Як уже
вказувалось вище, фармакодинаміка вивчає фармакологічні ефекти, які розвиваються
в організмі під впливом ліків.
Фармакологічний
ефект – це
клінічний прояв реакцїї організму на дію лікарського засобу. В основі його
виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка
є наслідком взаємодії лікарських речовин з певними структурами організму. В
основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні
фармакологічні реакції. Наприклад, атропін і адреналін розширюють зіницю,
перший – за рахунок блокади холінорецепторів, другий – стимуляції адренорецепторів.
З іншого боку, різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією
первинною фармакологічною реакцією. Зокрема, блокада анаприліном
бета-адренорецепторів супроводжується зниженням артеріального тиску, протиаритмічним
ефектом і зняттям нападу стенокардії.
Фармакодинаміка
вивчає терапевтичні і побічні ефекти, механізми і локалізацію дії лікарських
речовин. Ці відомості необхідні лікареві для раціонального, найбільш
ефективного і безпечного призначення ліків.
2.5. Роль генетичних особливостей організму в дії лікарськихзасобів
За останні
десятиліття вдалося виявити роль генетичних факторів у різноманітних сторонах
взаємодії лікарських препаратів із живими організмами. Спеціальні дослідження
дали можливість встановити, якою мірою індивідуальні відмінності реакції
організму зумовлені генетично, тобто постійно відтворюються при введенні в
організм того чи іншого препарату в стандартній дозі. Прогресу в розробці цієї
проблеми сприяло врахування таких показників фармакокінетики, як період
напіввиведення лікарського засобу із плазми крові (ТЅ) після його однократного
прийому (введення) в стандартній дозі (рис. 11) і величина сталої (стандартної)
концентрації препарату в крові при тривалому лікуванні (рис. 12).
Вирішальне
значення мали дослідження на близнятах. Вони показали провідну роль генетичних
особливостей організму в індивідуальній реакції його на дію лікарських засобів,
наприклад, антипірину, дикумарину, бутадіону, фторотану, спирту етилового тощо.
Так виявилось, що ТЅ
дикумарину у монозиготних близнят знаходиться в межах від 25,0 до 74,0 год,
антипірину – від 6,9 до 14,9 год, а бутадіону – від 1,9 до 4,1 дня, а
дизиготних – відповідно від 7,0 до 72,0 год, від 5,1 до 15,1 годин і від 1,2 до
7,3 дня, тобто коливання були значними. Вони залишалися значними і серед
двояйцевих близнят однієї і тієї ж пари, тоді як серед однояйцевих цей показник
відрізнявся незначно, а нерідко був однаковим у обох близнят (табл. 2 і рис.
13).
Отже, ці дані
вказують на провідну роль генетичних факторів у фармакологічній дії бутадіону,
антипірину та інших лікарських засобів. Однак це не виключає можливого впливу
інших ендогенних, як і зовнішніх чинників.
Кількісну
залежність між генетичними і зовнішніми факторами в індивідуальній реакції
організму на дію лікарських засобів прийнято виражати показником спадковості,
який визначається за формулою:
Р1 – відмінність ТЅ у пари однояйцевих близнят;
Р2 – відмінність ТЅ у пари двояйцевих близнят.
Теоретично
показник спадковості може знаходитися в межах від 0, що вказує на несуттєву
роль генетичних факторів у фармакологічній дії ліків, до 1, що засвідчує їх
провідну роль у цьому. Для бутадіону, антипірину, дикумарину й етанолу цей
показник складає відповідно 0,99, 0,98, 0,97, 0,99, що вказує на тісну
залежність індивідуальних відмінностей від генетичних факторів.
Індивідуальна
чутливість до лікарських засобів передається нащадкам. Встановлені також
етнічні і расові особливості реакції на ліки. У зв’язку з цим, відомості про
ефективність тих чи інших лікарських засобів, отримані в одній країні чи регіоні,
не можуть автоматично переноситись на населення інших країн і континентів.
Дуже часто
індивідуальна чутливість організму до ліків і отрут зумовлена інтенсивністю їх
метаболізму, який знаходиться під генетичним контролем. Про це, зокрема,
свідчать результати вивчення інтенсивності метаболізму етанолу на моно- і
дизиготних близнятах (табл. 3). За даними цієї таблиці, інтенсивність цього
процесу в пари однозиготних близнят дуже близька або збігається, тоді як у
дизиготних вона різна.
Індивідуальні
відмінності в чутливості організму до ліків визначаються не тільки генетичною
гетерогенністю ферментів лікарського метаболізму, але й тих білків, які
забезпечують всмоктування і розподіл ліків в організмі. Важливе значення має
також індивідуальна чутливість тих рецепторів, через які здійснюється їх дія.
Виявлено, наприклад, 6-кратний діапазон чутливості рецепторів, з якими реагують
анаприлін і варфарин, і 10-кратний – ізадрин.
При деяких
спадкових захворюваннях (генетичних дефектах) чутливість хворих людей до ряду
лікарських засобів різко зростає. До таких захворювань належать: спадкова
недостатність сироваткової бутирилхолінестерази, фенілкетонурія, недостатність
активності печінкових гідроксилаз змішаного типу, недостатність
гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази тощо (табл. 4).
У сироватці
людини є два ферменти, які беруть участь у гідролізі дитиліну й інших ефірів
холіну, так звані холінестерази. Один із них – справжня холінестераза, або
ацетилхолінестераза, забезпечує метаболізм ацетилхоліну – медіатора холінергічних
нервів. Інший фермент – несправжня холінестераза, або бутирилхолінестераза, має
ширшу субстратну специфічність. Вона гідролізує ефіри холіну і різних
аліфатичних і ароматичних кислот (бензоїлхолін, бутирилхолін, сукцинілдихолін,
гексаноїлхолін та ін.), а також новокаїн, кислоту ацетилсаліцилову тощо. За
допомогою електрофорезу виділено 4молекулярні форми бутирилхолінестерази,
фракції С1-С4. Фракція С4 забезпечує близько 90 %
активності цього ферменту.
Крім цих
ізоферментів, у 5-10 % населення Європи і деяких інших регіонів міститься
ізофермент С5,
каталітична активність якого не перевищує 25% активності ізоферменту С4. Наявність ізоферменту С5 суттєво не відображається на
дії дитиліну й інших препаратів, які гідролізуються сироватковою бутирилхолінестеразою.
Вважають, що
ізоферменти С1-С4 кодуються генами локусу Е1, а С5 – генами локусу Е2. Оскільки цей ізофермент є не
в усіх людей, то допускається існування, крім функціонуючого Е2 +, неактивного Е2–.
У здорових
осіб гідроліз дитиліну бутирилхолінестеразою при введенні його внутрішньовенно
в стандартній дозі – 1 мг/кг – здійснюється дуже швидко – протягом 2-5 хв.
Однак зустрічаються випадки, приблизно один на 2500-3200 осіб, коли
розслаблення скелетних м’язів і зупинка дихання під впливом дитиліну продовжується
до 2 год і більше. При цьому чутливість Н-холінорецепторів скелетних м’язів до
препарату і ряд його фармакокінетичних параметрів не порушуються. Зменшується
лише активність бутирилхолінестерази, тому уповільнюється метаболізм дитиліну,
концентрація його в крові тривалий час залишається високою, а міорелаксантний
ефект – подовженим. Виявилось, що в осіб з атиповою реакцією на дитилін значною
мірою знижена спорідненість цього ферменту до субстрату (тобто до дитиліну), як
і чутливість бутирилхолінестерази до її інгібіторів – дибукаїну (совкаїну),
фториду натрію, новокаїну, аміназину, прозерину, фізостигміну та ін. Звідси
виникла думка про існування не одного, а декількох варіантів цього ферменту.
Відношення
бутирилхолінестерази до своїх інгібіторів покладено в основу методів виявлення
атипових її варіантів. Найбільш докладно досліджена інгібуюча дія дибукаїну і
фториду натрію. Всебічне генетичне вивчення багатьох родин, серед членів яких
були пробанди з нормальною і підвищеною чутливістю до дитиліну, показало, що
варіанти атипової бутирилхолінестерази успадковуються за законами Менделя.
Існують гени, які передають інформацію про варіанти цього ферменту, що
називаються кодомінантними. Кожен із них може бути присутнім самостійно,
передаючи нащадкам гомозиготність із типової чи атипової бутирилхолінестерази,
або в поєднанні з іншим, зумовлюючи гетерозиготність.
Вважають, що
типовий і атиповий варіанти бутирилхолінестерази успадковуються чотирма
алельними генами: Е1u, Е1a, Е1f і Е1s. Нормальну бутирилхолінестеразу кодує Е1u. У гомозиготних осіб (Е1uЕ1u) бутирилхолінестераза
характеризується нормальною активністю, дибукаїновим числом 80, фторидним 60;
вона швидко гідролізує дитилін.
Алельний
локус Е1a кодує атипову дибукаїн-резистентну бутирилхолінестеразу. У
гомозигот за цією ознакою (Е1аЕ1а) фермент має понижену
активність через зменшення спорідненості Н-холінорецепторів склелетних м’язів
до дитиліну й інших ефірів холіну; дибукаїнове число складає близько 20,
фторидне – 20-30. Серед населення Європи такі особи зустрічаються з частотою 1
: 3200.
Особи,
атипова бутирилхолінестераза яких має дибукаїнове число близько 62, складають
проміжний фенотип (Е1uЕ1а). Частота його серед європейського населення досягає 3 %. У
таких людей синтезуються одразу два варіанти ферменту: типовий і атиповий,
причому не завжди в однакових кількостях. У зв’язку з тим, що в них активність
типової бутирилхолінестерази залишається нормальною, чутливість їх до дитиліну
не порушується. Як і в осіб із типовим фенотипом, електрофорез сироватки людей
з проміжним фенотипом дає можливість виділити лише 4, а не 8 фракцій
бутирилхолінестерази. Мабуть, кожна з них складається із типового й атипового
варіантів. Звідси виникла думка, що мутації стосуються активного центру
ферменту або ділянки, яка знаходиться поруч із цим центром. Існує твердження,
що атипова бутирилхолінестераза відрізняється від нормальної неідентичністю
лише за однією амінокислотою. І цього достатньо для повної або значної втрати
активності ферменту.
Вивчення
інгібуючої дії малих концентрацій фториду натрію (5ґ10-5 М in vitro) на
бутирилхолінестеразу призвело до виявлення нового генетичного її варіанта. Він
отримав назву стійкого до фториду і кодується алелем Е1f. У гомозигот Е1fЕ1f сироваткова
бутирилхолінестераза має меншу гідролітичну активність порівняно з типовою, тим
більше – нетиповою (Е1аЕ1а). Фторидне число її різко зменшене, але порівняно високе
дибукаїнове. Алель стійкої до фториду бутирилхолінестерази може комбінуватися з
алелями Е1a і Е1u. Зустрічається він рідко.
Припускають
існування ще одного, четвертого, алельного гена бутирилхолінестерази, який
передає нащадкам повну відсутність гідролітичної активності. Його назвали
німим (silent). У гомозиготних за цим геном осіб (Е1sЕ1s) тривалість дії дитиліну
досягає декількох годин. Сироватка характеризується повною відсутністю
холінестеразної активності.
У гетерозигот
за німим геном, зокрема Е1uЕ1s або Е1aЕ1s, активність
бутирилхолінестерази буде нижчою, ніж відповідно у Е1uЕ1u і Е1аЕ1а.
Генотип Е1s E1s зустрічається серед ескімосів
Аляски, причому серед них близько 25 % осіб складають генотип Е1uЕ1s.
Вказані алелі
локусу (Е1u, Е1а, Е1f і Е1s), які кодують бутирилхолінестеразу, дають початок
10 різним генотипам (табл. 5).
Таблиця 5
Типи бутирилхолінестерази і їх
характеристика
За інших
аналогічних умов найбільш тривалий параліч скелетних м’язів після введення
дитиліну буде в осіб з генотипами Е1aЕ1a, Е1aЕ1s і особливо Е1sЕ1s. Меншою мірою це проявляється
в індивидів з генотипами Е1a Е1f, Е1f Е1f і Е1f Е1s.
При недостатності
бутирилхолінестерази менш інтенсивно гідролізується ацетилсаліцилова кислота і
новокаїн. Однак це суттєво не відображається на їх фармакодинаміці.
У зв’язку з
викладеним перед застосуванням дитиліну у хворого і членів його родини
необхідно ретельно зібрати анамнез стосовно чутливості до цього препарату.
Важливе значення має попереднє обстеження для з’ясування наявності
недостатності і виявлення типу бутирилхолінестерази. При наявності атипового
ферменту призначати дитилін не можна.
При багатьох
спадкових захворюваннях чи синдромах різко зменшується чутливість відповідних
рецепторних структур до лікарських засобів, у результаті чого дія їх
зменшується або не проявляється (табл. 6).
Таблиця 6
Основні генетичні порушення,
при яких дія лікарських засобів послаблюється або не проявляється
Всебічний
аналіз результатів родинних і спеціальних досліджень на близнятах показав, що
толерантність до ліків як крайній варіант індивідуальної чутливості
детермінована генетично.
Перший
випадок ензимної патології (ензимопатії), при якій повністю була втрачена дія
лікарського засобу, описаний японським отоларингологом Такагарою ще в 1947
році. Зовнішнє застосування розчину перекису водню у хворої на прогресуючий
парадонтоз і альвеолярну піорею було безрезультатним. У цьому випадку не
відбувалося розкладання перекису водню на воду і молекулярний кисень (2Н2О2 ® 2Н2О + О2), як з’ясувалось, через
відсутність в організмі каталази. Захворювання було названо акаталазією, або
хворобою Такагара.
Каталаза – це
фермент, який забезпечує розщеплення перекисів, що утворюються в процесі обміну
речовин. Під її впливом здійснюється також розпад перекису водню, який широко
використовується в медичній практиці для обробки гнійних ран, виразок та ін.
Каталаза бере участь у захисті гемоглобіну й інших фізіологічно активних
речовин від окислення, у гідроксилюванні етилового і метилового спиртів.
Особи з
акаталазією відрізняються високою чутливістю до алкоголевмісних напоїв у
зв’язку з повільним окисленням наявного в них етанолу. Однак при цій
ензимопатії наслідки інтоксикації метиловим спиртом проявляються меншою мірою,
тому що метаболізм його сповільнюється, і вміст токсичних метаболітів
(формальдегіду і мурашиної кислоти) не досягає високого рівня.
При спадковій
недостатності гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази менш інтенсивно
відбувається перетворення протипухлинних середників меркаптопурину і
азатіоприну в їх фармакологічно активні метаболіти. Тому призначати ці засоби
таким хворим на злоякісні захворювання недоцільно.
Різко зменшується
або не проявляється гіперглікемічна дія адреналіну, глюкагону і галактози при
нефромегальному глікогенозі (хворобі Гірке). При цьому захворюванні глікоген не
розщеплюється до глюкози у зв’язку з недостатньою активністю або повною
відсутністю глюкозо-6-фосфатази в печінці і нирках. Настає накопичення
глікогену в цих органах, зниження рівня глюкози в крові, але збільшення вмісту
жирів, холестерину і сечової кислоти. Енергетичні потреби організму
забезпечуються високим рівнем обміну жирів. Це призводить до розвитку
гіперліпідемії, жирової дистрофії печінки і нирок, ксантоматозу.
Висока
толерантність організму до вітаміну Д спостерігається при фосфат-діабеті –
захворюванні, при якому уражається кісткова система, підвищується екскреція
фосфатів із сечею, падає їх рівень у крові. Активність лужної фосфатази зростає
в 2-4 рази, вміст вітаміну Д в крові не порушується. Лікування таких хворих
препаратами вітаміну Д в загальноприйнятих дозах залишається безрезультатним.
Терапевтичного ефекту досягають застосуванням їх у великих дозах (до 200 тис.
МО на добу) або використанням активних метаболітів вітаміну Д –
25-оксихолекальциферолу чи 1, 25-діоксихолекальциферолу.
Отже,
спадкова толерантність організму до лікарських засобів може бути зумовлена
різними причинами: прискореним метаболізмом, іншими порушеннями
фармакокінетики, зокрема гальмуванням процесів перетворення цих засобів у
фармакологічно активні метаболіти, іншими особливостями генетичного дефекту. В
кожному конкретному випадку неефективності фармакотерапії необхідно з’ясувати
причину її виникнення. При наявності спадкової толерантності в програму
лікування потрібно внести відповідну корекцію і щодо лікарських препаратів, і
щодо їх доз.