Глава 16. Речовини, що впливають на серцево-судинну систему
 

16.1. Серцеві глікозиди й інші засоби, які використовуються при застійній серцевій недостатності
 
   Серцева недостатність – одна з найактуальніших проблем кардіології. Вважають, що понад 15 млн людей у світі мають цю патологію, що становить близько 2 % населення, а серед осіб, старших 75 років, – 6-11 %. Відзначається невпинний ріст захворюваності на серцеву недостатність.
   Основними причинами розвитку серцевої недостатності є ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, кардіоміопатія, серцеві вади, міокардити тощо. Сприяти її появі або загостренню можуть деякі лікарські засоби, які мають негативну інотропну дію. Насамперед, це b-адреноблокатори, деякі антагоністи іонів кальцію (верапаміл, дилтіазем), ряд протиаритмічних препаратів (хінідин, новокаїнамід, дизопірамід, етацизин, пропафенон). Провокуючим фактором може також бути призначення препаратів, які викликають збільшення об’єму циркулюючої крові, затримуючи в організмі іони Na+ і воду. Це деякі нестероїдні протизапальні засоби, зокрема індометацин, бутадіон, ібупрофен, глюкокортикостероїди, мінералокортикостероїди, естрогени, андрогени тощо.
   Серцева недостатність у процесі свого розвитку проходить декілька етапів: початковий (при первинному ураженні міокарда або гемодинамічному навантаженні), етап адаптації (супроводжується гіпертрофією, дилатацією та ремоделюванням міокарда), кінцевий етап (виникають необоротні зміни). У результаті цих змін розвивається систолічна або діастолічна дисфункція лівого шлуночка з появою клінічних ознак серцевої недостатності.
   В основі систолічної дисфункції міокарда лежить порушення скоротливої функції міофібрил. У результаті зменшується фракція викиду (недостатність виходу). На протилежність цій формі хронічної серцевої недостатності, при діастолічній дисфункції міокарда зростає його жорсткість та уповільнюється розслаблення під час діастоли, що призводить до недостатнього заповнення порожнин серця кров’ю (недостатність входу). Основні ланки патогенезу систолічної серцевої недостатності подано на рис. 47.
   Принципи лікування серцевої недостатності
   1. Усунення провокуючих факторів.
   2. Нормалізація серцевого викиду.
   3. Зменшення затримки рідини в організмі.
   4. Зниження тонусу периферичних судин.
   5. Зниження впливу на серце симпато-адреналової системи.
   6. Покращання кровопостачання і метаболізму міокарда.
   До немедикаментозних методів лікування хронічної серцевої недостатності належать зменшення фізичного навантаження, дієта з обмеженням хар­чової солі та рідини, зниження ваги тіла при ожирінні тощо.  
   Фармакотерапія хронічної серцевої недостатності здійснюється за допомогою таких груп ліків:
   1. Серцеві глікозиди.
   2. Неглікозидні кардіотонічні засоби.
   3. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.
   4. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ.
   5. Діуретики.
   6. Периферичні вазодилататори.
   7. b-адреноблокатори.
   8. Метаболічні засоби.  
   Ці препарати в ідеалі повинні задовольняти такі вимоги: зменшувати смертність, покращувати якість життя, покращувати перебіг хвороби і зменшувати частоту госпіталізації, сповільнювати прогресування захворювання, збільшувати толерантність до фізичного навантаження.
   Із перелічених груп препаратів до кардіотонічних речовин, тобто тих, які здатні безпосередньо підсилювати серцеву діяльність, належать серцеві глікозиди та неглікозидні кардіотонічні засоби.


16.1.1. Серцеві глікозиди
 
   Серцеві глікозиди – це лікарські речовини, які проявляють кардіотонічну активність: збільшують силу серцевих скорочень, ударний і хвилинний об’єм крові, без зростання потреби міокарда в кисні. До них належать строфантин К, корглікон, дигоксин, целанід, адонізид, дигітоксин та інші препарати. Здатність стимулювати серцеву діяльність є і в інших речовин, наприклад, в адреналіну, кофеїну, камфори тощо. Але, на відміну від кардіотонічних препаратів, ці засоби значно підвищують споживання серцем кисню та призводять до виснаження всіх запасів у міокарді, зокрема глікогену, макроергічних сполук. Їх називають кардіостимулюючими засобами.
   Честь відкриття кардіотонічних властивостей рослини Digitalis purpurea (наперстянки) належить англійському ботаніку, фізіологу і лікареві Уайтерингу, який у 1785 році після ретельних досліджень дії наперстянки зробив висновок: ”… ця трава має таку дію на серце, яка не властива жодному з інших існуючих засобів”.
   Усі серцеві глікозиди є препаратами рослинного походження. Так, строфантин К отримують із строфанту, корглікон – із конвалії, адонізид – із горицвіту весняного, решту перерахованих засобів – із різних видів наперстянки. На сьогодні з рослин виділено близько 350 серцевих глікозидів. У клініці застосовується лише декілька десятків.
   Усі серцеві глікозиди є складними органічними сполуками типу ефірів, які в процесі гідролізу розщеплюються на аглікон, або генін, та глікон (цукристу частину) (рис. 48). Основою аглікону є стероїдна (циклопентанпергідрофенан-тренова) структура, яка в більшості глікозидів зв’язана з ненасиченим лактонним кільцем. Глікон може бути представлений різними цукрами: Д-дигітоксозою, Д-глюкозою, Д-рамнозою, Д-цимарозою тощо. Носієм кардіотонічних властивостей є генін. Глікон не має специфічної кардіотонічної дії. Від нього залежить спорідненість глікозиду до білків плазми і міокарда, швидкість всмоктування і виділення з організму, ступінь його біологічної активності.
   Надходячи в організм, серцеві глікозиди взаємодіють з рецепторами, які названо ендодигінами і які знайдено вже у новонароджених. Фізіологічна роль цих рецепторів поки що не з’ясована. Оскільки ендодигіни, крім серцевого м’яза, розташовані й в інших тканинах (скелетних і гладеньких м’язах, печінці, нирках, клітинах крові тощо), серцеві глікозиди мають кардіальну та екстракардіальну дію. Для них характерно чотири види дії на серце. Перша – позитивний інотропний ефект, або систолічна, або кардіотонічна дія, – здатність підсилювати серцеві скорочення. Друга – позитивний батмотропний ефект – збільшення збудливості міокарда. У великих дозах серцеві глікозиди зменшують збудливість міокарда, але підвищують автоматизм. Третя – негативний хронотропний ефект – зменшення частоти серцевих скорочень. Четверта – негативний дромотропний ефект – зменшення швидкості проведення імпульсів по провідній системі серця.
   Механізм кардіотонічної дії серцевих глікозидів пов’язаний із їх здат­ністю, з одного боку, утворювати комплексні сполуки з іонами кальцію і транспортувати їх у цитоплазму міокардіоцитів, з іншого – стимулювати вихід цих іонів із саркоплазматичного ретикулуму в цитоплазму. Крім того, серцеві глікозиди блокують сульфгідрильні групи ферменту К+, Na+-АТФ-ази, основною функцією якого є забезпечення процесів реполяризації клітинної мембрани, під час якої концентрація Са2+ в цитоплазмі клітин повертається до вихідного рівня.  
   Таким чином, за рахунок вказаних механізмів зростає концентрація функціонально активного кальцію всередині міокардіальних клітин. Відповідно, цей іон забезпечує нейтралізацію тропонін-тропоміозинового комплексу зі звіль­ненням скоротливого білка актину. В результаті активується взаємодія актину з міозином, що лежить в основі серцевих скорочень. Крім того, іони Са2+ активують міозинову АТФ-азу, яка забезпечує скорочення енергією.  
   Під впливом серцевих глікозидів робота серця стає більш економною, оскільки препарати покращують використання клітинами макроергічних сполук (АТФ та ін.) і, як уже зазначалося, вони не збільшують споживання міокардом кисню.
   Крім того, серцеві глікозиди сприяють вивільненню катехоламінів, депонованих у пресинаптичних закінченнях адренергічних нейронів, що супроводжується зростанням тонусу симпатичної нервової системи. Цей вплив також сприяє розвитку позитивної інотропної дії.
   Негативна хронотропна дія препаратів цієї групи пов’язана з рефлекторними механізмами, які виникають, зокрема, при подразненні барорецепторів дуги аорти та каротидних синусів більш силь­ною ударною хвилею крові, яка виштовхується із серця під час систоли. Істотну роль відіграє і кардіо-кардіальний рефлекс: розвиток брадикардії у відповідь на збудження чутливих нервів у серці. Серцеві глікозиди мають також центральну стимулюючу дію на ядра блукаючого нерва. Тривалість діастоли зростає, що сприяє більш повноцінному “відпочинку” серця, відновленню його енергетичних запасів, збільшенню кровопостачання міокарда за рахунок кращого наповнення кров’ю вінцевих судин.
   Характерно, що в здорових людей частота серцевих скорочень під впливом серцевих глікозидів істотно не змінюється, а у хворих із серцевою недостатністю може виникати брадикардія.
   Негативна дромотропна дія пов’язана з прямим впливом серцевих глікозидів на провідну систему серця і з вагусним ефектом. Позитивна батмотропна дія – результат їх безпосереднього впливу на міокард.
   Кардіальна дія серцевих глікозидів викликає досить характерні зміни на ЕКГ. Зокрема, позитивний інотропний ефект супроводжується звуженням (вкороченням у часі) комплексу QRS, депресією сегмента ST (він може набувати коритоподібної форми), інверсією першої частини зубця Т, він може ставати двофазним і від’ємним. Негативна дромотропна дія проявляється подовженням інтервалу PQ, негативна хронотропна – збільшенням інтервалу RR (PP).
   Позитивна батмотропна та негативна дромотропна дія препаратів в основному пов’язані з їх безпосереднім впливом на міокард.
   Крім кардіальної, серцеві глікозиди проявляють екстракардіальну дію: сечогінний та седативний ефекти. Сечогінна дія спостерігається при призначенні препаратів хворим із декомпенса­цією серцевої діяльності та затримкою рідини в організмі. Вона пов’язана з покращанням ниркового кровообігу і гальмуванням реабсорб­ції Na+ у ниркових канальцях. Седативна дія серцевих глікозидів, яка проявляється в препаратів конвалії, горицвіту, використовується при лікуванні хворих з невротичними розладами, наприклад, при неврозах серця, вегето-судинній дистонії.
   Серцеві глікозиди за їх фармакокінетичними властивостями можна поділити на три групи: а) препарати короткої дії (строфантин, корглікон); б)препарати середньої тривалості дії (дигоксин, целанід, адонізид); в) препарати тривалої дії (дигітоксин).
   Всмоктування різних серцевих глікозидів із шлунково-кишкового тракту значно відрізняється. Так, дигітоксин всмоктується на 100 %, дигоксин – на 60-80 %, целанід – на 15-40 %, строфантин – на 3-5 %. Препарати, які всмоктуються добре, застосовують всередину, ті, всмоктування яких недостатнє, – внутрішньовенно. Разом із тим, абсорбція в шлунково-кишковому тракті навіть однакових доз одного препарату відбувається в різних людей неоднаково. Це залежить від багатьох факторів, передбачити які не завжди можливо.
   Серцеві глікозиди не можна розводити у розчинах глюкози концентрацією вище 10 %, лужних (NaHCO3) і кислих (кислота аскорбінова) розчинах, тому що відбувається їх інактивація.
   Строфантин – препарат, який містить суміш глікозидів, що виділяють із насіння строфанту Комбй. Вводять внутрішньовенно повільно по 0,5 мл 0,05 % розчину на одну ін’єкцію, попередньо розчинивши цю кількість в 20мл 0,9 % розчину натрію хлориду.
   Швидкість розвитку ефекту – 5-10 хв, максимальна дія спостерігається через 30 хв-1,5 год, тривалість дії – 1-3 дні. Призначається при гострій серцево-судинній недостатності, надшлуночковій пароксизмальній тахікардії, миготливій аритмії, іноді – на початку лікування хронічної серцевої недостатності.
   Корглікон – препарат, який містить суму глікозидів з листя конвалії. Вводять внутрішньовенно повільно, попередньо розчинивши 1 мл препарату в 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Ефект настає через 3-5 хв, максималь­на дія розвивається через 30 хв-1,5 год, тривалість дії препарату – 8-15год. Застосовується при гострій та хронічній недостатності кровообігу, при мигот­ливій аритмії та надшлуночковій пароксизмальній тахікардії.
   Целанід – глікозид наперстянки шерстистої. Латентний період при внутрішньовенному введенні препарату становить 15-20 хв, при застосуванні всередину – 2-3 год. Тривалість його дії – 2-3 дні. Застосовується при гострій і хронічній серцевій недостатності, при надшлуночкових формах тахіаритмій. В екстрених випадках вводять внутрішньовенно повільно по 1 мл в 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду. При хронічній серцевій недостатності призначається всередину в таблетках або в краплях 0,05 % розчин (10 крапель відповідає 1 таблетці).
   Дигоксин – глікозид, який міститься у листі наперстянки шерстистої. Кардіотонічна дія препарату починається через 30 хв-1 год при внутрішньовенному введенні, через 2-3 год – при застосуванні всередину. Ефект триває до 6 днів. Дигоксин призначають в основному всередину, іноді при важких порушеннях кровообігу – внутрішньовенно. В останньому випадку 1 мл препарату розчиняють в 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду – для повільного струминного введення або в 100-200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду – для краплинного введення. Застосовують дигоксин при гострій та хронічній недостатності кровообігу, при передсердних тахіаритміях.
   Адонізид – новогаленовий препарат трави горицвіту весняного. Входить до складу комбінованого препарату “Кардіовален”. Добре всмокту­ється зі шлунково-кишкового тракту. Тривалість дії становить 1 добу. Призначають адонізид всередину по 20-30 крапель 2-3 рази на день при серцевих неврозах, вегето-судинній дистонії. При легкій формі хронічної серцевої недостатності дозу препарату збільшують до 30-40 крапель 2-3 рази на день.
   Дигітоксин – глікозид наперстянки пурпурової. Ефект при призначенні препарату розвивається через 2 год, максимальна дія спостерігається через 4-12 год, виводиться з організму протягом 2-3 тижнів. Призначають дигітоксин при хронічній серцевій недостатності, особливо при наявності тахікардії, всередину в таблетках. У хворих із диспепсичними розладами, застійними явищами у системі ворітної вени препарат призначають у свічках.
   Характеризуючи швидкість виведення серцевих глікозидів з організму, необхідно зазначити, що за добу виводиться не визначена кількість препарату, а певна частина від тієї його кількості, яка була в організмі напередодні. Ця частина серцевого глікозиду, яка виводиться за добу, відносно його кількості, яка була в організмі на початку доби, виражена в %, називається коефіцієнтом елімінації (квотою елімінації). Коефіцієнт елімінації дигітоксину становить 7-10 %, дигоксину, целаніду – 20-30 %, строфантину – 40-60%, корглікону –100 %.
   Препарати групи серцевих глікозидів близько 200 років використовуються у медицині при гострій та хронічній серцевій недостатності.
   На сьогодні серцеві глікозиди є засобами вибору в хворих із систолічною дисфункцією міокарда, яка супроводжується тахісистолічною формою фібриляції передсердь. Вони також абсолютно показані хворим із ІІІ і ІV ФК за NYHA* хронічної серцевої недостатності, при переході ІІ ФК у ІІІ ФК. Призначення таким хворим серцевих глікозидів (найчастіше – дигоксину) покращує перебіг захворювання, якість життя, збільшує толерантність до фізичного навантаження, але не впливає на виживання.
   Суть лікуючої дії серцевих глікозидів при цій патології полягає у збільшенні систолічного (ударного) і хвилинного об’ємів серцевої діяльності. Покращання роботи серця призводить до прискорення кровотоку у малому і великому колах кровообігу, зменшення об’єму циркулюючої крові, виведення надлишку рідини з організму, ліквідації гіпоксії і метаболічного ацидозу в тканинах. У клініці при призначенні хворим серцевих глікозидів про розвиток їх терапевтичної дії лікар робить висновок за такими ознаками: покращання загального стану хворого (зменшення слабості, задишки, нормалізація сну, зникнення набряків, ціанозу та ін.), тахікардія переходить у нормо- або навіть брадикардію, зростає діурез, виникають типові зміни на електрокардіограмі.  
   У лікуванні недостатності кровообігу серцевими глікозидами виділяють 2 періоди: початкова дигіталізація (період насичення організму будь-яким препаратом цієї групи) та підтримуюча терапія. Основною метою початкової дигіталізації є досягнення в організмі хворого такої кількості серцевого глікозиду, яка сприятиме розвитку його терапевтичної дії. Ця кількість препарату отримала назву повної дози дії, або ефективної терапевтичної дози.
   Середня повна доза дії серцевого глікозиду – це така його кількість, при якій досягається максимальний терапевтичний ефект у більшості декомпенсованих хворих без розвитку токсичних проявів. Для строфантину вона становить 0,6-0,7 мг, целаніду – 2 мг (при внутрішньовенному введенні) і 5 мг (при застосуванні всередину), дигоксину – відповідно 2 і 3 мг, дигітоксину – 2 мг. Необхідно пам’ятати, що реальні повні дози дії у різних хворих можуть на 50-200 % відрізнятися від середньої повної дози дії. Початкова дигіталізація може проводитись за трьома схемами. При так званій швидкій дигіталізації досягнення в організмі хворого повної дози дії здійснюється за 1-2 доби. При дигіталізації середньої швидкості та повільній цей термін, відповідно, становить 3-4 і більше 5 днів. Перша схема є небезпечною щодо розвитку токсичної дії серцевих глікозидів і використовується рідко.
   Після досягнення терапевтичного ефекту, основні ознаки якого описано вище, лікар повинен негайно перейти до наступного етапу лікування – підтримуючої терапії. Завдання цього періоду – підтримання в організмі хворого досягнутої повної терапевтичної дози. Підтримуюча доза серцевого глікозиду розраховується, виходячи з повної терапевтичної дози і коефіцієнта елімінації препарату. Підтримуюча терапія може проводитись довго, іноді навіть протягом усього життя хворого. Правда, в останні роки лікування за принципом “один раз дигіталіс – завжди дигіталіс” не є загальновизнаним.
   Якщо ж лікар пропустить момент настання терапевтичного ефекту і продовжить призначення серцевого глікозиду в дозі, яка застосовувалась під час початкової дигіталізації, це може швидко призвести до розвитку інтоксикації даним препаратом, що відбувається внаслідок високої здатності серцевих глікозидів до матеріальної кумуляції (накопичення в організмі). Ця властивість тим більша, чим менший коефіцієнт елімінації препарату. Найвища вона в дигітоксину, найменша – в строфантину. Вважа­ють, що корглікон взагалі не кумулює.
   Разом із тим, існує точка зору, що терапевтичний ефект при застосуванні серцевих глікозидів, хоча й пропорційно зменшений, можна спостерігати навіть при застосуванні малих доз препаратів, оскільки їх ефект є дозозалежним, і порога для прояву позитивної інотропної дії немає. Тому досить часто серцеві глікозиди призначають у підтримуючих дозах від початку лікування (для дигоксину пересічна підтримуюча доза становить 0,125-0,75 мг/добу, для дигітоксину – 0,1-0,15 мг/добу). При цьому насичення організму серцевим глікозидом і розвиток терапевтичної дії настає при застосуванні дигоксину – через 5-7 днів, дигітоксину – через 25-30 днів.
   При гострій серцевій недостатності застосовують серцеві глікозиди з коротким латентним періодом, які вводять внутрішньовенно. Це такі препарати, як строфантин, корглікон, рідше – целанід, дигоксин.
   При хронічній серцевій недостатності можуть бути застосовані будь-які препарати серцевих глікозидів. Якщо в стаціонарі необхідно досягнути швидкого ефекту, починають із внутрішньовенного введення препаратів короткої або середньої тривалості дії. Такий шлях введення також обирають при погір­шанні всмоктування із шлунково-кишкового тракту внаслідок застійних явищ. Частіше при хронічній серцевій недостатності віддають перевагу пероральному призначенню серцевих глікозидів середньої тривалості дії (дигоксину, целаніду), рідше – тривалої дії (дигітоксину).
   Серцеві глікозиди відрізняються один від одного також за ступенем вираженості позитивної інотропної і негативної хронотропної дії. Позитивний інотропний ефект найбільший у строфантину, менший у целаніду, дигоксину і найменший – в дигітоксину. Негативний хронотропний ефект зменшується в ряду: дигітоксин дигоксин целанід строфантин.
   Інша сфера застосування серцевих глікозидів – це суправентрикулярні тахікардії і тахіаритмії.
   Якщо аритмія зумовлена недостатністю кровообігу, то після його нормалізації одразу нормалізується серцевий ритм. При відсутності серцевої недостатності призначення серцевих глікозидів при різних формах надшлуночкових тахіаритмій переслідує за мету захистити шлуноч­ки серця від потоку частих імпульсів, які надходять з передсердь. Цього досягають пригніченням провідності імпульсів через атріовентрикулярний вузол, тобто використовують негативну дромо­тропну дію серцевих глікозидів. Необхідно зазначити, що ці препарати не нормалізують ритм у хворих із синусовою тахікардією, яка виникає при підвищеній температурі тіла, гіпоксії, анемії, тиреотоксикозі. Серцеві глікозиди у таких ситуаціях не призначають.
   У хворих з діастолічною дисфункцією міокарда серцеві глікозиди також не показані, тому що, завдяки внутрішньоклітинному накопиченню Са2+, здатні поглиблювати порушення діастолічного розслаблення серця. Вони не використовуються при недостатності аортальних клапанів, ізольованому мітральному стенозі, дифузному міокардиті тощо.
   Абсолютним протипоказанням до призначення серцевих глікозидів є інтоксикація, викликана цими препаратами.
   Принципи лікування дигіталісної інтоксикації (гострого отруєн­ня серцевими глікозидами)  
   Дигіталісна інтоксикація зустрічається у 6-23 % випадків застосування препаратів цієї групи, а летальність від неї перевищує 40 %. У більшості випадків поява симптомів інтоксикації зумовлена зниженням толерантності до серцевих глікозидів. Це спостерігається при значному ураженні міокарда патологічним процесом – при міокардиті, інфаркті міокарда, кардіосклерозі. У таких випадках вже невеликі дози серцевих глікозидів можуть спричинити отруєння. Іншими факторами ризику розвитку інтоксикації є гіпокаліємія та гіперкальціємія. Причиною розвитку гіпокаліємії може бути одночасне призначення сечогінних (фуросеміду, дихлотіазиду), глюкокортикостероїдів, глюкози з інсуліном, амфотерицину В. Вона спостерігається при вторинному гіперальдостеронізмі, який часто супроводжує хронічну серцеву недостатність, при блюванні, проносі, опіках тощо. Концентрація іонів кальцію у плазмі та його вміст у міокарді зростає при гіпоксії, призначенні адреноміметиків, ксантинів. Рівень дигоксину в плазмі збільшується вдвічі при поєднаному його застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом, що, за відсутності корекції його дози, сприятиме розвитку інтоксикації. При наявності в хворого печінкової, ниркової недостатності порушуються метаболізм і виведення серцевих глікозидів, що також сприяє розвитку інтоксикації.
   Клінічна картина гострого отруєння серцевими глікозидами характеризується кардіальними та екстракардіальними симптомами. Погіршується скоротлива функція міокарда, наростає недостатність кровообігу. З’являються або почащуються напади стенокардії. У 90-95 % випадків порушується серцевий ритм (у 65 % випадків це буває єдиним симптомом отруєння серцевими глікозидами). Внаслідок підвищення автоматизму під впливом токсичних доз серцевих глікозидів можуть виникати екстра­систолії, шлуночкова тахікар­дія. Водночас розвиваються синоатріальні, атріовентрикулярні блокади та ін. Нерідко спостерігаються комбіновані порушення серцевого ритму. Характерні шлунково-кишкові розлади: анорексія, нудота, блювання, пронос. Можуть спостерігатися безсоння, головний біль, депресія, марення, галюцинації. Характерна також очна симптоматика: всі предмети здаються забарвленими у жовтий або зелений колір, погіршується зір, можуть бути “мушки” перед очима, скотоми, макро- або мікропсія.
   Якщо діагностована інтоксикація серцевими глікозидами, треба негайно припинити їх призначення. Для прискорення їх виведення із шлунково-кишкового тракту призначають вазелінову олію, магнію сульфат, холестирамін, очисні клізми. Це проводять і при внутрішньовенному введенні препаратів, оскільки для серцевих глікозидів характерна ентерогепатична циркуляція. Для корекції гіпокаліємії хворому щоденно призначають 5-7 г калію хлориду у вигляді 10 % розчину всередину. Можна проводити внутрішньовенне краплинне введення 0,4 % розчину калію хлориду. Показані комплексні препарати калію і магнію (аспаркам, панангін). Для зв’язування іонів кальцію застосовують трилон Б, цитрат натрію. Вводиться унітіол, внутрішньом’язово по 1 мл 5 % розчину на 10 кг маси тіла, 2-3 рази на добу. Препарат зв’язує серцеві глікозиди своїми сульфгідрильними групами і сприяє їх виведенню з організму. Для усунення серцевих аритмій використовують анаприлін, верапаміл, лідокаїн, дифенін. При серцевих блокадах вводять атропіну сульфат. Показана оксигенотерапія.
   Від початку 80-х років XX століття для лікування інтоксикації дигоксином з успіхом використовують препарат, який містить антидигоксинові антитіла (FAB-фрагменти).


16.1.2. Неглікозидні кардіотонічні засоби

   До неглікозидних кардіотонічних засобів належать симпатоміметики, або b-агоністи, та інгібітори фосфодіестерази. З препаратів першої групи при серцевій недостатності використовують добутамін та допексамін.
   Добутамін (добутрекс) – синтетичний засіб, що стимулює, в першу чергу, b1-адренорецептори (стор. 150). Проявляє значну позитивну інотропну дію, підвищує кровообіг та діурез. Як правило, його використовують для короткочасного лікування серцевої недостатності у невідкладних випадках.
   Небезпечним проявом побічної дії добутаміну можуть бути шлуночкові аритмії. Для їх попередження швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 5 мкг/(кг·хв), інфузія повинна проводитись під контролем ЕКГ і гемодинамічних показників.
   До інгібіторів фосфодіестерази належать амринон та мілринон. В основі їх позитивної інотропної дії лежить здатність препаратів підвищувати внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ (циклічного аде­­нозинмонофосфату). В результаті зростає серцевий викид, як за рахунок стимуляції функцій міокарда, так і шляхом гемодинамічного розвантаження серця внаслідок розширення периферичних судин.
   Використання неглікозидних інотропних агентів вважають допоміжним засобом лікування хронічної серцевої недостатності у її термінальній стадії з метою покращання гемодинаміки та короткочасного прогнозу. В першу чергу, це має значення для хворих, які очікують на кардіотрансплантацію.


16.1.3. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ

    Найголовнішими засобами лікування хронічної серцевої недостатності в наш час вважають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)– каптоприл, еналаприл, лізиноприл, раміприл. Сенс їх застосування при застійній серцевій недостатності полягає у блокуванні патологічних наслідків гіперактивації ренін-ангіотензинової системи, а механізм дії – у пригніченні активації ангіотензинперетворюючого ферменту – ключового ензиму даної системи. Останній, з одного боку, сприяє утворенню ангіотензину ІІ (прямого вазоконстриктора, індуктора виділення альдостерону, норадреналіну, ендотеліну, гіпертрофії міокарда), з іншого – стимулює розпад брадикініну (індуктора синтезу природних судинорозширюючих речовин – простацикліну та оксиду азоту). В результаті застосування інгібіторів АПФ розширюють­ся периферичні судини, пригнічується активність симпато-адреналової системи, зменшуються енерговитрати міокарда, збільшується натрій­урез. Спостерігаються калійзберігаюча та системна вазопротектор­на дії. При тривалому застосуванні інгібіторів АПФ ці ефекти не зменшуються, а навіть наростають. При цьому покращується якість і збільшується тривалість життя у хворих із хронічною серцевою недостатністю, зростає толерантність до фізичного навантаження, знижується ризик повторного інфаркту у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда, гальмується розвиток гіпертрофії серця.
   Каптоприл (капотен) – перший синтетичний інгібітор АПФ, який до цього часу є основним представником препаратів даного класу (стор. 315). Призначають по 12,5-50 мг 3 рази на добу. Оскільки у деяких хворих інгібітори АПФ можуть спричинити значну артеріальну гіпотензію, їх дози треба підбирати обережно. Звичайно починають лікування каптоприлом з 6,25-12,5мг на добу, поступово її підвищуючи до отримання ефекту. Тривалість лікування залежить від перебігу захворювання, ефективності і переносимості препарату. Якщо доза підібрана правильно, він добре переноситься хворим. При тривалому застосуванні великих доз каптоприлу можливі поява сухого кашлю, значне зниження артеріального тиску, погіршання функції нирок, розвиток гіперкаліємії, тахікардія, шкірні алергічні прояви, нейтропенія, розвиток афтозного стоматиту.
   Інгібітори АПФ другого покоління (еналаприл, лізиноприл, раміприл, периндоприл, цилазаприл та ін.) відрізняються від каптоприлу і один від одного в основному тривалістю дії і більшим чи меншим впливом на продукцію катехоламінів та альдостерону.
   Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) – група лікарських засобів, яка використовується для лікування хворих на хронічну серцеву недостатність порівняно недавно. Багатоцентрове рандомізоване дослідження цих препаратів у даних хворих довело їх високу ефективність (зменшення загальної смертності майже на 50 %, гальмування процесів ремоделювання серцевого м’яза). Препарати, зокрема лозартан (козаар), блокують ангіотензинові рецептори І типу, що перешкоджає взаємодії з ними ангіотензину ІІ і зменшує його вазоконстрикторну дію. Доведена доцільність комбінованого застосування інгібіторів АПФ з АРА ІІ.


16.1.4. Інші засоби, які використовують при серцевій недостатності

   Діуретики. Застосування діуретиків при хронічній серцевій недостатності переслідує за мету вивести з організму надлишки рідини, зменшити ОЦК і навантаження на серце. Такі препарати, як фуросемід, дихлотіазид (стор.395, 397), покращують перебіг захворювання і збільшують толерантність хворих до фізичного навантаження. Антагоніст альдостерону спіронолактон (стор.399), крім того, значно зменшує захворюваність і смертність у пацієнтів з ІІІ-ІV ФК систолічної дисфункції міокарда.
   Оптимальною швидкістю виведення рідини з організму під впливом сечогінних засобів є 1 л на добу. Вибір ефективної дози сечогінного препарату та оптимальної схеми його призначення (щоденний прийом, через день, декілька разів на тиждень) здійнюється в процесі лікування. При помірній затримці рідини достатньо призначати дихлотіазид, або гігротон (оксодолін), або клопамід (бринальдикс). У тяжких випадках вдаються до застосування фуросеміду або кислоти етакринової.
   Периферичні вазодилататори. Периферичні вазодилататори, залежно від переважного впливу на тонус венул чи артеріол, прийнято поділяти на такі групи:
   1. Артеріальні: гідралазин, антагоністи іонів кальцію, міноксидил.
   2. Венозні: нітрати, молсидомін.
   3. Змішаної дії (діють одночасно на артеріолярний та венозний тонус): натрію нітропрусид, празозин, інгібітори АПФ, АРА ІІ.
   Для лікування хворих із систолічною дисфункцією міокарда з групи периферичних вазодилататорів використовують нітропрепарати (найчастіше ізосорбіду динітрат і мононітрат), гідралазин (апресин) та ін.
   Призначення вазодилататорів сприяє зменшенню тонусу артеріальних і (або) венозних судин. Це призводить до зменшення периферичного судинного опору і зниження навантаження на серце, що супроводжується зростанням скоротливої функції міокарда, зменшенням кінцевого систолічного об’єму.
   На відміну від інгібіторів АПФ, периферичні вазодилататори у тій чи іншій мірі активують симпато-адреналову і опосередковано – ренін-альдостеронову систему, тому розглядаються як додатковий засіб лікування хронічної серцевої недостатності. Зокрема, комбінація ізосорбіду динітрату (30-160 мг на добу) з гідралазином (50-300 мг на добу) показана хворим, у яких є непереносимість інгібіторів АПФ або інші протипоказання до їх застосування.
   Постсинаптичні a1-адреноблокатори (празозин, доксазозин) не рекомендують використовувати у хворих із застійною серцевою недостатністю, тому що відсутні дані про сприятливий вплив їх тривалого прийому на виживання таких пацієнтів.
   b-адреноблокатори. Перші повідомлення про застосування b-адреноблокаторів для лікування хронічної серцевої недостатності з’явились у 1975році. Ці результати спочатку сприйняли скептично, оскільки загальновідомо, що такі препарати можуть призводити до погіршання центральної гемодинаміки. Зараз накопичено достатньо даних про те, що b-адреноблокатори у пацієнтів з ІІ-ІІІ ФК систолічної дисфункції міокарда зменшують смертність, покращують перебіг патології і якість життя. Найбільш повно при застійній серцевій недостатності вивчена дія таких b-адреноблокаторів, як карведилол, метопролол та бісопролол. Механізм їх лікувальної дії при застійній серцевій недостатності полягає у таких моментах:
   1. Відновлення зниженої кількості і збільшення чутливості b-адренорецепторів міокарда. Це супроводжується покращанням скоротливої функції лівого шлуночка, що проявляється зростанням фракції викиду, яке реєструється, починаючи з 8-10 тижня регулярного прийому препаратів. Це явище отримало назву парадоксу b-адреноблокади при серцевій недостатності.
   2. Кардіопротекторна дія – бета-блокатори попереджують кальцієве перевантаження кардіоміоцитів, проявляють антиішемічний ефект.
   3. Нормалізація нейрогуморальних показників (зменшення продукції реніну).
   4. Зниження ризику шлуночкових аритмій.
   5. Карведилол, крім того, має a1-адреноблокуючу і потужну антиоксидант­ну дію.
   Лікування b-адреноблокаторами розпочинають із невеликої (пробної) дози (3,175-6,25 мг для карведилолу, 6,25 мг для метопрололу, 1,25 мг для бісопрололу), кожні 2-4 тижні її подвоюючи, аж до отримання позитивного ефекту, який розвивається не раніше ніж через 2-3 місяці. Пересічні ефективні дози становлять для карведилолу 50 мг, для метопрололу – 100 мг, для бісопрололу – 5 мг. b-адреноблокатори призначають за умови стабільного стану хворого. Перед початком лікування необхідно попередити пацієнта, що перед тим, як розвинеться стійке покращання стану, можливе нетривале погіршання самопочуття.
   Метаболічні засоби. Застосування у хворих на серцеву недостатність препаратів, які покращують метаболічні процеси у міокарді, належить до допоміжних методів лікування. Використовують вітаміни (Е, С, групи В), рибоксин, мілдронат, фосфаден, креатинфосфат, засоби анаболічної дії (калію оротат, анаболічні стероїди). Названі препарати проявляють кардіоцитопротекторну дію, покращують енергетичний обмін у міокарді.
   Вибір медикаментозного агента для лікування хворого на хронічну серцеву недостатність грунтується на її тяжкості і здійснюється поетапно. Згідно з рекомендаціями ВООЗ, на початковій стадії для покращання стану хворого іноді буває достатньо обмежити фізичне навантаження, споживання солі (до 3 г на добу) і рідини. Медикаментозне лікування починають з монотерапії сечогінними засобами, інгібіторами АПФ або серцевими глікозидами. Якщо не вдається досягнути ефекту, призначають вказані препарати у поєднанні. Якщо хворий погано переносить інгібітори АПФ і при низькому серцевому викиді застосовують гідралазин у комбінації з ізосорбіду динітратом. При рефрактерній серцевій недостатності, крім комбінованого застосування вищевказаних препаратів, для підсилення діуретичного ефекту поєднують сечогінні з різними точками прикладання (петлеві з тіазидними або спіронолак­тоном) або переходять на внутрішньовенний спосіб введення діуретиків.
   Вищевказані засоби використовуються при хронічній систолічній дисфункції лівого шлуночка серця. Лікування діастолічної дисфункції лівого шлуночка має свої особливості. Зокрема, у таких хворих не показані нітрати та діуретики, тому що вони можуть сприяти подальшому зменшенню серцевого викиду внаслідок зниження наповнення кров’ю лівого шлуночка: перші – за рахунок розширення периферичних судин, другі – за рахунок виведення рідини з організму і зменшення ОЦК. Серцеві глікозиди у хворих з діастолічною дисфункцією міокарда, навіть у мінімальних дозах, не призводять до підвищення серцевого викиду і збільшують ризик розвитку фатальних серцевих аритмій. Крім того, ці препарати, завдяки внутрішньоклітинному накопиченню Са2+, здатні поглиблювати порушення діастолічного розслаблення серця. При діастолічній дисфункції лівого шлуночка використовуються інгібітори АПФ, АРА ІІ, b-адреноблокатори, антагоністи іонів кальцію (верапаміл) тощо.
   При неефективності інтенсивної медикаментозної терапії у хворих на застійну серцеву недостатність здійснюють за показаннями (на фоні ІХС) реваскуляризацію міокарда хірургічним шляхом (аортокоронарне шунтування, протезування клапанів серця тощо), в окремих випадках проводять трансплантацію серця.
   Препарати
   Дигоксин (Digoxinum) – таблетки по 0,00025 г; ампули по 1 мл 0,025 % розчину.
   Целанід (Celanidum) – таблетки по 0,0001 г; ампули по 1 мл 0,02 % розчину; флакони по 10 мл 0,05 % розчину.
   Дигітоксин (Digitoxinum) – таблетки по 0,0001 г; свічки по 0,00015 г.
   Трава горицвіту (Herba Adonidis vernalis) – настій 1:30.
   Строфантин (Strophanthinum) – ампули по 1 мл 0,05 % і 0,025 % розчину.
   Корглікон (Corglyconum) – ампули по 1 мл 0,06 % розчину.
   Добутамін (Dobutaminum) – флакони по 20 мл 1,25 % розчину; ампули по 5 мл 5 % розчину.


16.2. Засоби, що застосовуються при недостатності вінцевого кровообігу (антиангінальні засоби)
 
   Патологічні стани, пов’язані з недостатністю вінцевого крово­обігу, об’єднуються терміном “ішемічна хвороба серця”. До неї належать гостра і хронічна недостатність вінцевого (коронарного) кровообігу. До гострої форми ішемічної хвороби серця належать стенокардія, або “грудна жаба” (переклад латинського терміну “angina pectoris”), та гострий інфаркт міокарда. Стенокардія є найпоширенішою формою ішемічної хвороби серця.  
   Щорічно від ішемічної хвороби серця (ІХС) у світі гине 2,4 млн людей. Ішемічна хвороба серця – причина кожної п’ятої смерті. З 35 факторів ризику розвитку ІХС, які розглядаються у спеціальній літературі, найголовнішими вважаються три – “велика трійка”: гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія, куріння. У 95 % хворих на ІХС виявляють атеросклеротичні зміни вінцевих судин, що порушує їх реактивність.
   Напад стенокардії проявляється загрудинним болем, який може іррадіювати в ліву руку, лопатку, шию, верхню частину живота. Він розвивається при невідповідності між  потребою серця в кисні і його постачанням по вінцевих судинах. Це спостерігається у випадку патологічних змін коронарних судин (спазм, атеросклеротичний процес), при посиленій роботі серця або коли присутні обидва ці фактори. При фізичному навантаженні та інших станах, що супроводжуються підвищенням тонусу симпатичної нервової системи (при емоційному збудженні, переохолодженні та ін.), зростає серцева діяльність та, відповідно, потреба серця в кисні.
   В основу класифікації стабільної стенокардії напруження, яка запропонована Канадською асоціацією кардіологів і є визнаною у всьому світі, покладено такий показник, як толерантність (стійкість) хворого до фізичних та інших навантажень. Згідно з цією класифікацією, виділяють такі функціональні класи стенокардії:
   І клас (латентна стенокардія): за відсутності екстремальних навантажень, які викликають ангінозні напади, людина почувається практично здоровою.
   ІІ клас (легкий ступінь): невелике обмеження фізичної активності; ангінозні напади виникають при ходьбі у звичайному темпі на відстань понад 500м або при підйомі по сходах більше ніж на 1 поверх, особливо у холодну, вітряну погоду, при емоційному збудженні, у ранкові години.
   ІІІ клас (середній ступінь тяжкості): вимушене обмеження звичайної фізичної активності; напади з’являються при ходьбі на відстань 100-500 м, при підйомі на 1 поверх або тільки під впливом психоемоційного збудження, від холодного вітру або морозу.
   ІV клас (важка стенокардія): напади з’являються при невеликому фізичному навантаженні, при ходьбі до 100 м; хворі не можуть підніматись по сходах; біль виникає також при фізичному спокої, навіть у лежачому положенні, якщо зростає потреба міокарда в кисні (при підвищенні артеріального тиску, тахікардії).
   Лікування стенокардії включає такі заходи: боротьбу з факторами ризику ІХС, поетапне медикаментозне лікування, хірургічні і ендоваскулярні методи (аортокоронарне шунтування, балонна коронарна ангіопластика).
   Принципи медикаментозного лікування стенокардії
   1. Своєчасне зняття нападу стенокардії.
   2. Досягнення ремісії у період загострення захворювання.
   3. Попередження ускладнень і прогресування захворювання, розвитку інфаркту міокарда і раптової смерті.
   Для досягнення цих завдань використовують різні групи лікарських препаратів, які здатні підсилити вінцевий кровообіг, знизити потребу міокарда в кисні, покращити реологічні властивості крові та метаболічні процеси у серцевому м’язі. Головною з них є група антиангінальних засобів.
   Антиангінальні, або коронароактивні, засоби – це група лікарських препаратів, які за рахунок різних механізмів вирівнюють невідповідність між потребою міокарда в кисні та його постачанням по вінцевих судинах. Клінічно це проявляється зняттям або попередженням нападів стенокардії, тобто покращанням перебігу захворювання, та підвищенням толерантності хворих до фізичного навантаження.
   Важливим показником, за яким оцінюють будь-який засіб, що претендує на включення у групу коронароактивних речовин, є здатність зменшувати смертність хворих на ІХС.
   Сучасні антиангінальні препарати поділяють на такі групи:
   І. Нітрати й близькі до них сидноніміни.
   ІІ. Бета-адреноблокатори.
   ІІІ. Антагоністи іонів кальцію.
   ІV. Активатори калієвих каналів.
   Крім того, для лікування хворих на стенокардію використовують інгібітори АПФ, антиагреганти і антикоагулянти, засоби метаболічного впливу на міокард.


16.2.1. Нітрати

   Найбільше значення у лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця мають такі нітрати: нітрогліцерин, ізосорбіду динітрат і ізосорбід-5-мононітрат.
   Усі нітрати мають спільний механізм дії. Потрапляючи всередину клітин гладеньких м’язів судин, вони взаємодіють із сульфгідрильними (SH-) групами (нітратними рецепторами). При цьому стимулюється утворення ендотеліального фактора релаксації судин (ЕФР, ЕRF), який за своєю хімічною природою є оксидом азоту (NO). Під впливом NО у клітинах гладеньких м’язів судин знижується вміст іонізованого Са2+, що призводить до їх розслаблення і вазодилатації, у тому числі вінцевих судин.
   Ендотеліальний фактор релаксації відкрито у 1987 р. групою дослідників під керівництвом Moncada. Встановлено, що у фізіологічних умовах NО утворюється в ендотелії судин у процесі метаболізму амінокислоти L-аргініну за участю ферменту NО-синтетази. ЕФР активує розчинну гуанілатциклазу, що призводить до накопичення у гладеньком’язовій клітині циклічного гуанозин­монофосфату (цГМФ), який активує цГМФ-залежну протеїнкіназу. Цей фермент сприяє фосфорилюванню міозинових ланцюгів і розслабленню гладеньком’язових волокон. NО, поруч із простацикліном, належить до судинорозширюючих речовин ендотеліального походження. Обидва фактори, крім того, є сильними антиагрегантами тромбоцитів, у зв’язку з чим проявляють антикоагулянтні властивості. Доведено, що пригнічення утворення NО та простацикліну лежить в основі таких патологічних станів, як коронароспазм при атеросклерозі вінцевих судин, артеріальна гіпертензія та ін.
   Зниження тонусу венул під впливом нітратів, зокрема нітрогліцерину, призводить до депонування у них крові і зменшення її притоку до серця під час діастоли (переднавантаження). Це супроводжується зниженням серцевого викиду та роботи лівого шлуночка. Зменшення тонусу артеріол викликає зниження артеріального тиску (післянавантаження), кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку та його об’єму із зменшенням напруження стінки міокарда. Все це призводить до зниження потреби серця у кисні. Крім того, нітрогліцерин сприяє покращанню кровотоку в ішемізованій зоні міокарда, викликаючи перерозподіл вінцевого кровотоку із збільшенням перфузії субендокардіальних ділянок, які першими пошкоджуються при ішемії. Препарат також розширює великі коронарні судини при їх спазмі або звуженні атеросклеротичною бляшкою (ця властивість має значення при вазоспастичній формі стенокардії). При тривалому застосуванні нітрогліцерину та інших нітратів вони сприяють розвитку міжартеріальних анастомозів у міокарді.
   Нітрогліцерин – тринітрат гліцерину. Синтезований у 1846 році, вперше застосований при стенокардії William Murrel у 1879 році.
   Як зазначено вище, основною властивістю нітрогліцерину та інших засобів цієї групи, що зумовлює їх ефективність при стенокардії, є здатність розслаблювати гладеньку мускулатуру судин.
   Нітрогліцерин у таблетках, 1 % спиртовому або олійному розчині застосовується винятково під язик, звідки він добре всмоктується і вже через 2-3 хвилини проявляє свою дію. Ефект триває 20-30 хв.
   Препарат використовують для зняття нападів стенокардії. Причому нітрогліцерин необхідно приймати в період наростання болю, не чекаючи розгор­нутого нападу. Якщо після цього біль протягом 10 хв не проходить, дозволяється ще двічі повторити прийом препарату. Якщо ж больовий напад триває більше 30 хв, то його вважають першою ознакою гострого інфаркту міокарда. Хворий підлягає госпіталізації у спеціалізоване відділення, йому надають допомогу, як при гострому інфаркті міокарда.
   Нітрогліцерин іноді застосовують для так званої короткочасної профілактики нападу стенокардії. При цьому препарат приймають за декілька хвилин до дії фактора, який звичайно провокує напад, зокрема, перед фізичним навантаженням (підняттям по сходах), емоційним стресом тощо.
   Масивне розширення периферичних судин під впливом препарату спричинює ряд побічних ефектів. Хворі відчувають розпираючий, пульсуючий головний біль. Внаслідок зниження артеріального тиску можуть спостерігатися серцебиття, запаморочення, іноді розвивається колапс. У цьому випадку необхідно ноги хворого підняти, а голову опустити донизу, щоб покращити кровопостачання головного мозку. Характерні також почервоніння шкіри, відчуття жару. Для покращання переносимості нітрогліцерину його іноді застосовують у вигляді крапель Вотчала такого складу: 1 мл 1 % спиртового розчину нітрогліцерину, 2 мл валідолу, по 10 мл настойок конвалії та валеріани. При регулярному, тривалому застосуванні нітрогліцерину його дія зменшується (виникає толерантність), що потребує збільшення дози препарату. Якщо утриматись від застосування нітрогліцерину протягом 1-2 тижнів, чутливість до нього відновлюється. Але на період відміни препарату хворому необхідно призначити інший ефективний антиангінальний засіб.
   Оскільки нітрогліцерин викликає розслаблення гладенької мускулатури сечового міхура, жовчовивідних шляхів, бронхів, шлунково-кишкового тракту, його іноді використовують при спазмах гладенької мускулатури відповідних внутрішніх органів. Внаслідок короткочасної дії препарату таке лікування не набуло поширення.
   Протипоказаннями до застосування нітрогліцерину є закритокутова форма глаукоми, підвищення внутрішньочерепного тиску, інсульт, гострий інфаркт міокарда, який супроводжується гіпото­нією та колапсом.
   Для зняття нападів при кардіальній астмі, набряку легень нітрогліцерин може бути використаний в аерозольній формі. Перед розпиленням препарату в ротовій порожнині хворий повинен затримати вдих (профілактика бронхоспазму).
   Для допомоги в екстрених випадках застосовують форму нітрогліцерину для внутрішньовенного введення (ампульований 1 % розчин). Перед застосуванням його розчиняють до 0,01% концентрації і вводять внутрішньовенно краплинно. Призначають при стенокардії, рефрак­терній до інших форм нітрогліцерину, в перші дні гострого інфаркту міокарда, при гострій серцевій недостатності, в кардіальній хірургії.
   До пролонгованих форм нітрогліцерину належать тринітролонг, сустак та нітронг.
   Тринітролонг випускають у вигляді полімерних плівочок, які містять 0,001 г або 0,002 г нітрогліцерину. Плівку прикріплюють шляхом натискання на слизову ясен в ділянці іклів або малих кутніх зубів зверху. Дія препарату розвивається відразу, триває 3-5 год. Тому він може бути застосований як для зняття, так і для профілактики нападів стенокардії.
   Сустак випускають у таблетках у вигляді двох форм – Sustaс-mite (містить 0,0026 г нітрогліцерину) і Sustac-forte (0,0064 г нітрогліцерину). Препарат застосовують усередину. Початок дії – через 10 хв, максимальна дія – через 1 год, середня тривалість дії – 4-5 год.
   Нітронг – мікрокапсульована форма нітрогліцерину пролонгованої дії. Ефект нітронгу після застосування всередину розвивається протягом першої години, максимальний ефект спостерігається через 3-4 год, продовжується в середньому 6-8 год. Використовується препарат для профілактики нападів стенокардії по 1-2 таблетки 2-3 рази на добу.
   До пролонгованих форм нітрогліцерину також належать мазь, пластир з нітрогліцерином.
   Для отримання лікуючого ефекту таблетовані пролонговані форми нітрогліцерину необхідно застосовувати у разовій дозі не менше як 5 мг. Менша кількість препарату повністю метаболізується при першому проходженні через печінку (пресистемна елімінація) і не надходить у загальний кровотік.
   Механізм дії та побічні ефекти, характерні для нітрогліцерину, в тому числі його пролонгованих форм, описано вище.
   Для всіх нітратів пролонгованої дії є характерним розвиток толерантності, що пов’язано з виснаженням запасів сульфгідрильних груп, які забезпечують перетворення нітратів на NО. При цьому значно зменшується їх вазодилатуюча дія. Частково попередити виникнення толерантності до нітратів можна зменшенням їх дози та кількості прийомів на добу, за умови, що стан хворого це дозволяє. При цьому для збереження потрібної лікуючої дії (ефективного попередження нападів стенокардії) нітрати можна комбінувати з іншими антиангінальними засобами. Необхідно також зважати на циркадний ритм виникнення епізодів серцевої ішемії: у більшості пацієнтів вони розвиваються рано-вранці та у післяобідній час. Тому у таких випадках доцільніше нітрати приймати не 3-4 рази на добу, а зранку і до обіду.
   Необхідно враховувати, що при тривалому безперервному лікуванні нітратами може розвинутись нітратна залежність – стан, коли організм потребує постійного прийому препаратів для підтримання нормального тонусу судин. У хворих, які лікуються пролонгованими формами нітрогліцерину, ця залежність може проявлятися своєрідним синдромом відміни – частими нападами стенокардії та погіршанням перебігу захворювання після раптової відміни препаратів.
   Призначення пролонгованих форм нітрогліцерину доцільне в тих хворих, у яких напади стенокардії виникають декілька разів на добу. При поодиноких нападах краще використовувати нітрогліцерин.
   Ще один широко уживаний у кардіологічній практиці нітрат – ізосорбіду динітрат.
   Нітросорбід – ізосорбіду динітрат, або диангідро-Д-сорбіту динітрат. При застосуванні всередину у вигляді таблеток латентний період становить 30-50 хв, тривалість дії – 4-6 і більше годин. Використовують для профілактики нападів стенокардії. При сублінгючому введенні латентний період скорочується до 3-5 хвилин, що дозволяє застосовувати нітросорбід і для зняття нападів. При регулярному застосуванні спостерігають розвиток толерантності, методи попередження та зменшення якої висвітлено вище.
   Ізосорбіду динітрат також використовують у буккальній формі (динітросорбілонг), у вигляді таблеток пролонгованої дії (ізокет-ретард), у вигляді мазі, аерозолю, препаратів для внутрішньовенного введення. Ізосорбіду динітрат як периферичний вазодилататор призначають хворим на хронічну серцеву недостатність (систолічну дисфункцію міокарда) (стор. 283).
   Ізосорбід-5-мононітрат є фармакологічно активним метаболітом ізосор­біду динітрату. Використовується у таблетованих формах, що відрізняються тривалістю дії (від 6 до 24 год), для профілактики нападів стенокардії.


16.2.2.Сидноніміни

   Із групи сиднонімінів у клінічній практиці використовують молсидомін (корватон, сиднофарм), який належить до периферичних вазодилататорів і за механізмом дії подібний до нітратів. При потраплянні в організм молсидомін метаболізується у печінці з утворенням сполуки, що містить віль­ну групу NО, яка спонтанно відщеплюється. Цей процес не потребує поперед­ньої взаємодії препарату із сульфгідрильними групами. Оксид азоту, який утворився, стимулює гуанілатциклазу, що активує синтез цГМФ. Накопичення останнього у гладеньких м’язах судин спричиняє їх розширення. 2 мг молсидоміну за ефективністю відповідають 0,5 мг нітрогліцерину. Призначають усередину по 1 таблетці 3 рази на день. Ефект розвивається через 20 хв, продовжується 6 год. Застосовують препарат для профілактики нападів стенокардії, особливо у тих випадках, коли в хворого є непереносимість нітратів. Іноді при нападі стенокардії його приймають під язик. При цьому латентний період скорочується до 5-10 хв.
   Молсидомін може бути використаний для профілактики і зняття нападів стенокардії у хворих на глаукому, оскільки він не підвищує внутрішньоочний тиск. Показаний він хворим, у яких роблять перерву у застосуванні нітратів з метою зменшення толерантності до них.
   Навіть тривале призначення молсидоміну не призводить до виникнення толерантності, тому що для прояву своєї дії препарат не потребує попереднього зв’язування із сульфгідрильними групами.
   Для молсидоміну не характерний синдром відміни.
   При застосуванні молсидоміну спостерігається головний біль, який менше виражений, ніж при прийомі нітратів. Препарат протипоказаний при тяжкій гіпотензії, при кардіогенному шоці.


16.2.3. Бета-адреноблокатори

   Препаратами, які проявляють високу ефективність при різних формах ішемічної хвороби серця, є b-адреноблокатори (стор. 153). Механізм їх лікуючої дії при стенокардії пов’язаний із блокадою b1-адренорецепторів серця. При цьому зменшуються сила і частота серцевих скорочень і, відповідно, потреба серця в кисні. Вони мають здатність знижувати агрегацію тромбоцитів і попереджувати тромбоутворення. Збільшення тривалості діастоли, яке спостерігається під впливом b-адреноблокаторів, супроводжується зростанням періоду, під час якого наповнюються кров’ю коронарні судини. Це призводить до збільшення постачання серця киснем, перерозподілу вінцевого кровотоку із покращанням перфузії ішемізованих субендокардіальних шарів міокарда. Під впливом b-адреноблокаторів у клітинах міокарда зменшується накопичення іонів кальцію, що призводить до послаблення напруження серцевого м’яза, покращання метаболічних процесів, зокрема збільшення синтезу АТФ. При гострому інфаркті міокарда ці препарати, зокрема анаприлін, сприяють збільшенню кровопостачання ішемізованих ділянок серця, зменшують розміри інфарктного вогнища, попереджують розвиток серцевих аритмій.
   Анаприлін (стор. 154) застосовують при хронічній ішемічній хворобі серця із стенокардією спокою та стенокардією напруження. Призначають по 0,01 г 4 рази на день, поступово збільшуючи дозу до 0,16-0,2 г на добу. Лікування триває довго. З метою профілактики синдрому відміни, який може проявлятися частими нападами стенокардії і навіть розвитком гострого інфар­кту міокарда, відміняють препарат поступово, протягом 2 тижнів.
   При гострих нападах стенокардії, гострому інфаркті міокарда анаприлін призначають також внутрішньовенно краплинно по 0,005 г (5 мл 0,1 % ампульованого розчину препарату) на 500 мл 5 % розчину глюкози.
   
   Як уже зазначалось, анаприлін протипоказаний при серцевій слабкості (у звичайних дозах), вираженій брадикардії, схильності до бронхоспазму, захворюваннях периферичних судин та ін. Крім анаприліну, з великої кількості b-адреноблокаторів, які використовуються у кардіології, найбільше значення у лікуванні хворих на ІХС мають атенолол (кардіоселективний, помірно пролонгованої дії) та надолол (некардіоселективний, із значно пролонгованою дією) (табл. 18).  


16.2.4. Антагоністи іонів кальцію

   Для лікування ішемічної хвороби серця використовують також антагоністи іонів кальцію (блокатори кальцієвих каналів). Відомо, що іони кальцію необхідні для нормального м’язового скорочення, взаємодії актину з міозином. Антагоністи іонів кальцію затримують надходження цих іонів всередину клітин гладеньких м’язів по “повільних” потенціалзалежних кальцієвих каналах L-типу, які знайдено у клітинах міокарда, гладеньких м’язів судин. L-кальцієві канали є складними білковими структурами, що розміщені наскрізно у мембранах. Через них усередину клітин надходить велика частина іонізованого кальцію. Антагоністи іонів кальцію взаємодіють із рецепторами, розташованими на a1-субодиницях каналів L-типу. Це призводить до розслаблення гладеньких м’язів і розширення коронарних та периферичних судин. Останнє супроводжується зниженням артеріального тиску. Препарати пригнічують атріовентрикулярну провідність та зменшують частоту і силу серцевих скорочень.
   Антагоністи іонів кальцію, залежно від хімічної будови, поділяють на такі групи:
   1. Похідні дифенілалкіламіну (верапаміл).
   2. Похідні бензотіазепіну (дилтіазем).
   3. Похідні дигідропіридину (ніфедипін, амлодипін, нікардипін, ісрадипін, німодипін).
   4. Похідні дифенілпіперазину (цинаризин, флунаризин).
   Препарати перших двох груп переважно впливають на серце (пригнічують автоматизм синусового вузла, провідність по провідній системі серця), меншою мірою – зменшують тонус периферичних судин. Проявляють антиаритмічну, антиангінальну та гіпотензивну дію. Похідні дигідропіридину (група ніфедипіну) мають значний вплив на тонус периферичних судин, істотно знижують артеріальний тиск і викликають розширення вінцевих судин. Антиаритмічні властивості у них відсутні, насамперед у зв’язку із здатністю викликати рефлекторну тахікардію (в результаті значної вазодилатації).
   Ніфедипін (коринфар, фенігідин, адалат) – антагоніст іонів кальцію, який практично не пригнічує провідність у міокарді і має слабку антиаритміч­ну дію. Максимальна концентрація препарату в крові виникає через 45-60хв після прийому всередину і через 2-3 хв – при застосуванні під язик. Ефект триває 4-6 год. Лікуюча дія ніфедипіну при ішемічній хворобі серця зумовлена його здатністю розширювати спазмовані вінцеві судини, зменшувати наван­таження на серце шляхом зниження артеріального тиску. Препарат збільшує кровотік у зоні ішемії міокарда, гальмує агрегацію тромбоцитів. Застосовується для лікування різних форм стенокардії, особливо тих, що супроводжуються коронароспазмом. Призначають по 1-2 таблетки 3 рази на день. При застосуванні ніфедипіну можливі запамарочення, головний біль, серцебиття, почервоніння шкіри.
   На відміну від бета-адреноблокаторів, антагоністи іонів кальцію не погіршують перебіг бронхіальної астми та не викликають інших ускладнень, пов’язаних із блокадою b-адренорецепторів. Іноді при їх застосуванні, особливо антагоністів іонів кальцію – похідних дигідропіридину короткої дії, спостерігається почащання нападів стенокардії. Це пов’язано зі здатністю препаратів викликати тахікардію. Для зменшення цієї побічної дії антагоністи іонів кальцію можна комбінувати з b-адреноблокаторами. При цьому підсилюється їх антиангінальна активність. Разом із тим, деякі автори застерігають проти поєднаного застосування препаратів цих двох груп, щоб не спричинити серцеву слабкість, різке погіршання атріовентрикулярної провідності та зниження артеріального тиску. У всіх випадках застосування вказаної комбінації препаратів необхідно ретельно контролювати у хворого артеріальний тиск і параметри серцевої діяльності.
   В останні роки поширилась і набула загального визнання точка зору, що застосування короткодіючих препаратів групи ніфедипіну може бути навіть шкідливим у хворих на ІХС у зв’язку з їхньою здатністю погіршувати прогноз цього захворювання. Від засобів короткої дії вигідно відрізняються антагоністи іонів кальцію – похідні дигідропіридину ІІ покоління (амлодипін, ісрадипін, нікардипін тощо). У зв’язку з довшим розвитком і більшою тривалістю дії, вони майже не спричиняють тахікардії. Показані для тривалого лікування хворих на стабільну стенокардію. При нестабільній стенокардії вони не показані у зв’язку з тривалим латентним періодом.


16.2.5. Активатори калієвих каналів

   До активаторів калієвих каналів, які застосовуються у хворих на ІХС, належить нікорандил. У плазматичних мембранах клітин гладеньких м’язів судин розміщені специфічні калієві канали, які функціонують за принципом зворотного зв’язку: відкриваються при досягненні всередині клітини критично високої концентрації іонів кальцію і навпаки. При їх відкриванні іони калію виходять по каналах з клітини назовні, що супроводжується гіперполяризацією мембрани і зменшенням входження всередину клітини іонів кальцію. Оскільки останні необхідні для скорочення м’язових волокон, виникає розслаблення гладеньких м’язів судин. Нікорандил, активуючи ці Са2+-залежні калієві канали, спричиняє розслаблення гладеньких м’язів судин із розвитком коронарної, артеріолярної та венозної вазодилатації. При цьому покращується кровопостачання міокарда, зменшується перед- і післянавантаження на серце, що супроводжується зменшенням потреби міокарда у кисні, обмеженням зони ішемічного пошкодження.
   Нікорандил проявляє високу лікуючу активність при всіх формах ІХС. Він добре переноситься хворими, не викликає погіршення скоротливої функції міокарда, атріовентрикулярної провідності. При тривалому застосуванні препарату до нього не розвивається толерантність.
   Інші препарати з групи активаторів калієвих каналів (міноксидил, діазоксид) використовуються для лікування артеріальної гіпертензії.
   Із засобів антиагрегантної дії (стор. 435) у хворих на ІХС найчастіше використовують кислоту ацетилсаліцилову і тиклопідин.
   Кислота ацетилсаліцилова у дозах 80-100 мг на добу знижує ризик виникнення гострого інфаркту міокарда та зменшує смертність у хворих на ІХС. У багатьох країнах світу її використовують як препарат базисного лікування ІХС, який може застосовуватись роками. Призначають також засоби метаболічного захисту міокарда (стор. 285).
   Схема ступеневого призначення антиангінальних препаратів у хворих на ІХС, яка запропонована ВООЗ, подана у таблиці 19.  


16.2.6. Принципи лікування гострого інфаркту міокарда

   Інфаркт міокарда (ІМ) – форма ІХС, зумовлена розвитком одного або декількох вогнищ ішемічного некрозу в серцевому м’язі внаслідок абсолютної недостатності коронарного кровообігу. ІМ є однією з основних причин інвалідизації та смерті людей працездатного віку в багатьох країнах світу, в тому числі в Україні. Чоловіки захворюють на ІМ майже у 5 разів частіше, ніж жінки. Летальність хворих на гострий ІМ у перші дві години від початку захворювання становить близько 50 % усіх смертей, пов’язаних з ІМ. Найчастішими її причинами є гостра серцево-судинна недостатність (проявляється у вигляді серцевої астми, набряку легень та кардіогенного шоку), розрив серця, тяжкі аритмії серця. Інші небезпечні ускладнення ІМ – тромбози й емболії, гостра і хронічна аневризми серця, синдром Дреслера, хронічна серцева недостатність тощо.
   Для попередження розвитку гострого ІМ усі хворі на нестабільну стенокардію (з передінфарктним станом) підлягають обов’язковій госпіталізації з дотриманням строгого ліжкового режиму, призначенням антиангінальних та антикоагулянтних препаратів.
   Лікування гострого ІМ, згідно з рекомендаціями Європейської спілки кардіологів (1995), умовно поділяють на три етапи:
   1. Негайне лікування, метою якого є ефективне зняття болю та лікування зупинки серця.
   2. Раннє лікування, яке ставить за мету обмеження зони інфарктного вогнища та попередження ранніх, небезпечних для життя ускладнень (серцевих аритмій, гострої серцевої недостатності).
   3. Подальше лікування, мета якого – попередження і терапія пізніх ускладнень ІМ, профілактика повторного ІМ і смерті хворих.
   Для купірування болю на початковому етапі гострого ангінозного нападу використовують нітрогліцерин (по 1 таблетці під язик кожні 7-10 хв). При неефективності цієї процедури застосовують нейролептаналгезію (фентаніл з дроперидолом), морфін, омнопон, промедол (у комбінації з атропіном, димедролом, аміназином). Хорошу знеболюючу активність проявляє азоту закис у комбінації з нейролептиками. При залишковому болю показаний анальгін у комбінації з протигістамінними та нейролептичними препаратами. Для підвищення артеріального тис­ку при кардіогенному шоці можна застосовувати внутрішньовенне краплинне введення дофаміну, який у цій ситуації є засобом вибору, норадреналіну, мезатону. Як протишоковий засіб іноді використовують глюкокортикостероїди.
   Для обмеження розмірів інфарктного вогнища хворим призначають внутрішньовенне введення 0,01 % розчину нітрогліцерину. Ця процедура має і знеболюючу дію. Застосування у хворих на гострий інфаркт міокарда b-адреноблокаторів, як уже зазначалось, також зменшує зону ураження.
   Із метою лікування та профілактики серцевих аритмій, які у 90 % випад­ків супроводжують гострий інфаркт міокарда, використовують проти­аритмічні засоби. При найбільш небезпечних шлуночкових аритміях хворому вводять внутрішньовенно повільно 0,2 % розчин ксикаїну, можна застосовувати новокаїнамід внутрішньом’язово. Ксикаїн показаний у випадках, коли аритмія вже розвинулась. Для профілактики шлуночкової екстрасистолії або тахікардії його використовувати не слід у зв’язку із негативним впливом препарату на показник виживання таких хворих. Для попередження тяжких шлуночкових аритмій у цьому випадку застосовують магнію сульфат (внутрішньовенне краплинне введення 4-5 % розчину), b-адреноблокатори. При аритміях передсердного походження показані серцеві глікозиди, антагоністи іонів кальцію. При брадикардії показані ізадрин, атропіну сульфат, алупент (вводяться внутрішньовенно). Одним з високоефективних сучасних методів лікування гострого ІМ є призначення тромболітичних препаратів. Їх вчасне застосування (в межах 2-4-6 год від початку ІМ) дозволяє у 50-70 % хворих відновити кровопостачання інфарктної зони. Використовують стрептокіназу (1,5 млнОД), урокіназу (2 млн ОД), альтеплазу (актилізе) – рекомбінантний тканинний активатор плазміногенезу (100 мг внутрішньовенно). З метою профілактики повторного тромбування вінцевих судин після проведення тромболітичної терапії здійснюють внутрішньовенне введення гепарину, спочатку 10000ОД, потім по 1000 ОД на годину протягом 24-48 год (час згортання крові повинен бути у 1,5-2 рази вищим від норми). Призначають кислоту ацетилсаліцилову (по 80-100-300 мг на добу). Якщо з’являються ознаки гострої серцевої недостатності, хворому вводять внутрішньовенно фуросемід (40-120 мг і більше); хороший ефект дає внутрішньовенне краплинне введення нітрогліцерину, яке здійснюють протягом тривалого часу (12-20 год). При прогресуванні симптомів серцевої недостат­ності застосовують морфін.
   Для підвищення скоротливої здатності міокарда при гострій лівошлуночковій недостатності показане внутрішньовенне краплинне введення дофаміну або добутаміну. У наш час вважають необгґрунтованим застосування серцевих глікозидів для лікування гострої серцевої недостатності, що супроводжує гострий інфаркт міокарда. Це зумовлено їх низькою ефективністю та високим ризиком розвитку серцевих аритмій на фоні ураження міокарда. Введення серцевих глікозидів проводять лише при тахісистолічній формі миготливої аритмії або тріпотінні передсердь на фоні помірної лівошлуночкової недостатності.
   Хворому показані інгаляції кисню. Здійснюється корекція кислотно-лужної рівноваги.
   Вибір оптимальних препаратів із названих вище здійснюють у конкретному випадку, зважаючи на стан хворого.
   Препарати
   Нітрогліцерин (Nitroglycerinum) – таблетки по 0,0005 г; флакони по 5мл 1 % спиртового розчину; капсули 1 % олійного розчину (по 0,0005 г і 0,001г); ампули по 2 мл 1 % розчину (для ін’єкцій).
   Ізосорбіду динітрат (Isosorbidi dinitras) – таблетки по 0,0025 г, 0,005 г, 0,01 г, 0,02 г, 0,03 г, 0,04 г, 0,12 г; ампули по 10 мл 0,1 % розчину; аерозоль 15 мл (1 доза – 0,00125 г).
   Ізосорбіду мононітрат (Isosorbidi mononitras) – таблетки по 0,01 г, 0,02 г, 0,04 г, 0,05 г.
   Сустак-форте,-міте (Sustac-forte, -mite) – таблетки по 0,0064 г, 0,0026 г.
   Молсидомін (сиднофарм) (Molsidomine, Sydnopharm) – таблетки по 0,002 г.
   Фенігідин (ніфедипін, коринфар) (Phenihydinum, Nifedipin, Corinfar) – таблетки, драже по 0,01 г, 0,02 г.
   Верапаміл (Verapamilum) – таблетки по 0,04 г, 0,08 г; ампули по 2 мл 0,25 % розчину.
   Анаприлін (Anaprilinum) – таблетки по 0,01 г, 0,04 г; ампули по 1 мл і 5мл 0,1 % розчину.
   Атенолол (Atenololum) – таблетки по 0,05 г, 0,1 г.
   Метопролол (Metoprololum) – таблетки по 0,05 г, 0,1 г.


16.3. Протиаритмічні засоби

   Протиаритмічні засоби – це препарати, які використовують для зняття та профілактики серцевих аритмій. Причинами виникнення серцевих аритмій (порушень частоти, ритмічності та послідовності збудження і скорочення відділів серця) бувають найрізноманітніші кардіальні та екстракардіальні фактори. До перших належать міокардити, кардіоміопатії, міокардіодистрофії, ІХС, до других – нейрорефлекторні впливи на серцево-судинну систему, нейроциркуляторна дистонія, захворювання центральної і вегетативної нер­вової системи, порушення електролітного балансу, гіпоксія і гіпоксемія, вплив токсичних речовин (оксиду вуглецю, алкоголю, нікотину тощо), інтоксикації ліками (серцевими глікозидами, b-адреноміметиками та ін.). Крім того, деякі протиаритмічні препарати за певних умов можуть проявляти аритмогенну дію – посилювати вихідну аритмію або викликати нові порушення серцевого ритму.
   Патофізіологічні механізми аритмій бувають трьох видів: а) зумовлені порушенням автоматизму, тобто утворення імпульсу; б) зумовлені порушенням проведення імпульсу; в) при комбінації цих двох факторів.
   Аритмії поділяють на тахіаритмії та брадіаритмії. Існує декілька основних механізмів виникнення тахіаритмій серця. Вони можуть бути пов’язані із збільшенням швидкості спонтанної діастолічної деполяризації (кальцієвого типу) у Р-клітинах синусового вузла (автоматизм Р-клітин синусового вузла пов’язаний із надходженням Са2+ всередину клітин по “повільних” кальцієвих каналах). Такий тип порушень ритму серця часто розвивається під впливом надлишкової кількості катехоламінів, зокрема при тиреотоксикозі.
   В інших випадках спостерігається виникнення натрієвого (“швидкого”) типу спонтанної деполяризації в елементах провідної системи серця, які в нормальних умовах не мають автоматизму. Це призводить до появи ектопічного вогнища збудження і спостерігається при порушеннях іонного балансу (гіпокаліємії, гіпомагніємії), ішемії, гіпоксії міокарда, інтоксикації серцевими глікозидами та ін.
   Для того щоб клітини синусового вузла – основного водія серцевого ритму– пригнічували активність інших автоматичних клітин, потенціал дії, який виходить із синусового вузла, повинен мати достатню потужність. Якщо він слабкий, то не зможе пройти по всій провідній системі серця. Тоді може проявитися активність гетеротопно розміщеного вогнища імпульсоутворення. Виникнуть ектопічні аритмії. Вони можуть також розвиватися при порушеннях провідності певних ділянок серця за механізмом повторного входу (re-entry mechanism). При цьому з однієї точки міокарда в іншу імпульс може проводитись двома шляхами, по одному з них – із більшою швидкістю, що спричиняє локальну циркуляцію імпульсів (гетеротопне вогнище збудження).  
   До тахіаритмій належать екстрасистолія, миготлива аритмія, пароксизмальна тахікардія та ін. Брадіаритмії виникають при порушенні проведення імпульсу у вигляді серцевих блокад: синоатріальної та атріовентрикулярної різного ступеня. Іноді спостерігаються комбіновані порушення ритму, наприклад, передсердна тахікардія з атріовентрикулярною блокадою. За місцем розміщення ектопічного вогнища збудження тахіаритмії поділяються на передсердні та шлуночкові.
   Крім ектопічних аритмій, розрізняють номотопні аритмії, які виникають у синоаурикулярному вузлі. Це синусові тахікардія і брадикардія, синусова аритмія, асистолія передсердь, відмова синусового вузла (seak-sinus syndrome).
   Іноді призначення препаратів, які усувають причину аритмії (етіо­тропних засобів), буває достатнім для її зникнення. Наприклад, призначення протизапальних препаратів при міокардитах, серцевих глікозидів – при порушеннях гемодинаміки може призвести до повного усунення аритмій серця, спричинених патологічними станами. У такому випадку немає необхідності призначати хворому речовини, які впливають на патофізіологічні механізми розвитку аритмій. Останні називають власне протиаритмічними препаратами, або засобами симптоматичної терапії.
   Сучасні протиаритмічні препарати, які використовують для лікування тахіаритмій, поділяють на такі класи (табл. 20).  
   Наведена класифікація є зручною для клінічного використання, оскільки виділяє групи протиаритмічних засобів залежно від їх переважаючих електрофізіологічних механізмів дії і дозволяє передбачати їх вплив на діяльність серця (частоту скорочень, зміни ЕКГ), підбирати ефективні комбінації препаратів. Недоліком класифікації є дещо спрощений підхід до механізмів дії протиаритмічних агентів. Дослідження останніх десятиліть показали, що багато препаратів поєднує в собі властивості різних класів. Зокрема, b-адреноблокатор соталол ефективно подовжує реполяризацію. Для аміодарону властиві механізми дії всіх чотирьох класів протиаритмічних засобів. Крім того, у класифікації відсутні препарати етіотропної спрямованості дії: серцеві глікозиди, препарати калію тощо. Указаних недоліків позбавлена класифікація “Сицилійський гамбіт”, запропонована Робочою групою з аритмій Європейського товариства кардіологів у 1991 р. Вона систематизує протиаритмічні засоби залежно від впливу на мембранні канали, іонні насоси, рецептори в серці, на ЕКГ, фракцію викиду лівого шлуночка, ймовірності екстракардіальної побічної дії.
   Підсумок сучасного досвіду застосування протиаритмічних засобів зроблено у 1994 році у доповіді провідних кардіологів світу “Consensus”. У ній відображено якості оптимального протиаритмічного препарату:
   1. Лікування ним не повинно збільшувати ризик раптової смерті у хворих, які перехворіли на інфаркт міокарда.
   2. Незначна кількість побічних ефектів.
   3. Безпечність при тривалому застосуванні.
   4. Низька ймовірність аритмогенної дії.
   5. Незначна органна токсичність.


16.3.1. Мембраностабілізуючі протиаритмічні засоби – блокатори натрієвих каналів
 
   В основі механізму дії протиаритмічних препаратів 1 класу лежить здатність блокувати “швидкі” натрієві канали у мембранах клітин міокарда із гальмуванням надходження Na+ всередину клітин.
   Хінідину сульфат – препарат, який є правообертаючим ізомером протималярійного засобу хініну. Пригнічує автоматизм, збудливість, провідність в усіх структурах міокарда, в зв’язку з чим проявляє лікуючу активність при тахіаритміях, зумовлених підвищеним імпульсоутворенням. На сьогодні хінідину сульфат в основному використовується для лікування стійкої форми миготливої аритмії, припинення пароксизмів миготливої аритмії і підтримання правильного ритму після електроімпульсної терапії. Іноді його призначають при шлуночковій екстрасистолії та тахікардії. Приймають хінідину сульфат по 0,2-0,3 г кожні 2-3-4 год, але не більше 2,4 г на добу. Після нормалізації ритму переходять на підтримуючу дозу – по 0,2 г 2-3 рази на день. Існують форми хінідину, що мають пролонговану дію: кінілентин, хінідин-дурулес, хініпек.
   Препарат здатний викликати синусову брадикардію і зменшувати скоротливість серцевого м’яза, що може спричинити погіршання стану хворого із серцевою недостатністю. Найбільш небезпечне ускладнення при лікуванні хінідином – ровиток так званої пірует-тахікардії (поліморфної шлуночкової тахікардії на фоні подовження інтервалу QT), яка пов’язана із ваголітичною дією препарату, може перейти у фібриляцію шлуночків і стати причиною раптової смерті пацієнта. Частіше це ускладнення розвивається на 1 тижні лікування хінідином. Для його попередження препарат необхідно відмінити, якщо тривалість QRS зростає більше ніж на 50 %, а інтервал QT подовжується більше ніж на 25 %. Відновлення синусового ритму під впливом хінідину сульфату у хворих на миготливу аритмію може викликати відрив пристінкових тромбів з наступною тромбоемболією судин життєво важливих органів. Тому 2 тижні перед застосуванням препарату хворому призначають антикоагулянти. Хінідину сульфат може викликати гіпотензію, нудоту, блювання, дзвін у вухах, порушення слуху, зору, шкірні висипки, агранулоцитоз, гепатит тощо.
   Хінідин протипоказаний при блокадах серця, артеріальній гіпотензії, сер­цевій недостатності, тромбоцитопенії, при аритміях, що виникли на грунті інтоксикації серцевими глікозидами, при вагітності.
   Новокаїнамід є похідним параамінобензойної кислоти, в якого проявляються протиаритмічні властивості і відсутня місцевоанестезуюча дія. Максимальна концентрація препарату в крові створюється через 1 год після застосування всередину. Для її підтримання інтервали між прийомами новокаїнаміду повинні становити 3-4 год. Вводять також у м’язи та внутрішньовенно. Внаслідок малої широти терапевтичної дії препарату останній шлях введення є небезпечним. При швидкому наростанні концентрації новокаїнаміду в крові можуть спостерігатися сповільнення серцевої діяльності й зниження артеріального тиску, блокади і навіть зупинка серця. Тому вводити препарат внутрішньовенно необхідно дуже повільно, краще краплинно, під контролем пульсу, артеріального тиску та ЕКГ.
   За механізмом протиаритмічної дії новокаїнамід близький до хінідину сульфату, дещо більше впливає на електрофізіологічні процеси у шлуночках серця. Застосовують при пароксизмах миготливої аритмії, тріпотінні передсердь, для профілактики і лікування пароксизмальної шлуночкової тахікардії, екстрасистолії тощо.
   При тривалому застосуванні новокаїнаміду можуть спостерігатися лейкопенія, агранулоцитоз, симптоми системного червоного вовчака. Ці прояви зникають після відміни препарату.
   Новокаїнамід має кардіодепресивну дію, тому його не можна комбінувати з хінідину сульфатом. Характерні також диспепсичні розлади, алергічні прояви, зокрема перехресна алергія з новокаїном. Можуть виникати безсоння, збудження, психози, судоми.
   Дизопірамід (ритмілен) добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Пригнічує автоматизм, збудливість, провідність серця. Використовують при шлуночкових порушеннях ритму (тахікардії, екстрасистолії), при яких він проявляє вищу ефективність. Ритмілен пригнічує скоротливу здатність міокарда, іноді проявляє аритмогенну дію. Для нього характерна значна ваголітична дія, що супроводжується сухістю в роті, порушенням акомодації, затримкою сечовипускання.
   Аймалін (гілуритмал) – алкалоїд раувольфії, який проявляє протиаритмічну дію. Погано всмоктується в шлунково-кишковому тракті, тому переважно застосовується внутрішньом’язово і внутрішньовенно, показаний хворим при екстрасистолії, пароксизмальній миготливій аритмії. Ефективний при тахіаритміях на фоні синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта. Входить до складу препарату пульснорма, який використовується при екстрасистолії та пароксизмальній тахікардії передсердь та шлуночків.
   При застосуванні аймаліну можливі нудота, головний біль, двоїння в очах, при внутрішньовенному введенні – відчуття жару, слабість, зниження артеріального тиску.
   Лідокаїн (ксикаїн) – місцевоанестезуючий препарат (стор. 104), який проявляє протиаритмічну дію. Ксикаїн зменшує автоматизм і збудливість міокардіоцитів шлуночків. Не впливає на електрофізіологічні процеси в передсердях, не пригнічує проведення імпульсів по провідній системі серця. Лідокаїн є засобом вибору при тяжких шлуночкових аритміях (екстрасистолії, пароксизмальній тахікардії, фібриляції) різного походження, у тому числі при гострому інфаркті міокарда. Препарат вводять внутрішньовенно повільно струменем або краплинно, попередньо розчинивши ампульований розчин до 0,2 % концентрації у 0,9 % розчині натрію хлориду. Дія препарату розвивається швидко, але вона коротка (10-15 хв). При введенні ксикаїну може спостерігатися сонливість, дезорієнтація, м’язові фібриляції, судоми, гіпотензія, брадикардія. Ці прояви є ознаками передозування препарату.
   Мексилетин є похідним лідокаїну, на відміну від якого добре всмоктується у кишечнику і застосовується всередину, при гострих порушеннях рит­му – внутрішньовенно. Препарат ефективний при шлуночковій екстрасистолії. Тривалість дії – до 8 годин. Його можна комбінувати з різними протиаритмічними засобами (крім препаратів 1 В класу). При цьому ефективність лікування зростає. Мексилетин викликає неврологічні, гемодинамічні розлади, іноді проявляє аритмогенну дію.  
   Дифенін (дифенілгідантоїн, фенітоїн) є протиепілептичним препаратом (стор. 205). Антиаритмічна активність пов’язана із впливом на електрофізіологічні процеси у міокарді, подібна до дії лідокаїну. Не впливає на проведення імпульсів по провідній системі серця, може навіть дещо його покращувати. Автоматизм дифенін пригнічує. Ці властивості зумовлюють його високу ефективність при лікуванні тахіаритмій, спричинених інтоксикацією серцевими глікозидами. Застосовують дифенін усередину, іноді внутрішньовенно (дифенін-натрій). В останньому випадку розчиняють 50-100 мг препарату у 0,9 % розчині натрію хлориду і вводять кожні 5 хвилин до зникнення аритмії. Сумарна доза не повинна перевищувати 1000 мг. При введенні у вену можливі гіпотензія, аритмогенна дія. При тривалому застосуванні дифеніну можуть розвиватись нудота, блювання, тремор, атаксія, ністагм, дизартрія, ураження печінки, гіперплазія ясен, шкірні висипки, епідермальний некроліз, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, артралгія, вовчакоподібний синдром.
   Етмозин є похідним фенотіазину. Препарат пригнічує автоматизм і збудливість міокарда. Дещо зменшує провідність. Не впливає на скоротливу функцію серця і системний артеріальний тиск. Призначається при передсердній та шлуночковій пароксизмальній тахікардії, екстрасистолії. При його застосуванні можливі запаморочення, при внутрішньом’язовому введенні – болючість.
   У наш час препарати 1 С класу рекомендують застосовувати лише при найбільш небезпечних для життя шлуночкових аритміях із значною клінічною симптоматикою. Їх призначення при пароксизмах суправентрикулярних аритмій (в тому числі при миготінні та тріпотінні передсердь) вважають недоцільним у зв’язку із значною проаритмічною дією.


16.3.2. Блокатори бета-адренергічних рецепторів

   У механізмі протиаритмічної дії препаратів 2-го класу головну роль відіграє блокада b1-адренорецепторів серця, оскільки катехоламіни мають сильну аритмогенну активність. Препарати зменшують швидкість спонтанної діастолічної деполяризації, що сприяє зниженню автоматизму та збудливості міокарда, гальмують проведення імпульсів по провідній системі серця.
   Вимогам згаданої вище доповіді “Consensus” найкраще відповідають бета-адреноблокатори. Не дивлячись на відносно слабку протиаритмічну дію, вони водночас є найбезпечнішими засобами для тривалого лікування хворих із порушеннями серцевого ритму. Їм майже не властива аритмогенна дія.
   Анаприлін (пропранолол) (стор. 154). Блокада b1-адренорецепторів міо­карда під впливом анаприліну призводить до гальмування автоматизму в синусовому вузлі та гетеротопних вогнищах збудження, до сповільнення проведення імпульсів по провідній системі серця. Препарат здебільшого використовується при тахіаритміях, зумовлених підвищеним тонусом симпатичної нервової системи. Він є одним з основних протиаритмічних засобів, які застосову­ються при синусовій тахікардії, наприклад при тиреотоксикозі, надшлуночковій екстрасистолії, пароксизмальній тахікардії. У таких ситуаціях анаприлін здебільшого призначають усередину, іноді сублінгючо, попередньо подрібнивши таблетку. Доведена висока ефективність анаприліну та інших b-адреноблокаторів при шлуночковій екстрасистолії після гострого інфаркту міокарда. У таких пацієнтів анаприлін й інші b-блокатори знижують загальну летальність і частоту раптової смерті.


16.3.3. Блокатори калієвих каналів

   Препарати 3-го класу, блокуючи калієві канали плазматичних мембран кардіоміоцитів, викликають подовження потенціалу дії та реполяризації. Крім того, вони проявляють антиадренергічні та мембраностабілізуючі властивості. Для засобів цього класу майже не властива аритмогенна дія.
   Аміодарон (кордарон). Механізм антиаритмічної дії препарату пов’язаний із блокадою калієвих каналів, b-, a-адренорецепторів та глюкагонорецепторів серця, також із його мембраностабілізуючими властивостями. Розширення вінцевих судин і покращання метаболізму в серці під впливом аміодарону також сприяє ліквідації аритмій. При цьому зменшується активність гетеротопних вогнищ збудження, гальмується проведення імпульсів в атріовентрикулярному вузлі. Аміодарон має широкий спектр протиаритмічної активності. Використовується при передсердних і шлуночкових екстрасистоліях, тахікардіях тощо. Аміодарон є ефективним засобом лікування найважчих пацієнтів із пароксизмальною миготливою аритмією та злоякісними шлуночковими порушеннями ритму. У таких ситуаціях він стає препаратом вибору.
   Аміодарон також знижує тонус гладкої мускулатури судин, зокрема вінцевих, що пов’язують з a-адреноблокуючими властивостями препарату. За рахунок блокади b-адренорецепторів серця і специфічних глюкагонорецепторів аміодарон зменшує силу і частоту серцевих скорочень, що супроводжується зниженням потреби міокарда у кисні. Під впливом препарату покращуються обмінні процеси у серці, зростає вміст креатинсульфату, глікогену, аденозину. Показаний у хворих, у яких порушення серцевого ритму поєднуються з ІХС.  
   Для препарату характерна висока здатність до кумуляції (період його напіввиведення становить 22 доби). На початку лікування аміодароном він майже не виводиться з організму, оскільки інтенсивно розподіляється по органах і тканинах. Через певний час настає рівновага у кількості препарату, що надходить в організм й елімінується з нього. Вказані особливості фармакокінетики аміодарону зумовлюють особливості його призначення хворим за схемою, що включає два етапи: насичення і підтримуючої терапії. На першому етапі препарат застосовують по 400-600 мг на добу у 2-3 прийоми протягом 1,5-2 тижнів. Потім переходять на підтримуючу дозу: по 200 мг на добу (5 днів прийому на тиждень з дводенною перервою) протягом тривалого часу. В екстрених випадках його вводять внутрішньовенно повільно.
   Аміодарон має значну кількість побічних ефектів. Він викликає фотодерматити, спричиняє синьо-сіре забарвлення шкіри. Проявляє нейротоксичну дію: слабкість м’язів, екстрапірамідні розлади, головний біль, периферичні нейропатії. Препарат має гепатотоксичну дію, провокує розвиток гіпо- або гіпертиреозу. При тривалому застосуванні можуть виникати дифузні інтерстиціальні інфільтрати в легенях з наступним формуванням фіброзу.
   Бретилію тозилат (орнід) – симпатолітик, який використовується як протиаритмічний агент при тяжких шлуночкових аритміях (тахікардії, фібриляції), рефрактерних до інших засобів. У таких випадках препарат вводять внутрішньовенно. Ефект розвивається відразу. Можливе початкове підвищення артеріального тиску з наступним його зниженням. Бретилій може викликати ортостатичну гіпотензію, нудоту, блювання, шкірні висипки, порушення функції нирок.
   Д-соталол – належить до так званих “справжніх” антиаритміків 3-го класу, які було синтезовано у 90-х роках. Препарати цієї групи не мають багатьох кардіальних та екстракардіальних ефектів, пов’язаних із блокадою b-адренорецепторів, які властиві d,l-соталолу та аміодарону. Вони проявляють високу антиаритмічну активність. Знаходяться на стадії широкої клінічної апробації.
   Д-соталол є препаратом вибору для тривалої профілактики шлуночкових і передсердних аритмій у хворих із хронічною ішемічною хворобою серця, післяінфарктним кардіосклерозом і артеріальною гіпертензією при збереженій скоротливій здатності лівого шлуночка. У хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда, здатність соталолу попереджувати тяжкі пароксизмальні шлуночкові тахікардії вдвічі перевищує ефективність інших антиаритмічних препаратів (новокаїнаміду, пропафенону, хінідину).


16.3.4. Блокатори кальцієвих каналів

   Препарати 4-го класу блокують повільні кальцієві L-канали. У фізіологічних умовах потенціал дії за таким механізмом може розвиватися лише у синусовому та атріовентрикулярному вузлах, при патології – в інших ділянках міокарда передсердь та шлуночків. Блокатори кальцієвих каналів застосовуються при суправентрикулярних порушеннях серцевого ритму.
   Верапаміл є препаратом з групи антагоністів іонів кальцію, в яких найбільше виражена протиаритмічна дія. Зменшує автоматизм синусового та атріовентрикулярного вузлів, ектопічних вогнищ збудження у передсердях, гальмує атріовентрикулярну провідність. За рахунок вказаних змін зменшує частоту скорочень шлуночків серця.
   Верапаміл використовується при надшлуночкових аритміях (пароксизмальних тахікардіях, екстрасистоліях, миготливій аритмії). В екстрених випадках його вводять внутрішньовенно по 2-4 мл 2,5 % розчину. Для підтримуючої терапії препарат призначають по 1-2 таблетки 3 рази на день. При застосуванні верапамілу можуть спостерігатися нудота, запаморочення, закрепи, гіпотонія.


16.3.5. Інші засоби для лікування тахіаритмій

   Препарати, які містять іони калію (калію хлорид, панангін), є засобами етіотропної та патогенетичної терапії аритмій.
   При дефіциті іонів К+ та гіпокаліємії, гіпокалігістії міокарда виникають екстрасистолії, надшлуночкова пароксизмальна тахікардія, може спостерігатися фібриляція шлуночків. Препарати калію ефективні і тоді, коли серцева аритмія не пов’язана з гіпокаліємією.
   Калію хлорид використовують всередину по 1 столовій ложці 10 % розчину 4-6 разів на добу, після їди, запивають обволікаючими розчинами. У гострих випадках (важка інтоксикація серцевими глікозидами та ін.) калію хлорид вводять внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 20-30 крапель/хв у вигляді 0,25-0,5 % розчину. Розчин калію хлориду в 5-10 % розчині глюкози з інсуліном (1 ОД на 3-4 г глюкози), або поляризуюча суміш, також використовується при гострих порушеннях ритму, наприклад при гострому інфаркті міокарда.
   При прийманні калію хлориду всередину можливі нудота, блювання, парестезії, подразнення і виразкування слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. При швидкому наростанні концентрації іонів калію в крові може спостерігатися зупинка серця.
   Препарат протипоказаний при повній атріовентрикулярній блокаді, при порушенні видільної функції нирок.
   Панангін (аспаркам) є комбінованим препаратом, який містить калію і магнію аспарагінат.
   Застосовується при порушеннях ритму, зумовлених гіпокалі­­ємією, при передозуванні серцевих глікозидів, пароксизмальній тахікардії, екстрасистолії, інфаркті міокарда. Призначають усередину по 2 драже 4 рази на день. Часто вводять внутрішньовенно краплинно, попередньо розчинивши вміст ампули в 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози.
   Препарат протипоказаний при нирковій недостатності, при гіперкаліємії.
   Магнію сульфат за своєю дією частково нагадує верапаміл. Він відновлює нормальне співвідношення Mg2+/Са2+ всередині клітин, знижує вивільнення катехоламінів із закінчень симпатичних нервів.
   Магнію сульфат є ефективним засобом попередження важких шлуночкових порушень серцевого ритму, які можуть розвиватися при гострому інфаркті міокарда. Препарат проявляє антиаритмічну дію при аритміях, що супроводжують інтоксикацію серцевими глікозидами. Застосовується також при гіпомагніємії, що супроводжується порушенням серцевого ритму.
   Вибір протиаритмічного агента в конкретній ситуації грунтується на даних про переважну ефективність препаратів при тому чи іншому виді тахіаритмій:
   1. Засоби, які переважно ефективні при надшлуночкових тахіаритміях – верапаміл, бета-адреноблокатори, серцеві глікозиди.
   2. Засоби, які переважно ефективні при шлуночкових тахіаритміях – лідокаїн, тримекаїн, мексилетин, фенітоїн, орнід, флекаїнід, ритмілен.
   3. Засоби, які приблизно однаково ефективні при надшлуночкових і шлуночкових тахіаритміях – хінідин, новокаїнамід, етмозин, етацизин, аміодарон, соталол, препарати калію.
   4. Засоби, які блокують додаткові передсердно-шлуночкові шляхи або подовжують їх період рефрактерності (при синдромі Вольфа-Паркінсона-Уайта) – аймалін, ритмілен, аміодарон, пропафенон.
   Нерідко для лікування хворих з аритміями використовують декілька антиаритмічних засобів у комбінації. Це дозволяє знизити дозу кожного з них і зменшити ризик ускладнень. Разом з тим, не рекомендується поєднувати такі засоби:
   1) препарати І А і І С класів – небезпека розвитку блокад;
   2) препарати ІІ і ІІІ класів – пригнічується активність синусового вузла і погіршується атріовентрикулярна провідність;
   3) препарати ІІ і ІV класів при внутрішньовенному введенні – небезпека виникнення брадикардії та асистолії.


16.3.6. Засоби для лікування брадіаритмій

   Для лікування брадіаритмій використовують засоби етіотропної і патогенетичної терапії. До останніх належать М-холіноблокатори (атропіну сульфат) та адреноміметики (адреналіну гідрохлорид, ізадрин, ефедрину гідрохлорид).
   Атропіну сульфат використовують при серцево-судинних захворюваннях, які супроводжуються брадикардією та порушеннями атріовентрикулярної провідності функціонального походження (за рахунок підвищення тонусу блукаючого нерва). Перед тим проводять атропінову пробу: до і після (через 30 хв) підшкірного введення 0,5-1 мл 0,1 % розчину атропіну сульфату реєструють ЕКГ. Якщо аритмія зникає, це свідчить, що вона функ­ціонального генезу. Препарат використовують також при гострому інфаркті міокарда для зняття синусової брадикардії. Його вводять підшкірно (можлива внутрішньовенна ін’єкція) по 0,5-1,5 мл 0,1 % розчину.
   Ізадрин використовують при порушеннях провідності: різкій брадикардії, брадіаритмії, при атріовентрикулярних блокадах. Призначають під язик в таблетках. Ампульований розчин ізадрину 0,5 % концентрації показаний для підшкірного, внутрішньом’язового і внутрішньовенного краплинного введення.
   Застосування протиаритмічних засобів проводять за життєвими показаннями у таких ситуаціях: 1) часті й політопні шлуночкові екстрасистоли – ознаки можливої фібриляції; 2) постійна і пароксизмальна шлуночкова тахікардія; 3) фібриляція шлуночків; 4) порушення передсердного ритму, якщо останні супроводжуються значними розладами гемодинаміки.
   З іншого боку, існує точка зору, що за відсутності скарг у хворого антиаритмічну терапію проводити недоцільно, зважаючи на те, що в кожного з препаратів є кардіальні та екстракардіальні побічні ефекти, в тому числі аритмогенна активність. Зокрема, протиаритмічні засоби не призначають при рідких екстрасистолах без ознак органічного ураження серця, синусовій брадикардії, брадіаритмії з частотою серцевих скорочень 40-60 за хвилину, якщо немає розладів гемодинаміки, при синоаурикулярній та атріовентрикулярній блокадах І ступеня тощо.
   Препарати
   Хінідину сульфат (Chinidini sulfas) – таблетки по 0,1 г, 0,2 г.
   Новокаїнамід (Novocainamidum) – таблетки по 0,25 г, 0,5 г; флакони по 10 мл 10 % розчину; ампули по 5 мл 10 % розчину.
   Аймалін (Ajmalinum) – таблетки по 0,05 г; ампули по 2 мл 2,5 % розчину.
   Етацизин (Aethacizinum) – таблетки по 0,05 г; ампули по 2 мл 2,5 % розчину.
   Пропафенон (Propafenonum) – таблетки по 0,15 г, 0,3 г; ампули по 20 мл 0,35 % розчину.
   Анаприлін (Anaprilinum) – таблетки по 0,01 г, 0,04 г; ампули по 1 мл і 5мл 0,1 % розчину.
   Аміодарон (кордарон) (Amiodarone, Cordaron) – таблетки по 0,2 г; ампули по 3 мл 5 % розчину.
   Верапаміл (Verapamilum) – таблетки по 0,04 г, 0,08 г; ампули по 2 мл 0,25 % розчину.
   Дифенін (Dipheninum) – таблетки по 0,117 г.
   Ксикаїн (лідокаїн) (Xycainum, Lydocainum) – ампули по 10 мл і 20 мл 1% розчину; по 2 мл і 10 мл 2 % розчину; драже по 0,25 г.
   Аспаркам (панангін) (Asparkam, Panangin) – таблетки комбіновані.
   Калію хлорид (Kalii chloridum) – 10 % розчин для прийому всередину; ампули по 50 мл 4 % розчину.


16.4. Антигіпертензивні засоби

   Антигіпертензивні, або гіпотензивні, засоби – це група лікарських речовин з різними механізмами дії, що знижують підвищений артеріальний тиск.
   Артеріальною гіпертензією (АГ) вважають підвищення систолічного артеріального тиску до 140 мм рт. ст. і вище і/або діастолічного артеріального тиску до 90 мм рт. ст. і вище, якщо воно стабільне та реєструється при повторних вимірюваннях (не менше 2-3 разів у різні дні протягом місяця). В економічно розвинених країнах світу у 20-30 % дорослого населення виявляють підвищений артеріальний тиск. У старшій віковій групі поширеність артеріальної гіпертензії сягає 45-50 %.
   Враховуючи, що проблема артеріальної гіпертензії є соціальною проблемою, а не лише медичною, у лютому 1999 року Указом Президента України затверджено Національну програму профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні на період 1999-2010 років. Основною метою Програми є зниження захворюваності населення на АГ, ІХС, судинні хвороби мозку, зменшення смертності від ускладнень АГ, збільшення тривалості і якості життя хворих на серцево-судинні захворювання.
   Залежно від етіології, артеріальну гіпертензію поділяють на 2 типи: первинну, або есенціальну (гіпертонічна хвороба), та вторинну (симптоматичну). При першій не вдається встановити причину підвищення артеріального тиску. Друга може супроводжувати захворювання нирок, ендокринних залоз та судин.
   Причини гіпертензії можуть бути різними, але всі вони реалізуються за участю трьох основних механізмів: зростання загального периферичного опору судин, хвилинного об’єму крові та об’єму циркулюючої крові.
   У регуляції судинного тонусу беруть участь різні структурні механізми, зокрема відділи центральної нервової системи, периферичні нерви вегетативної нервової системи, гуморальні фактори. До останніх належать симпатоадреналова, ренін-ангіотензин-альдостеронова, калікреїн-кінінова системи та ін. До вазоактивних речовин належать простагландини. Доведено, що простагландини А і Е проявляють депресорну дію, простагландин F – пресорний ефект. В ендотелії судин виробляються фізіологічно активні речовини, які проявляють судинозвужуючі та судинорозширюючі властивості. Зокрема, ендотеліни, особливо ЕТ-1, є сильними вазоконстрикторами та стимуляторами агрегації тромбоцитів. Протилежну дію мають простациклін (Pg I2 ) та ЕРФ (NО), роль якого висвітлювалась вище (стор. 288).
   Таким чином, враховуючи складність регуляції судинного тонусу, на будь-якому етапі може виникати її пошкодження або дисонанс між різними її ланками.
   Принципи лікування артеріальної гіпертензії
   1. Лікування необхідно розпочинати якомога раніше і проводити його все життя. Відміна антигіпертензивних препаратів призводить до рецидиву АГ.
   2. Всі особи з підвищеним АТ підлягають немедикаментозному лікуванню (модифікації стилю життя):
   – відмова від куріння й алкоголю;
   – збільшення фізичної активності;
   – обмеження вживання харчової солі (до 6 г на добу);
   – зменшення маси тіла при ожирінні.
   3. Схема медикаментозного лікування повинна бути максимально простою – якщо можливо, за принципом 1 таблетка на день; перевагу слід віддавати препаратам тривалої дії (профілактика значних коливань АТ протягом доби).
   4. Недопустиме швидке зменшення АТ до низького рівня, особливо у літніх пацієнтів.
   5. Основна мета лікування – зниження АТ до 140/90 мм рт. ст. Для покращання прогнозу життя ця мета має більше значення, ніж характер препаратів, які використовуються для її досягнення. Доцільніше призначати хворому дешеві і “немодні” препарати, ніж зовсім його не лікувати.
   Комітет експертів ВООЗ та Міжнародної спілки гіпертензії (1999 р.) рекомендує при вирішенні питання про призначення медикаментозного лікування хворим на артеріальну гіпертензію, крім ступеня підвищення артеріального тиску, враховувати такі моменти: наявність факторів ризику (куріння, дисліпідемія, цукровий діабет, вік понад 60 років та ін.), наявність ураження органів-мішеней (серця, мозку, очного дна, нирок, судин) та супровідних захворювань серцево-судинної системи. Доведено, що чим більше у хворого факторів ризику, тим гірший прогноз.
   Відомі антигіпертензивні засоби мають різні точки прикладання (рис.49). Згідно з цим, їх прийнято поділяти на такі групи: нейротропні препарати, міотропні засоби, препарати, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, та препарати, що впливають на водно-сольовий обмін (діуретики).
   Більше значення для клініки має розподіл антигіпертензивних препаратів на дві великі групи: засоби першого ряду, або першої лінії, які є основними і використовуються для лікування артеріальної гіпертензії у першу чергу, і препарати другого ряду (другої лінії), застосування яких обмежується знач­ною побічною дією.
   До препаратів першої лінії належать діуретики, альфа- і бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, антагоністи кальцію.
   До препаратів другої лінії належать агоністи a2-адренорецепторів центральної дії (засоби, що знижують тонус вазомоторних центрів), симпатолітики, засоби прямого міотропного впливу, активатори калієвих каналів. Деякі нові засоби знаходяться на стадії широкої клінічної апробації: імідазоліни, блокатори серотонінових рецепторів.
   На початкових стадіях гіпертонічної хвороби або в період її загострення, пов’язаного з емоційним стресом, суттєве значення в лікуванні можуть мати седативні засоби (броміди, препарати валеріани) та транквілізатори (діазепам, хлордіазепоксид та ін.). Вони, хоча й не належать до антигіпертензивних речовин, можуть до певної міри нормалізувати активність різних структур головного мозку та сприяти відновленню нормального артеріального тиску.


16.4.1. Діуретики

   Сечогінні препарати почали використовувати для лікування артеріальної гіпертензії на початку 50-х років. До сьогодні вони залишаються засобами, які широко застосовують при цій патології. Найбільшу ефективність при гіпертонічній хворобі мають діуретики – тіазидні похідні: дихлотіазид (гіпотіазид), хлорталідон (гігротон), індапамід, клопамід (бринальдикс).
   Діуретики гальмують реабсорбцію іонів Na+ у ниркових канальцях. Це спричиняє зменшення об’єму циркулюючої крові та позаклітинної рідини, серцевого викиду. При тривалому застосуванні зменшується набухання судинної стінки та її чутливість до судинозвужуючих впливів катехоламінів, ангіотензину ІІ (у стінці судин знижується вміст іонів Na+). Ці зміни лежать в основі гіпотензивної дії діуретиків. Вважають, що найдоцільніше призначати діуретики для зниження артеріального тиску в таких випадках: при похилому віці хворого, ізольованій систолічній гіпертензії, затримці рідини в організмі (пастозність, набряки), супровідній серцевій або нирковій недостат­ності (петльові діуретики), гіперальдостеронізмі (спіронолактон), остеопорозі (тіазидні діуретики).
   Дихлотіазид (гіпотіазид) – антигіпертензивний препарат із групи діуретиків. Гіпотензивна дія його проявляється при застосуванні у невеликих дозах: по 12,5-25 мг 1 раз на добу (зранку). Збільшення дози не призводить до зростання ефекту. Тривалість дії після одноразового прийому дихлотіазиду – 12-16 год. Якщо хворому не призначити одночасно інші антигіпертензив­ні засоби, то АТ знову поступово підніметься, тому що вступають у дію ком­пенсаторні механізми: підвищується тонус симпатичної іннервації, збільшується робота серця.
   Для підсилення гіпотензивної дії дихлотіазиду та інших діуретиків рекомендують обмежене вживання харчової солі.
   При тривалому застосуванні препарату можуть спостерігатися гіпокаліємія, гіпохлоремічний алкалоз, загострення подагри та цукрового діабету, підвищення вмісту холестерину ліпопротеїнів низької щільності.
   Препарати з групи петльових діуретиків (фуросемід, кислота етакринова) (стор. 395) рідше використовують для тривалого призначення у хворих на гіпертонічну хворобу. Це зв’язано з тим, що їх вазодилатуюча дія і тривалість ефекту менші, порівняно з тіазидовими похідними. При їх застосуванні, внаслідок швидкої дегідратації, інтенсивно стимулюються механізми, що спричиняють звуження судин. Разом із тим, вони є засобами вибору у хворих на АГ із серцевою та нирковою недостатністю, тому що проявляють високу діуретичну активність при низькій швидкості клубочкової фільтрації, коли інші діуретики не діють.
   Для петльових діуретиків характерний “феномен рикошету” (віддачі): після припинення їх діуретичної дії виділення іонів натрію з організму може зменшуватись до рівня, нижчого за вихідний. Цим пояснюється той факт, що при одноразовому прийомі на добу петльові діуретики можуть істотно не змінювати добову екскрецію іонів натрію. Тому петльові діуретики короткої дії (фуросемід, буметанід) необхідно призначати двічі на добу.
   Калійзберігаючі сечогінні (спіронолактон, амілорид, тріамтерен) (стор.398) мають слабку натрійуретичну та антигіпертензивну активність. Їх звичайно комбінують з іншими діуретиками для попередження гіпокаліємії.


16.4.2. Адреноблокатори

   Із препаратів групи адреноблокаторів для лікування хворих на гіпертонічну хворобу найчастіше використовують b-адреноблокатори (анаприлін, піндолол, атенолол, окспренолол тощо) (стор. 153).
   У механізмі антигіпертензивної дії препаратів цієї групи відіграють роль декілька моментів. Їх негативна іно- та хронотропна дія (блокада b1-адренорецепторів серця) призводить до зменшення хвилинного об’єму крові і до зниження систолічного артеріального тиску. За рахунок гальмування вивільнення реніну під впливом b-адреноблокаторів відбувається зменшення утворення ангіотензину ІІ та альдостерону. Це, у свою чергу, супроводжується зниженням периферичного судинного опору та затримки Na+ і води в організмі. Під дією b-адреноблокаторів активується синтез простацикліну в судинній стінці, зменшується рівень ендогенних катехоламінів. Тривале застосування препаратів сприяє повільному регресу гіпертрофії міокарда та стінок артеріол. У хворих на артеріальну гіпертензію b-адреноблокатори, здатні попередити розвиток інфаркту міокарда, інсульту, серцевих аритмій та серцевої недостатності, покращують якість життя, зменшують смертність.
   Незалежно від особливостей їх фармакодинаміки (наявність або відсутність кардіоселективної дії, внутрішньої симпатоміметичної активності), всі b-адреноблокатори є високоефективними засобами у лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу. Цим препаратам віддають перевагу при таких особливостях хворих на гіпертонічну хворобу: молодий або середній вік, ознаки гіперсимпатикотонії (тахікардія, гіперкінетичний гемодинамічний синдром, супровідна ІХС (стенокардія та інфаркт міокарда), супровідна передсердна та шлуночкова екстрасистолія та тахікардія, гіпертиреоз, мігрень.
   Анаприлін  – b-адреноблокатор неселективної дії (стор. 154) та інші b-адреноблокатори є засобами вибору при лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу, яка супроводжується ішемічною хворобою серця, аритміями та гіпертрофією міокарда.
   Доза анаприліну при стійкій гіпертензії може становити 100-320 мг на добу і більше (на 3-4 прийоми). Лікування препаратом триває не менше 8тижнів. Перед його відміною проводять поступове зменшення дози для профілактики синдрому відміни.
   Анаприлін не використовують для монотерапії гіпертензивної кризи; швидке зниження артеріального тиску, яке він викликає, супроводжується зростанням тонусу симпатичної нервової системи з наступним звуженням судин (через a-адренорецептори). Для попередження такої реакції анаприлін необхідно комбінувати з a-адреноблокаторами.
   Піндолол (віскен) – некардіоселективний (b1+b2) адреноблокатор з вазодилатуючою дією. Остання пов’язана із наявністю в препарату внутрішньої симпатоміметичної активності відносно b2-адренорецепторів периферичних судин. Проявляє також антиангінальну та протиаритмічну дію. Використовують для лікування хворих на гіпертонічну хворобу, ішемічну хворобу серця, передсердні тахіаритмії. Побічні ефекти та протипоказання до застосування такі ж, як в анаприліну.
   Останні дослідження свідчать, що бета-адреноблокатори більш ефективно знижують АТ у представників європеоїдної раси, ніж у негрів. Це пояснюється тим, що у останніх переважає АГ з низькою продукцією реніну. Слід також враховувати, що тривале призначення b-адреноблокаторів у молодих пацієнтів може бути причиною м’язової слабкості та імпотенції. У людей літнього і старого віку істотне значення має негативний вплив препаратів на центральну нервову систему (депресія, сонливість або безсоння, галюцинації).
   Неселективні a-адреноблокатори фентоламін і тропафен (стор. 152) не застосовуються для лікування хворих на гіпертонічну хворобу. Їх здатність блокувати a-адренорецептори використовують для діагностики і симптоматичного лікування феохромоцитоми, при якій підвищення артеріального тиску досягає 200 і більше мм рт. ст. Іноді ці препарати призначають у комплексній терапії хворих із гіпертензивними кризами. На відміну від них, селективні a-адреноблокатори в наш час досить широко використовуються при артеріальній гіпертензії. До селективних a1-адреноблокаторів належать празозин (стор. 152), доксазозин, теразозин. Істотною перевагою a1-адреноблокаторів, порівняно із засобами неселективної дії, є відсутність здатності викликати тахікардію. Крім того, вони мають унікальну властивість – покращують показники ліпідного та вуглеводного обмінів: у сироватці крові зменшується рівень загального холестерину і холестерину ліпопротеїнів низької щільності, збільшується кількість холестерину ліпопротеїнів високої щільності, підвищується чутливість периферичних тканин до інсуліну. Враховуючи це, a1-адреноблокатори є засобами вибору в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію із супровідними дисліпідеміями та цукровим діабетом. У хворих з аденомою простати вони зменшують ступінь обструкції сечовивідних шляхів. Негативною побічною дією цих препаратів є “ефект першої дози” (стор. 152), який у засобів другого покоління (доксазозину, теразозину) проявляється значно менше, ніж у празозину.
   Празозин – a-адреноблокатор селективної дії, який впливає на судинні постсинаптичні a1-адренорецептори. Лікування, як зазначалось вище, починають із дози 0,5-1 мг, яку призначають перед сном. Після цього 6-8 год хворий повинен знаходитися в ліжку. У подальшому празозин призначають по 1 мг 3-4 рази на день, поступово збільшуючи дозу. Ефект настає через декілька днів, але стійка гіпотензивна дія може розвиватись лише через 4-8тижнів. Підтримуючу дозу празозину підбирають індивідуально. Звичайно вона дорівнює 6-15 мг на добу, але може коливатись від 3 до 20 мг.
   При застосуванні препарату, крім “феномену першої дози”, можуть спостерігатися головний біль, запаморочення, безсоння, слабість, диспепсичні розлади, сухість у роті. Празозин протипоказаний вагітним жінкам і дітям до 12 років.
   Лабетолол (трандат) має a- і b-адреноблокуючу активність (стор. 156). Застосовується для лікування хворих на гіпертонічну хворобу і для зняття гіпертензивних криз. Всередину призначають по 0,1 г 2-3 рази на добу, підвищуючи дозу у разі необхідності. Проявляючи достатню антигіпертензивну активність, лабетолол практично не погіршує серцеву діяльність – не впливає на скоротливу функцію міокарда та частоту серцевих скорочень. При гіпертензивних кризах препарат вводять внтурішньовенно повільно. При цьому він не викликає звуження судин, яке можливе при внутрішньовенному введенні b-блокаторів (за рахунок компенсаторного зростання симпатичного тонусу і збудження a-адренорецепторів судин). При застосуванні лабетололу іноді розвивається ортостатична гіпотензія.


16.4.3. Засоби, які впливають на ренін-ангіотензинову систему

   До препаратів, які здатні попередити ефекти такого потужного ендогенного судинозвужуючого агента, як ангіотензин ІІ, належать інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ).
   До ІАПФ належать каптоприл, еналаприл, раміприл, фозиноприл тощо. У механізмі їх антигіпертензивної дії насамперед відіграє роль здатність блокувати ангіотензинперетворюючий (конвертуючий) фермент, з наступним гальмуванням утворення ангіотензину ІІ з ангіотензину І. Це, у свою чергу, призводить до зменшення синтезу альдостерону в корі надниркових залоз, що супроводжується збільшенням виділення натрію і води з організму. Під впливом ІАПФ покращуються нирковий кровотік і процеси фільтрації у нирках. Препарати сприяють збільшенню синтезу таких судинорозширюючих агентів, як простациклін, оксид азоту, депресорні простагландини, передсердний натрійуретичний гормон, зменшенню інактивації брадикініну. При застосуванні ІАПФ знижується активність симпато-адреналової системи, гальмується розвиток гіпертрофії міокарда і гладеньких м’язів судинної стінки.
   ІАПФ є одними з найефективніших сучасних антигіпертензивних агентів. Їх призначають для лікування хворих з різними формами артеріальної гіпертензії, в тому числі ниркового походження. Застосовуються також при застійній серцевій недостатності (стор. 282). Інгібітори АПФ доцільно комбінувати з діуретиками, які виводять з організму калій. З одного боку, це попереджує розвиток гіпокаліємії, з іншого – активацію ренін-ангіотензинової системи, яку спричиняють діуретики. Інгібітори АПФ як антигіпертензивні засоби мають перевагу в таких випадках: супровідна серцева недостатність, безсимптомне порушення функції лівого шлуночка, цукровий діабет, гіпертрофія лівого шлуночка, інфаркт міокарда в анамнезі, підвищена активність ренін-ангіотензинової системи.
   Каптоприл (капотен, тензіомін) – інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту (стор. 282). Розширює периферичні судини, знижує АТ, зменшує явища серцевої недостатності, покращує нирковий кровообіг. Застосовують каптоприл при різних формах артеріальної гіпертензії, в тому числі ниркового походження, при застійній серцевій недостатності.
   Препарат добре всмоктується при прийомі всередину. Максимальна дія спостерігається через 1 год, ефект триває до 12 год. Виділяється з організму нирками, тому при порушенні їх функції каптоприл призначати небажано.
   Призначають по 12,5-50 мг 3 рази на день протягом 20-30 і більше днів. При гіпертензивних кризах іноді застосовують сублінгвально. При прийомі великих доз можуть виникати тахікардія, головний біль, анорексія, спотворення смакових відчуттів, шкірні алергічні реакції, нейтро- та тромбоцитопенія. Нерідко розвивається стійкий сухий кашель. Вважають, що поява цього симптому пов’язана із накопиченням в організмі брадикініну (у фізіологічних умовах він розкладається під впливом АПФ), що призводить до підвищення синтезу простагландину Е2. Кашель не зменшується при призначенні протикашльових засобів й іноді потребує відміни препарату. При застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, які блокують синтез простагландинів (стор.550), інтенсивність кашлю може знижуватись. Каптоприл затримує в організмі іони К+, тому для попередження гіперкаліємії його не можна призначати з препаратами калію або калійзберігаючими діуретиками (стор. 398). Протипоказаний каптоприл й інші ІАПФ при двобічному стенозі ниркових артерій, лейко- і тромбоцитопенії.
   Еналаприл (ренітек) належить до “проліків” (prodrug), які випускаються у неактивній формі, а в процесі метаболізму в печінці перетворюються на активний метаболіт (еналаприлат), який, власне, і проявляє інгібуючий вплив на АПФ. Застосовують його для лікування хворих на гіпертонічну хворобу та застійну серцеву недостатність. Максимальна гіпотензивна дія препарату розвивається через 4-6 год після прийому, триває до 24 годин. Призначають по 5-10-20 мг 1 раз на добу. Виділяється через нирки у вигляді активного метаболіту, тому при нирковій недостатності дозу еналаприлу необхідно зменшувати. При застосуванні препарату можуть спостерігатися ортостатична гіпотензія, шлунково-кишкові розлади, нейтропенія, алергічні реакції тощо. Гіпотензія після перших прийомів інгібіторів АПФ частіше розвивається у хворих із значною дисфункцією серцевого м’яза, у пацієнтів, які отримують сечогінні засоби, інші антигіпертензивні засоби, нітрати. Тому рекомендують для зменшення ризику гіпотонії за декілька днів до початку лікування інгібіторами АПФ відмінити вищевказані препарати.
   Інгібітори АПФ з обережністю призначають при нирковій гіпертензії, тому що функція нирок при стенозі їх артерій підтримується ангіотензиномІІ. Зменшення його рівня може спричинити зниження фільтраційного тиску у капілярах клубочків та швидкості фільтрації. При двобічному стенозі ниркових артерій це може призвести до розвитку гострої ниркової недостатності. Небезпечним ускладненням при лікуванні інгібіторами АПФ може бути ангіо­невротичний набряк.
   У наш час доведено, що застосування ІАПФ, навіть у повній терапевтичній дозі, не призводить до цілковитого гальмування утворення в організмі ангіотензину ІІ. Останній може синтезуватись з інших біологічно активних речовин у багатьох тканинах, у тому числі в серці та периферичних судинах за участю ферменту хімази. Попередити реалізацію фізіологічних ефектів ангіотензину ІІ можуть антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, які блокують АТ1-рецептори. До препаратів цієї групи належать лозартан, валсартан, ірбесартан та ін.
   Лозартан (козаар) – АРА ІІ (стор. 283). За клінічною ефективністю він близький до ІАПФ, але краще переноситься хворими. Не викликає кашлю, ангіоневротичного набряку, лейкопенії. Призначають лозартан по 50 мг 1 раз на добу. Зрідка при його застосуванні виникає запаморочення.


16.4.4. Блокатори кальцієвих каналів
 
   3 групи блокаторів кальцієвих каналів для лікування артеріальної гіпертензії використовують похідні фенілалкіламіну (верапаміл), бензотіазепіну (дилтіазем) та дигідропіридину (ніфедипін, амлодипін) (стор. 293).
   У механізмі антигіпертензивної дії антагоністів іонів кальцію найголовнішу роль відіграє їх здатність блокувати повільні кальцієві канали. У зв’язку з цим зменшується надходження іонів кальцію всередину клітин гладеньких м’язів, знижується їх тонус і артеріальний тиск. Крім того, вони стимулюють продукцію простацикліну в судинній стінці, покращують реологічні властивості крові, проявляють ангіопротекторний та антиатерогенний вплив, зменшують гіпертрофію міокарда. Деякі антагоністи іонів кальцію мають високу антиаритмічну активність (верапаміл, дилтіазем) (стор. 306). Препарати використовують і для тривалого призначення хворим на гіпертонічну хворобу, і для лікування гіпертензивних кризів. Перевагу антагоністам кальцію віддають у таких випадках: у хворих середнього та похилого віку; при ізольованій систолічній гіпертензії; при цукровому діабеті та дисліпідемії; при ураженнях паренхіми нирок; при стабільній стенокардії; при суправентрикулярних тахікардії та екстрасистолії (верапаміл та дилтіазем); при порушенні периферичного кровообігу.
   Ніфедипін  – антагоніст іонів кальцію дигідропіридинового ряду (стор.293). Його гіпотензивна дія проявляється тим яскравіше, чим вищий був вихід­ний тиск. При прийомі всередину ефект розвивається через 0,5-1год, тривалість дії – 4-7 год.
   Ніфедипін застосовують для лікування хворих при різ­них видах гіпертензії, зокрема нирковій. У наш час віддають перевагу пролонгованим формам препарату, які краще переносять­ся хворими і не викликають значних коливань артеріального тиску. Короткодіюча форма ніфедипіну може застосовуватись при гіпертензивній кризі (під’язиковий прийом; таблетку чи капсулу препарату при цьому необхідно розжувати; ефект настає через 1-5 хв, триває до 4 год), а також для лікування артеріальної гіпертензії в дозах не більше 40мг на добу. Останнє можливе у випадку відсутності інших способів ефективного контролю артеріального тиску.
   При застосуванні ніфедипіну часто спостерігаються почервоніння обличчя і шкіри верхньої половини тулуба, головний біль. Можуть бути нудота, запаморочення, сонливість, іноді набряк гомілок. Характерна тахікардія. Препарат протипоказаний при тяжких формах серцевої недостатності, синдромі слабкості синусового вузла, значній артеріальній гіпотензії.
   Амлодипін (амлор, норваск, стамло) – похідне дигідропіридину тривалої дії. Проявляє гіпотензивну та антиангінальну активність. Період напіввиведення препарату становить 36 год. Для ефективного попередження підвищення артеріального тиску його можна призначати 1 раз на добу, зранку, у дозі 5-10 мг. Препарат добре переноситься хворими.
   Іноді для зменшення побічних ефектів антагоністів іонів кальцію – похідних дигідропіридину, які зв’язані з активацією симпато-адреналової системи (збільшення частоти серцевих скорочень, відчуття внутрішнього тремтіння, почервоніння шкіри), їх призначають у комбінації з b-адреноблокаторами. Це дозволяє також підсилити їх антигіпертензивну дію.
   Антигіпертензивна дія верапамілу та дилтіазему розвивається при їх застосуванні у великих дозах (320-480 мг на добу). У наш час віддають перевагу ретардним (пролонгованим) формам цих засобів, які при призначенні невеликої кількості таблеток протягом доби (від 1 до 3) забезпечують ефективний рівень препаратів в організмі. Верапаміл та дилтіазем не викликають активації симпато-адреналової системи і тахікардії. Це зумовлено властивою для них негативною хронотропною дією. Крім того, у верапамілу знайдено антиадренергічну дію – він зменшує концентрацію норадреналіну в крові. Препарати можуть використовуватись внутрішньовенно при гіпертензивних кризах. Артеріальний тиск починає знижуватись через 5 хв після введення, максимальний ефект розвивається через 30-60 хв.
   Згідно з рекомендаціями ВООЗ, вищенаведені групи препаратів є засобами вибору як для початкової монотерапії АГ, так і для подальшого застосування, в тому числі у поєднанні. Разом з тим, кожна з цих груп має особливості застосування і протипоказання (табл. 21).
   Монотерапія гіпертонічної хвороби будь-яким антигіпертензивним засобом може спричинювати запуск компенсаторних механізмів, які призводять до зменшення ефективності лікування. Для попередження цього явища та потенціювання дії препаратів їх часто використовують у поєднанні (табл. 22).
   Менш раціональними вважають комбінації антагоністу кальцію та діуретика, b-адреноблокатора та інгібітора АПФ. Нераціонально поєднувати b-адреноблокатор з антагоністом кальцію типу верапамілу або дилтіазему, антагоніст кальцію і b1-адреноблокатор. Для досягнення цільового артеріального тиску 75 % пацієнтів потребує комбінованої антигіпертензивної терапії.
   Антигіпертензивні засоби другої лінії, незважаючи на високу антигіпертензивну активність і суттєве зменшення частоти ускладнень АГ при їх тривалому застосуванні, на сьогоднішній день використовують значно рідше, ніж препарати першої лінії. Це пов’язано із частим розвитком побічних ефектів, що погіршує якість життя хворих.


16.4.5. Препарати, які знижують тонус вазомоторних центрів

   До препаратів, які зменшують потік судинозвужуючої імпульсації до периферичних судин, пригнічуючи тонус вазомоторних центрів, належать a2-адреноміметики центральної дії (клофелін, метилдофа) та імідазоліни (моксо­нідин, рилменідин).
   Клофелін (гемітон, клонідин), проникаючи через ГЕБ, збуджує постсинаптичні a2-адренорецептори центральних гальмівних нейронів, що розташовані у вентролатеральній частині довгастого мозку. Це, у свою чергу, призводить до зменшення тонусу вазомоторного центру і зниження кількості судинозвужуючих імпульсів, які йдуть по симпатичних нервових волокнах до периферичних судин, що супроводжується зменшенням периферичного судинного опору. Крім того, препарат збільшує тонус ядер блукаючого нерва, викликає брадикардію зі зменшенням хвилинного об’єму крові. Під впливом клофеліну зростає чутливість вазомоторного центру до пригнічуючих впливів із барорецепторів рефлексогенних зон дуги аорти та каротидних синусів. Гіпотензивна дія клофеліну частково пов’язана також із гальмуванням вивільнення реніну (препарат знижує резистентність ниркових судин і покращує кровотік у нирках), його седативним впливом, здатністю стимулювати продукцію судинорозширюючих простагландинів. У великих дозах він збуджує периферичні a2-адренорецептори (пресинаптичні) на закінченнях адренергічних нейронів, що призводить до гальмування вивільнення норадреналіну у синаптичну щілину за принципом негативного зворотного зв’язку. Препарат добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Латентний період становить 30-60 хв, триває гіпотензивна дія 6-12 год. Клофелін застосовують при різних формах гіпертонічної хвороби. Лікування може продовжуватись від декількох тижнів до 6-12 міс. і більше.
   Як і більшість інших антигіпертензивних засобів, клофелін сприяє запуску компенсаторних механізмів, які призводять до затримки натрію та рідини в організмі і, відповідно, до підвищення артеріального тиску та зменшення ефективності лікування. Це відбувається вже через декілька тижнів регуляр­ного застосування препарату. Тому раціонально його комбінувати із сечогінними засобами.
   При гіпертензивних кризах і у випадках високого АТ, коли прийом таблеток не дає необхідного ефекту, клофелін вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Попередньо 1 мл клофеліну розчиняють у 10-20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду і вводять у вену протягом 3-5 хв. У цьому випадку гіпотензивний ефект проявляється через 3-5 хв і зберігається 4-8 год.
   Під час парентерального введення і протягом 1,5-2 год після нього хворий повинен лежати, щоб не розвинувся ортостатичний колапс. Якщо клофелін ввести у вену швидко, може спостерігатися короткочасне підвищення артеріального тиску, що пов’язано зі збудженням під впливом препарату a1-адренорецепторів судин.
   При тривалому застосуванні клофеліну не можна раптово припиняти його прийом. Це пов’язано з небезпекою розвитку синдрому відміни, який проявляється відчуттям страху, безсонням, пітливістю, серцебиттям і різким підвищенням артеріального тиску. Ці явища можна зняти, поновивши призначення клофеліну. Крім вищезазначених, при застосуванні препарату можуть спостерігатися такі побічні ефекти: сонливість, сухість у роті, запаморочення, закрепи, брадикардія. Під час лікування клофеліном заборонено вживати спиртні напої (можливі різке падіння артеріального тиску, втрата свідомості із наступним розвитком амнезії). Наявність седативного ефекту і можливість сповільнення реакції необхідно враховувати, якщо препарат приймають особи, які сідають за кермо або ж професія яких потребує швидкої психічної та фізичної реакції.
   Метилдофа (допегіт, альдомет) є похідним діоксифенілаланіну, який в організмі перетворюється на метилнорадреналін. Для розвитку гіпотензивного ефекту основне значення має утворення цієї сполуки в центральній нервовій системі. Метилнорадреналін є активним a2-адреноміметиком, тому механізм дії метилдофи подібний до механізму дії клофеліну.
   Зниження артеріального тиску після одноразового прийому препарату починається через 4-6 год, продовжується 10-24 год. Проте стійкий гіпотензивний ефект розвивається на 2-5 день застосування метил­дофи. Після припинення прийому артеріальний тиск повертається до вихідного рівня через 2-3 дні. Під впливом препарату покращується нирковий, мозковий та коронар­ний кровообіг. Застосовують метилдофу при різних формах гіпертонічної хвороби, особливо на стадіях ІІА і ІІБ.
   Відміняти метилдофу, як і клофелін, треба поступово. Препарат не викликає явищ ортостатичного колапсу. При його застосуванні можуть спостерігатися седативна дія, головний біль, диспепсичні розлади, почервоніння шкіри, підвищення температури тіла. Зрідка розвиваються лейко-, тромбоцитопенія, гемолітична анемія. Характерним є ураження печінки з виникненням холестатичної жовтяниці. Під час лікування метилдофою треба контролювати функції печінки і картину крові. Препарат протипоказаний при захворюваннях печінки, при феохромоцитомі, вагітності, в жінок, які годують дітей.
   Імідазоліни є новою групою препаратів, які здатні зменшити тонус вазомоторних центрів шляхом блокади імідазолінових І1 рецепторів, що супроводжується гальмуванням вивільнення катехоламінів. За ефективністю вони не поступаються гіпотензивній дії центральних a2-адреноміметиків. На відміну від останніх, у 2 рази рідше викликають побічні ефекти. До блокаторів імідазолінових рецепторів належать моксонідин та рилменідин.
   Моксонідин – ефективний гіпотензивний засіб, який використовують для лікування хворих на артеріальну гіпертензію. Для попередження підйомів артеріального тиску протягом доби препарат достатньо приймати 1 раз на день зранку. Моксонідин добре переноситься хворими, не викликає гальмування психомоторних функцій.


16.4.6. Гангліоблокатори
 
   Препарати з цієї групи колись широко застосовувались при гіпертонічній хворобі. Однак велика кількість побічних реак­цій, розвиток толерантності, мінливість всмоктування з кишечника, а також створення більш безпечних і не менш активних гіпотензивних засобів значно знизили застосування гангліоблокаторів у хворих на гіпертонічну хворобу. До гангліоблокаторів належать бензогексоній, пентамін, арфонад, гігроній (стор. 134). Їх антигіпер­тензивний ефект пов’язаний з блокадою симпатичних гангліїв. Ці препарати, зокрема бензогексоній, призначають в умовах стаціонару при тяжких формах гіпертонічної хвороби: гіпертензивних кризах, порушеннях мозкового та легеневого кровообігу. У цих випадках бензогексоній вводять під шкіру, внутрішньом’язово або внутрішньовенно краплинно. Пентамін призначають у м’язи, внутрішньовенно повільно струминно або краплинно, арфонад та гігроній – внутрішньовенно краплинно. В усіх випадках введення цих препаратів проводять під контролем артеріального тиску і загального стану хворого.
   Як уже зазначалося, в зв’язку з блокадою парасимпатичних гангліїв при застосуванні гангліоблокаторів можуть розвиватися паралітична непрохідність кишечника, парез жовчного міхура, сухість у роті, порушення акомодації, імпотенція. З блокадою симпатичних гангліїв пов’язане таке ускладнення, як ортостатичний колапс, для профілактики якого після ін’єкції гангліоблокаторів хворий повинен протягом 2 год перебувати в горизонтальному положенні.  
   Вони протипоказані при патологічних станах, які супроводжуються значним зменшенням кровотоку в життєво важливих органах, зокрема при гострому інфаркті міокарда, при тяжкій нирковій недостатності, при тромбозах сітківки та судин мозку. Різке зниження артеріального тиску в таких випадках може посилити ішемію.


16.4.7. Симпатолітики

   Симпатолітики діють на рівні пресинаптичних закінчень адренергічних нервів (стор. 156). До них належать резерпін та октадин.
   Резерпін – антигіпертензивний засіб – алкалоїд раувольфії. Антигіпертензивна дія резерпіну пов’язана зі зниженням загального периферичного опору артеріол та брадикардією. Застосовують резерпін та його комбіновані форми при всіх формах гіпертензії. Однак при тяжкому перебігу захворювання у більшості хворих він неефективний.
   Резерпін добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Стійка гіпотензивна дія розвивається через 2-5-7 днів регулярного прийому препарату. Тривалість курсу лікування – 4-6 тижнів. Протягом 1-2 місяців після цього призначається підтримуюча доза – по 0,1 мг на ніч.
   Побічні ефекти, що спостерігаються при застосуванні препарату, описані вище (стор. 157). Оскільки резерпін знижує тонус лише артеріол, не впливаючи на венули, при його застосуванні не розвивається ортостатичний колапс. Резерпін протипоказаний при виразковій хворобі, при серцево-судинній декомпенсації із значною брадикардією, при схильності до депресії, при бронхіальній астмі, обструктивному бронхіті. Незважаючи на те, що резерпін спричиняє підвищення продукції аденогіпофізом пролактину і стимулює галакторею, його не можна призначати жінкам, що годують дітей. Препарат виділяється з молоком, а новонароджені і діти молодшого віку надзвичайно чутливі до нього. Резерпін може викликати важке пригнічення центральної нервової системи з порушенням смоктального рефлексу та носового дихання навіть у тих дітей, матері яких у кінці вагітності отримували його для зниження артеріального тиску.
   Октадин  проявляє сильну гіпотензивну дію, пов’язану із зниженням периферичного опору судин, має здатність покращувати мозковий та легеневий кровотоки (стор. 157).
   Призначається всередину, з поступовим збільшенням дози на 0,5 таблетки кожні 3-5 днів, до 3 таблеток на добу. Стійка гіпотензивна дія розвивається через 4-7 днів. При правильно підібраній дозі октадин викликає зниження артеріального тиску у всіх стадіях гіпертонічної хвороби, в тому числі при ІІБ і ІІІ.
   На початку застосування препарату може виникати пресорна реакція тривалістю декілька годин. Тому лікування октадином треба розпочинати в стаціонарі. Характерний розвиток ортостатичного колапсу та інших побічних ефектів.


16.4.8. Антигіпертензивні засоби міотропної дії

   Дибазол – антигіпертензивний препарат із групи міо­тропних спазмолітичних засобів. Проявляє судинорозширюючу, спазмолітичну і гіпотензивну дії. Дибазол використовують при загостреннях гіпертонічної хвороби, гіпертензивних кризах. В останньому випадку вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово по 3-4 мл 1 % розчину або 6-8 мл 0,5 % розчину. При загостренні гіпертонічної хвороби дибазол вводять у м’язи по 2 мл 1 % розчину (4-6 мл 0,5 % розчину) 2-3 рази на день, протягом 8-14 днів. Всередину препарат призначають по 0,02-0,05 г 2-3 рази на день 3-4 тижні.
   Дибазол застосовують також при спазмах гладенької мускулатури внутрішніх органів – при виразковій хворобі, пілороспазмі тощо. Препарат має помірні імуностимулюючі властивості. Добре переноситься хворими.
   Апресин (гідралазин) – міотропний антигіпертензивний засіб, вазодилатуюча дія якого насамперед стосується артеріол. При ентеральному призначенні латентний період становить до 1 год, тривалість дії – 6-8 год. Швидкість метаболізму апресину у печінці зумовлена генетично і може істотно відрізнятися у пацієнтів, що необхідно враховувати при тривалому призначенні препарату. Застосовують апресин для лікування різних форм гіпертонічної хвороби, особливо при переважанні підвищення периферичного судинного опору. Іноді його вводять внутрішньовенно повільно при гіпертензивних кризах. Дія розвивається через 10-20 хв, триває 2-6 год. Широке застосування апресину обмежується його негативними побічними ефектами. Спостерігаються запаморочення, пітливість, нудота, блювання, набряки, алергічні реакції, синдром червоного вовчака, зрідка – розвиток ортостатичного колапсу. При тривалому призначенні препарату його необхідно відміняти, поступово знижуючи дозу. Характерним ускладненням при застосуванні апресину є підвищення симпатичного тонусу й активація серцевої діяльності, що може спровокувати напад стенокардії у хворих на ішемічну хворобу серця. Препарат протипоказаний при інфаркті міокарда та нападі стенокардії.
   Магнію сульфат – антигіпертензивний препарат з групи міотропних спазмолітичних засобів. Випускається в порошку, в ампулах по 5, 10 і 20 мл 25 % розчину. Гіпотензивну дію магнію сульфат проявляє лише при парентеральному введенні – внутрішньом’язовому або внутрішньовенному. Механізм цього впливу пов’язаний із міотропною спазмолітичною дією препарату на судини. З іншого боку, препарат пригнічує тонус вазомоторних центрів, має слабку гангліоблокуючу активність.
   Магнію сульфат застосовують під час гіпертензивних криз. Вводять внутрішньом’язово по 5-10 мл 25 % розчину кожні 6 годин. Можна застосовувати внутрішньовенно краплинно у вигляді 3 % розчину протягом 1 год. Швидке внутрішньовенне введення препарату призводить до пригнічення дихального центру і навіть зупинки дихання. У такому випадку треба негайно ввести внутрішньовенно розчин кальцію хлориду, який за впливом на ЦНС є антагоністом магнію.
   Раніше магнію сульфат використовувався для лікування ранніх стадій гіпертонічної хвороби: 15-20 щоденних внутрішньом’язових ін’єкцій 25 % розчину по 5-20 мл. При цьому, внаслідок подразнюючої дії препарату, часто утворюються болючі інфільтрати.
   Магнію сульфат показаний також при пізніх токсикозах вагітності (по 10-20 мл 25 % розчину в м’язи 1-2 рази на добу). При судомах його вводять внутрішньом’язово по 5-20 мл 25 % розчину.
   До міотропних спазмолітичних засобів належить натрію нітропрусид. Використовується для екстреного зниження артеріального тиску при гіпертензивних кризах будь-якої етіології, при гострій лівошлуночковій недостатності тощо. Гіпотензивний ефект після його внутрішньовенного введення розвивається через 2-5 хв, через 5-15 хв після закінчення введення АТ повертається до вихідного рівня. Тому препарат застосовують лише внутрішньовенно краплинно. Для цього вміст ампули (50 мг) розчиняють в 250, 500 або 1000 мл 5 % розчину глюкози (кількість препарату в 1 мл таких розчинів відповідно 200, 100 і 50 мкг). При тривалій інфузії натрію нітропрусиду (від однієї до декількох діб) її швидкість не повинна перевищувати 2,5 мкг/кг за хвилину. Перед відміною швидкість його інфузії необхідно поступово зменшувати, тому що при різкому припиненні введення гіпертензія може швидко відновитися. Натрію нітропрусид сприяє розвитку ортостатичного колапсу, тому під час і 2 год після припинення його введення хворий повинен лежати.
   Передозування натрію нітропрусиду може викликати такі ж симптоми, як отруєння ціанідами, тому що в процесі його біотрансформації утворюється тіоціанат – похідне синильної кислоти. У цих випадках необхідне специфічне антидотне лікування. Хворому вводять метиленовий синій у вигляді хромосмону, оксикобаламін, дають вдихати амілнітрит, застосовують натрію тіосульфат.


16.4.9. Активатори калієвих каналів

   До активаторів калієвих каналів належать міноксидил, пінацидил, нікоран­дил, діазоксид тощо. Механізм їх спазмолітичного впливу на гладенькі м’язи пов’язаний зі здатністю препаратів відкривати калієві канали з наступною гіперполяризацією клітинної мембрани. Це призводить до гальмування надходження іонів кальцію всередину клітин гладеньких м’язів та супроводжується їх розслабленням. Як антигіпертензивні засоби використовують міноксидил, пінацидил та діазоксид, інші препарати-активатори калієвих каналів знайшли застосування в лікуванні ішемічної хвороби серця, бронхіальної астми.
   Міноксидил – активатор калієвих каналів, який звичайно призначають хворим при тяжкому перебігу артеріальної гіпертензії, особливо на грунті ниркової недостатності. Його використовують також у випадку неефективності інших лікувальних агентів. Середня терапевтична доза препарату становить 10-20 мг на добу. При застосуванні міноксидилу може підвищуватись активність симпато-адреналової системи, виникати затримка натрію і води в організмі, збільшуватись маса тіла, розвиватись гірсутизм.
   Діазоксид (еудемін, гіперстат) зменшує скоротливу активність прекапілярних артеріол, що призводить до зниження загального периферичного опору судин. При внутрішньовенному введенні препарату його гіпотензивна дія розвивається відразу, максимальний ефект настає через 2-5 хв, дія продовжується 4-24 год. Застосовують при гіпертензивних кризах. Вводять внутрішньо­венно швидко по 75-100 мг. Сумарна доза не повинна перевищувати 600 мг. При цьому хворий повинен знаходитись у лежачому положенні для профілактики ортостатичного колапсу. Повільне введення препарату (протягом 30 хв) безпечніше, але менш ефективне. Діазоксид при застосуванні всередину знижує артеріальний тиск більш поступово. Але його використання для лікування хворих на гіпертонічну хворобу обмежується негативними побічними ефектами. Препарат є сильним релаксантом матки, тому його введення під час пологів може призвести до порушення пологової діяльності.


16.4.10. Принципи лікування гіпертензивної кризи

   Тяжкий перебіг гіпертонічної хвороби часто супроводжується розвитком гіпертензивної кризи – стану, який характеризується значним підвищенням артеріального тиску, розладами мозкової та серцевої діяльності. Лікування цього ускладнення здійснюється за такими принципами: а) зниження АТ під строгим його контролем протягом усього періоду кризи; б) зниження проникності судинної стінки; в) призначення засобів, які покращують мозковий, коронарний та нирковий кровообіг; г) нормалізація гемокоагуляційної системи та попередження тромбоутворення; д) оксигенотерапія; ж) застосування засобів, які нормалізують психічну діяльність, зокрема транквілізаторів; з) дієта з обмеженням солі, рідини, жирів.
   Для зниження артеріального тиску хворому з гіпертензивною кризою вводять клофелін внутрішньом’язово або внутрішньовенно краплинно, дибазол у вену або в м’яз. Проводять тривалу інфузію у вену натрію нітропрусиду або нітрогліцерину. Можна застосовувати сублінгвально ніфедипін. Показане підшкірне або внутрішньом’язове введення бензогексонію. Цей препарат та інші гангліоблокатори вводять також у вену краплинно. Використовують анаприлін, краще в комбінації з альфа-адреноблокаторами. Показаний лабетолол (a- і b-адреноблокатор) для повільного введення у вену. Можлива внутрішньовенна інфузія каптоприлу або еналаприлу, апресину. З групи нейролептичних засобів добру гіпотензивну дію проявляють аміназин та дроперидол, які застосовують внутрішньовенно повільно або краплинно. Хворому призначають магнію сульфат внутрішньом’язово або внутрішньовенно краплинно, еуфілін та фуросемід внутрішньовенно повільно. Показане парентеральне введення діазепаму тощо. Як правило, після зняття гіпертензивної кризи хворого переводять на підтримуючі дози антигіпертензивних засобів, які поступово зменшують (табл. 23).
   Із перерахованих вище засобів звичайно обирають ті препарати, які необхідні конкретному хворому.
   Для лікування гіпертонічної хвороби, поруч із сучасними антигіпертензивними препаратами, можуть бути застосовані лікарські рослини: барвінок малий, буркун лікарський, глід колючий, грицики звичайні, живокіст лікарський, ягоди калини, кріп, нагідки, ожина, омела біла, рута запашна, синюха блакитна, собача кропива, спориш, сухоцвіт болотяний тощо. 2-3 столові ложки сухої або свіжої трави грициків звичайних настоюють в 1 склянці окропу 15 хв, випивають напар протягом дня за 3 рази. На 1 склянку окропу беруть 1 столову ложку квіток глоду колючого, настоюють 10 хв. П’ють по 1 склянці тричі на день. 1 столову ложку суміші квіток глоду, плодів глоду, трави хвоща польового, трави омели білої, квіток арніки гірської і деревію, у співвідношенні 3:3:3:3:1:4, настоюють у 1 склянці окропу і п’ють по 1/4 склянки 4 рази на день.
   Препарати
   Дихлотіазид (Dichlothiazidum) – таблетки по 0,025 г і 0,1 г.
   
Фуросемід (Furosemidum) – таблетки по 0,04 г; ампули по 2 мл 1 % розчину.
   Клопамід (Сlopamidum) – таблетки по 0,02 г.
   Каптоприл (Captoprilum) – таблетки по 0,0125 г, 0,025 г, 0,05 г.
   Еналаприл (Enalaprilum) – таблетки по 0,005 г, 0,01 г, 0,02 г; ампули по 1 мл 0,125 % розчину.
   Лозартан (козаар) (Losartan, Cozaar) – таблетки по 0,05 г.
   Анаприлін (Anaprilinum) – таблетки по 0,01 г, 0,04 г; ампули по 1 мл і 5мл 0,1 % розчину.
   Атенолол (Atenololum) – таблетки по 0,05 г, 0,01 г.
   Метопролол (Metoprololum) – таблетки по 0,05 г, 0,1 г.
   Празозин (Prazosinum) – таблетки по 0,001 г, 0,002 г, 0,005 г.
   Апресин (гідралазин) (Apressinum, Hydralazinum) – таблетки по 0,01 г, 0,025 г; ампули по 1 мл 2 % розчину.
   Фенігідин (ніфедипін) (Phenihydinum, Nifedipinum) – таблетки по 0,01 г; 0,02 г.
   Клофелін (Clophelinum) – таблетки по 0,000075 г, 0,00015 г; ампули по 1мл 0,01 % розчину.
   Метилдофа (Methyldopha) – таблетки по 0,25 г.
   Бензогексоній (Benzohexonium) – таблетки по 0,1 г, 0,25 г; ампули по 1мл 2,5 % розчину.
   Резерпін (Reserpinum) – таблетки по 0,0001 г, 0,00025 г.
   Октадин (Octadinum) – таблетки по 0,025 г.
   Дибазол (Dibazolum) – таблетки по 0,002 г, 0,005г, 0,02 г; ампули по 2 і 5 мл 0,5 % розчину; 1 % по 1 мл і 5 мл.
   Магнію сульфат (Magnesii sulfas) – ампули по 5 мл, 10 мл і 20 мл 25 % і 20 % розчину.
   Натрію нітропрусид (Natrii nitroprussidum) – ампули по 0,025 г, 0,05 г.