Глава 39. Протимікозні засоби
Протимікозні засоби – це лікарські препарати, які застосовують для лікування грибкових інфекцій шкіри (дерматомікозів), волосся (трихофітії і мікроспорії), нігтів (оніхомікозів). Серйозним ускладненням при тривалому лікуванні антибіотиками, особливо широкого спектра дії, є ураження організму дріжджовими грибками роду Candida, зокрема грибком Candida albicans. При цьому можуть уражатись шкірні покриви, слизові оболонки травного тракту, вагіни, інші органи, виникати сепсис.
Ера антибіотикотерапії грибкових інфекцій почалась з відкриття протидерматофітного препарату гризеофульвіну і полієнового антибіотика ністатину в 1951 році. Відтоді з’явились десятки протигрибкових засобів. За фармакологічною класифікацією, яка грунтується на хімічній структурі, виділяють такі їх групи:
1) антибіотики (ністатин, леворин, натаміцин, гризеофульвін, амфотерицин В);
2) похідні піримідину (флуцитозин);
3) азоли, зокрема:
а) імідазоли (кетоконазол, міконазол, оксиконазол);
б) тріазоли (флуконазол, ітраконазол);
4) аліламіни (тербінафін);
5) інші засоби: похідні – ундецилової кислоти (цинкундан, ундецин, мікосептин), кислоти карбонової (октицил) тощо.
Клінічна класифікація протигрибкових засобів базується на шляхах їх застосування – системному або локальному. З цього погляду виділяють: а)препарати для системного застосування (група азолів – біфоназол, флуконазол, ітраконазол, кетоконазол і група антибіотиків – амфотерицин В, гризеофульвін); б) препарати для місцевого застосування (група азолів – кетоконазол, клотримазол, міконазол і група антибіотиків – натаміцин, ністатин, леворин).
Для профілактики і лікування мікозів часто використовують ністатин, гризеофульвін, амфотерицин В, тербінафін, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол тощо.
Амфотерицин В – протигрибковий антибіотик. Виділений із культуральної рідини Streptomуces nodosum. Є амфотерним полієновим макролідом. При температурі 37 оС нестабільний. Полієнові антибіотики міцно зв’язуються з ергостерином клітинних мембран патогенних грибків, що призводить до пошкодження їх мембран із втратою важливих клітинних макромолекул і деяких іонів. Меншою мірою вони зв’язуються із холестерином клітинних структур макроорганізму, чим пояснюють їх токсичність.
У ШКТ амфотерицин В всмоктується погано, тому пероральний прийом його можливий лише для знешкодження грибків, які знаходяться в просвіті травного тракту. При внутрішньовенному введенні до 90 % препарату зв’язується з білками крові. Екскреція нирками проходить повільно. Через гематоенцефалічний бар’єр майже не проникає. Тому при грибковому менінгіті його вводять інтратекально. Характерною особливістю цього протимікозного засобу є його висока ефективність при глибоких і системних мікозах. Завдяки цьому, його, незважаючи на значну токсичність, досить широко використовують в дерматологічній практиці. Застосовують амфотерицин В переважно внутрішньовенно, інгаляційно і місцево.
Розчин для внутрішньовенних ін’єкцій готується ex tempore. Для цього вміст флакона (50000 ОД амфотерицину В) розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Отриманий розчин розбавляють у 450 мл стерильного 5% розчину глюкози і вводять краплинно повільно, протягом 4-6 год. Такі ін’єкції повторюють 1-2 рази на тиждень, при добрій переносимості – через день. Лікування продовжується 4-8 тижнів. Інгаляційне введення препарату проводиться при локалізації мікозного процесу в легенях і верхніх дихальних шляхах, а також у випадках, коли внутрішньовенні ін’єкції неможливі. Розчин для інгаляцій також готують перед застосуванням з розрахунку 50000 ОД на 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Інгаляції проводять протягом 15-20 хв 2 рази на день курсами по 10-14 днів. Мазь амфотерицину В наносять тонким шаром на ушкоджені ділянки шкіри 1-2 рази на день протягом 10 днів і більше.
Побічні реакції при лікуванні амфотерицином В виникають відносно часто, особливо при внутрішньовенному введенні. З’являються нудота, блювання, пронос, озноб, лихоманка, головний біль. Можливі ураження нирок, анемія, флебіти в місцях ін’єкції; при інгаляції розчинів – неприємні відчуття в горлі, кашель, нежить, лихоманка.
Препарат протипоказаний при захворюваннях печінки, нирок, кровотворної системи, цукровому діабеті, індивідуальній непереносимості.
Гризеофульвін (грицин) – протигрибковий антибіотик, який виділений із Penicillium griseofulvum. Проявляє фунгістатичну дію на збудників трихофітії, мікроспорії, епідермофітії. На дріжджові грибки роду Candida не впливає, як і на збудників деяких глибоких і поверхневих мікозів. Препарат проявляє тропність до пошкодженої шкіри, де депонується, зв’язуючись із кератином. При цьому кератин набуває стійкості до збудників вказаних дерматомікозів, а проростаючі волосся і нігті не пошкоджуються інфекцією. Оскільки кератинвмісні структури шкіри постійно злущуються, то в процесі репарації вони замінюються неінфікованими клітинами. Крім того, гризеофульвін проявляє фунгістатичну дію на різні види дерматофітів (трихофітон, мікроспорум, червоний епідермофітон тощо) шляхом порушення синтезу і полімеризації нуклеїнових кислот. Фенобарбітал і препарати пуринової структури можуть частково або повністю нівелювати цю дію антибіотика.
Гризеофульвін практично нерозчинний у воді. Застосовується для ентерального прийому у вигляді таблеток (по 0,125 г), суспензії (0,015 г в 1 мл), місцево – у вигляді 2,5 % лініменту. Призначається по 0,125 г 4 рази на день в перші 3 тижні щоденно, потім через 1 або 2 дні до зникнення клінічних проявів і збудників у волоссі і лусочках шкіри. Якщо уражені лише волосся або шкіра – лікування продовжується 3-6 тижнів, нігті – 3-6 міс. Лікування нігтів і волосяного покриву гризеофульвіном поєднується з видаленням волосся і нігтів та місцевим застосуванням дезінфекційних засобів чи інших протигрибкових препаратів, бо цей засіб при місцевому використанні не ефективний. Таблетки гризеофульвіну приймають під час їди з чайною ложечкою олії (жири ініціюють всмоктування його в кишечнику).
У процесі лікування гризеофульвіном у хворих може з’явитись головний біль, запаморочення, нудота, кропив’янка, сонливість, лейкопенія тощо.
Гризеофульвін протипоказаний при вагітності, порфіринурії, захворюваннях печінки, лейкозах, червоному вовчаку.
Ністатин, як і амфотерицин В, є полієновим протигрибковим антибіотиком. Його дія обмежується поверхнями тіла, де він безпосередньо взаємодіє з дріжджовими і цвілеподібними грибками.
Механізм протигрибкової дії ністатину пов’язаний із зв’язуванням зі стеролами мембран чутливих до нього грибків, переважно з ергостерином. Це призводить до порушення їх проникності. Такі грибки втрачають катіони (іони калію) і важливі макромолекули; різко порушується обмін речовин, споживання фосфору.
Ністатин не проникає через мембрани макроорганізму, тому суттєво не всмоктується із шкіри, слизових оболонок, травного тракту. Виділяється з організму з калом.
Застосовують ністатин у вигляді аплікацій на шкіру і слизові оболонки рота або вагіни у формі кремів, мазей, свічок, суспензій або присипок для лікування місцевих інфекцій, викликаних грибами родини Candida. Перорально призначають для лікування кандидозу кишечника, особливо в маленьких дітей і дорослих з пониженою стійкістю організму до інфекцій (цукровий діабет, лейкоз, інтенсивне лікування кортикостероїдами), коли існує небезпека розвитку дисемінованого кандидозу. З профілактичною метою призначають для попередження розвитку кандидозу при тривалій антибіотикотерапії, особливо препаратами тетрациклінового ряду, левоміцетином, неоміцином та ін.
Ністатин у таблетках призначають по 500000 ОД 3-4 рази на день; у супозиторіях – по 250000-500000 ОД 2 рази на день протягом 10-14 днів. Застосування ністатинової мазі поєднується з пероральним прийомом препарату.
Клотримазол (імідил, кандид) – синтетичний протигрибковий препарат для місцевого застосування. Має широкий спектр протимікозної дії. Він ефективний при мікозах шкіри, в тому числі з вторинною інфекцією (мікози стоп, нігтів тощо), а також при урогенітальному кандидозі. Крем чи розчин наносять на пошкоджені ділянки шкіри 2-3 рази на добу протягом 4 тижнів і більше. При мікозі стоп для попередження рецидивів після зникнення проявів захворювання лікування продовжують ще 3 тижні. Лікування урогенітального кандидозу проводять щоденним введенням таблетки у вагіну на ніч, а вульву і шкіру промежини змазують 1 % кремом. Проводять також інстиляції 1 % розчину в уретру протягом 6 днів.
Препарат може викликати легке подразнення шкіри чи слизової оболонки, відчуття паління. Інколи з’являються пухирці в місцях дії препарату. Протипоказаний при вагітності.
Флуконазол (дифлюкан, медофлюкан) – синтетичний протигрибковий засіб, похідне тріазолу. Вибірково пригнічує біосинтез грибкових стеринів.
Добре всмоктується в ШКТ. Тривало знаходиться в плазмі крові. ТЅ= 17год. Біодоступність досягає 90 %. При регулярному прийомі ефективна концентрація створюється на 4-5-й день.
Препарат ефективний при кандидозі внутрішніх органів, шкіри і слизових оболонок, криптококовому менінгіті, інфекціях інших локалізацій, дерматомікозах, оніхомікозі. Застосовують також для профілактики мікозів у хворих із значним порушенням імунітету (СНІД, хіміотерапія і променева терапія ракових захворювань тощо).
Внутрішньовенно флуконазол уводять у вигляді 0,2 % розчину, перорально – по 0,05-0,2 г в капсулах чи в сиропі. Дози цього препарату при будь-якому шляху введення в організм однакові – в середньому 0,2-0,4 г на добу. Тривалість лікування – від 7-14 до 30 днів.
Переноситься хворими добре. В окремих пацієнтів можлива діарея, метеоризм, шкірна висипка. Протипоказано застосовування при вагітності, лактації, у дітей до 16 років.
Кетоконазол (нізорал) – синтетичний протигрибковий препарат із групи імідазольних похідних. Відрізняється високою ефективністю при пероральному застосуванні як при поверхневому, так і при системному мікозі.
Його дія зумовлена порушенням біосинтезу ергостерину, тригліцеридів і фосфоліпідів, необхідних для утворення клітинної оболонки грибків.
Кетоконазол застосовують при поверхневих та системних мікозах, зокрема дерматомікозах і оніхомікозах, викликаних бластоміцетами; мікозах волосистої частини голови; бластомікозі порожнини рота і ШКТ, сечостатевих органів тощо. З профілактичною метою призначають для попередження грибкових інфекцій у людей із зниженою імунологічною реактивністю.
З лікувальною метою кетоконазол призначають по 0,2 г 1-2 рази на день під час їди протягом 2-8 тижнів, з профілактичною – по 0,2 г на день. Для лікування мікозів рогівки, крім прийому по 0,2 г на день, застосовують також емульсію. Для цього ex tempore 1 таблетку кетоконазолу розводять у 5 мл 4,5 % розчину борної кислоти і закапують у кон’юнктивальний мішок 5-6разів на день.
Можлива поява побічних реакцій у вигляді диспепсичних розладів, головного болю, сверблячки шкіри, рідше – запаморочення, сонливості, болю в суглобах, алопеції тощо. Протипоказане застосування при вагітності, лактації, порушенні фунції печінки і нирок. Не слід поєднувати з антацидними засобами, холінолітиками, бо вони пригнічують всмоктування кетоконазолу.
Декамін – синтетична сполука, яка проявляє місцеву антибактеріальну і фунгіцидну дію, тому використовується для лікування захворювань, викликаних грибами Candida albicans, зокрема кандидозного стоматиту, кандидозу шкіри, нігтьових валиків і нігтів, а також епідермофітії стоп, запальних процесів у порожнині рота і глотки.
Лікування грибкових захворювань шкіри проводиться шляхом втирання 0,5-1 % мазі у вогнища ураження 1-2 рази на день протягом 1-3 тижнів під мікроскопічним контролем наявності збудників. При запальних процесах порожнини рота і глотки, як і кандидозному стоматиті, декамін використовується у вигляді карамелі. Для цього одну-дві карамелі поміщають під язик або за щоку і тримають їх до повного розсмоктування, застосовують кожні 2-4 год.
Тербінафін (ламізил) проявляє фунгіцидну дію на дерматоміцети, цвілеві та диморфні грибки. Як і флуконазол, пригнічує біосинтез стеринів у клітинних мембранах цих грибків. Застосовують для поверхневого і системного лікування.
При місцевому застосуванні майже не вмоктується, накопичується в сальних залозах, у волосяних фолікулах і волоссі; з часом проникає в нігтьові пластинки. Після перорального прийому пік концентрації тербінафіну в плазмі досягається через 2 год. Міцно зв’язується з білками крові.
Застосовується для лікування хворих із грибковими ураженнями шкіри, які викликаються дерматоміцетами (трихофітії, мікроспорії), дріжджовими інфекціями шкіри, нігтів, а також різнокольоровим лишаєм. Призначають по 0,125 г 2 рази на день або по 0,25 г 1 раз на день протягом 1,5-4 місяців. Крем (мазь) наносять тонким шаром на уражену ділянку шкіри і нігтів 1-2рази на день, легко втираючи, 2-4 тижні. Може викликати диспепсичні прояви, кропив’янку, місцево гіперемію, відчуття паління. Протипоказання: вагітність, лактація, захворювання печінки і нирок.
Необхідність пошуку нових ефективних протигрибкових засобів диктується тим, що більшість таких препаратів недостатньо ефективна, а також у зв’язку з різким ростом мікозів у хворих з імунодефіцитом.
За цих же обставин перспективним напрямком застосування протигрибкових засобів є комплексна терапія грибкових інфекцій, оскільки вони часто є вторинними захворюваннями, що вимагає як патогенетичної, так і етіотропної терапії. Зокрема, стійка репарація ушкодженої ділянки можлива тільки за умови усунення того патогенетичного фону, на основі якого розвинувся місцевий чи системний мікоз.
Використання різних комбінацій антимікотичних засобів з іншими лікарськими препаратами базується на механізмі дії фунгістатиків. Наприклад, під дією полієнових антибіотиків зростає проникність мембран тканинних форм патогенних грибків, що зумовлює більш активне проникнення в них різноманітних біологічно активних речовин. У такій ситуації проявляється синергічна дія – запорука зростання ефективності лікування. Така комбінована дія лікарських засобів особливо доцільна при глибокій інфекції.
Препарати
Амфотерицин В (Amphotericinum B) – порошок у флаконах по 50000 ОД для виготовлення розчинів, які використовують для внутрішньовенного введення і інгаляцій; мазь, в 1 г якої знаходиться 30000 ОД препарату.
Ністатин (Nystatinum) – таблетки по 250000 і 500000 ОД; супозиторії ректальні і вагінальні по 250000 і 500000 ОД; мазь, 1 г якої містить 100000ОД антибіотика.
Флуконазол (Fluconazole) – капсули по 0,05 г, 0,1 г, 0,15 г і 0,2 г; 2 % розчин для інфузій у флаконах по 100 мл; 0,5 % сироп у флаконах по 50 мл.
Гризеофульвін (Griseofulvinum) – таблетки по 0,125 г; суспензія у флаконах по 100 мл (1 мл – 0,015 г); 2,5 % лінімент.
Клотримазол (Clotrimazolum) – таблетки вагінальні по 0,1 г; 1 % розчин у флаконах по 15 мл; 1 % мазь (крем) в тубах по 20 г.
Кетоконазол (Ketoconazole) – таблетки по 0,2 г.
Тербінафін (Terbinafine) – таблетки по 0,125 і 0,25 г; 1 % крем у тубах по 15 г.
Декамін (Decaminum) – 0,5 і 1 % мазь; карамель по 0,00015 г.