Глава 39. Протимікозні засоби
Протимікозні
засоби – це лікарські препарати, які застосовують для лікування грибкових
інфекцій шкіри (дерматомікозів), волосся (трихофітії і мікроспорії), нігтів
(оніхомікозів). Серйозним ускладненням при тривалому лікуванні антибіотиками,
особливо широкого спектра дії, є ураження організму дріжджовими грибками роду
Candida, зокрема грибком Candida albicans. При цьому можуть уражатись шкірні
покриви, слизові оболонки травного тракту, вагіни, інші органи, виникати
сепсис.
Ера
антибіотикотерапії грибкових інфекцій почалась з відкриття протидерматофітного
препарату гризеофульвіну і полієнового антибіотика ністатину в 1951 році.
Відтоді з’явились десятки протигрибкових засобів. За фармакологічною
класифікацією, яка грунтується на хімічній структурі, виділяють такі їх групи:
1) антибіотики (ністатин,
леворин, натаміцин, гризеофульвін, амфотерицин В);
2) похідні піримідину
(флуцитозин);
3) азоли, зокрема:
а) імідазоли (кетоконазол, міконазол, оксиконазол);
б) тріазоли (флуконазол, ітраконазол);
4) аліламіни (тербінафін);
5) інші засоби: похідні –
ундецилової кислоти (цинкундан, ундецин, мікосептин), кислоти карбонової
(октицил) тощо.
Клінічна
класифікація протигрибкових засобів базується на шляхах їх застосування –
системному або локальному. З цього погляду виділяють: а)препарати для
системного застосування (група азолів – біфоназол, флуконазол, ітраконазол,
кетоконазол і група антибіотиків – амфотерицин В, гризеофульвін); б) препарати
для місцевого застосування (група азолів – кетоконазол, клотримазол, міконазол
і група антибіотиків – натаміцин, ністатин, леворин).
Для
профілактики і лікування мікозів часто використовують ністатин, гризеофульвін,
амфотерицин В, тербінафін, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол тощо.
Амфотерицин
В –
протигрибковий антибіотик. Виділений із культуральної рідини Streptomуces
nodosum. Є амфотерним полієновим макролідом. При температурі 37 оС нестабільний. Полієнові
антибіотики міцно зв’язуються з ергостерином клітинних мембран патогенних
грибків, що призводить до пошкодження їх мембран із втратою важливих клітинних
макромолекул і деяких іонів. Меншою мірою вони зв’язуються із холестерином
клітинних структур макроорганізму, чим пояснюють їх токсичність.
У ШКТ
амфотерицин В всмоктується погано, тому пероральний прийом його можливий лише
для знешкодження грибків, які знаходяться в просвіті травного тракту. При
внутрішньовенному введенні до 90 % препарату зв’язується з білками крові. Екскреція
нирками проходить повільно. Через гематоенцефалічний бар’єр майже не проникає.
Тому при грибковому менінгіті його вводять інтратекально. Характерною
особливістю цього протимікозного засобу є його висока ефективність при глибоких
і системних мікозах. Завдяки цьому, його, незважаючи на значну токсичність,
досить широко використовують в дерматологічній практиці. Застосовують
амфотерицин В переважно внутрішньовенно, інгаляційно і місцево.
Розчин для
внутрішньовенних ін’єкцій готується ex tempore. Для цього вміст флакона (50000
ОД амфотерицину В) розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Отриманий
розчин розбавляють у 450 мл стерильного 5% розчину глюкози і вводять
краплинно повільно, протягом 4-6 год. Такі ін’єкції повторюють 1-2 рази на тиждень,
при добрій переносимості – через день. Лікування продовжується 4-8 тижнів.
Інгаляційне введення препарату проводиться при локалізації мікозного процесу в
легенях і верхніх дихальних шляхах, а також у випадках, коли внутрішньовенні
ін’єкції неможливі. Розчин для інгаляцій також готують перед застосуванням з
розрахунку 50000 ОД на 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Інгаляції проводять
протягом 15-20 хв 2 рази на день курсами по 10-14 днів. Мазь амфотерицину В
наносять тонким шаром на ушкоджені ділянки шкіри 1-2 рази на день протягом 10
днів і більше.
Побічні
реакції при лікуванні амфотерицином В виникають відносно часто, особливо при
внутрішньовенному введенні. З’являються нудота, блювання, пронос, озноб,
лихоманка, головний біль. Можливі ураження нирок, анемія, флебіти в місцях
ін’єкції; при інгаляції розчинів – неприємні відчуття в горлі, кашель, нежить,
лихоманка.
Препарат
протипоказаний при захворюваннях печінки, нирок, кровотворної системи,
цукровому діабеті, індивідуальній непереносимості.
Гризеофульвін
(грицин)
– протигрибковий антибіотик, який виділений із Penicillium
griseofulvum. Проявляє фунгістатичну дію на збудників трихофітії, мікроспорії,
епідермофітії. На дріжджові грибки роду Candida не впливає, як і на збудників
деяких глибоких і поверхневих мікозів. Препарат проявляє тропність до
пошкодженої шкіри, де депонується, зв’язуючись із кератином. При цьому кератин
набуває стійкості до збудників вказаних дерматомікозів, а проростаючі волосся і
нігті не пошкоджуються інфекцією. Оскільки кератинвмісні структури шкіри
постійно злущуються, то в процесі репарації вони замінюються неінфікованими
клітинами. Крім того, гризеофульвін проявляє фунгістатичну дію на різні види
дерматофітів (трихофітон, мікроспорум, червоний епідермофітон тощо) шляхом
порушення синтезу і полімеризації нуклеїнових кислот. Фенобарбітал і препарати
пуринової структури можуть частково або повністю нівелювати цю дію антибіотика.
Гризеофульвін
практично нерозчинний у воді. Застосовується для ентерального прийому у вигляді
таблеток (по 0,125 г), суспензії (0,015 г в 1 мл), місцево – у вигляді 2,5 %
лініменту. Призначається по 0,125 г 4 рази на день в перші 3 тижні щоденно,
потім через 1 або 2 дні до зникнення клінічних проявів і збудників у волоссі і
лусочках шкіри. Якщо уражені лише волосся або шкіра – лікування продовжується
3-6 тижнів, нігті – 3-6 міс. Лікування нігтів і волосяного покриву
гризеофульвіном поєднується з видаленням волосся і нігтів та місцевим
застосуванням дезінфекційних засобів чи інших протигрибкових препаратів, бо цей
засіб при місцевому використанні не ефективний. Таблетки гризеофульвіну
приймають під час їди з чайною ложечкою олії (жири ініціюють всмоктування його
в кишечнику).
У процесі
лікування гризеофульвіном у хворих може з’явитись головний біль, запаморочення,
нудота, кропив’янка, сонливість, лейкопенія тощо.
Гризеофульвін
протипоказаний при вагітності, порфіринурії, захворюваннях печінки, лейкозах,
червоному вовчаку.
Ністатин,
як і
амфотерицин В, є полієновим протигрибковим антибіотиком. Його дія обмежується поверхнями
тіла, де він безпосередньо взаємодіє з дріжджовими і цвілеподібними грибками.
Механізм
протигрибкової дії ністатину пов’язаний із зв’язуванням зі стеролами мембран
чутливих до нього грибків, переважно з ергостерином. Це призводить до порушення
їх проникності. Такі грибки втрачають катіони (іони калію) і важливі
макромолекули; різко порушується обмін речовин, споживання фосфору.
Ністатин не
проникає через мембрани макроорганізму, тому суттєво не всмоктується із шкіри,
слизових оболонок, травного тракту. Виділяється з організму з калом.
Застосовують
ністатин у вигляді аплікацій на шкіру і слизові оболонки рота або вагіни у
формі кремів, мазей, свічок, суспензій або присипок для лікування місцевих
інфекцій, викликаних грибами родини Candida. Перорально призначають для
лікування кандидозу кишечника, особливо в маленьких дітей і дорослих з
пониженою стійкістю організму до інфекцій (цукровий діабет, лейкоз, інтенсивне
лікування кортикостероїдами), коли існує небезпека розвитку дисемінованого
кандидозу. З профілактичною метою призначають для попередження розвитку
кандидозу при тривалій антибіотикотерапії, особливо препаратами
тетрациклінового ряду, левоміцетином, неоміцином та ін.
Ністатин у
таблетках призначають по 500000 ОД 3-4 рази на день; у супозиторіях – по
250000-500000 ОД 2 рази на день протягом 10-14 днів. Застосування ністатинової
мазі поєднується з пероральним прийомом препарату.
Клотримазол
(імідил,
кандид) – синтетичний протигрибковий препарат для місцевого
застосування. Має широкий спектр протимікозної дії. Він ефективний при мікозах
шкіри, в тому числі з вторинною інфекцією (мікози стоп, нігтів тощо), а також
при урогенітальному кандидозі. Крем чи розчин наносять на пошкоджені ділянки
шкіри 2-3 рази на добу протягом 4 тижнів і більше. При мікозі стоп для
попередження рецидивів після зникнення проявів захворювання лікування
продовжують ще 3 тижні. Лікування урогенітального кандидозу проводять щоденним
введенням таблетки у вагіну на ніч, а вульву і шкіру промежини змазують 1 %
кремом. Проводять також інстиляції 1 % розчину в уретру протягом 6 днів.
Препарат може
викликати легке подразнення шкіри чи слизової оболонки, відчуття паління.
Інколи з’являються пухирці в місцях дії препарату. Протипоказаний при
вагітності.
Флуконазол
(дифлюкан,
медофлюкан) – синтетичний протигрибковий засіб, похідне тріазолу. Вибірково
пригнічує біосинтез грибкових стеринів.
Добре
всмоктується в ШКТ. Тривало знаходиться в плазмі крові. ТЅ= 17год. Біодоступність
досягає 90 %. При регулярному прийомі ефективна концентрація створюється на
4-5-й день.
Препарат
ефективний при кандидозі внутрішніх органів, шкіри і слизових оболонок,
криптококовому менінгіті, інфекціях інших локалізацій, дерматомікозах,
оніхомікозі. Застосовують також для профілактики мікозів у хворих із значним порушенням
імунітету (СНІД, хіміотерапія і променева терапія ракових захворювань тощо).
Внутрішньовенно
флуконазол уводять у вигляді 0,2 % розчину, перорально – по 0,05-0,2 г в
капсулах чи в сиропі. Дози цього препарату при будь-якому шляху введення в організм
однакові – в середньому 0,2-0,4 г на добу. Тривалість лікування – від 7-14 до
30 днів.
Переноситься
хворими добре. В окремих пацієнтів можлива діарея, метеоризм, шкірна висипка.
Протипоказано застосовування при вагітності, лактації, у дітей до 16 років.
Кетоконазол (нізорал) – синтетичний
протигрибковий препарат із групи імідазольних похідних. Відрізняється високою
ефективністю при пероральному застосуванні як при поверхневому, так і при
системному мікозі.
Його дія
зумовлена порушенням біосинтезу ергостерину, тригліцеридів і фосфоліпідів,
необхідних для утворення клітинної оболонки грибків.
Кетоконазол
застосовують при поверхневих та системних мікозах, зокрема дерматомікозах і
оніхомікозах, викликаних бластоміцетами; мікозах волосистої частини голови; бластомікозі
порожнини рота і ШКТ, сечостатевих органів тощо. З профілактичною метою
призначають для попередження грибкових інфекцій у людей із зниженою
імунологічною реактивністю.
З лікувальною
метою кетоконазол призначають по 0,2 г 1-2 рази на день під час їди протягом
2-8 тижнів, з профілактичною – по 0,2 г на день. Для лікування мікозів рогівки,
крім прийому по 0,2 г на день, застосовують також емульсію. Для цього ex
tempore 1 таблетку кетоконазолу розводять у 5 мл 4,5 % розчину борної кислоти і
закапують у кон’юнктивальний мішок 5-6разів на день.
Можлива поява
побічних реакцій у вигляді диспепсичних розладів, головного болю, сверблячки
шкіри, рідше – запаморочення, сонливості, болю в суглобах, алопеції тощо.
Протипоказане застосування при вагітності, лактації, порушенні фунції печінки і
нирок. Не слід поєднувати з антацидними засобами, холінолітиками, бо вони
пригнічують всмоктування кетоконазолу.
Декамін – синтетична сполука, яка
проявляє місцеву антибактеріальну і фунгіцидну дію, тому використовується для
лікування захворювань, викликаних грибами Candida albicans, зокрема
кандидозного стоматиту, кандидозу шкіри, нігтьових валиків і нігтів, а також
епідермофітії стоп, запальних процесів у порожнині рота і глотки.
Лікування
грибкових захворювань шкіри проводиться шляхом втирання 0,5-1 % мазі у вогнища
ураження 1-2 рази на день протягом 1-3 тижнів під мікроскопічним контролем
наявності збудників. При запальних процесах порожнини рота і глотки, як і
кандидозному стоматиті, декамін використовується у вигляді карамелі. Для цього
одну-дві карамелі поміщають під язик або за щоку і тримають їх до повного
розсмоктування, застосовують кожні 2-4 год.
Тербінафін (ламізил) проявляє фунгіцидну
дію на дерматоміцети, цвілеві та диморфні грибки. Як і флуконазол, пригнічує
біосинтез стеринів у клітинних мембранах цих грибків. Застосовують для
поверхневого і системного лікування.
При місцевому
застосуванні майже не вмоктується, накопичується в сальних залозах, у волосяних
фолікулах і волоссі; з часом проникає в нігтьові пластинки. Після перорального
прийому пік концентрації тербінафіну в плазмі досягається через 2 год. Міцно
зв’язується з білками крові.
Застосовується
для лікування хворих із грибковими ураженнями шкіри, які викликаються
дерматоміцетами (трихофітії, мікроспорії), дріжджовими інфекціями шкіри,
нігтів, а також різнокольоровим лишаєм. Призначають по 0,125 г 2 рази на день
або по 0,25 г 1 раз на день протягом 1,5-4 місяців. Крем (мазь) наносять тонким
шаром на уражену ділянку шкіри і нігтів 1-2рази на день, легко втираючи,
2-4 тижні. Може викликати диспепсичні прояви, кропив’янку, місцево гіперемію,
відчуття паління. Протипоказання: вагітність, лактація, захворювання печінки і
нирок.
Необхідність
пошуку нових ефективних протигрибкових засобів диктується тим, що більшість
таких препаратів недостатньо ефективна, а також у зв’язку з різким ростом
мікозів у хворих з імунодефіцитом.
За цих же
обставин перспективним напрямком застосування протигрибкових засобів є
комплексна терапія грибкових інфекцій, оскільки вони часто є вторинними
захворюваннями, що вимагає як патогенетичної, так і етіотропної терапії.
Зокрема, стійка репарація ушкодженої ділянки можлива тільки за умови усунення
того патогенетичного фону, на основі якого розвинувся місцевий чи системний
мікоз.
Використання
різних комбінацій антимікотичних засобів з іншими лікарськими препаратами
базується на механізмі дії фунгістатиків. Наприклад, під дією полієнових
антибіотиків зростає проникність мембран тканинних форм патогенних грибків, що
зумовлює більш активне проникнення в них різноманітних біологічно активних
речовин. У такій ситуації проявляється синергічна дія – запорука зростання
ефективності лікування. Така комбінована дія лікарських засобів особливо
доцільна при глибокій інфекції.
Препарати
Амфотерицин В
(Amphotericinum B) – порошок у флаконах по 50000 ОД для виготовлення розчинів,
які використовують для внутрішньовенного введення і інгаляцій; мазь, в 1 г якої
знаходиться 30000 ОД препарату.
Ністатин
(Nystatinum) – таблетки по 250000 і 500000 ОД; супозиторії ректальні і
вагінальні по 250000 і 500000 ОД; мазь, 1 г якої містить 100000ОД
антибіотика.
Флуконазол
(Fluconazole) – капсули по 0,05 г, 0,1 г, 0,15 г і 0,2 г; 2 % розчин для
інфузій у флаконах по 100 мл; 0,5 % сироп у флаконах по 50 мл.
Гризеофульвін
(Griseofulvinum) – таблетки по 0,125 г; суспензія у флаконах по 100 мл (1 мл –
0,015 г); 2,5 % лінімент.
Клотримазол
(Clotrimazolum) – таблетки вагінальні по 0,1 г; 1 % розчин у флаконах по 15 мл;
1 % мазь (крем) в тубах по 20 г.
Кетоконазол
(Ketoconazole) – таблетки по 0,2 г.
Тербінафін
(Terbinafine) – таблетки по 0,125 і 0,25 г; 1 % крем у тубах по 15 г.
Декамін (Decaminum) –
0,5 і 1 % мазь; карамель по 0,00015 г.