Глава 2


Глава 2. Фармакодинаміка

   Як уже вказувалось вище, фармакодинаміка вивчає фармакологічні ефекти, які розвиваються в організмі під впливом ліків.
   Фармакологічний ефект – це клінічний прояв реакцїї організму на дію лікарського засобу. В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії лікарських речовин з певними структурами організму. В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції. Наприклад, атропін і адреналін розширюють зіницю, перший – за рахунок блокади холінорецепторів, другий – стимуляції адренорецепторів. З іншого боку, різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією. Зокрема, блокада анаприліном бета-адренорецепторів супроводжується зниженням артеріального тиску, протиарит­мічним ефектом і зняттям нападу стенокардії.
   Фармакодинаміка вивчає терапевтичні і побічні ефекти, механізми і локалізацію дії лікарських речовин. Ці відомості необхідні лікареві для раціонального, найбільш ефективного і безпечного призначення ліків.

2.1. Види дії ліків на організм

   Дія ліків на організм (види фармакологічних ефектів) поділяється на місцеву, рефлекторну, резорбтивну (системну) дію, селективну (вибіркову) і неспецифічну, основну і побічну, оборотну і необоротну.
   Місцева дія проявляється на шляху введення лікарської речовини в організм (на шкіру, слизові оболонки, ендотелій судин, у м’яз тощо). За характером вона може бути в’яжучою, обволікаючою, подразнюючою, припікаючою (некротизуючою), місцевоанестезуючою.
   Рефлекторна дія часто буває наслідком місцевої подразнюючої дії. При цьому лікарська речовина збуджує закінчення чутливих нервів і рефлекторно відбувається зміна функції внутрішніх органів. Наприклад, при вдиханні аміаку подразнюються рецептори слизової дихальних шляхів і рефлекторно збуджуються дихальний і судиноруховий центри довгастого мозку. При застосуванні валідолу під язик подразнюються холодові рецептори слизової оболонки рота, в результаті дещо розширюються вінцеві судини. При накладанні гірчичників на грудну клітку рефлекторно покращується трофіка легень.
   Резорбтивна дія розвивається після всмоктування або безпосереднього введення в кров лікарської речовини. Вона може бути прямою (первинною) і опосередкованою (вторинною). Пряма дія розвивається після зв’язування лікарського засобу зі специфічними структурами (рецепторами), розміщеними в органі, функція якого змінюється. Наприклад, при надходженні серцевих глікозидів у сер­це збільшується сила його скорочень. Опосередкована дія є наслідком первинних змін. Зокрема, поліпшення серцевої діяльності під впливом серцевих глікозидів призводить до нормалізації кровообігу і збільшення діурезу.
   Вибіркова дія спостерігається, коли ліки впливають на рецептори, групи клітин, певний орган. Так, серцеві глікозиди впливають на серце, холінер­гічні засоби – на специфічні рецептори, сальбутамол – лише на b2-адренорецептори бронхів. Чим вища селективність дії лікарського препарату, тим мен­ше він має побічних ефектів.
   Для деяких ліків характерна неспецифічна дія – на всі клітини організму. Так діють солі важких металів, засоби для наркозу.
   Оскільки більшості ліків вибіркова дія не властива, розрізняють також основну і побічну дії. Основна – це та, яку ми намагаємось отримати, вводячи в організм лікарський засіб. Побічна, як правило, є небажаною. Наприклад, анаприлін знижує артеріальний тиск, усуває серцеві аритмії, покращує перебіг ішемічної хвороби серця, але одночасно провокує бронхоспазм. Іноді, залежно від ситуації, основна і побічна дії міняються місцями. Атропін розширює зіницю, що використовується для дослідження очного дна, але може викликати зниження секреції залоз. Остання властивість препарату застосовується перед наркозом при оперативних втручаннях, де розширення зіниці є небажаним побічним ефектом атропіну.
   Побічна дія може бути не лише негативною, але й позитивною. Приклади першої ми будемо в подальшому розглядати при висвітленні властивостей кожної групи фармакологічних препаратів. Іноді негативна побічна дія ліків змушує відмовитись від їхнього застосування. Прикладом позитивної побічної дії є здатність адреналіну при гіпоглікемічній комі не лише підвищувати артеріальний тиск, але й збільшувати вміст глюкози в крові.
   Ефекти більшості лікарських препаратів є оборотними, тобто вони зникають після виведення засобу з організму. Деякі ліки мають необоротний вплив. Наприклад, солі важких металів, кислоти у великих дозах (концентраціях) проявляють припікаючий ефект. Негативна побічна дія ліків також може бути необоротною, наприк­лад, глухота, яку викликають аміноглікозиди та фуросемід.


2.2. Механізми дії ліків

   Механізм дії лікарського засобу – це спосіб, за допомогою якого досягаються його фармакологічні ефекти.
   Більшість ліків, що надходять в організм, взаємодіють зі специфічними структурами, які з’явилися в процесі тривалої еволюції біологічних систем і називаються рецепторами.
   Якщо визначати рецептори як місця специфічного зв’язування ліків з певними структурами тканин організму, то до них можна віднести складні макромолекули, деякі ферменти, іонні канали, транспортні системи та гени. Взаємодія між речовиною і рецептором здійснюється за рахунок утворення міжмолекулярних зв’язків різного типу: водневих, ван-дер-ваальсових, іонних, зрідка – ковалентних. Останній зв’язок є надзвичайно міцним. Ліки, що його мають із субстратом, проявляють необоротну дію. Зокрема, кислота ацетилсаліцилова необоротно інгібує циклооксигеназу тромбоцитів, що зумовлює її високу ефективність як антиагрегантного засобу, але водночас робить небезпечною в плані розвитку шлункових кровотеч. Інші види міжмолекулярних зв’язків через деякий час розпадаються, що зумовлює оборотну дію більшості лікарських препаратів.
   Лікарські речовини, які зв’язуються з рецепторами й активують їх, називаються агоністами. Так діють адреналін, ізадрин, ацеклідин, цититон та багато інших препаратів. Якщо лікарський засіб, зв’язуючись із рецептором, перешкоджає ефектам його збудження, він є антагоністом (атропін, анаприлін, димедрол тощо). Якщо ліки-антагоністи зв’язуються з тими ж рецепторами, що й ендогенні ліганди, вони називаються конкурентними антагоністами, якщо з іншими ділянками макромолекули, які зв’язані з рецептором функціонально, – неконкурентними антагоністами. Деякі речовини проявляють властивості агоністів-антагоністів. При цьому вони є антагоністами відносно одного підтипу рецепторів й агоністами – відносно іншого. Зокрема антигіпертензивний засіб лабетолол є a1-,b1-адреноблокатором, але стимулює b2-адренорецептори судин скелетних м’язів, що веде до їх розширення. Наркотичний аналгетик пентазоцин є агоністом дельта- і каппа-опіоїдних рецепторів і антагоністом мю-рецепторів. Якщо речовина впливає лише на певний підтип рецептора, вона проявляє селективну (вибіркову) дію. Зокрема, антигіпертензивний засіб празозин вибірково блокує постсинаптичні a1-адренорецептори, на відміну від a1-,a2-адреноблокатора фентоламіну. Міорелаксанти селективно блокують Н-холінорецептори, розміщені в ділянці закінчень соматичних нервів, і не впливають на Н-холінорецептори гангліїв.
   Існує багато типів рецепторів, з якими взаємодіють в організмі лікарські засоби. Крім добре відомих Н- і М-холінорецепторів, a- і b-адренорецепторів, дофамінових, опіоїдних, гістамінових, серотонінових рецепторів, відкрито багато інших. Це рецептори до ангіотензину ІІ, лейкотрієнів, простагландинів, передсердного натрійуретичного пептиду, поліпептидних та стероїдних гормонів, до збуджуючих амінокислот тощо.
   Деякі ліки взаємодіють зі специфічними ферментами: антихолінестеразні засоби – з ацетилхолінестеразою холінергічних синапсів, інгібітори МАО – з моноаміноксидазою нейронів ЦНС, ІАПФ – з ангіотензинперетворюючим ферментом, серцеві глікозиди – з К+, Na+– АТФазою, блокатори “протонної помпи” – з Н+, К+– АТФазою, антигіпертензивний засіб кандоксатрил – з ендопептидазою, яка руйнує передсердний натрійуретичний фактор. Нестероїдні протизапальні препарати гальмують активність ферменту циклооксигенази, причому деякі з них є селективними блокаторами циклооксигенази 2 типу, що зумовлює зменшення в них кількості побічних ефектів.
   Знайдено багато речовин і продовжується пошук нових, які змінюють функціонування іонних каналів. Зокрема, блокуючу дію на потенціалзалежні Na+-канали проявляють місцевоанестезуючі, протиепілептичні, протиаритмічні засоби. Численні препарати з групи блокаторів Са2+-каналів широко використовуються для лікування артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця та серцевих аритмій (ніфедипін, амлодипін, верапаміл, дилтіазем). Блокатори потенціалзалежних К+-каналів аміодарон, орнід та соталол є ефективними протиаритмічними засобами. Похідні сульфонілсечовини бутамід і манініл блокують АТФ-залежні К+-канали, в зв’язку з чим стимулюють секрецію інсуліну b-клітинами підшлункової залози і використовуються для лікування цукрового діабету. Активатори К+-каналів міноксидил і діазоксид ефективно знижують артеріальний тиск.
   Великі надії фармакологи і клініцисти покладають на створення ліків, які будуть впливати на генному рівні і зможуть використовуватись для лікування відповідної патології.
   Ліки, крім зв’язування з рецепторами, що забезпечує їх специфічні фармакологічні ефекти, можуть взаємодіяти в організмі з багатьма іншими макромолекулами. Наприклад, з білками плазми, клітин, з ферментами, які здійснюють біотрансформацію ксено­біотиків. Подібні місця зв’язування забезпечують особливості фармакокінетики лікарських засобів і називаються мовчазними (вторинними) рецепторами, або акцепторами, або місцями втрати чи місцями депонування ліків.
   В основі механізму дії ліків можуть також лежати неспецифічні зміни, зумовлені їх фізичними і хімічними властивостями. Зокрема, сечогінна дія маніту пов’язана із його здатністю підвищувати осмотичний тиск у ниркових канальцях. Пряма хімічна взаємодія спостерігається при нейтралізації антацидними засобами соляної кислоти шлункового вмісту, при утворенні хелатних сполук між трилоном Б та солями важких металів, при зв’язуванні цитратом натрію іонів кальцію. Фізико-хімічна взаємодія спостерігається між гепарином і його антагоністом протамін-сульфатом, в основі якої лежить різниця зарядів їх молекул (негативного – у гепарину і позитивного – у протамін-сульфату). Деякі ліки здатні включатися у метаболічні процеси в організмі внаслідок подібності їх будови до структури природних метаболітів. Так діють сульфаніламідні препарати, які є структурними аналогами параамінобензойної кислоти. На цьому оснований механізм дії деяких засобів, які використовують для лікування онкозахворювань (метотрексату, меркаптопурину, які, відповідно, є антагоністами фолієвої кислоти і пурину). Механізми дії багатьох лікарських засобів остаточно не встановлені й потребують подальшого вивчення.


2.3. Дозування ліків

   Доза – це та кількість речовини, яка потрапила в організм. Розрізняють терапевтичні, токсичні і смертельні дози.
   Терапевтична (лікуюча) доза – це та кількість речовини, що вводиться в організм з лікуючою метою. Вона, в свою чергу, поділяється на порогову, середню й максимальну. Порогова (мінімальна) доза викликає фармакологічний ефект невеликого ступеня, середня – середнього ступеня, максимальна, або вища, терапевтична доза викликає найбільшу (граничну) терапевтичну дію. Максимальна доза – це межа, при перевищенні якої різко зростає ризик передозування ліків. Вища доза встановлена для сильнодіючих і отруйних речовин. Середня терапевтична доза становить 1/8-1/3 від вищої дози і міститься в одиниці лікарської форми (в 1 таблетці, капсулі, ампулі тощо).
   Токсична доза – кількість ліків, при введенні якої в організм завжди розвиваються токсичні прояви. Потрібно відрізняти негативні побічні ефекти, що виникають при застосуванні ліків у середньо­терапевтичних дозах, і токсичні ефекти, які розвиваються при перевищенні максимальних доз. Наприклад, негативна побічна дія морфіну, яка виникає при застосуванні його середніх доз, – це закреп. Якщо перевищити максимальну дозу препарату, буде спостерігатися пригнічення дихального центру.
   Доза, яка викликає смерть, називається смертельною (летальною). Іноді ліки застосовують у максимально переносимій дозі. Це необхідно при призначенні хіміопрепаратів для лікування злоякісних пухлин.
   Діапазон між мінімальною терапевтичною і мінімальною токсичною дозою лікарського засобу називається широтою терапевтичної дії. Чим вона більша, тим безпечніший лікарський засіб і тим більша можливість у лікаря підібрати хворому індивідуальну ефективну і безпечну дозу препарату. Велика широта терапевтичної дії такого засобу, як ефір для наркозу (140-200об.%), мала – в хлороформу (40-55 об. %), тому останній легше передозувати. При призначенні серцевих глікозидів, терапевтична доза яких становить 60 % від токсичної, також велика ймовірність передозування.
   Ефект, що спостерігається при застосуванні будь-якого лікарського препарату, пропорційний його дозі, а при резорбтивній дії – ще й його концентрації у сироватці крові. Разом з тим, у клініці пряма залежність між цими параметрами реєструється доволі рідко. Це, насамперед, пов’язано зі складністю процесів взаємодії лікарського засобу й організму, на кінцевий результат якої впливають всмоктування, розподіл, біотрансформація, міцність зв’язування із специфічнимии рецепторами, виведення лікарського препарату та інші фактори. Яскравим прикладом впливу лише одного з названих параметрів на ефективність лікарського препарату є застосування анаприліну. Швидкість його метаболізму в пацієнтів може відрізнятися у 20 разів. Відповідно, величина ефективної дози препарату може коливатися у широкому діапазоні.
   Визначити кількісну залежність між дозою та ефектом лікарського засобу можна у системах in vitro, які ретельно контролюються і в яких ця залежність описується математично (рис. 4).
   Як бачимо, у такій ідеальній системі залежність між концентрацією та ефектом має вигляд гіперболи, де Е – ефект, К – концентрація, Еmax– максимальний ефект, який викликає лікарський засіб, ЕК50 – концентрація цього засобу, при якій спостері­гається ефект, який дорівнює 50 % від максимального.  
   Більш зручним відображенням зв’язку між концентрацією (дозою) препарату і його ефектом є графік, де на осі абсцис відкладається логарифм (lg) концентрації або дози препарату (рис. 5).
   У цьому випадку гіпербола перетворюється на сигмоподібну криву, яка має лінійну середню частину. Це дає можливість значно подовжувати шкалу концентрацій і розміщувати в одній системі координат багато кривих для різних лікарських препаратів, що полегшує проведення їх порівняльного аналізу.
   Важливим у практичному відношенні для порівняння дії окремих лікарських препаратів є введення таких понять, як відносна фармакологічна активність, або потентність, і максимальна ефективність ліків.
    Фармакологічну активність оцінюють за концентрацією (ЕК50) або дозою (ЕД50) препарату, необхідною для отримання ефекту, який дорівнює 50 % від максимального. На даному графіку (рис.6) препарати А і Б є більш активними, ніж В, тому що для досягнення ефекту, який дорівнює 50 % від максимального, необхідні їх мен­ші дози (концентрації).
   Разом з тим, речовини Б і В, порівняно з А, мають більшу максимальну ефективність, або просто ефективність. Саме на цей параметр звертає увагу лікар, коли обирає ліки у ситуації, що потребує інтенсивного ефекту.
   На практиці кількісна оцінка дії лікарських препаратів часто здійснюється за допомогою такого поняття, як середня ефективна доза (ЕД50) – доза лікарського засобу, яка викликає ефект певного ступеня у 50 % хворих.
    Доза, яка спричиняє загибель 50 % експериментальних тварин, називається LD50.
   Терапевтичний індекс – відношення мінімальної смертельної дози до мінімальної терапевтичної (в експерименті). Оскільки мінімальні терапевтичні дози визначити важко, терапевтичний індекс звичайно розраховують за формулою:
   Т – терапевтичний індекс;
   LD50 – доза, яка викликає загибель 50 % тварин;
   ЕД50 – доза, яка викликає визначений фармакологічний ефект у 50 % тварин (рис. 7).
   Чим вищий терапевтичний індекс, тим безпечніший препарат при його застосуванні. Терапевтичний індекс в одного препарату може змінюватись залежно від дози, в якій він застосовується для лікування певної патології. Зокрема, кислота ацетилсаліцилова як аналгетик і антипіретик використовується у дозі 0,5 г, для лікування ревматизму – 3-4 г на добу. У першому випадку терапевтичний індекс препарату значно вищий.
   Дози бувають разові, добові, курсові. Разова доза – це доза препарату на один прийом. Добова доза – кількість препарату, що призначається протягом доби (разова доза множиться на кількість прийомів). Курсова доза – кількість препарату, що призначається на курс лікування. Вона вираховується шляхом множення добової дози на кількість днів лікування.
   При призначенні ліків дітям, літнім і старим пацієнтам їх дози потребують корекції у бік зменшення.
   Як правило, дози в літніх і старих людей становлять 2/3-1/2 від дози людей середнього віку. Найпростіші способи розрахунку дози дітям такі:  
   а = А ґґ М/70,  
   а = А ґґ В/20, де
   а – доза дитини;
   А – доза дорослого;
   М – маса тіла дитини;
   В – вік дитини (кількість років).
   Дитячу дозу можна розрахувати і так: вік дитини ґґ 5 (стале число) = % від дози дорослого. Наприклад, дитині 6 років необхідно призначити 30 % від дози дорослого (6 ґґ 5 = 30 %).
   Найчастіше в довідниках наводяться дози на 1 кг маси тіла дитини. Більш сучасним і точним способом розрахунку дози як у дітей, так і в дорослих є визначення необхідної дози на одиницю поверхні тіла. При цьому поверхню тіла конкретної людини знаходять за спеціальними таблицями, коли відомі її зріст і маса тіла.


2.4. Фактори, що впливають на дію лікарських засобів

   Відомо, що окремі особи будь-якої популяції, навіть одного віку, статі, професії, які проживають в одній місцевості, реагують на введення ліків неоднаково.
   Широкий діапазон чутливості людей і тварин до будь-якого лікарського засобу прийнято виражати графічно у вигляді кривої нормального розподілу показника ЕД50 (рис. 8), або кривої Гауса. Характер її буде різний, якщо серед людей, які досліджуються, є групи осіб, які атипово реагують на лікарський засіб. У такому випадку крива Гауса буде двовершинною, навіть тривер­шинною. Ці додаткові вершини вказують на дуже високу чутливість групи осіб у популяції до препарату або, навпаки, на високу толерантність до нього. У першому випадку на кривій Гауса додаткова вершина (Д) з’являється зліва від основної, в другому – справа.
   На фармакокінетику і фармакодинаміку лікарських препаратів впливають екзогенні й ендогенні фактори. До екзогенних фак­торів належать хімічна будова та фізико-хімічні властивості препаратів, лікарська форма та шляхи її введення, дози ліків, режим харчування і склад їжі, фактори зовнішнього середовища, зокрема метеорологічні, вплив часу доби тощо. До ендогенних факторів, що можуть суттєво вплинути на дію ліків, належать вік, стать, фізіологічний стан (менструальний цикл, вагітність), наявність тих чи інших патологічних процесів, генетичні особливості організму.
   Хімічна будова та фізико-хімічні властивості лікарських препаратів визначають їх біологічну дію. Наприклад, проникнення ліків через клітинну мембрану залежить від ступеня їх іонізації (рис. 9). наявність у молекулі речовини метилової, етилової групи зумовлює хорошу розчинність її у ліпідах і швидке проникнення через біомембрани. Навпаки, гідроксильна чи аміногрупа збільшує ступінь іонізації і підвищує гідрофільні властивості ліків. Уведення атома фтору в молекули нейролептиків, глюкокортикостероїдів підвищує їхню активність. Істотні відмінності фармакодинамічних властивостей глюкокортикостероїдів та мінералокортикостероїдів значною мірою залежать від наявності в молекулі перших атому кисню біля 11 атому вуглецю стероїд­ного ядра. Незначна різниця у будові бічного ланцюга у молекулах дофаміну, норадреналіну та адреналіну спричиняє особливості впливу речовин на органи, що отримують адренергічну іннервацію.
   Для повноцінного зв’язування багатьох речовин зі специфічними рецепторами важливе значення має не лише їх хімічна будова, наявність певних функціонально активних груп, але й відстань між ними, певне просторове розміщення. За таких умов спрацьовує принцип структурної комплементарності (відповідності) речовини та її рецептора. Зокрема, відмінностями у просторовому розміщенні структурних елементів молекули пояснюється більша активність лівообертаючих ізомерів речовин. Наприклад, L (-) адреналін набагато сильніше впливає на артеріальний тиск, ніж D (+) адреналін. Відстань між атомами азоту в молекулах гангліоблокаторів становить 0,6-0,8нм, у міорелаксантів – 1,4-1,5 нм. Перші селективно діють на Н-холінорецептори гангліїв вегетативної нервової системи, другі – на Н-холінорецептори нервово-м’язових синапсів.
   Четвертинні амонійні сполуки погано розчинні у ліпідах і не проникають через біологічні бар’єри, на відміну від третинних амонійних сполук. Зокрема, міорелаксант тубокурарину хлорид (четвертинний амін) вводиться парен­терально і впливає на периферичні Н-холінорецептори, в зв’язку з чим використовується для розслаблення скелетних м’язів під час оперативних втручань. Міорелаксант меліктин (третинний амін) добре всмоктується в травному тракті, проникає через ГЕБ і впливає на центральні Н-холінорецептори, призначається для лікування паркінсонізму.
   Деякі антибіотики, детергенти проявляють антимікробну дію внаслідок їхньої здатності знижувати поверхневий натяг мембран бактеріальних клітин. Такі речовини, як активоване вугілля, полісорб, завдяки великій активній поверхні абсорбують на собі різноманітні токсини й отрути.
   Лікарська форма і шляхи введення ліків є факторами, від яких значною мірою залежить біодоступність лікарського препарату.
   Біодоступність – це комплекс фармакокінетичних процесів, зав­дяки яким у ділянці відповідних рецепторів створюється дійова концентрація будь-якого лікарського засобу. Для досягнення такої концентрації, крім дози, лікарської форми і шляхів введення ліків, важливе значення має інтенсивність і повнота всмоктування засобу, розподілення в організмі, метаболізм і екскреція його. Фактично біодоступність характеризує ту частку препарату, яка досягнула плазми крові, відносно його вихідної дози, введеної тим чи іншим способом в організм. Про біодоступність препарату можна робити висновок за величиною його фармакологічного ефекту, за максимальною концентрацією засобу в плазмі крові і часом, через який вона досягається. Кількісно біодоступність можна охарактеризувати, вимірявши площу під кривою, яка відображає зв’язок між концентрацією препарату в плазмі і часом, на відповідному графіку (рис. 10).
   При внутрішньовенному введенні лікарської речовини її біодоступність становить 100 %, тому що вся доза досягає специфічних рецепторів із найбільш повним проявом терапевтичних ефектів. Якщо аналогічну дозу препарату призначити всередину, не вся його кількість потрапить у системний кровообіг – біодоступність зменшиться. Тому більшість ліків приймають усередину в дозах, які забезпечують достатню біологічну доступність. На неї можуть впливати фар­мацевтичні особливості лікарської форми, біологічні фактори, які пов’язані з функцією кишечника, з пресистемною елімінацією ліків. Наприклад, біодоступність таблетованих засобів залежить від розмірів часточок препарату і самої таблетки, його розчинності, наповнювачів, технічних особливостей пристроїв, які використовуються для виготовлення таблеток. Зокрема, від тиску, який застосовано під час пресування, залежить їх розчинність. Для забезпечення однакової біодоступності лікарської речовини вона повинна вивільнюватись із лікарських форм, що випускаються різними фармацевтичними фірмами, з однаковою швидкістю. Препарати, які відповідають таким вимогам, називають біоеквівалентними (біоеквівалентність – порівняльна характеристика двох лікарських засобів за однакових умов, яка підтверджує їх фармацевтичну та біологічну еквівалентність щодо ефективності та безпечності після використання в однакових молярних дозах). Це особливо важливо при призначенні таких засобів, які потребують ретельного підбору доз: антикоагулянтів, протидіабетичних. На біодоступність впливають біологічні фактори, які пов’язані з функцією кишечника. Зокрема, її зменшення може спостерігатися при проносах, коли порушується всмоктування ліків. Біодоступність бензилпеніциліну, білкових препаратів при призначенні всередину дорівнює нулю, оскільки вони повністю руйнуються у просвіті шлунково-кишкового тракту і не всмоктуються. Деякі ліки добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, але швидко метаболізуються вже при першому проходженні через печінку (пресистемна елімінація). Це характерно для морфіну, анаприліну, аміназину, дози яких при такому способі застосування збільшують, порівняно з їх внутрішньовенним введенням.
   Фармакологічні ефекти лікарських препаратів сильно залежать від їхньої дози, про що згадувалось вище. Будь-яка лікарська речовина, застосована у надмір­ній дозі, може бути токсичною. Навіть натрію хлорид, прийнятий у дозі 2-3 г/кг маси тіла, може викликати смертельне отруєння. Фенобарбітал у дозі 0,01-0,03 г проявляє седативні властивості, 0,05-0,1 г – снодійну дію, а при лікуванні епілепсії його добова доза може становити 0,5 г. Аналептики в середньотерапевтичній дозі збуджують дихальний і судиноруховий центри довгастого мозку, а при її підвищенні можуть викликати генералізовану судомну реакцію. Окситоцин у дозі 0,2-0,5 ОД викликає ритмічні скорочення матки, що використовується для стимуляції пологів. У дозі 5-10 ОД він викликає спастичне скорочення міометрія, що застосовують для зупинки післяпологової атонічної маткової кровотечі. На фармакологічний ефект впливає і концентрація ліків. Так, нітрат срібла у концентрації 0,05-0,06 % проявляє в’яжучу дію, 1-2 % – подразнюючу, вище 2 % – припікаючу.
   Склад їжі і режим харчування. Ці фактори зовнішнього середовища значною мірою впливають, на всмоктування лікарських засобів у ШКТ, що може відбиватися на інших параметрах їх фармакокінетики, зокрема, на біодоступності. Механізми впливу їжі на всмоктування ліків у шлунку і кишечнику різноманітні. Елементи їжі як хімічні агенти можуть вступати в хімічну чи фізико-хімічну взаємодію з лікарськими засобами.
   Як вказувалось раніше (стор. 32), всмоктування лікарських засобів у ШКТ, як і елементів їжі, здійснюється шляхом пасивного і активного транспорту, фільтрації через пори епітелію і піноцитозом. При прийомі ліків під час травлення створюються умови, при яких обмежується всмоктування як лікарських засобів, так і харчових агентів. Крім того, може змінюватись активність харчових ферментів, рН середовища, моторика ШКТ, стан слизової оболонки і кровотоку тощо. Такі зміни, як правило, зменшують швидкість і повноту всмоктування ліків у ШКТ. Має значення також наповнення шлунка, наявність хімічних речовин, які здатні до комплексо-, хелато- й іоноутворення, об’єм, склад і в’язкість травного секрету, проникність слизової оболонки ШКТ, можливе пошкодження слизових оболонок ліками чи харчовими продуктами, вплив на метаболічну активність мікрофлори кишечника тощо. Основні результати взаємодії харчових продуктів з деякими ліками подані в таблиці 1.
   Зокрема, під впливом їжі в ШКТ може знижуватись всмоктування кислоти ацетилсаліцилової, ізоніазиду, леводопи, рифампіцину, тетрациклінів, цефалексину тощо, але прискорюватись – анаприліну, карбамазепіну, спіронолактону, сибазону, хлорохіну та ін. Не змінюється всмоктування метронідазолу, преднізолону, теофіліну.
   Для всмоктування ліків важливе значення має стан наповнення шлунка. Прийом їх натще супроводжується швидким переходом ліків зі шлунка в кишечник, де всмоктування здійснюється набагато швидше, ніж у шлунку. Прийом ліків під час їди подовжує перебування їх у шлунку в декілька разів, тому різко змінюється динаміка і тривалість резорбції. Нерідко це може сприяти утворенню нерозчинних комплексів у шлунку, наприклад, тетрациклінів з кальцієм і магнієм, які знаходяться у молоці. Склянка молока знижує концентра­цію тетрацикліну, окситетрацикліну і метацикліну в плазмі на 50-60 %. Аналогічну дію на всмоктування цих антибіотиків в ШКТ проявляє їжа з високим вмістом вуглеводів, жирів чи білків. Всмоктування протитуберкульозного засобу ізоніазиду різко зменшується на фоні вживання хворими маринованих, кислих і солених продуктів, овочево-ягідних соків. Ягідні соки також затримують всмоктування анальгіну, бутадіону й ібупрофену. Білки їжі, зв’язуючись з антикоагулянтами непрямої дії, перешкоджають досягненню необхідної концентрації їх у крові.
   Деякі лікарські засоби в шлунку під впливом його ферментів біотрансфор­муються у фармакологічно активні речовини, наприклад, леводопа в дофамін. Кислоточутливі засоби, зокрема, деякі антибіотики, руйнуються повністю чи частково, тому втрачають хіміотерапевтичну активність (еритроміцин, лінкоміцин) або вона значно зменшується (олеандоміцин, циклосерин).
   Кількість рідини, якою запивають прийом ліків, також може впливати на швидкість їх всмоктування. Так, збільшення її сприяє активній резорбції амоксициліну, меншою мірою – ампіциліну.
   Продукти харчування, впливаючи на всмоктування й інші параметри фармакокінетики лікарських засобів, тим самим визначають їх біодоступність. Зокрема, вони зменшують біодоступність ампіциліну, кислоти ацетилсаліцилової, доксицикліну, ізоніазиду, рифампіцину, тетрацикліну, фуросеміду, цефалексину, але підвищують – анаприліну, гризеофульвіну, метопрололу, дифеніну тощо.
   Метеорологічні фактори також впливають на дію ліків. Зокрема, призначення атропіну в жарку літню пору може призвести до перегрівання організму, оскільки препарат блокує потовиділення. В холодну вітряну погоду зменшується активність антиангінальних засобів, тому що такі метеоумови спричиняють виникнення нападів стенокардії.
   На фармакологічні ефекти ліків впливають біологічні ритми, властиві багатьом фізіологічним процесам. Зокрема, встановлені циркадні (добові) коливання активності метаболізуючих ферментів печінки, чутливості ЦНС до дії психотропних речовин, ниркової екскреції, функції надниркових залоз тощо.
   Основою біологічних ритмів є різноманітні ендогенні механізми, зокрема, ритмічність синтезу білків, у тому числі ферментних, активність залоз внутрішньої секреції (надниркових, статевих тощо). Центральним регулятором циркадних ритмів є епіфіз. За рахунок виділення його гормону мелатоніну забезпечується ендокринна регуляція біоритмів. Встановлено, зокрема, що циркадні коливання активності снодійних засобів залежать від біоритму секреції цього гормону.
   Розділ фармакології, який вивчає дію лікарських засобів залежно від фактора часу, тобто від біологічних ритмів організму і біоритмів захворювання, називається хронофармакологією. Згідно з її кардинальними положеннями, причину коливань відповіді організму на лікарський препарат необхідно шукати у періодичних змінах двох процесів: хронофармакокінетики і хроностезії (коливань чутливості органів або клітин-мішеней до ліків). Ще на початку ХІХ століття було відомо про більшу токсичність алкоголю, прийнятого зранку. Доведено, що біодоступність багатьох препаратів знижується на 20-30 %, якщо їх приймати ввечері. Всмоктування і ступінь зростання концентрації у плазмі жиророзчинних препаратів збільшуються, якщо їх приймати зранку. Пресистемна елімінація анаприліну є найвищою о 14 год, що пов’язано з високою метаболічною активністю печінки у цей час доби. Встановлено, що найсильніше антитромботична дія гепарину проявляється о 4 год ранку. Це робить доцільним зниження швидкості крапельної інфузії препарату вночі. Судинорозширююча та антиагрегантна дія дипіридамолу, фібринолітич­ний ефект урокінази зростають, якщо їх вводити один раз на добу, зранку. Одноразове призначення зранку фуросеміду та інших сечогінних засобів підсилює діуретичну відповідь. Найбільш сприятлива дія антигіпертензивного засобу еналаприлу на показники гемодинаміки спостерігається при його прийомі ввечері, цилазаприлу – зранку.  
   Урахування хронофізіологічних особливостей організму та хронофармакології ліків дозволяє зменшити кількість побічних ефектів у процесі лікування. Зокрема, при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, наприклад індометацину, побічні ефекти розвиваються значно рідше, якщо їх призначати у вечірні години. Для тривалої терапії глюкокортикостероїдами характерне таке ускладнення, як гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова недостатність. Для зниження швидкості її розвитку рекомендують призначати препарати згідно з циркадним ритмом цієї системи: 70-80 % добової дози – о7-8 год ранку, решту – до 14 год.
   Основна ідея хронофармакології полягає у відмові від традиційних монотонних схем призначення ліків, у нерегулярному їх застосуванні з метою цілеспрямованого попередження загострення процесу, яке передбачається у певний період доби. З цих позицій вважають, що більшість антигіпертензивних засобів доцільно призначати до початку чергового циркадного підйому артеріального тиску. Призначення коронароактивних препаратів раціонально здійснювати до появи епізоду ішемії міокарда. При бронхіальній астмі у 80 % хворих напади частішають вночі. Тому таким пацієнтам найкраще призначати бронхолітичні препарати (сальбутамол, теофілін пролонгованої дії) у разовій дозі ввечері. Таким чином, хронофармакологія максимально індивідуалізує лікування, здійснює пошук раціональних схем призначення ліків, що, у кінцевому результаті, дозволяє швидше досягнути потрібного ефекту при зменшеному медикаментозному навантаженні і зниженому ризику побічної дії.
   Вік хворого також впливає на дію лікарських засобів. Встановленням особливостей дії ліків і їх застосування у дитячому віці займається педіатрична фармакологія. У дітей, особливо в немовлят, спостерігаються недостатність розвитку основних регуляторних систем, недосконалість захисних механізмів. У них низькі адаптаційні можливості, більша проникність клітинних і тканинних бар’єрів, зокрема гематоенцефалічного, низька функціональна активність печінки, нирок. З цим пов’язана більша чутливість дитячого організму до алкоголю, кофеїну, дикаїну, кодеїну, морфіну, блювотних і відхаркуючих засобів. З іншого боку, діти менш чутливі, ніж дорослі, до серцевих глікозидів, адреналіну, атропіну, стрихніну та деяких інших ліків.
   Відмінності у фармакодинаміці ліків у дітей і дорослих у цілому вивчено недостатньо. Дещо більше досліджена фармакокінетика препаратів, яка може істотно змінюватись у дітей, особливо першого року життя, тим більше – у новонароджених. Лікарські засоби у пацієнтів цієї вікової категорії здебільшого вводять внутрішньовенно. При цьому недопустима інфузія високоосмолярних розчинів будь-яких речовин, зокрема розчинів глюкози більше 10 % концентрації, тому що вони можуть стати причиною збезводнення мозку дитини, інших тяжких ускладнень. Не показане також застосування багатокомпонентних розчинів для розбавлення ліків перед внутрішньовенним введенням. Нирки дитини цього віку не здатні швидко видаляти іони, і це може призвести до іонного дисбалансу. Препарати, які вводять немовлятам під шкіру і в м’язи, не повинні мати подразнюючої дії, яка може бути причиною пошкодження тканин і значних больових відчуттів. Всмоктування ліків з шлунково-кишкового тракту в новонароджених відбувається гірше, ніж у дітей старшого віку, що пов’язано з повільною евакуацією шлункового вмісту, незрілістю механізмів активного транспорту через стінку кишечника. При нанесенні речовин на шкіру новонароджених вони всмоктуються значно швидше, ніж у старших дітей. Зокрема, обробка шкіри спиртовим розчином йоду може спричинити явища гіпотиреозу. Мазі із глюкокортикостероїдами швидко викликають ускладнення, пов’язані з резорбтивною дією препаратів. Речовини, які переважно виводяться через нирки (ампіцилін, карбеніцилін, цефалотин, цефазолін, аміноглікозиди, новокаїнамід, дигоксин та ін.), у немовлят виділяються з організму повільніше, що пояснюється незрілістю процесів фільтрації і реабсорбції. Лише на 6-12 міс. життя ці механізми починають функціонувати, як у дорослих.
   Особливості фармакокінетики, фармакодинаміки та використання ліків у осіб похилого та старечого віку вивчає геріатрична фармакологія. Якщо в дітей вищезгадані механізми ще недорозвинені, в людей похилого і старечого віку вони перестають нормально функціонувати. Це відбувається внаслідок вікових змін, а також пов’язане з наявністю в цього контингенту пацієнтів великої кількості супровідних захворювань. Тому особам похилого (60-74 років), старечого (75-89 років) віку, тим більше довгожителям (понад 90 років), ліки звичайно призначають у дозі, яка становить 2/3-1/2 дози дорос­лого. Разом з тим, у цього контингенту хворих може зменшуватись швидкість і ступінь всмоктування ліків із шлунково-кишкового тракту. Здебільшого це може спричинюватись одночасним вживанням засобів, які впливають на секреторну й моторну функції травного каналу (антацидних, послаблюючих), наявністю хронічних запальних захворювань кишечника. У старих людей, внаслідок зменшення кількості білків-переносників у плазмі крові, може зростати вільна фракція ліків, що супроводжується збільшенням фармакологічного ефекту та розвитком токсичності. У літніх і старих пацієнтів часто порушується здатність печінки до метаболізму ксенобіотиків. Ці зміни виникають як за рахунок вікового зменшення активності мікросомальної ферментної системи, так і внаслідок захворювань, що негативно впливають на печінку (вірусної або іншої етіології гепатити в анамнезі, застійна серцева недостатність тощо). Важливу роль відіграє призначення лікарських препаратів (циметидину, кетоконазолу, спіронолактону, левоміцетину, еритро- та олеандоміцину), які (самі або продукти їх деградації) мають гальмівний вплив на ферменти мікросом.
   Майже у 2/3 старих людей спостерігається вікове гальмування виведення багатьох ліків через нирки з відповідним зростанням їх періодів напівелімінації з організму. Це стосується більшості бета-лактамних антибіотиків, тетрациклінів, фторхінолонів, аміноглікозидів, що небезпечно в плані розвитку токсичних ефектів. Зокрема, у літніх пацієнтів значно частіше реєструються ото- і нефротоксичність при застосуванні гента-, кана-, нетроміцину, період напіввиведення яких зростає майже у 2 рази. Гальмування виведення парацетамолу, індометацину, бутадіону може призвести до ушкодження нирок, що сприяє подальшій затримці в організмі цих препаратів з розвитком інших ускладнень.
   Старі люди, порівняно з особами середнього віку, є більш чутливими до заспокійливих, снодійних засобів, які, крім того, повільніше виводяться в них з організму. У деяких осіб гіпно-седативні препарати іноді спричиняють пародоксальний ефект – збудження замість пригнічення. Враховуючи, що у літніх пацієнтів нерідко зустрічаються хронічні обструктивні захворювання легень, їм краще не призначати морфін та інші опіати, які в цих умовах можуть швидко призвести до порушення дихальної функції.
   В осіб похилого і старечого віку, внаслідок дисфункції механізмів регуляції артеріального тиску, є схильність до розвитку ортостатичної гіпотензії. Тому в них треба надзвичайно обережно застосовувати ліки, які викликають швидке зниження артеріального тиску. Їм також краще не призначати засоби, що мають кардіодепресивну дію (хінідин, новокаїнамід, дизопірамід, бета-блокатори), які можуть швидко призвести до розвитку застійної серцевої недостатності. У них частіше, ніж у молодих людей, спостерігається аритмогенна дія серцевих глікозидів, зокрема дигоксину, виведення якого з сечею у таких пацієнтів істотно гальмується.
   У літніх людей ліки можуть спричинити прояв прихованих хвороб. Наприклад, атропін може викликати гострий напад глаукоми, яка до того мала латентний перебіг. У пацієнтів-чоловіків з аденомою простати М-холіноблокатори або інші засоби з антимускариновою активністю (антигістамінні, антидепресанти, нейролептики фенотіазинового ряду) можуть підсилити явища затримки сечовипускання. У старих людей не рекомендують використовувати сильні відхаркуючі засоби, тому що вони можуть викликати блювання, яке, в свою чергу, може завершитись інсультом.
   У літніх пацієнтів часто наявна велика кількість різних захворювань, тому в них нерідко спостерігається поліпрагмазія. Уважне ставлення лікаря, врахування ним можливих наслідків комбінованого застосування ліків, які призначені різними фахівцями, є обов’язковою умовою лікування таких хворих.
   Стать пацієнта також впливає на дію ліків. До деяких речовин, наприклад морфіну, нікотину, стрихніну, жінки більш чутливі, ніж чоловіки. Частково це пов’язано з тим, що в чоловіків їх біотрансформація відбувається у 2-3 рази швидше, ніж у жінок. При призначенні ліків жінкам необхідно враховувати фізіологічний стан організму (менструація, вагітність, лактація). Наприклад, призначення антикоагулянтів під час менструації може викликати масивну мат­кову кровотечу, деякі ліки у цей період провокують виникнення кропивниці. Метаболізм деяких препаратів (метаквалону, теофіліну, метилпреднізолону, парацетамолу, дифеніну) може істотно змінюватись у різні фази менструального циклу. Під час вагітності погіршується всмоктування ліків із шлунково-кишкового тракту, сповільнюється їх біотрансформація у печінці.
   Різноманітні патологічні процеси можуть суттєво впливати на фармакологічні ефекти ліків. Зокрема, запальні процеси, атеросклероз, дистрофія, гіпоксія, ішемія, гіповітамінози спотворюють фармакокінетику лікарських речовин, часто бувають причиною їх підвищеної токсичності. При патології печінки сповільнюється метаболізм ліків, що може спричинити розвиток токсичних явищ при застосуванні їх у терапевтичних дозах. Серцеві глікозиди в здорових людей на діяльність серця практично не впливають. Їх кардіотоніч­на дія спостерігається при серцевій недостатності. З іншого боку, при міокардитах кардіотонічна дія цих препаратів значно змен­шується і різко зростає токсичність. Аспірин, парацетамол знижують температуру тіла лише за умови її підвищення. При нормальній температурі тіла цей ефект відсутній. В окремих випадках, при наявності патологічного процесу, організм стає більш стійким до лікарських препаратів. Наприклад, при рахіті діти легко переносять дози вітаміну Д, які в здорових дітей викликають токсичні прояви. При морфінній наркоманії, внаслідок зростання толерантності до наркотику, морфініст може протягом доби вводити собі 2-4 і більше грамів препарату, тоді як для здорової людини доза 0,2 г є смертельною.
   Дія ліків при пероральному прийомі може різко зменшуватись при діареї внаслідок недостатнього їх всмоктування і прискореного виведення. Дія місцевоанестезуючих препаратів не проявляється у вогнищі запалення, де наявна кисла реакція середовища. Всмоктування і, відповідно, дія препаратів жиророзчинних вітамінів, призначених всередину, зменшується при патології печінки, яка супроводжується порушенням утворення жовчі.
   Збільшення фармакологічного ефекту і токсичності ліків спостерігається на фоні зростання у крові їх вільної (не зв’язаної з білками) фракції, що буває при патології печінки, хронічній нирковій недостатності (у цих випадках розвивається гіпоальбумінемія). При цій же патології у крові накопичуються ендогенні продукти метаболізму, зокрема білірубін, які конкурують із ліками за зв’язок з білками плазми, що також призводить до зростання вільної фракції препарату і, відповідно, до розвитку токсичних ефектів.
   При алкоголізмі може спотворюватись дія різноманітних ліків: снодійних, транквілізаторів, протигістамінних, деяких антибактеріальних, гіпотензивних, антикоагулянтів, протисудом­них. У жінок, які курять, у 10 разів збільшується ризик виникнення гіпертензивних кризів, тромбозів і тромбоемболій при застосуванні таблетованих протизаплідних засобів.
   На ефективність ліків впливає психологічний стан людини. При призначенні “модного” препарату за рахунок ефекту навіювання може підвищуватись ефективність лікування. Досліджено, що капсули і таблетки яскравого кольору (червоного, оранжевого) мають більшу лікуючу дію, ніж аналогічні ліки, але сірого або зеленого кольору. Ефект навіювання відіграє роль і при призначенні плацебо. Встановлено, що у 15-40 % випадків воно спричинює лікуючу дію: зникає біль у ділянці серця, суглобах, головний біль, покращуються настрій, загальне самопочуття. Правда, цей ефект швидко зникає.


2.5. Роль генетичних особливостей організму в дії лікарськихзасобів

   За останні десятиліття вдалося виявити роль генетичних факторів у різноманітних сторонах взаємодії лікарських препаратів із живими організмами. Спеціальні дослідження дали можливість встановити, якою мірою індивідуальні відмінності реакції організму зумовлені генетично, тобто постійно відтворюються при введенні в організм того чи іншого препарату в стандартній дозі. Прогресу в розробці цієї проблеми сприяло врахування таких показників фармакокінетики, як період напіввиведення лікарського засобу із плазми крові (ТЅ) після його однократного прийому (введення) в стандартній дозі (рис. 11) і величина сталої (стандартної) концентрації препарату в крові при тривалому лікуванні (рис. 12).
   Вирішальне значення мали дослідження на близнятах. Вони показали провідну роль генетичних особливостей організму в індивідуальній реакції його на дію лікарських засобів, наприклад, антипірину, дикумарину, бутадіону, фторотану, спирту етилового тощо. Так виявилось, що ТЅ дикумарину у монозиготних близнят знаходиться в межах від 25,0 до 74,0 год, антипірину – від 6,9 до 14,9 год, а бутадіону – від 1,9 до 4,1 дня, а дизиготних – відповідно від 7,0 до 72,0 год, від 5,1 до 15,1 годин і від 1,2 до 7,3 дня, тобто коливання були значними. Вони залишалися значними і серед двояйцевих близнят однієї і тієї ж пари, тоді як серед однояйцевих цей показник відрізнявся незначно, а нерідко був однаковим у обох близнят (табл. 2 і рис. 13).
   Отже, ці дані вказують на провідну роль генетичних факторів у фармакологічній дії бутадіону, антипірину та інших лікарських засобів. Однак це не виключає можливого впливу інших ендогенних, як і зовнішніх чинників.
   Кількісну залежність між генетичними і зовнішніми факторами в індивідуальній реакції організму на дію лікарських засобів прийнято виражати показником спадковості, який визначається за формулою:
   Р1 – відмінність ТЅ у пари однояйцевих близнят;
   Р2 – відмінність ТЅ у пари двояйцевих близнят.
   Теоретично показник спадковості може знаходитися в межах від 0, що вказує на несуттєву роль генетичних факторів у фармакологічній дії ліків, до 1, що засвідчує їх провідну роль у цьому. Для бутадіону, антипірину, дикумарину й етанолу цей показник складає відповідно 0,99, 0,98, 0,97, 0,99, що вказує на тісну залежність індивідуальних відмінностей від генетичних факторів.
   Індивідуальна чутливість до лікарських засобів передається нащадкам. Встановлені також етнічні і расові особливості реакції на ліки. У зв’язку з цим, відомості про ефективність тих чи інших лікарських засобів, отримані в одній країні чи регіоні, не можуть автоматично переноситись на населення інших країн і континентів.
   Дуже часто індивідуальна чутливість організму до ліків і отрут зумовлена інтенсивністю їх метаболізму, який знаходиться під генетичним контролем. Про це, зокрема, свідчать результати вивчення інтенсивності метаболізму етанолу на моно- і дизиготних близнятах (табл. 3). За даними цієї таблиці, інтенсивність цього процесу в пари однозиготних близнят дуже близька або збігається, тоді як у дизиготних вона різна.
   Індивідуальні відмінності в чутливості організму до ліків визначаються не тільки генетичною гетерогенністю ферментів лікарського метаболізму, але й тих білків, які забезпечують всмоктування і розподіл ліків в організмі. Важливе значення має також індивідуальна чутливість тих рецепторів, через які здійснюється їх дія. Виявлено, наприклад, 6-кратний діапазон чутливості рецепторів, з якими реагують анаприлін і варфарин, і 10-кратний – ізадрин.
   При деяких спадкових захворюваннях (генетичних дефектах) чутливість хворих людей до ряду лікарських засобів різко зростає. До таких захворювань належать: спадкова недостатність сироваткової бутирилхолінестерази, фенілкетонурія, недостатність активності печінкових гідроксилаз змішаного типу, недостатність гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази тощо (табл. 4).
   У сироватці людини є два ферменти, які беруть участь у гідролізі дитиліну й інших ефірів холіну, так звані холінестерази. Один із них – справжня холінестераза, або ацетилхолінестераза, забезпечує метаболізм ацетилхоліну – медіатора холінергічних нервів. Інший фермент – несправжня холінестераза, або бутирилхолінестераза, має ширшу субстратну специфічність. Вона гідролізує ефіри холіну і різних аліфатичних і ароматичних кислот (бензоїлхолін, бутирилхолін, сукцинілдихолін, гексаноїлхолін та ін.), а також новокаїн, кислоту ацетилсаліцилову тощо. За допомогою електрофорезу виділено 4молекулярні форми бутирилхолінестерази, фракції С1-С4. Фракція С4 забезпечує близько 90 % активності цього ферменту.
   Крім цих ізоферментів, у 5-10 % населення Європи і деяких інших регіонів міститься ізофермент С5, каталітична активність якого не перевищує 25% активності ізоферменту С4. Наявність ізоферменту С5 суттєво не відображається на дії дитиліну й інших препаратів, які гідролізуються сироватковою бутирилхолінестеразою.
   Вважають, що ізоферменти С1-С4 кодуються генами локусу Е1, а С5 – генами локусу Е2. Оскільки цей ізофермент є не в усіх людей, то допускається існування, крім функціонуючого Е2 +, неактивного Е2–.
   У здорових осіб гідроліз дитиліну бутирилхолінестеразою при введенні його внутрішньовенно в стандартній дозі – 1 мг/кг – здійснюється дуже швидко – протягом 2-5 хв. Однак зустрічаються випадки, приблизно один на 2500-3200 осіб, коли розслаблення скелетних м’язів і зупинка дихання під впливом дитиліну продовжується до 2 год і більше. При цьому чутливість Н-холінорецепторів скелетних м’язів до препарату і ряд його фармакокінетичних параметрів не порушуються. Зменшується лише активність бутирилхолінестерази, тому уповільнюється метаболізм дитиліну, концентрація його в крові тривалий час залишається високою, а міорелаксантний ефект – подовженим. Виявилось, що в осіб з атиповою реакцією на дитилін значною мірою знижена спорідненість цього ферменту до субстрату (тобто до дитиліну), як і чутливість бутирилхолін­естерази до її інгібіторів – дибукаїну (совкаїну), фториду натрію, новокаїну, аміназину, прозерину, фізостигміну та ін. Звідси виникла думка про існування не одного, а декількох варіантів цього ферменту.
   Відношення бутирилхолінестерази до своїх інгібіторів покладено в основу методів виявлення атипових її варіантів. Найбільш докладно досліджена інгібуюча дія дибукаїну і фториду натрію. Всебічне генетичне вивчення багатьох родин, серед членів яких були пробанди з нормальною і підвищеною чутливістю до дитиліну, показало, що варіанти атипової бутирилхолінестерази успадковуються за законами Менделя. Існують гени, які передають інфор­мацію про варіанти цього ферменту, що називаються кодомінантними. Кожен із них може бути присутнім самостійно, передаючи нащадкам гомозиготність із типової чи атипової бутирилхолінестерази, або в поєднанні з іншим, зумов­люючи гетерозиготність.
   Вважають, що типовий і атиповий варіанти бутирилхолінестерази успадковуються чотирма алельними генами: Е1u, Е1a, Е1f і Е1s. Нормальну бутирилхолінестеразу кодує Е1u. У гомозиготних осіб (Е1uЕ1u) бутирилхолінестераза характеризується нормальною активністю, дибукаїновим числом 80, фторидним 60; вона швидко гідролізує дитилін.
   Алельний локус Е1a кодує атипову дибукаїн-резистентну бутирилхолінестеразу. У гомозигот за цією ознакою (Е1аЕ1а) фермент має понижену активність через зменшення спорідненості Н-холінорецепторів склелетних м’язів до дитиліну й інших ефірів холіну; дибукаїнове число складає близько 20, фторидне – 20-30. Серед населення Європи такі особи зустрічаються з частотою 1 : 3200.
   Особи, атипова бутирилхолінестераза яких має дибукаїнове число близько 62, складають проміжний фенотип (Е1uЕ1а). Частота його серед європейського населення досягає 3 %. У таких людей синтезуються одразу два варіан­ти ферменту: типовий і атиповий, причому не завжди в однакових кількостях. У зв’язку з тим, що в них активність типової бутирилхолінестерази залишається нормальною, чутливість їх до дитиліну не порушується. Як і в осіб із типовим фенотипом, електрофорез сироватки людей з проміжним фенотипом дає можливість виділити лише 4, а не 8 фракцій бутирилхолінестерази. Мабуть, кожна з них складається із типового й атипового варіантів. Звідси виникла думка, що мутації стосуються активного центру ферменту або ділянки, яка знаходиться поруч із цим центром. Існує твердження, що атипова бутирилхолінестераза відрізняється від нормальної неідентичністю лише за однією амінокислотою. І цього достатньо для повної або значної втрати активності ферменту.
   Вивчення інгібуючої дії малих концентрацій фториду натрію (5ґ10-5 М in vitro) на бутирилхолінестеразу призвело до виявлення нового генетичного її варіанта. Він отримав назву стійкого до фториду і кодується алелем Е1f. У гомозигот Е1fЕ1f сироваткова бутирилхолінестераза має меншу гідролітичну активність порівняно з типовою, тим більше – нетиповою (Е1аЕ1а). Фторидне число її різко зменшене, але порівняно високе дибукаїнове. Алель стійкої до фториду бутирилхолінестерази може комбінуватися з алелями Е1a і Е1u. Зустрічається він рідко.
   Припускають існування ще одного, четвертого, алельного гена бутирилхолінестерази, який передає нащадкам повну відсутність гідролітичної актив­ності. Його назвали німим (silent). У гомозиготних за цим геном осіб (Е1sЕ1s) тривалість дії дитиліну досягає декількох годин. Сироватка характеризується повною відсутністю холінестеразної активності.
   У гетерозигот за німим геном, зокрема Е1uЕ1s або Е1aЕ1s, активність бутирилхолінестерази буде нижчою, ніж відповідно у Е1uЕ1u і Е1аЕ1а.
   Генотип Е1s E1s зустрічається серед ескімосів Аляски, причому серед них близько 25 % осіб складають генотип Е1uЕ1s.
   Вказані алелі локусу (Е1u, Е1а, Е1f і Е1s), які кодують бутирилхолінестеразу, дають початок 10 різним генотипам (табл. 5).

Таблиця 5


Типи бутирилхолінестерази і їх характеристика

   За інших аналогічних умов найбільш тривалий параліч скелетних м’язів після введення дитиліну буде в осіб з генотипами Е1aЕ1a, Е1aЕ1s і особливо Е1sЕ1s. Меншою мірою це проявляється в індивидів з генотипами Е1a Е1f, Е1f Е1f і Е1f Е1s.
   При недостатності бутирилхолінестерази менш інтенсивно гідролізується ацетилсаліцилова кислота і новокаїн. Однак це суттєво не відображається на їх фармакодинаміці.
   У зв’язку з викладеним перед застосуванням дитиліну у хворого і членів його родини необхідно ретельно зібрати анамнез стосовно чутливості до цього препарату. Важливе значення має попереднє обстеження для з’ясування наявності недостатності і виявлення типу бутирилхолінестерази. При наявності атипового ферменту призначати дитилін не можна.
   При багатьох спадкових захворюваннях чи синдромах різко зменшується чутливість відповідних рецепторних структур до лікарських засобів, у результаті чого дія їх зменшується або не проявляється (табл. 6).

Таблиця 6


Основні генетичні порушення, при яких дія лікарських засобів послаблюється або не проявляється

   Всебічний аналіз результатів родинних і спеціальних досліджень на близнятах показав, що толерантність до ліків як крайній варіант індивідуальної чутливості детермінована генетично.
   Перший випадок ензимної патології (ензимопатії), при якій повністю була втрачена дія лікарського засобу, описаний японським отоларингологом Такагарою ще в 1947 році. Зовнішнє застосування розчину перекису водню у хворої на прогресуючий парадонтоз і альвеолярну піорею було безрезультатним. У цьому випадку не відбувалося розкладання перекису водню на воду і молекулярний кисень (2Н2О2 ® 2Н2О + О2), як з’ясувалось, через відсутність в організмі каталази. Захворювання було названо акаталазією, або хворобою Такагара.
   Каталаза – це фермент, який забезпечує розщеплення перекисів, що утворюються в процесі обміну речовин. Під її впливом здійснюється також розпад перекису водню, який широко використовується в медичній практиці для обробки гнійних ран, виразок та ін. Каталаза бере участь у захисті гемоглобіну й інших фізіологічно активних речовин від окислення, у гідроксилюванні етилового і метилового спиртів.
   Особи з акаталазією відрізняються високою чутливістю до алкоголевмісних напоїв у зв’язку з повільним окисленням наявного в них етанолу. Однак при цій ензимопатії наслідки інтоксикації метиловим спиртом проявляються меншою мірою, тому що метаболізм його сповільнюється, і вміст токсичних метаболітів (формальдегіду і мурашиної кислоти) не досягає високого рівня.
   При спадковій недостатності гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази менш інтенсивно відбувається перетворення протипухлинних середників меркаптопурину і азатіоприну в їх фармакологічно активні метаболіти. Тому призначати ці засоби таким хворим на злоякісні захворювання не­доцільно.
   Різко зменшується або не проявляється гіперглікемічна дія адреналіну, глюкагону і галактози при нефромегальному глікогенозі (хворобі Гірке). При цьому захворюванні глікоген не розщеплюється до глюкози у зв’язку з недостатньою активністю або повною відсутністю глюкозо-6-фосфатази в печінці і нирках. Настає накопичення глікогену в цих органах, зниження рівня глюкози в крові, але збільшення вмісту жирів, холестерину і сечової кислоти. Енергетичні потреби організму забезпечуються високим рівнем обміну жирів. Це призводить до розвитку гіперліпідемії, жирової дистрофії печінки і нирок, ксантоматозу.
   Висока толерантність організму до вітаміну Д спостерігається при фосфат-діабеті – захворюванні, при якому уражається кісткова система, підвищується екскреція фосфатів із сечею, падає їх рівень у крові. Активність лужної фосфатази зростає в 2-4 рази, вміст вітаміну Д в крові не порушується. Лікування таких хворих препаратами вітаміну Д в загальноприйнятих дозах залишається безрезультатним. Терапевтичного ефекту досягають застосуванням їх у великих дозах (до 200 тис. МО на добу) або використанням активних метаболітів вітаміну Д – 25-оксихолекальциферолу чи 1, 25-діоксихолекальциферолу.
   Отже, спадкова толерантність організму до лікарських засобів може бути зумовлена різними причинами: прискореним метаболізмом, іншими порушеннями фармакокінетики, зокрема гальмуванням процесів перетворення цих засобів у фармакологічно активні метаболіти, іншими особливостями генетичного дефекту. В кожному конкретному випадку неефективності фармакотерапії необхідно з’ясувати причину її виникнення. При наявності спадкової толерантності в програму лікування потрібно внести відповідну корекцію і щодо лікарських препаратів, і щодо їх доз.


2.6. Фармакогенетичні підходи до прогнозування терапевтичної ефективності та токсичності лікарських препаратів

   Як уже вказувалось (стор. 61), існує великий спектр індивідуальної чутливості організму до дії лікарських засобів, що значною мірою відображається на їх терапевтичній ефективності та токсичності. Причому індивідуальні відмінності в дії ліків визначаються не тільки генетичною гетерогенністю ферментів лікарського метаболізму, але й тих білків, які забезпечують всмоктування, розподіл і екскрецію лікарських засобів. Важливе значення має також генетично зумовлена індивідуальна чутливість рецепторів, через які здійснюється їх дія.
   Індивідуальна варіабельність реакції організму на ліки суттєво впливає на результати використання їх для профілактики і лікування будь-яких захворювань, включаючи інфекційні, спадкові та інші. В осіб, які відрізняються високою чутливістю до того чи іншого лікарського засобу, навіть у середніх терапевтичних дозах він може викликати серйозні ускладнення, які нівелюють терапевтичний ефект. Навпаки, безрезультатним може виявитись лікування хворих із значною толерантністю до ліків, які використовують у середніх дозах, а збільшення їх може призвести до появи ранніх токсичних ефектів. Дані про ступінь чутливості хворих до ліків лікар може отримати вже в перші дні лікування, зіставляючи фармакологічний ефект із вмістом препарату в крові або слині після одноразового чи повторного введення його, наприклад, за показниками напіввиведення або величиною сталої концентрації. Врахування цих показників та відповідна корекція доз у процесі лікування особливо необхідні для тих препаратів, які навіть при невеликому передозуванні викликають серйозні ускладнення, зокрема, для антикоагулянтів, протисудомних, протидіабетичних засобів тощо. Так, при добовій дозі дифеніну 0,6 г явища інтоксикації тією чи іншою мірою виникають у 77 % хворих. Причому ступінь їх знаходиться в прямій залежності від концентрації його в крові.
   Постійний контроль за ефективністю і безпечністю лікування шляхом визначення вмісту лікарського засобу в плазмі (або слині) має практичне значення не при всіх захворюваннях і не в усіх хворих. Доцільно його проводити в тих випадках, коли концентрація лікарського препарату в плазмі чітко корелює з терапевтичним ефектом. Однак це не слід робити тоді, коли дозу лікарського засобу можна розрахувати відносно швидко, базуючись на величинах фармакологічного ефекту, які визначаються звичайними лабораторними аналізами чи дослідженнями. Наприклад, доза гіпотензивних засобів у кожного хворого легко встановлюється і постійно контролюється повторним вимірюванням артеріального тиску, непрямих антикоагулянтів – визначенням протромбінового часу, інсуліну – рівня цукру в крові тощо.
   Крім того, визначення вмісту лікарських засобів у плазмі втрачає сенс, коли цей показник не корелює з їх біологічною активністю, наприклад, при гострому отруєнні фосфорорганічними сполуками. Останні, як відомо, необоротно інактивують ацетилхолінестеразу, тому токсичний ефект цих сполук триває набагато довше, ніж утримується діюча концентрація отрути в плазмі. Аналогічну дію проявляють інгібітори МАО, що необхідно враховувати на практиці.
   Нерідко показники вмісту лікарського засобу в крові недостатньо корелюють з його фармакологічним ефектом. Це зустрічається тоді, коли такий засіб метаболізується з утворенням фармакологічно більш активних метаболітів, вміст яких у плазмі сучасними методами дослідження встановити не завжди можливо (діазепіни, деякі b-адреноблокатори тощо). Аналогічна ситуація створюється, коли в плазмі можливе визначення лише загального рівня лікарського засобу, тоді як визначення вільної фракції з різних причин неможливе. Так, показник загального вмісту анаприліну в плазмі слабо корелює з ефектом, тоді як концентрація незв’язаної фракції цього препарату з білками крові характеризується високим ступенем кореляції.
   Висока ефективність і безпечність фармакотерапії досягається й іншими шляхами. Важливе значення має лікарський анамнез. Слід звернути увагу на особливості дії ліків, які використовувались раніше, на результати лікування, побічні реакції і ускладнення, їх характер, тяжкість і тривалість тощо. Бажано отримати аналогічну інформацію щодо членів родини і найближчих родичів. У ряді випадків тільки завдяки лікарському анамнезу можна передбачити такі ускладнення фармакотерапії, як генетично детермінована злоякісна гіпертермія, медикаментозно спровокована гемолітична криза чи метгемоглобінемія тощо.
   Відносно деяких ліків доцільне проведення проби на їх переносимість і активність, тим більше тих, які раніше викликали негативні ефекти чи виявились неефективними. Так, хворим із частими екстрасистолами й іншими тахіаритміями доцільне проведення гострих медикаментозних тестів. Такий прийом дозволяє за порівняно невеликий проміжок часу підібрати найбільш ефективні і безпечні для даного пацієнта протиаритмічні засоби.
   Важливим є і попереднє визначення активності відповідних ферментів: зокрема бутирилхолінестерази у хворих, яким планують введення дитиліну, активності Г6ФД еритроцитів у пацієнтів, яким планують застосування протималярійних препаратів. При призначенні ізоніазиду попереднє встановлення фенотипів швидких чи повільних метаболізаторів цього засобу дозволяє створити відповідні індивідуальні і безпечні програми лікування хворих на туберкульоз (стор. 627).
   Значно важче здійснити індивідуальне визначення дози і схеми лікування, коли безпосередній фармакологічний ефект і ефективність лікування тривалий час залишаються нез’ясованими. Це стосується, перш за все, антидепресантів, протиепілептичних засобів, препаратів для лікування захворювань, які супроводжуються гіперліпідемією, тощо. В таких випадках доводиться повторно і протягом тривалого часу визначати концентрацію ліків у плазмі і зіставляти отримані дані з багатьма проявами їх дії, після чого проводити досить складний математичний аналіз, який в клінічних умовах поки що неможливий.
   Тому в наш час найбільш доцільним прийомом прогнозування терапевтичної ефективності і токсичності лікарських засобів залишається визначення вмісту їх у плазмі, біодоступності, переносимості і метаболізму з урахуванням результатів клінічного обстеження хворих. Такі дослідження доцільно проводити повторно. Якщо під час лікування концентрація будь-якого препарату починає знижуватись, то це може бути наслідком його індуктивної дії, наприклад, на мікросомальні ферменти або нерегулярного прийому ліків хворим. І, навпаки, якщо концентрація його в період лікування зростає, причину слід шукати в появі інгібуючого ефекту, в погіршенні функції печінки або нирок, в порушенні режиму лікування.
   Мабуть, і в майбутньому індивідуальне дозування ліків буде базуватись на встановленні оптимальної концентрації їх у плазмі впродовж усього періоду лікування. У зв’язку з цим вкрай необхідна розробка нескладних методів визначення вмісту лікарських засобів у плазмі (слині) та їх метаболітів у крові і сечі. Такі дослідження сприятимуть створенню надійних комп’ютерних програм контролю за ефективністю фармакотерапії в процесі лікування хворих, забезпеченню індивідуалізації лікування і прогнозування терапевтичної ефективності і негативної дії ліків.
   Важливою проблемою фармакогенетики все ще залишається пошук ефективних методів лікування спадкових захворювань. Вважають, що летальність від спадкових захворювань в 4,5 раза перевищує летальність від патології серця і у 8 разів – від злоякісних новоутворень. Найчастіше безпосередньою їх причиною є недостатність того чи іншого ферменту (ферментів). Лікування таких хворих базується, по-перше, на використанні лікарських засобів, які проявляють таку ж дію на обмін речовин, як ферменти, гормони тощо. Разом з тим, здійснення цього принципу не завжди можливе, наприклад, застосування ферменту каталази при акаталазії. Труднощі полягають, з одного боку, в очищенні ферментних препаратів, а з іншого, у доставці їх до рецепторів відповідних органів. В окремих випадках це можливо – при вродженій недостатності бутирилхолінестерази, тривалу міорелаксацію, яку на цьому фоні спричиняє дитилін, можна усунути застосуванням даного фермен­ту. Простіше здійснюється цей принцип при лікуванні спадкових захворювань ендокринних залоз: гормон росту призначають при карликовості через гіпофізарну недостатність, інсулін – при цукровому діабеті І типу тощо.
   З іншого боку, лікування спадкової патології базується на проведенні ретельного контролю за накопиченням в організмі проміжних продуктів обміну речовин або кофакторів блокованої реакції з метою відповідної корекції лікарськими препаратами. У цьому відношенні малопридатним виявилось використання гемосорбції для видалення з крові надлишків відповідних метаболітів, зокрема білірубіну при спадкових жовтяницях, ліпідів – при гіперліпідеміях тощо. Ефективним виявилось використання метаболітів, які звичайно не утворюються у зв’язку з генетичним дефектом. Прикладом може служити застосування уридилової і цитидилової кислот при оротовій ацидурії. При захворюваннях, які супроводжуються спадковою толерантністю до вітамінів, вдаються до призначення їх у великих, нерідко мегавітамінних дозах. У лікуванні деяких спадкових захворювань провідне значення має фармакотерапія, яка забезпечує зв’язування продуктів аномального обміну і виведення їх з організму. Зокрема, унітіол, тетацин-кальцій і пеніциламін застосовують для лікування гепатолентикулярної дистрофії, дефероксамін – лікування гемохроматозу, урикоз­уричні засоби та інгібітори синтезу сечової кислоти – первинної подагри.
   Обмеження дії мутантного гена можливе також шляхом застосування лікарських засобів, які мають індуктивні чи інгібуючі властивості щодо дії на відповідні ферменти. Цей принцип лікування спадкових захворювань все ще залишається малорезультативним. У випадку, коли продукція типового ферменту недостатня через дефект у генетичному апараті, за допомогою лікарських засобів-індукторів можна підвищити його активність. Але якщо у зв’язку з мутацією гена утворюється нетиповий або зовсім неактивний фермент, застосування таких ліків не дає ефекту.
   У перспективі залишаються заміна мутантного гена шляхом введення відповідної ДНК на місце дефекту, пересадка органів і клітинних культур, що продукують типові ферменти. Здійснення цього принципу сприяло б значному підвищенню ефективності лікування спадкових захворювань і попереджувало виникнення їх у нащадків.


2.7. Вплив індукторів та інгібіторів мікросомального окислення на дію лікарських засобів

   Регуляція активності мікросомальних ферментів печінки може здійснюватись шляхом стимуляції їх синтезу, інгібування активності і стимулювання латент­ної активності. Розрізняють такі класи речовин, які мають здатність викликати індукцію мікросомальних ферментів: а) речовини, які індукують цитохром Р-450 та НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу (фенобарбітал, дифенін, пестициди тощо); б) речовини, які індукують цитохром Р-448 (канцерогенні, поверхнево активні) і в) речовини, які підвищують активність НАДФН-цитохром Р-450-редуктази і швидкість відновлення цитохрому Р-450, не впливаючи на його утворення (стероїди і їх аналоги). Як випливає з представленої класифікації, змінювати активність ферментів мікросом можуть як лікарські препарати, так і велика кількість різноманітних сполук техногенного походження.  
   Індуктивна та інгібуюча дія лікарських засобів. У дослідах на тваринах встановлена наявність індуктивної й інгібуючої дії в понад 200 лікарських препаратів. На людей такий вплив проявляє менша їх кількість. Ця невідповідність пояснюється тим, що тваринам лікарські засоби нерідко застосовують у дуже великих дозах, що недопустимо в людей.
   Індуктивна дія лікарських засобів залежить від дози і тривалості їх уведення в організм. Одні препарати підвищують активність ферментів мікросом вже в терапевтичних дозах, інші – в більш високих, які наближаються до токсичних. Ряд засобів викликає індукцію ферментів лише при тривалому прийомі, інші – навіть після одноразового введення в організм. Серед них є засоби, які, викликаючи індукцію синтезу ферментів, підвищують інтенсивність власного метаболізму (автоіндукція). Це характерно для аміназину, мепробамату тощо. Автоіндукція ферментів лікарського метаболізму є одним із факторів розвитку толерантності.
   Наслідки стимуляції активності синтезу ферментів лікарського метаболізму різноманітні. Дуже часто у зв’язку з підвищенням активності ферментів прискорюється метаболізм лікарських засобів, тому зменшується ступінь і тривалість їх фармакологічних ефектів, а також токсичність. Зменшується їх період напіввиведення, величина сталої концентрації при тривалому використанні. У кінцевому результаті це призводить до зниження ефективності фармакотерапії. У такій ситуації виникає необхідність у збільшенні доз лікарських засобів. Тривалість індук­тивної дії залежить від терміну знаходження індуктора у діючих концентраціях в організмі. У міру його виведення прояви індукції зникають. Тому після припинення прийому засобу-індуктора період напіввиведення та рівень сталої концентрації препаратів, які метаболізуються системою мікросом, зростають. У такому випадку, якщо не вдатися до зменшення підвищених в процесі комбінованої фармакотерапії доз препаратів, різко зростає ризик появи токсичних ефектів.
   Індукція ферментів може суттєво не відображатись на фармакологічних ефектах лікарських препаратів. Це спостерігається тоді, коли активними є не тільки самі лікарські засоби, але й їх метаболіти. При цьому навіть збільшується ступінь і тривалість фармакологічних реакцій. Особливо характерно для тих засобів, які самі по собі малоактивні або неактивні, а фармакологічні ефекти виникають за рахунок продуктів їх метаболізму.
   Підвищення активності ферментів лікарського метаболізму, яке зумовлене індукуючими агентами, може сприяти підвищенню токсичності препаратів, оскільки нерідко токсичність їх метаболітів вища, ніж у вихідних речовин (“летальний синтез”).
   Механізм індукції ферментів складний. Вважають, що індукуючі агенти стимулюють синтез ферментів шляхом збільшення транспорту інформаційної РНК до рибосом. Наявні також дані про те, що індуктори можуть гальмувати процеси розпаду ферментів і таким чином сприяють подовженню терміну їх дії і підвищенню вмісту у рідинах і тканинах організму.
   Навпаки, засоби з інгібуючою дією пригнічують активність ферментів лікарського метаболізму. Через це уповільнюється метаболізм лікарських засобів, збільшується період напіввиведення їх із крові, підвищується величина сталої концентрації при тривалому лікуванні. Це призводить до значного збільшення фармакологічних ефектів, підвищення ризику виникнення токсичних проявів.
   Отже, в повсякденній клінічній практиці необхідно постійно враховувати наявність у багатьох препаратів індуктивних та інгібуючих властивостей, які можуть суттєво впливати на ефективність фармакотерапії.
   Дослідження індуктивної й інгібуючої дії лікарських засобів відкривають нові перспективи для регулювання концентрації ліків у крові для більш раціонального використання їх у клініці. За допомогою таких засобів можна підвищити або, навпаки, зменшити вплив ліків на організм.
   Перспективним є використання індуктивних і інгібуючих властивостей лікарських засобів у лікуванні спадкових захворювань обміну речовин. Фенобарбітал застосовують для профілактики ядерної жовтяниці у новонароджених дітей, лікування спадкових захворювань, які супроводжуються некон’югованою гіпербілірубінемією, ліквідації наслідків гострого вірусного гепатиту, деяких форм хронічних гепатитів тощо.
   Метаболізм лікарських засобів прискорюють барбітурати (фенобарбітал, барбітал, тіопентал, гексенал), хлоралгідрат, ноксирон, дифенін, карбамазепін, гризеофульвін, сульфадиметоксин, циклофосфан та ін. (табл. 7).

Таблиця 7


Деякі індуктори мікросомальних ферментів

   З барбітуратів найбільш активним індуктором ферментів мікросом є фенобарбітал. Він стимулює утворення і підвищує активність ензимів першого і другого етапів метаболізму ксенобіотиків. При його поєднанні з непрямими антикоагулянтами активність мікросомальних ферментів печінки, які беруть участь у гідроксилюванні цих препаратів, зростає, досягаючи максимального рівня у кінці другого тижня. Через це стала концентрація їх у плазмі знижується на 30 % і більше, антикоагулянтна дія різко зменшується. Це змушує збільшувати дози антикоагулянтів у процесі лікування, в середньому в 2 рази, що на якийсь час забезпечує необхідний рівень лікуючого ефекту. Однак тут існує серйозна небезпека. Якщо після відміни фенобарбіталу прийом антикоагулянтів кумаринового ряду продовжувати у підвищених дозах, то внаслідок поступового зникнення індуктивного ефекту антикоагулянтна дія відповідно прогресивно зростає. Можуть виникати крововиливи в мозок, травний канал, інші органи. У зв’язку з цим, упродовж перших 2-3 днів після відміни фенобарбіталу під контролем показників згортання крові необхідно зменшити дозу антикоагулянтів до початкової.
   Клінічне значення має також поєднання фенобарбіталу з дифеніном у хворих на епілепсію. При цьому спочатку ефективність лікування зростає. Однак через декілька тижнів може настати її зменшення, напади епілепсії частішають і стають більш важкими. При цьому знижується рівень сталої концентрації дифеніну через більш інтенсивний метаболізм. З підвищенням дози дифеніну ефективність лікування відновлюється. Але при відміні фенобарбіталу і продовженні прийому дифеніну у підвищених дозах можуть з’яви­тися ознаки інтоксикації – запаморочення, збудження, лихоманка, блювання, тремор, атаксія, свербіння тощо.
   Як уже підкреслювалось, індукуючі засоби, прискорюючи метаболізм лікарських препаратів та інших ксенобіотиків, іноді підвищують їх токсичність. При цьому можуть утворюватись вільнорадикальні сполуки, що ініціюють процеси переокислення мембранних ліпідів з наступною загибеллю клітин. Деякі метаболіти проявляють канцерогенну та мутагенну дію. Зокрема, фенобарбітал збільшує токсичність канцерогенних інсектицидних препаратів, парацетамолу, хлороформу, фторотану, чотирихлористого вуглецю тощо. Так, при індукованому метаболізмі ССІ4 утворюються активні радикали, які прискорюють переокислення ліпідів мембран гепатоцитів з виникненням перекисів ненасичених жирних кислот. Завдяки їх високій гепатотоксичності розвивається пошкодження печінки.
   Засоби, що індукують синтез мікросомальних ферментів, прискорюють метаболізм не тільки екзогенних сполук, але й деяких ендогенних речовин, зокрема, білірубіну, стероїдних гормонів та ін. Наприклад, барбітурати, циклофосфан і сульфадиметоксин стимулюють гідроксилювання естрадіолу, фенобарбітал – тестостерону, бутадіон – кортизону.
   На відміну від індуктивної дії, яка розвивається повільно, інгібуючий ефект виникає швидко, навіть протягом найближчих декількох годин. При поєднанні інгібіторів мікросомальних ферментів з препаратами, які метаболізуються у печінці, зростає фармакологічна дія, а нерідко – й токсичність останніх (табл. 8).

Таблиця 8


Лікарські засоби, які гальмують метаболізм ксенобіотиків

   Небезпечна ситуація створюється, коли непрямі кумаринові антикоагулянти поєднуються з інгібіторами мікросомальних ферментів, зокрема з парацетамолом, меридилом, тетурамом чи хінідином. При цьому внаслідок пригнічення активності цих ферментів метаболізм антикоагулянтів послаблюється, вміст їх у плазмі зростає, дія підсилюється. Можуть виникати важкі геморагії.
   При лікуванні хворих на діабет бутамідом інколи зростає його гіпоглікемізуюча дія через гальмування метаболізму непрямими антикоагулянтами. У таких випадках період напіввиведення препарату може зростати в 3,5-4 рази. У меншій мірі така небезпека виникає при поєднанні бутаміду з левоміцетином або бутадіоном. У хворих на цукровий діабет, які лікуються бутамідом, також необхідно уникати призначення сульфаніламідних препаратів. Таке поєднання небезпечне через високу ймовірність розвитку гіпоглікемічної коми. Сульфаніламіди і бутамід метаболізуються шляхом гідроксилювання у печінці. При їх поєднанні спостерігається конкуренція за ферменти гідроксилюючої системи. Це призводить до зниження інтенсивності окислення бутаміду, в зв’язку з чим концентрація його в плазмі стрімко зростає, що є безпосередньою причиною розвитку гіпоглікемічного стану.
   Деякі речовини, наприклад спирт етиловий, можуть виступати в ролі індуктора й інгібітора ферментів лікарського метаболізму (стор. 190).
   Проблема індукції та інгібування ферментів системи метаболізму ксенобіотиків тісно пов’язана з проблемою індивідуальної реакції організму на введення ліків. Як і в індивідуальній реактивності, так і в явищах індукції-інгібування важливу роль відіграють генетичні фактори, про що свідчать результати численних спостережень.
   Доведено, що індуктивна дія фенобарбіталу й інших засобів перебуває під генетичним контролем, більше того, ступінь індукції ферментів метаболізму ксенобіотиків визначається їх вихідною активністю. Наявність такої закономірності дозволяє передбачити, в якій мірі буде проявлятися індуктивна дія лікарських препаратів у кожному конкретному випадку. У людей, в яких метаболізм лікарського засобу відбувається повільно, індуктивна дія буде сильнішою, ніж в осіб з високою інтенсивністю метаболізму. Відповідно використання засобів з індуктивною дією з метою зменшення токсичності лікарських препаратів найбільш ефективним буде в осіб, які їх повільно метаболізують. З іншого боку, при необхідності збереження високого рівня будь-якого препарату в крові при поєднанні його з індукуючими засобами, максимум успіху буде в осіб із вихідним швидким метаболізмом.
   Спадкові фактори відіграють важливу роль не тільки в індуктивній, але й інгібуючій дії лікарських засобів.  
   Індуктивний та інгібуючий вплив інших екзогенних і ендогенних факторів на метаболізм і фармакодинаміку лікарських засобів. На біотрансформацію і фармакологічну дію лікарських засобів впливають і інші екзогенні (дієта, алкоголь, пестициди, куріння) і ендогенні (стать, вік, вагітність, патологічні стани тощо) фактори.
   Вік. Здатність печінки до метаболізму ксенобіотиків з’являється вже в ембріональному періоді розвитку людей і тварин. У цей час активність фермен­тів, що забезпечують цей процес, дуже низька. Тому на низькому рівні відбувається деметилювання деяких субстратів, як і відновлення стероїдів, глюкуронізація білірубіну тощо. Поступово ці процеси стають більш активними, ферменти більш “дозрілими”. Але навіть у новонароджених дітей у перші дні життя метаболізм ксенобіотиків та ендогенних сполук перебігає на недостатньому рівні через низьку активність відповідних ферментів, особливо УДФ-глюкуронілтрансферази. Тому у деяких із них внаслідок недостатньої глюкуронокон’югації білірубіну розвивається жовтяниця. З іншого боку, при призначенні деяких ліків низька активність цього ферменту може стати причиною небезпечних реакцій. Зокрема, у новонароджених перетворення левоміцетину на нетоксичні глюкуроніди значно загальмоване. Тому вміст левоміцетину в крові і тканинах плода чи новонародженого може зростати до токсичних рівнів: з’являється ціаноз, порушення функції серцево-судинної системи, може настати смерть. При введенні таким хворим ліків, які пригнічують УДФ-глюкуроніл­трансферазу (бутадіону тощо), їх стан різко погіршується. У новонароджених дітей послаблені реакції ацетилювання; вони досягають рівня дорослих лише в кінці першого місяця життя. Активність УДФ-глюкуронілтрансферази досягає нормального рівня через декілька місяців після народження, а біотрансформація багатьох ксенобіотиків – в кінці першого року життя.
   В осіб похилого і старечого віку наявні значні зміни функції і структури печінки. У них не тільки зменшується відносна маса її, але й вміст глікогену, зростає вміст ліпофусцину, порушується обмін жирів, білків, вуглеводів, мінералів і вітамінів. Ці зміни негативно відображаються на метаболізмі ліків і різноманітних отруйних речовин. Зокрема, знижується активність мікросомальних ферментів, що може бути однією з провідних причин підвищення чутливості організму таких пацієнтів до багатьох ліків із зростанням їх токсичності. При цьому може змінюватись не тільки інтенсивність, але й характер метаболізму деяких лікарських засобів. Так, в осіб молодого і середнього віку біотрансформація ізоніазиду здійснюється переважно шляхом ацети­лювання, тоді як в осіб старечого віку – шляхом окислення.
   Отже, інтенсивність, подекуди і характер, біотрансформації ліків і отрут значною мірою визначаються віковими особливостями організму.
   Стать. У метаболізмі лікарських засобів важливе значення мають також статеві особливості організму. В дитячому віці у хлопчиків і дівчаток цей процес перебігає однаково. Тільки по досягненні статевої зрілості з’являються характерні відмінності: у хлопчиків біотрансформація ксенобіотиків та ендогенних речовин відбувається інтенсивніше, що зумовлено впливом на цей процес андрогенних гормонів. Естрогени, навпаки, пригнічують метаболізм ксенобіотиків.
   Вважають, що вплив статевих гормонів на активність мікросомальних ферментів печінки здійснюється шляхом прямої дії на відповідні структури гепатоцитів. Можливі, мабуть, і інші механізми. Про це свідчить відсутність дії тестостерону й естрадіолу на біотрансформацію різних речовин у гіпофі­з­ектомованих тварин. Крім того, дія статевих гормонів на цей процес може змінюватись під впливом гормону росту, глюкокортикостероїдів, гормонів щитоподібної залози, фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів тощо, але не під впливом пролактину.
   Інтенсивність метаболізму ксенобіотиків зменшується під час вагітності. Відмічається зменшення активності мікросомальних ферментів печінки, як і вмісту цитохрому Р-450. В останній період вагітності знижується також активність УДФ-глюкуронілтрансферази відносно білірубіну і деяких ксенобіотиків. Це може призвести до гіпербілірубінемії у плода і новонароджених дітей.
   У жінок при вагітності також зменшується швидкість і повнота біотрансформації лікарських засобів. Наслідком цього може бути повільніше виділення з організму метаболітів, наростання фармакологічного ефекту і токсичності.
   Патологічні стани. Значні порушення біотрансформації ксенобіотиків виявлено при багатьох захворюваннях, особливо печінки, ШКТ, інфекційних хворобах тощо. Швидкість біотрансформації значно пригнічується при цирозі печінки і гострому гепатиті, при ішемії печінки, яка може виникати при багатьох захворюваннях. Ступінь порушень в останньому випадку переважно визначається тривалістю ішемії.
   Значні порушення метаболізму ксенобіотиків виявлені при захворюваннях нирок, серцево-судинної системи, дисфункції щитоподібної залози, опіковій хворобі, гіпер- і гіпотермії, декомпенсованому метаболічному ацидозі, цукровому діабеті, іонізуючому опроміненні, а також при багатьох інфекційних хворобах. Так, значно зменшується активність мікросомальних ферментів при вірусних захворюваннях, запальних процесах. Навіть місцеве запалення може призвести до пригнічення біотрансформації хімічних агентів. В умовах патології індуктивні й інгібуючі властивості відповідних засобів також проявляються по-різному.
   До найважливіших екзогенних факторів, які значно впливають на метаболізм ксенобіотиків, нерідко проявляючи індуктивну й інгібуючу дію на цей процес, належать речовини тютюнового диму, етиловий алкоголь, екологічні забруднювачі – пестициди, інсектициди тощо.
   Спирт етиловий як соціальний фактор, особливо у вигляді алкоголевмісних напоїв, впливає на біотрансформацію лікарських засобів, багатьох інших екзогенних і ендогенних речовин. Це зумовлено тим, що при відповідних умовах він може індукувати або, навпаки, пригнічувати активність відповідних ферментів, особливо мікросомальних. Етиловий спирт може також конкурувати з іншими засобами за метаболізуючі системи печінки, наприклад з хлоралгідратом. Метаболізм цих засобів здійснюється алкогольдегідрогеназою. Тому при одночасному введенні їх в організм метаболізм етанолу і хлоралгідрату сповільнюється, в результаті чого гальмівний вплив кожного з них на ЦНС зростає.
   Гостре отруєння організму етиловим спиртом, як правило, супроводжується зменшенням активності мікросомальних ферментів печінки, тому метаболізм багатьох лікарських засобів сповільнюється, а дія на організм зростає (наприклад, транквілізуючих препаратів). При систематичному прийомі алкоголевмісних напоїв, навпаки, проявляється індуктивна дія спирту на мікросомальні ферменти, в результаті чого прискорюється біотрансформація медикаментозних засобів, зокрема мепробамату, дифеніну, фенобарбіталу, антипірину тощо, як і самого етилового спирту.
   Із часом тривалий прийом алкоголю призводить до ушкодження печінки, порушення її функціональної здатності, що нерідко зумовлено гальмуванням синтезу білків і ферментів, зокрема тих, які забезпечують метаболізм хімічних агентів. У результаті появи ознак алкогольного гепатозу чи цирозу печінки період напіввиведення лікарських засобів подовжується, зменшується вміст в гепатоцитах цитохрому Р-450, як і активність багатьох ферментів.
   Крім того, етанол впливає на біотрансформацію ксенобіотиків через прямий вплив на ЦНС, серцево-судинну систему, обмін речовин, а також у зв’язку з ушкодженням не тільки печінки, але й шлунка, серця, інших органів і систем. На метаболізм лікарських засобів негативно впливають також зміни в харчуванні, які характерні для алкоголізму.
   Слід також враховувати, що спирт етиловий є хімічним агентом, який проявляє негативний вплив на функцію ряду органів і систем, біологічних мембран, обмін речовин, що також призводить до порушення фармакологічної дії і збільшення токсичності багатьох лікарських засобів, що негативно впливає на ефективність фармакотерапії багатьох захворювань.
   Тютюновий дим. Під впливом тютюнового диму порушується метаболізм багатьох лікарських засобів, їх фармакологічна дія і терапевтична ефективність. Це зумовлено наявністю в ньому великої кількості хімічних чинників. Газову фазу тютюнового диму складають СО2, СО, метан, ацетилен, пропан, метилхлорид, пропіоновий альдегід, ацетон, окиси азоту, аміак, синильна кислота, ацетонітрили, диметилнітрозамін та ін., а фазу суспензованих часточок – вода, нікотин, поліциклічні вуглеводні, дьоготь, стигмастерол, фітостероли, фенол, катехол, анілін, гідразин, деякі радіоактивні продукти і багато інших. Більшість із цих речовин характеризуються високою хімічною активністю і значною токсичністю.
   У курців під впливом цих речовин з’являються зміни тих фізіологічних процесів, які визначають чутливість організму до лікарських засобів, їх фармакологічну дію, біотрансформацію і екскрецію тощо. У таких осіб нерідко розвивається індукція ферментів, які забезпечують метаболізм ліків, що негативно відображається на їх фармакологічній активності і терапевтичній ефективності.
   Із численних продуктів тютюнового диму викликають індукцію ферментів лікарського метаболізму поліциклічні вуглеводні (перш за все, бензпірен), нікотин та ін., пригнічення – синильна кислота, акролеїн. Зокрема, поліциклічні вуглеводні здатні збільшувати вміст цитохрому Р-448 в мікросомах, активність арилгідроксилази (бензпіренгідроксилази) тощо. У тканинах людей і тварин виявлена кореляція між курінням і підвищенням активності цього ферменту, а також інтенсивністю метаболізму деяких ксенобіотиків (антипірину, гексеналу, дексазоламіну), деградація яких здійснюється з участю цитохромів Р-450 і Р-448. Аналогічні зміни з боку активності арилгідроксилази виявлені і в плаценті жінок курців.
   На відміну від фенобарбіталу, індуктивна дія бензпірену, як і інших поліциклічних вуглеводнів, починає проявлятись уже через 3-6 год після введення, досягаючи максимуму через добу (фенобарбіталу – через 2 тижні). Вона не супроводжується збільшенням синтезу білка і фосфоліпідів, кровотоку в печінці і секреції жовчі. При цьому зростає вміст лише цитохрому Р-448, не зростає активність НАДФН-цитохром Р-450-редуктази. Бензпірен не впливає на метаболізм барбітуратів, але значно прискорює власну біотрансформацію (автоіндукція), нікотину, біфенілу; подібно до фенобарбіталу, сприяє глюкуронізації білірубіну через збільшення активності УДФ-глюкуронілтрансферази. Вважається, що індукція цим засобом ферментів, що метаболізують нікотин, є однією з причин появи толерантності до цього алкалоїду в курців.
   У людей, що курять, відмічено прискорення біотрансформації пентазоцину, теофіліну, фенацетину, антипірину, анаприліну, кофеїну, імізину. Метаболізм деяких з них, зокрема кофеїну, прискорюється не тільки бензпіреном, але й іншими складниками тютюнового диму.
   Зменшення фармакологічних ефектів вказаних лікарських засобів відбувається не тільки через індукцію мікросомальних ферментів, але й іншими механізмами. Так, діуретичний ефект фуросеміду зменшується через підвищення у курців секреції антидіуретичного гормону під впливом нікотину.
   Таким чином, у курців слід постійно проводити відповідну корекцію доз тих медикаментозних препаратів, які у них метаболізуються інтенсивніше, або замінювати їх аналогами, фармакокінетика яких не змінюється. Пестициди. Багато чинників довкілля також проявляють вплив на метаболізм лікарських засобів і ендогенних речовин. Найліпше в цьому плані вивчені пестициди (гербіциди, інсектициди, зооциди, фунгіциди тощо). За хімічною структурою вони є похідними хлорорганічних, фосфорорганічних, ртутьорганічних, арсеновмісних й інших сполук. Вони мають здатність до кумуляції в організмі, проявляють значний індуктивний вплив на активність мікросомальних ферментів печінки.
   Вперше наявність у пестицидів індуктивних властивостей була виявлена на лабораторних тваринах, після обробки пестицидами приміщень, де вони утримувались. Навіть при однократному контакті ця дія зберігалась тривалий час. Так, після одноразового введення собакам пестициду хлордану метаболізм бутадіону залишався підвищеним протягом 4 міс.
   У людей, які знаходяться в контакті з пестицидами, прискорюється метаболізм не тільки лікарських засобів, але й ендогенних речовин, зокрема естрогенів, білірубіну тощо.
   Інші індуктори мікросомальних ферментів, наприклад, фенобарбітал і дифенін, можуть зменшувати індуктивні властивості пестицидів шляхом прискорення їх метаболізму і виділення з організму. Тому ці препарати доцільно включати в програму лікування хронічних отруєнь пестицидами.
   Отже, представлені в цьому розділі матеріали свідчать про те, що сучасний прогрес медикаментозної терапії базується не тільки на пошуках нових високоефективних лікарських засобів, але й на вивченні їх фармакокінетики, перш за все, біотрансформації. З допомогою індукторів та інгібіторів ферментів мікросом можливе регулювання цього процесу з метою оптимізації фармакологічної дії та зменшення токсичності ліків.


2.8. Негативна дія ліків на організм

   Широке впровадження у медичну практику великої кількості лікарських засобів, які мають високу біологічну активність, поруч зі значним позитивним моментом, несе з собою збільшення частоти побічної дії ліків та ускладнень фармакотерапії. За даними ВООЗ, побічна дія виникає у 0,4-10-20 % госпіталізованих хворих і у 2,5-28 % амбулаторних хворих. У зв’язку з ускладненнями, які розвиваються внаслідок застосування ліків, тільки у США щорічно госпіталізують 3,5-8,8 млн осіб, серед них 100-200 тис. випадків закінчуються смертю хворого. Летальність від побічної дії лікарських засобів знаходиться у світі на 5 місці (після захворювань серцево-судинної системи, легень, онкологічних, травм). Щорічні економічні витрати, пов’язані з побічною дією ліків або її наслідками, сягають багатьох десятків млрд доларів. Таким чином, побічна дія лікарських засобів є не лише медичною, але й соціальною проблемою. Тому надзвичайно важливим є контроль безпечного застосування ліків хворими. В Україні цю функцію виконує Відділ фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру МОЗ України. Фармакологічний нагляд – це державна система збору, наукової оцінки та контролю інформації про побічну реакцію/дію лікарського засобу з метою прий­няття необхідних рішень на етапі клінічних випробувань та його медичного застосування згідно з чинним законодавством. З метою удосконалення системи фармакологічного нагляду наказом МОЗ України у 2000 році було затверджено “Інструкцію про здійснення нагляду за побічними реакціями/діями лікарських засобів”, яку розроблено відповідно до закону України “Про лікарські засоби” (1996р.) з урахуванням норм, що застосовуються у міжнародній практиці – керівництва Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини (ICH) та директорів Ради Європейського економічного Співтовариства з питань фармакологічного нагляду. Згідно з інструкцією, лікарі та медичні працівники закладів охорони здоров’я, незалежно від їх відомчого підпорядкування та форм власності, зобов’язані регулярно подавати у Державний фармакологічний центр МОЗ України інформацію про будь-які побічні дії лікарських засобів за встановленою формою 137/о “Повідомлення про побічні реакції/дії лікарських засобів” (рис. 14) у терміни, обумовлені даною інструкцією: протягом 48 год (при серйозних та непередбачуваних побічних реакціях) та 14 днів (у решті випадків). Враховуючи це, деякі терміни, які рекомендовані ВООЗ і вживаються при нагляді за побічною дією ліків, якими лікар оперує у процесі збору та аналізу цієї інформації і якими студенти повинні оволодіти ще під час навчання у вищих медичних і фармацевтичних закладах освіти, наведено нижче.
   Побічні явища – несприятливі з медичної точки зору прояви, які виникають під час лікування лікарським засобом (ЛЗ), але не обов’язково мають причинно-наслідковий зв’язок з його застосуванням. Можливо, ці небажані прояви лише збігаються в часі з прийомом препарату.
   Побічна реакція – будь-яка негативна, небажана для організму людини реакція, яка виникає при використанні препарату в звичайних дозах з метою профілактики, лікування, діагностики (за умови, коли не може бути виключений причинно-наслідковий зв’язок між цією реакцією та застосуванням лікарського засобу).
   До серйозних побічних реакцій відносять будь-які несприятливі небезпечні для життя побічні явища при застосуванні лікарського засобу (незалежно від дозування), які призводять до госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації, інвалідності, смерті хворого, вроджених аномалій.
   До несерйозних побічних реакцій відносять будь-яку з побічних реакцій, котра не відповідає критеріям, визначеним як “серйозні побічні реакції”.
   Побічною реакцією, яка очікується (передбачена), важають побічну реакцію, описану в протоколі, брошурі лікаря-дослідника, в інструкції або аркуші-вкладці, що виникає при медичному застосуванні лікарського засобу.
   Побічною реакцією, яка не очікується (не передбачена), вважають реакцію, характер або ступінь вираженості якої не відповідає наявній інформації про лікарський засіб, представленій в інструкції для медичного застосування, аркуші-вкладці, короткій характеристиці препарату (для дозволеного до застосування лікарського засобу).
   Побічний ефект – негативне явище, яке виникає під час застосування лікарського засобу для лікування, профілактики або діагностики захворювання.
   Побічна дія ЛЗ – будь-яка небажана дія ЛЗ (переходить за межі розрахованої терапевтичної дії), яка обумовлена його фармакологічними властивостями та спостерігається при застосуванні виключно в дозах, які рекомендуються інструкцією для медичного застосування.
   За ступенем достовірності побічні реакції поділяють на:
   – достовірні;
   – вірогідні;
   – можливі;
   – сумнівні;
   – умовні;
   – побічні реакції, які не піддаються класифікації.
    Достовірна побічна реакція – клінічні прояви, які включають порушення лабораторних показників, виникають під час прийому препарату і не можуть бути пояснені наявністю існуючих захворювань та впливом інших факторів і хімічних речовин. Прояви побічної реакції регресують після відміни ЛЗ і виникають при повторному призначенні.  
   Вірогідна побічна реакція – клінічні прояви, які включають порушення лабораторних показників, що зв’язані в часі з прийомом ЛЗ, навряд чи мають відношення до супровідних захворювань або інших факторів і регресують з відміною препарату. Реакція-відповідь на повторне призначення ЛЗ не відома.
   Можлива побічна реакція – клінічні прояви, які включають зміни лабораторних показників, пов’язані в часі з прийомом препарату, але які можна пояснити наявністю супровідних захворювань або прийомом інших ліків чи хімічних речовин. Інформація про реакції на відміну ЛЗ не відома.
   Сумнівна побічна реакція – клінічні прояви, що включають зміни лабораторних показників, які виникають при відсутності чіткого зв’язку з часом прийому ЛЗ; мають значення також інші фактори (ліки, захворювання, хімічні речовини), що можуть бути причиною їх виникнення.
   Умовна побічна реакція – клінічні прояви, в тому числі порушення (зміни) в лабораторних показниках, які віднесені до “побічних реакцій”, але вимагають отримання додаткових даних (для точної оцінки) або ці дані вже отримані, але в даний час аналізуються.
   Побічна реакція, яка не піддається класифікації, – повідомлення про побічну реакцію, виникнення якої підозрюється, неможливо оцінити, оскільки немає достатньої інформації або в ній містяться протиріччя.
   ВООЗ виділяє такі основні групи побічних реакцій:
   1. Токсичні, які залежать від дози, – тип А.
   2. Алергічні, які не залежать від дози, – тип В.
   3. Місцеві.
   4. Реакції внаслідок взаємодії препаратів – виникають на фоні поєднаного прийому декількох препаратів і є наслідком їх взаємовпливу на процеси всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення з організму.
   5. Реакції на відміну препарату – виникають при його відміні.
   6. Тератогенні ефекти – у широкому розумінні це аномалії розвитку, пов’язані з вживанням препарату під час вагітності. Якщо ж розглядати наслідки негативного впливу препарату залежно від терміну вагітності, ці ефекти прийнято поділяти на ембріотоксичну, тератогенну і фетотоксичну дію.
   7. Канцерогенні ефекти – утворення пухлин, пов’язане з вживанням препарату.
   Токсична дія ліків є наслідком абсолютного або відносного їх передозування. Абсолютне передозування виникає при перевищенні максимально допустимих доз (вищих разових, вищих добових). Спостерігається воно переважно тоді, коли лікарська речовина має малу широту терапевтичної дії. Це може бути, наприклад, при заст­о­­­суванні серцевих глікозидів. Відносне передозування спостерігаєть­ся при введенні ліків у терапевтичних дозах і виникає за певних умов. Однією з них є здатність лікарської речовини до кумуляції (накопичення) в організмі (рис.15). Вона буває матеріальною і функціо­нальною. У першому випадку абсолютна кількість речовини, що надходить в організм щодобово, перевищує кількість, яка елімінується з організму протягом доби. Це характерно для серцевих глікозидів, солей важких металів, кислоти борної, літію карбонату, бромідів. При функціональній кумуляції після виведення лікарської речовини з організму спричинені нею зміни залишаються протягом трива­лого часу. Вона властива етиловому спирту. Явище функціо­наль­ної кумуляції спостерігається при тривалому внутрішньовенному краплинному введенні деяких ліків, коли терапевтична дія досягається застосуванням менших доз за рахунок кумуляції ефектів.
   Відносне передозування ліків може також розвиватися в разі недосконалості систем біотрансформації. Це буває при їх незрілості в дітей або при поступовому зниженні їх активності в похилому і старечому віці, при захворюваннях печінки. Відносне передозування спостерігається при швидкому надходженні в організм терапевтичної дози ліків. Наприклад, при швидкому введенні у вену магнію сульфату розвивається пригнічення і зупинка дихання, новокаїнаміду – фатальне зниження артеріального тиску і пригнічення серцевої діяльності.
   У процесі призначення лікарських препаратів у терапевтичних дозах часто спостерігаються специфічні побічні ефекти, які пов’язані з їх фармакодинамікою. Наприклад, для нестероїдних протизапальних препаратів характерна ульцерогенна дія, для антибіотиків з групи аміноглікозидів – нефротоксична дія, антибіотиків тетрациклінового ряду – гепатотоксичний вплив. При застосуванні М-холіноблокаторів, клофеліну виникає сухість у роті. Після введення гангліоблокаторів може розвиватися ортостатичний колапс. Анаприлін спричинює виникнення бронхоспазму.
   До віддалених шкідливих наслідків застосування ліків належить ембріотоксична, тератогенна, фетотоксична, мутагенна та канцерогенна дія.
   Ембріотоксична дія розвивається у перші дні і тижні від початку запліднення. Вона полягає у негативній дії речовин на зиготу і бластоцисту, які знаходяться у просвіті фалопієвих труб або у порожнині матки, є наслідком загальнопротоплазматичного токсичного впливу ліків. У результаті розвиток ембріона, процеси його прикріплення до стінки матки (імплантації) та плацентації порушуються. При цьому вагітність або зовсім не розвивається, або відбувається мимовільний викидень на її ранній стадії. Легко проникають у матковий секрет речовини, добре розчинні у ліпідах, малополярні, з низькою молекулярною масою. Ембріотоксичну дію мають естрогени, гестагени, анаболічні стероїди, фторотан, аспірин, бісептол, тетрацикліни, цитостатики, антиметаболіти, ізоніазид, барбітурати, спирт етиловий, нікотин, кофеїн тощо.
   Тератогенна дія – це здатність ліків порушувати нормальний розвиток ембріона і викликати вади розвитку в плода. Вона спостерігається при дії ліків у період 3 тижня – 3-4 місяців внутрішньоутробного розвитку, коли найбільш інтенсивно відбувається диференціювання тканин ембріона. У більшості випадків вона спричинена безпосередньою пошкоджуючою дією лікарського препарату або його метаболітів. Іноді аномалії розвиваються внаслідок порушення фетоплацентарного кровотоку, структури плаценти, гормонального, водно-сольового, вітамінного дисбалансів в організмі жінки. Досить часто у виникненні вад розвитку відіграє роль комбінація декількох перелічених факторів.
   Тяжкі вади, несумісні з життям, можуть виникати при дії пошкоджуючих факторів на 3-8 тижні вагітності. При цьому відмічаються грубі порушення розвитку головного мозку, серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту тощо. У кінці цього періоду тератогенна речовина може спричинити менш тяжкі вади серця, кінцівок, статевої сфери, шлунка, кишечника, які не призведуть до загибелі плода або новонародженої дитини, але вона залишиться інвалідом на все життя.
   Після 8 тижнів вагітності, коли в основному завершена диференціація органів та тканин, продовжується розвиток центральної нервової системи, статевих органів, ендокринної системи, відбувається формування тканин обличчя (зарощення верхнього піднебіння, верхньої губи). Якщо жінка приймає тератогенну речовину в цей період, у дитини можуть виникати вовча паща, заяча губа, порушуватись розвиток носа, пальців рук та ін. Можливе порушення розвитку центральної нервової системи, що в майбутньому може викликати погіршення мислення, пам’яті, зору, слуху, труднощі у навчанні. Велике значення мають доза лікарського засобу і тривалість його застосування. Тератогенну дію мають вищезгадані препарати, протиепілептичні, протитуберкульозні, таблетовані протидіабетичні засоби, великі дози вітамінів А і Д, спирт етиловий та багато інших речовин. Класичним прикладом тератогенної дії ліків є талідомідова трагедія 60-х років XX ст. Тоді в результаті вживання вагітними жінками широко розрекламованого седативного і снодійного засобу талідоміду в них народжувалися діти з ластоподібними (як у тюленів) кінцівками. Усього в світі внаслідок застосування талідоміду народилося близько 10 тисяч таких дітей.
   Фетотоксична дія розвивається в результаті впливу ліків на плід. Наприклад, призначення аспірину та інших нестероїдних протизапальних засобів у кінці вагітності викликає передчасне зарощення артеріальної (боталової) протоки. Призначення резерпіну може спричинити пригнічення дихання, порушення смоктання в новонародженої дитини. Якщо майбутня мати наркоманка, алкоголічка, в новонародженої дитини може розвиватися тяжкий синдром абстинен­ції, зупинка дихання, підвищується ризик раптової смерті.
   Описані випадки тяжких порушень функції нирок у новонароджених, матері яких отримували у третьому триместрі вагітності каптоприл для зниження артеріального тиску. Протипоказані вагітним також сульфаніламідні препарати, які можуть викликати у плода і у новонародженого гіпербілірубінемію з наступним розвитком білірубінової енцефалопатії (ядерної жовтяниці). Навіть одноразове застосування вагітною жінкою перед пологами димедролу може спричинити виникнення у дитини через декілька днів після народження генералізованого тремору і проносу.
   Лікарські засоби можуть негативно вплинути на статеві клітини чоловіка та жінки ще до запліднення, викликаючи хромосомні аномалії, мутації генів, появу домінантних алелів летальних генів. Це стає причиною безпліддя, внутрішньоутробної загибелі плода, тератогенезу тощо. Особливо небезпечним є вплив на жіночий організм, тому що формування набору яйцеклітин, які потім функціонують упродовж усього життя жінки, відбувається ще в період її внутрішньоутробного розвитку.
   Крім тератогенезу, який проявляється морфологічними змінами, існує так званий “поведінковий тератогенез”. При цьому в дитини, на яку під час внутрішньоутробного розвитку впливав негативний фактор (ліки, токсичні сполуки, у тому числі алкоголь, інші психоактивні речовини, складники тютюнового диму), у постнатальному періоді виникають порушення поведінки, пам’яті, здатності до навчання. В основі цих змін лежить пошкодження нейро-медіаторних процесів у мозковій тканині, спотворення розвитку і формування нейронів, перебігу біохімічних процесів тощо. До ліків, які здатні порушувати розвиток ЦНС і спричиняти поведінковий тератогенез, належать аміназин, резерпін, фенобарбітал, мепротан, сибазон, дифенін, імізин, натрію бромід, цитостатики, статеві гормони, кортикостероїди, морфін, ретинол та ін.
   Мутагенна дія виникає внаслідок впливу ліків на статеві клітини до запліднення і в період розвитку ембріона. Вона, на відміну від тератогенної, успадковується. Зовнішньо це проявляється вадами розвитку, які передаються наступним поколінням. Мутагенну дію мають цитостатики та деякі інші речовини.
   Канцерогенна дія – це здатність речовин викликати розвиток злоякісних пухлин. Усі лікарські препарати ретельно перевіряються на відсутність канцерогенної дії. Можна стверджувати, що застосовувані у клініці засоби її не мають.
   До негативних ефектів, які зумовлені повторним введенням ліків в організм, належать толерантність, тахіфілаксія, лікарська залежність, пригнічення імунітету та ін.
   Толерантність (звикання, резистентність, стійкість) – явище, коли при повторному застосуванні лікарської речовини фармакологічний ефект зменшується і зникає. При цьому підвищення дози ліків відновлює їх дію. Розвиток толерантності характерний для барбітуратів, наркотичних аналгетиків, транквілізаторів, спир­ту етилового, фенаміну, кофеїну тощо. У деяких випадках при частому повторному введенні ліків відбувається зникнення їх фармакологічних ефектів, які не вдається поновити введенням підвищених доз речовин. Таке явище отримало назву тахіфілаксії і характерне для ефедрину, нафтизину та ін.
   Тривале повторне (навіть нерегулярне!) введення ліків, які змінюють психічні функції (стимулюючих, знеболюючих, пригнічуючих), може спричинити розвиток лікарської залежності. Особливо небезпечними є речовини, які викликають ейфорію (стан повного фізичного і психічного благополуччя): морфін, кокаїн, марихуана, алкоголь, фенамін та ін. Лікарська залежність може бути психічною, коли після припинення прийому речовини хворий відчуває нестримний потяг до неї, порушення психічних функцій, і фізич­ною, коли розвиваються тяжкі порушення функцій внутрішніх органів і систем організму. Якщо людині, в якої виникла лікарська залежність до речовини, вчасно не ввести чергову дозу наркотику, в неї розвивається стан, який називається абстиненцією. Він проявляється психічними і фізичними розладами, іноді надзвичайно тяжкими, і є наслідком психічної і фізичної залежності від препарату. Лікарська залежність часто супроводжується розвитком толерантності.
   Синдром відміни – це комплекс змін, що можуть розвиватися після раптової відміни препаратів, які до того призначали хворому тривалий час. Клінічна картина синдрому відміни залежить від того, який препарат і з приводу якого захворювання отримував пацієнт. Наприклад, при застосуванні глюкокортикостероїдів проявами син­дрому відміни можуть бути надниркова недостатність і загострення перебігу хвороби (ревматоїдного поліартриту, бронхіальної астми тощо). При застосуванні анаприліну він характеризується розвитком гіпертензивної кризи, нападу стенокардії тощо. Одним із заходів попередження синдрому відміни є поступове зниження дози перед відміною препарату.
   Пригнічення імунітету спостерігається при застосуванні імунодепресантів, цитостатиків, глюкокортикостероїдів. У таких хворих будь-яка інфекція (бактеріальна, вірусна) може набувати генералізованого характеру.
   Дисбактеріоз – це стан, який супроводжується порушенням природного складу мікрофлори шкіри і слизових оболонок. Він розвивається внаслідок застосування антибіотиків широкого спектра дії і досить часто супроводжується виникненням суперінфекції. Остання характеризується заселенням шкіри і слизових оболонок мікроорганізмами, що не чутливі до антибіотика, який застосовувався. Це можуть бути гриби роду кандида, синьогнійна паличка, метицилінорезистентні штами стафілококів тощо.
   Хіміорезистентність мікроорганізмів є проявом загальнобіологічної реакції пристосування живих істот до змінених умов існування. У результаті бактерії стають нечутливими до антибіотиків. Для відновлення впливу на них необхідно синтезувати нові антибактеріальні засоби.
   Ще одним проявом негативної дії ліків на організм є медикаментозна алергія.
   Алергічні реакції у відповідь на призначення ліків можуть розвиватися: 1)через 7-12 днів після початку застосування препарату; 2) при повторному лікуванні препаратом алергічна реакція може виникати вже після першого його призначення; 3) іноді – після введення засобу вперше, за умови, що хворий мав контакт із цією речовиною раніше (повітряний, харчовий, професійний).
   Необхідно враховувати, що до речовин із подібною хімічною будовою може розвиватись перехресна алергія. Тому, наприклад, при наявності в хворого алергії до новокаїну йому не можна призначати сульфаніламіди, дикаїн, анестезин. Якщо встановлено алергію до бензилпеніциліну, хворому протипоказані всі засоби пеніцилінового ряду і не виключається наявність у нього алергії до цефалоспоринів.
   Клінічні прояви алергії можуть бути різноманітними: кропивниця, шкірна висипка, ангіоневротичний набряк Квінке, анафілактичний шок, бронхо­спазм, сироваткова хвороба. Вона може проявлятися змінами крові: тромбоцито-, гранулоцитопенією, апластичною анемією, гемолізом. Ураження печінки, нирок, серця також можуть бути алергічного походження. При медикаментозній алергії відсутня залежність між дозою речовини і тяжкістю алергічної реакції. Іноді мізерні кількості ліків, до яких сенсибілізований хворий, провокують розвиток анафілактичного шоку.
   Якщо в людини була алергічна реакція на якийсь препарат, його призначення даному хворому абсолютно протипоказане протягом усього життя.
   Медикаментозною ідіосинкразією називається спотворена (idios – інший) чутливість організму до лікарських речовин. В основі цієї негативної дії ліків лежать генетичні порушення (див. вище).  


2.9. Взаємодія лікарських засобів
 
   При поєднаному застосуванні ліків між ними можуть виникати такі типи взаємодії, як фармацевтична, фармакокінетична та фармакодинамічна.
   В основі фармацевтичної взаємодії лежать фізичні, хімічні, фізико-хімічні закономірності взаємного впливу сполук, які знаходяться у складі фармацевтичної форми або ж виникають при поєднаному застосуванні ліків. Наслідки такої взаємодії, як правило, негативні. При цьому може спостерігатися недостатня розчинність речовини у розчиннику, розплавлення гігроскопічних речовин, адсорбція і втрата активності діючих компонентів, утворення осаду та ін. Зокрема, недопустимим є введення до складу мікстури настоїв або відварів рослин, які містять танін, і алкалоїдів, оскільки останні осаджуються таніном. Інактивація може відбуватися при поєднанні речовин із кислими та лужними властивостями, при поглинанні засобами, що мають сорбуючі властивості, ліків, які призначаються одночасно з ними. Інактивація антибіотиків-аміноглікозидів спостерігається при введенні їх в одному шприці з уреїдопеніцилінами. При розчиненні серцевих глікозидів у гіпертонічному розчині глюкози або у лужному розчині відбувається їх часткова інактивація, в зв’язку з чим порушується точність дозування. При змішуванні в одному шприці вітаміну В1 і пеніциліну антибіотик руйнується, вітаміну В1 з нікотиновою кислотою – руйнується тіамін. Протипоказане введення в одному шприці або проведення ін’єкції в одне місце препаратів інсуліну короткої та тривалої дії. Іон цинку, який міститься в інсуліні тривалої дії, зв’язує короткодіючий інсулін, сповільнюючи його адсорбцію.
   Фармакокінетичний тип взаємодії ліків може проявлятися на етапі їх всмоктування, транспорту, розподілу, депонування, біотрансформації і виведення. Зокрема, всмоктування антибактеріальних засобів з групи тетрациклінів і фторхінолонів може різко зменшуватись при їх одночасному призначенні з антацидними засобами, сукральфатом, солями вісмуту, кальцію, препаратами заліза (за рахунок утворення хелатних комплексів). Ентеросорбенти можуть зв’язувати у просвіті кишечника і зменшувати всмоктування багатьох інших препаратів, які призначаються одночасно з ними. Протиепілептичний засіб дифенін гальмує всмоктування фолієвої кислоти, що може спричинити розвиток макроцитарної анемії. З іншого боку, при поєднанні препаратів тривалентного заліза з аскорбіновою кислотою утворюється двовалентне залізо, що покращує його всмоктування. Комбіноване застосування препаратів жиророзчинних вітамінів з препаратами, що містять компоненти жовчі, сприяє засвоєнню перших.
   При взаємодії ліків на шляху їх транспорту можлива конкуренція між ними за зв’язування з білками крові. Зокрема, при поєднаному застосуванні бутадіону з похідними сульфанілсечовини (бутамідом та ін.) він витісняє їх із зв’язку з білками крові. В результаті зростає вільна фракція протидіабетичних засобів, що може призвести до розвитку гіпоглікемічної коми. Сульфаніламідні препарати, індометацин, бутадіон зменшують зв’язування з білками плазми крові антикоагулянтів непрямої дії, що може призвести до розвитку кровотечі.
   Важливе значення має також взаємодія ліків на етапі їх біотрансформації. Так, розщеплення дитиліну бутирилхолінестеразою плазми крові може гальмуватись (що супроводжується подовженням його міорелаксуючої дії) при одночасному призначенні хворому антихолінестеразних препаратів, які пригнічують активність даного ферменту. Метаболізм спирту етилового загальмовується на стадії оцтового альдегіду при його поєднанні з тетурамом, що супроводжується явищами інтоксикації. Ізоніазид, левоміцетин, кислота ацетилсаліцилова, неодикумарин пригнічують метаболізм дифеніну і посилюють його побічні ефекти. Навпаки, фенобарбітал, карбамазепін прискорюють його біотрансформацію. Інші приклади впливу інгібіторів та індукторів ферментів мікросом на біотрансформацію ліків, що призначаються одночасно з ними, наводились вище (стор. 74).
   Взаємодія ліків може відбуватися на шляху їх виведення з організму. Зокрема, прискорює виведення саліцилатів та барбітуратів через нирки одночасне призначення натрію гідрокарбонату. При цьому збільшується ступінь іонізації вказаних сполук і загальмовується їх реабсорбція у ниркових канальцях. Поєднання калійзберігаючих сечогінних засобів з препаратами калію може спричинити розвиток гіперкаліємії внаслідок пригнічення виведення цих іонів. Аміодарон гальмує виведення дигоксину через нирки, що може призвести до розвитку глікозидної інтоксикації. Одночасне призначення нестероїдних протизапальних препаратів з фуросемідом сповільнює його секрецію у ниркових канальцях, що супроводжується зменшенням діуретичного ефекту.
   При поєднаному застосуванні ліків можуть спостерігатися зміни їх фармакологічних ефектів внаслідок впливу на специфічні рецептори, клітини, органи або фізіологічні системи. Такий тип взаємодії називається фармакодинамічним. Його результатом може бути збільшення ефекту аж до розвитку токсичних проявів, зменшення ефекту аж до повного його зникнення, спотворення дії ліків. Зокрема, поєднане застосування фторотану з адреналіном є надзвичайно небезпечним щодо розвитку тяжких серцевих аритмій, тому що цей наркозний засіб підвищує чутливість міокарда до катехоламінів. При комбінації кислоти ацетилсаліцилової з антикоагулянтами непрямої дії зростає ризик тяжкої шлункової кровотечі, тому що ці препарати різними механізмами зменшують згортання крові. Введення адреналіну на фоні фентоламіну викликає замість підвищення артеріального тиску його зниження (“спотворення” пресорної дії адреналіну a-адреноблокаторами). Комбіноване застосування пеніцилінів і тетрациклінів є нераціональним, тому що це призводить до послаблення антибактеріального ефекту. При поєднаному застосуванні міорелаксантів з антибіотиками-аміноглікозидами зростає порушення нервово-м’язової провідності, що може спричинити зупинку дихання. Синдром паркінсонізму, який викликають нейролептики фенотіазинового ряду, нераціонально усувати одночасним призначенням леводопи, оскільки це може призвести до зменшення їх антипсихотичної активності. Діуретики, які виводять іони калію з організму, при поєднаному застосуванні з серцевими глікозидами збільшують ймовірність розвитку дигіталісної інтоксикації.
   Залежно від спрямованості змін, які виникають при комбінованому застосуванні лікарських речовин, типи їхньої взаємодії можуть проявлятися у вигляді синергізму, антагонізму та синергоантагонізму.
   Синергізм – це варіант реакції організму на поєднане застосування ліків, при якому ефект перевищує дію кожного компонента. У випадку, коли при комбінованому застосуванні ліків фармакологічна дія дорівнює простій сумі ефектів кожного лікарського препарату, говорять про сумацію, або адитивну дію. Це, наприклад, спостерігається при поєднаному застосуванні засобів для наркозу, зокрема фторотану і закису азоту. Якщо загальний ефект перевищує суму ефектів, говорять про потенціювання дії. Наприклад, поєднане застосування нейролептиків, транквілізаторів або наркотич­них аналгетиків із засобами для наркозу спричиняє підсилення дії останніх (потенційований наркоз). Прямий синергізм спостеріга­ється, коли точки прикладання ліків спільні. Так, адреналін і норадреналін впливають на адренорецептори, засоби для наркозу – на мембрани нервових клітин. З опосередкованим синергізмом ми стикаємося, коли ліки мають різні точки прикладання. Наприклад, сальбутамол, еуфілін та атропін проявляють бронхолітичну дію. Перший – шляхом впливу на b2-адренорецептори бронхів, другий – на гладку мускулатуру бронхів, третій – на М-холінорецептори.
   Явища синергізму використовуються для отримання бажаного фармакологічного ефекту при застосуванні менших доз ліків. Цим попереджується їх токсична дія. Цей принцип не поширюється на антибактеріальні препарати. У разі їх комбінування кожна лікарська речовина застосовується у повній дозі.
   Антагонізм – варіант взаємодії ліків, при якому спостерігається зменшення або навіть зникнення фармакологічного ефекту. Проявом фізичного антагонізму є адсорбція активованим вугіллям на своїй поверхні токсичних сполук. При взаємодії кислот і лугів, натрію хлориду з нітратом срібла, морфіну з калію перманганатом спостерігається хімічний антагонізм. Якщо ліки мають протилежно спрямовані фармакологічні ефекти, говорять про фізіологічний антагонізм. Прикладами останнього є дія М-холіноміметиків і М-холіноблокаторів, засобів для наркозу і аналептиків. Якщо ліки-антагоністи мають спільні точки прикладання, між ними спостерігається прямий антагонізм, наприклад, між адреноміметиками і адреноблокаторами. Окремим випадком прямого антагонізму є конкурентний антагонізм. Він спостерігається між сульфаніламідами і параамінобензойною кислотою, неодикумарином і вітаміном К. Якщо антагоністи застосовуються при гострих отруєннях як лікуючі агенти, вони називаються антидотами (протиотрутами). Зокрема, антидотами при отруєнні нітратом срібла є натрію хлорид для промивання шлунка (хімічний антагонізм) і унітіол для резорбтивної дії (фізіологічний антагонізм). Іноді між ліками спостерігають опосередкований антагонізм. Наприклад, брадикардію, яка розвивається під впливом М-холіноміметиків, можна усунути адреноміметиками. При цьому перші впливають на М-холінорецептори, другі – на b1-адренорецептори. Антагонізм буває також двобічний і однобічний. Прикладами двобічного антагонізму є дія кислот і лугів, спирту етилового і кофеїну. При цьому обидві речовини здатні усувати дію одна одної. При однобічному антагонізмі один препарат усуває дію іншого, але не навпаки. Наприклад, атропін знімає дію ацеклідину, а останній дію атропіну не усуває.
   Синергоантагонізм – це явище, коли при поєднаному застосуванні ліків одні фармакологічні ефекти зникають, а інші посилюються. Наприклад, на фоні застосування a-адреноблокатора фентоламіну зникає стимулююча дія адреналіну на a-адренорецептори, але посилюється – на b-адренорецептори.
   Лікарські засоби, що впливають на нервову системуtc Лікарські засоби, що впливають на нервову систему
   Нервова система складається з двох відділів: центрального (головний і спинний мозок) і периферичного (чутливі, вегетативні і рухові нервові волокна). По чутливих (аферентних, доцентрових) нервах до головного і спинного мозку надходять імпульси, які несуть інформацію про стан організму та навколишнього середовища. По еферентних (відцентрових) нервах від центральної нервової системи надходять імпульси до смугастих м’язів і внутрішніх органів.
   Лікарські засоби, які регулюють функції периферичного відділу нервової системи
    Лікарські препарати, які регулюють функції периферичного відділу нервової системи, поділяють на засоби, які діють переважно у ділянці закінчень аферентних нервів, та препарати, які впливають на еферентну іннервацію.
   А. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ ДІЮТЬ ПЕРЕВАЖНО У ДІЛЯНЦІ ЧУТЛИВИХ (АФЕРЕНТНИХ) НЕРВОВИХ ЗАКІНЧЕНЬ
   До речовин, які діють у ділянці чутливих (аферентних) нервових закінчень, належать місцевоанестезуючі, в’яжучі, обволікаючі, адсорбуючі і подразнюючі засоби.