином застосовують налоксон – антагоніст всіх підтипів опіоїдних рецепторів. Налорфін при цьому неефективний, тому що, подібно до пентазоцину, стимулює каппа-рецептори (табл. 12). Не бажано застосовувати пентазоцин у пацієнтів, які отримують наркотичні аналгетики з групи чистих агоністів, внаслідок можливого розвитку ознак абстиненції. При його введенні особам із наркотичною залежністю виникають явища абстиненції (взаємодія на рівні мю-рецепторів).

Таблиця 12

Взаємодія опіоїдних аналгетиків та їх антагоністів із різними підтипами опіоїдних рецепторів

   Примітка. Кількістю плюсів позначено ступінь стимуляції опіоїдних рецепторів, мінусів – блокуюча дія; ЧА – частковий агоніст рецепторів.
   Бупренорфін  (норфін) – частковий агоніст мю-опіоїдних рецепторів (табл. 12), міцно з ними зв’язується, тому діє довше, ніж морфін (близько 6год). Аналгезивна активність вища, ніж у морфіну, тому використовується у дозах 0,3-0,6 мг. При пригніченні дихання, яке він спричиняє, налоксон менш ефективний, тому що бупренорфін повільно вивільняється із зв’язку з m-рецепторами. Призначають всередину або сублінгючо. Показаний для зменшення болю в тих же ситуаціях, що й інші наркотичні аналгетики. Може бути використаний при детоксикації та підтримуючому лікуванні осіб, які зловживають героїном.
   Буторфанол (морадол) – наркотичний аналгетик, належить до агоністів-антагоністів опіоїдних рецепторів. За силою дії переважає морфін, за швидкістю настання ефекту та тривалістю дії – наближається до нього. Має дещо нижчу здатність провокувати лікарську залежність. Застосовують препарат при сильному болю у післяопераційному періоді, в онкологічних хворих, при кольках, сильних травмах та ін. Вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно по 2 мл кожні 4 год. Може пригнічувати дихання, сприяє підвищенню артеріального тиску і тиску в легеневій артерії, посилює серцеві скорочення. Препарат не призначають особам до 18 років та тим, що мають залежність до наркотичних аналгетиків. З обережністю використовують у хворих з підвищеним артеріальним тиском.
   Гостре отруєння наркотичними аналгетиками часто спостерігається в наркоманів. При передозуванні будь-якого препарату з цієї групи смерть настає від пригнічення дихання. Вже в дозі 0,1 г морфін може викликати тяжке отруєння, а доза 0,2-0,4 г є смертельною для людини, яка не має звикання до препарату.
   В осіб з гострою інтоксикацією морфіном після короткочасної ейфорії з’являються запаморочення, іноді – нудота, блювання, сильне потовиділення, загальна слабість, сонливість, яка переходить у глибокий сон і кому. Шкірні покриви бліді, ціанотичні, температура тіла знижена, пульс слабкий, малого наповнення, артеріальний тиск знижений, дихання нечасте, поверхневе. Подібна симптоматика спостерігається і при отруєнні іншими засобами пригнічуючої дії, зокрема снодійними. У процесі диференціальної діагностики враховують тріаду симптомів, яка характерна для отруєння морфіном. При цьому на фоні коматозного стану розвивається різкий міоз за рахунок збудження ядер окорухових нервів. Характерне патологічне дихання типу Чейна-Стокса. Зберігаються, а іноді навіть пожвавлюються, сухожилкові реф­лекси за рахунок активації вставних нейронів спинного мозку.
   У програму надання медичної допомоги при таких інтоксикаціях включають, перш за все, засіб антидотної терапії – налоксон, який є чистим антагоністом опіоїдних рецепторів (табл. 12). Його вводять внутрішньовенно у початковій дозі 0,4-1,2 мг. Упродовж 3 хв уважно спостерігають за станом хворого (дихання, просвіт зіниць, свідомість). Якщо він покращується, але не нормалізується, препарат вводять повторно, до нормалізації дихання (рис.31).  Загальна доза не повинна перевищувати 10 мг.  
   Незалежно від шляху надходження отрути в організм, багаторазово промивають шлунок (для морфіну характерна ентерогепатична рециркуляція). Промивання проводять 0,05-0,1 % розчином калію перманганату, який окислює морфін до нетоксичного оксиморфіну, та 0,5 % розчином таніну. В кінці промивання вводять через зонд суспензію 20-30 г активованого вугілля, сольове проносне (натрію сульфат). Здійснюють заходи, спрямовані на виведення отрути з організму (форсований діурез та ін.). Для зменшення тонусу блукаючого нерва вводять атропіну сульфат. Хворому дають вдихати карбоген (суміш, що містить 5-7 % СО2 і 93-95 % кисню).  
   Прогноз гострого отруєння морфіном повинен бути дуже обережним. Його вважають підступною отрутою. Іноді після значного покращання стану раптово виникає набряк легень і хворий помирає.
   Налтрексон – чистий антагоніст опіоїдних рецепторів, ефективний при застосуванні всередину. Дія препарату розпочинається через 1-2 год, продовжується до 24-48 год. Має більшу активність, порівняно з налоксоном. Застосовують у комплексному лікуванні хворих, які мають залежність до опіатів.
   Усі наркотичні аналгезивні засоби здатні викликати лікарську залежність – наркоманію. Характерними її ознаками є психічна та фізична залежність, розвиток толерантності (звикання). Психічна залежність до морфіну проявляється нестримним потягом до нього. Вона може сформуватись уже через 2-3 тижні нерегулярного введення цього засобу. При регулярному, кожні 4-6 годин, введенні морфіну психічна залежність до нього може розвиватися вже через 24 год, особливо якщо перші ін’єкції препарату викликали ейфорію. Фізична залежність формується протягом 2-3 місяців. На цій стадії наркотик втручається в усі обмінні процеси в організмі, взаємодіє з опіоїдними рецепторами, внаслідок чого зменшується продукція ендогенних опіоїдних пептидів. При раптовій відміні наркотику в середньому через 12-18 год розвивається синдром відміни. З’явля­ються сильні судомні скорочення смугастих м’язів усього тіла, блювання, пронос (10-20 разів на добу), часте позіхання, сльозотеча, нежить, чхання (20-30 разів підряд), безсоння. Частішає дихання, підвищуються артеріальний тиск і температура тіла. З’являються страх, тривога, депресія, збудження, агресивність. У цьому стані наркоман здатний на будь-які злочини, аби дістати наркотик. Синдром відміни описаний у новонароджених дітей, матері яких під час вагітності зловживали наркотиками. Нелікований синдром відміни минає за 10-14 днів, але за цей час людина може померти. Тому такі пацієнти підлягають лікуванню у спеціалізованих стаціонарах.
   Ще однією характерною ознакою наркоманії, що спричинена наркотичними аналгетиками, є розвиток толерантності. Добова доза морфіну, яку приймає пересічний наркоман і яка здатна попередити явище абстиненції, становить 300 мг. Описані випадки, коли наркомани вводили собі щодобово 2-4 г і навіть 14 грамів морфіну. Якщо на певний час робиться перерва у прийомі звичного наркотику, толерантність до нього зменшується і введення препарату в попередній дозі може призвести до розвитку гострого смертельного отруєння.
   Лікування будь-якої наркоманії повинно бути комплексним, включати як призначення медикаментів, так і здійснення заходів для попередження контакту наркомана зі звичним середовищем. Необхідно пам’ятати, що навіть після вилікування психічний потяг до наркотику може залишатися впродовж багатьох років.

8.2. Ненаркотичні аналгетики

   Препарати з групи ненаркотичних аналгетиків характеризуються трьома основними видами дії: аналгезивною, жарознижуючою, протизапальною. На відміну від наркотичних аналгетиків, вони не мають седативної та снодійної дії, не викликають ейфорії та лікарської залежності (табл. 13).
   Ряд препаратів, які мають значну протизапальну активність, що поєднується з аналгетичними та жарознижуючими властивостями, прийнято називати нестероїдними протизапальними засобами (НПЗ). Розподіл препаратів на ненаркотичні аналгетики та НПЗ є дещо умовним і витікає в основному з особливостей їх клінічного застосування. З цих міркувань у поданій вище класифікації аналгезивних засобів (стор. 171) препарати цих двох груп об’єднані під однією рубрикою. Всі вони мають однакові фармакодинамічні властивості, за винятком парацетамолу, для якого характерні лише аналгезивний та антипіретичний ефекти.
   Механізм аналгезивної дії ненаркотичних аналгетиків тісно пов’язаний із синтезом простагландинів. Відомо, що при ушкодженні або подразненні тканин під впливом фосфоліпаз відбувається вивільнення з фосфоліпідів клітинних мембран арахідонової кислоти, з якої за участю циклооксигеназ утворюються ендопероксиди. З останніх, в свою чергу, утворюються ейкозаноїди: простагландини, тромбоксани. Синтез простагландинів каталізується фермен­тами простагландинсинтетазами (рис. 32). Простагландини ПГЕ2 та ПГІ2)* можуть виступати медіаторами запальної реакції. Крім того, вони знижують поріг збудливості нервових закінчень до механічних (набряк при запальному процесі) та хімічних (гістамін, серотонін, брадикінін) подразників. Вивільнення простагландинів у центральній нервовій системі може знизити поріг збудливості у системі проведення болю.
   Ненаркотичні аналгетики, пригнічуючи активність циклооксигеназ, зменшують синтез простагландинів у периферичних тканинах і в центральній нервовій системі. При цьому знижується чутливість нервових закінчень і гальмуються процеси передачі ноцицептивних імпульсів на рівні структур центральної нервової системи. Болезаспокійлива дія ненаркотичних аналгетиків частково пов’язана з їх протизапальною активністю, тому що, зменшуючи набряк тканин у вогнищі запалення, вони послаблюють механічне стискання у ньому ноцицепторів.
   Препарати цієї групи як аналгетики застосовують при головному, зубному болю, радикулітах, невритах, невралгіях, міозитах, міалгіях, артритах, артралгіях. Вони також показані при болю, що пов’язаний з органами малого таза, наприклад, при дисменореї. Ненаркотичні аналгетики можуть бути застосовані при слабкому болю, що локалізується в будь-яких структурах, у тому числі органах грудної і черевної порожнини. Часто застосовують комбінації ненаркотичних аналгетиків із засобами, що здатні потенціювати їхню дію (анальгін з димедролом, анальгін з кодеїном, парацетамол з кодеїном та ін.).
   Зниження температури тіла під впливом ненаркотичних аналгетиків спостерігається тільки при гіперпірексії. Гальмуючи активність циклооксигеназ, препарати зменшують гіперпродукцію ПГЕ1, усуваючи його стимулюючий вплив на гіпоталамічні центри терморегуляції (рис. 33). В результаті відбувається зниження температури тіла, в основному за рахунок збільшення тепловіддачі.
   У зв’язку зі зменшенням активності центральних структур, які регулюють їх тонус, розширюються судини шкіри. Одночасно зростає виділення поту, випаровування якого також сприяє тепловіддачі. Вважають, що знижувати температуру менше 38 оС нераціонально, оскільки при лихоман­ці збільшується продукція ендогенного інтерферону (одного з факторів противірусного захисту), зростає фагоцитарна активність лейкоцитів. За інтенсивністю жарознижуючого ефекту препарати можна розмістити у такий ряд: індометацин анальгін парацетамол = аспірин. Для посилення жарознижуючої дії препарати можна комбінувати з дипразином (піпольфеном), димедролом, дроперидолом тощо.  
   Сучасні нестероїдні протизапальні засоби насамперед застосовують для лікування ревматоїдного артриту, хвороби Бехтерева, різних запальних захворювань (стор. 549). Але їх можна з успіхом використовувати як знеболюючі та антипіретичні агенти у тих випадках, що й ненаркотичні аналгетики.
   Кислота ацетилсаліцилова (рис.34) необоротно блокує циклооксигеназу. Як жарознижуючий та аналгезивний засіб її застосовують по 0,25-0,5 г на прийом, як протизапальний – по 3-5 г на добу (при артритах, міокар­диті, подагрі, плевриті, бронхіті тощо). У добовій дозі 80-100 мг аспірин гальмує адгезію та агрегацію тромбоцитів, у зв’язку з чим його широко використовують для профілактики тромбоутворення (при ішемічній хворобі серця, тромбофлебітах та ін.).
   При застосуванні аспірину у великих дозах він може спричиняти виникнення гастриту, утворення множинних мікроерозій слизової шлунка з наступним розвитком масивних шлункових кровотеч. Для профілактики рекомендують призначати препарат після їди, у подрібненому або розчиненому вигляді, і запивати його достатньою кількістю лужної рідини (молока, розчину натрію гідрокарбонату та ін.). У наш час практично відмовилися від застосування аспірину для зниження температури тіла в дітей і підлітків при таких захворюваннях, як грип і вітряна віспа. Це зумовлено небезпекою виникнення синдрому Рея, який проявляється блюванням, втратою свідомості, комою, яка у 20-40 % випадків закінчується смертю. У вказаних випадках як жарознижуючий агент використовують парацетамол. Він не викликає такого ускладнення. При перевищенні дози аспірину можуть розвиватись явища гострої і хронічної інтоксикації.
   Амідопірин у наш час втратив своє значення. Це пов’язано насамперед з тим, що препарат уже в невеликих дозах (0,25-0,5 г) для зниження температури тіла або зменшення болю провокував збудження ЦНС і розвиток судом, спричинював гемодинамічні розлади. При застосуванні його як протизапального засобу протягом тривалого часу в добовій дозі 1,5-2 г можливий розвиток гранулоцитопенії, є повідомлення про його канцерогенну дію.
   Анальгін використовується здебільшого як аналгезивний засіб. Призначають всередину, внутрішньом’язово, внутрішньовенно. Найбільш суттєва побічна дія препарату – це здатність викликати гранулоцитопенію, тому при його тривалому застосуванні необхідно регулярно робити аналіз крові.
   Бутадіон – ненаркотичний аналгетик, який за своєю протизапальною активністю переважає засоби, згадані вище. Як протизапальний агент використовується в добовій дозі 0,45-0,6 г. Бутадіонова мазь проявляє хорошу лікуючу дію при флебітах і тромбофлебітах поверхневих вен. Широке застосування бутадіону обмежується значною кількістю побічних ефектів. Це, перш за все, стоматити, нудота, блювання, пронос, виразкування слизової шлунка і кишечника з розвитком кровотеч. Можливі набряки, лейкопенія, апластична анемія, неврити, ураження печінки, нирок тощо.
   Парацетамол (рис. 35) широко використовують як аналгезивний та жарознижуючий засіб. Можна застосовувати ректально у свічках. Максимальний ефект при призначенні препарату всередину розвивається через 2 год, триває близько 4 год. При тривалому застосуванні у великих дозах парацетамол може ушкоджувати печінку і нирки, сприяє метгемоглобіноутворенню.  
   Кеторолак (кетонов) – нестероїдний протизапальний агент, похідне піролопіролу. Має значну протизапальну, жарознижуючу, антиагрегантну дію. За аналгезивною дією прирівнюється до опіоїдних аналгетиків. Одноразове внутрішньовенне чи внутрішньом’язове введення препарату в дозах 10-30мг проявляє аналгезивну дію, яка дорівнює дії морфіну (в дозі 10-12 мг внутрішньом’язово або 2-4 мг внутрішньовенно) або пентазоцину (в дозі 30 мг). Аналгетичний ефект кеторолаку розвивається через 30-60 хв, триває до 6 год. Проявляє високу ефективність при болю в післяопераційному періоді, в онкологічній практиці, під час пологів, при травмах, коліках. Препарат вводять одноразово або повторно через 4-6 год. Не показаний для лікування хронічного больового синдрому.  
   Кетопрофен (кетонал) – потужний аналгезивний, протизапальний і жарознижуючий агент. Використовується при артрозах і артритах, анкілозуючому спондиліті, болю різного генезу (після операцій, при травмах), при болючих менструаціях тощо. Призначають кетопрофен всередину, внутрішньом’язово, у свічках, у вигляді мазі.

8.3. Аналгетики змішаного механізму дії

 
   До аналгезивних засобів змішаного механізму дії належить трамадол. У механізмі його болезаспокійливої дії виділяють два компоненти. Поруч із зв’язуванням з опіоїдними рецепторами, препарат впливає на активність моноамінергічних систем, які регулюють больову чутливість (неопіоїдний компонент). У синапсах нисхідної антиноцицептивної системи спинного мозку трамадол попереджує нейрональне захоплення норадреналіну і серотоніну, що призводить до активації її функції.  
   Аналгезивна дія трамадолу не поступається дії морфіну. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається через 5-10 хв, при застосуванні всередину – через 30-40 хв, триває 3-5 год.  
   Трамадол використовують у хірургії, травматології, гінекології, неврології, урології, онкології при всіх видах гострого і хронічного болю помірної і значної інтенсивності, в тому числі післяопераційного, травматичного, при невралгіях, діагностичних і терапевтичних втручаннях, при онкологічній патології тощо.  
   На відміну від опіоїдних аналгетиків, трамадол мало пригнічує дихання, суттєво не впливає на травний тракт, має значно менший наркогенний потенціал. Разом з тим, при систематичному зловживанні препаратом можуть формуватися психічна залежність і виникати абстинентний синдром (психічний і м’язовий дискомфорт, знижений настрій, стурбованість, конфліктність, агресивність, загальне нездужання, тахікардія, тремор).
   Препарат може спричинити виникнення нудоти, сухості в роті, сонливості, серцебиття.  
   Комбіноване застосування трамадолу з нестероїдними протизапальними засобами (ненаркотичними аналгетиками) призводить до збільшення аналгезивної дії і зменшення побічних явищ.
   Препарати  
   Морфіну гідрохлорид (Morphini hydrochloridum) – ампули по 1 мл 1 % розчину.  
   Омнопон (Omnoponum) – ампули по 1 мл 1 % і 2 % розчину.  
   Промедол (Promedolum) – ампули по 1 мл 1 % і 2 % розчину.  
   Фентаніл (Phentanylum) – ампули по 2 мл, 5 мл і 10 мл 0,005 % розчину.  
   Пентазоцину гідрохлорид (Pentazocini hydrochloridum) – драже, таблетки по 0,05 г.  
   Пентазоцину лактат (Pentazocini lactas) – ампули по 1 мл і 2 мл 3 % розчину; свічки по 0,05 г.  
   Буторфанол (Butorphanolum) – ампули по 1 мл, у яких міститься по 0,002 г речовини.  
   Бупренорфін (Buprenorphinum) – таблетки по 0,0002 г.  
   Налоксону гідрохлорид (Naloxoni hydrochloridum) – ампули по 1 мл 0,04% розчину (0,0004 г/1 мл).  
   Налтрексон (антаксон) (Naltrexonum, Antaxon) – капсули по 0,01 г і 0,05 г.  
   Кислота ацетилсаліцилова (Acidum acetylsalicylicum) – таблетки по 0,1г, 0,25 г і 0,5 г.  
   Анальгін (Analginum) – таблетки по 0,5 г; ампули по 1 мл і 2 мл 50 % і 25 % розчину.  
   Кислота мефенамова (Acidum mephenamicum) – таблетки по 0,25 г і 0,5 г.  
   Парацетамол (Paracetamolum) – таблетки по 0,2 г, 0,325 г, 0,5 г; капсули по 0,325 г; свічки по 0,08 г, 0,17 г і 0,34 г.  
   Ібупрофен (Ibuprophenum, Ibuprofen) – таблетки по 0,2 г і 0,4 г.  
   Диклофенак-натрій (ортофен, вольтарен) (Diclofenac-natrium, Ortophenum, Voltaren) – таблетки по 0,025 г і 0,05 г; ампули по 3 мл 2,5 % розчину; гель 1 % по 30,0 г, 50,0 г і 100,0 г.  
   Піроксикам (Piroxicamum) – таблетки по 0,01 г, свічки по 0,02 г.  
   Трамадол (Tramadolum) – капсули, таблетки по 0,05 г; ампули по 1 мл і 2мл 5 % розчину.