Глава 11


Глава 11. Протиепілептичні засоби

   Протиепілептичні засоби (антиконвульсанти) – це лікарські препарати, які вибірково попереджують або усувають прояви епілепсії – хронічного захворювання, що характеризується періодичною появою пароксизмів (судом чи їх еквівалентів). Як гетерогенний симптомокомплекс це захворювання дуже поширене у світі. У США, наприклад, хворіє близько 1 % населення. Стандартна протиепілептична терапія ефективна лише у 80 % хворих, тоді як у 20 % епілепсія лікуванню не піддається.
   Судоми – це стан тимчасової дисфункції мозку, який викликається аномальними нейрональними розрядами. Вони супроводжують багато захворювань: від інфекційних до злоякісних і травм чи запальних процесів мозку. Певне значення має також спадковість.
   Розрізняють парціальні і генералізовані судоми. До парціальних відносять: а) прості парціальні судоми, б) складні парціальні судоми і в) вторинно генералізовані парціальні судоми, а до генералізованих: а) генералізовані тоніко-клонічні судоми (grand mal – великі напади), б) абсанс (petit mal – малі напади), в) тонічні судоми, г) атонічні судоми, д) клонічні і міоклонічні судоми, е) інфантильні спазми.
   Найбільш суттєве практичне значення мають великі судомні напади (grand mal), малі напади епілепсії (petit mal), психомоторні напади, клонус-епілепсія тощо. Великі напади – це генералізовані тоніко-клонічні судоми з втратою свідомості. Через декілька хвилин вони припиняються, а загальне пригнічення ЦНС продовжується ще деякий час. Малі напади епілепсії характеризуються короткочасною втратою свідомості (до 1 хв). Поряд із цим, можуть спостерігатися посмикування м’язів обличчя й інших груп м’язів. Психомоторні напади проявляються розладом поведінки, неусвідомленими немотивованими вчинками, про які хворий не пам’ятає. Вони нерідко супроводжуються затьмаренням свідомості й автоматизмом. При цьому судоми не виникають. Клонус-епілепсія проявляється короткочасними судомними посмикуваннями. Дуже небезпечною формою великих нападів епілепсії є епілептичний статус, коли вони мають тривалий характер, або настають один за одним з дуже короткими інтервалами, у міжнападний період свідомість не відновлюється. Хворий може померти від асфіксії, серцевої недостатності, набряку мозку.
   Враховуючи те, що протиепілептичні препарати хворі приймають місяцями і роками, до них пред’являються наступні вимоги. Вони повинні бути дуже активними і мати велику тривалість дії при різних формах епілепсії, добре абсорбуватися в ШКТ, небажана у них наявність таких супровідних властивостей, як седативний, гіпнотичний і інші побічні ефекти алергічної і неалергічної природи. Вони не повинні викликати кумуляцію, звикання і лікарську залежність, бути малотоксичними і мати велику широту терапевтичної дії. Однак жоден із сучасних протиепілептичних засобів цілковито не відповідає цим вимогам.
   Сучасний арсенал протисудомних лікарських засобів досить великий, але недостатній для лікування всіх форм епілепсії. Броміди (калію бромід) були першими протисудомними препаратами, які введені в фармакотерапію епілепсії ще в 1857 році Чарльзом Лококом. У 1917 р. був застосований фенобарбітал, в 1938 р. – дифенін, в період до 1960 р. – ще 13 нових препаратів, потім – ще декілька. Серед них є похідні барбітурової кислоти (фенобарбітал, гексамідин), гідантоїну (дифенін), оксазолідиндіону (триметин), суксиніміди (етосуксимід), кислота вальпроєва і її солі тощо. Залежно від хімічної будови і фармакологічних властивостей, ці препарати проявляють переважну активність при тій чи іншій формі епілепсії. Враховуючи це, прийнято виділяти 2 групи протиепілептичних засобів: а) препарати, що застосовуються при парціальних і генералізованих тоніко-клонічних судомах (дифенін, гексамідин, карбамазепін, фенобарбітал, похідні вальпроєвої кислоти) і б)препарати, що застосовуються при генералізованих судомах (триметин, етосуксимід, кислота вальпроєва, натрію вальпроат).
   До протиепілептичних препаратів відносяться також засоби інших фармакологічних груп, зокрема деякі бензодіазепіни, ацетазоламід, броміди тощо.
   Кожен протиепілептичний засіб відрізняється особливостями своєї фармакодинаміки, фармакокінетики і механізму дії. Останій завжди дуже складний і ще недостатньо вивчений. Однак в узагальненій формі прийнято виділяти 3 основні механізми протиепілептичної дії препаратів, зокрема: 1) полегшення ГАМК-залежної (інгібуючої) передачі; 2) пригнічення збуджуючої (звичайно глутаматергічної) передачі і 3) модифікація іонних струмів.
   Протисудомні препарати, незважаючи на різноманітність структури і властивостей, мають багато подібних фармакокінетичних ефектів. Усі вони досить активно абсорбуються в ШКТ, більшість лише в незначній мірі зв’язуються з білками плазми. Виводяться з організму переважно печінкою. Плазматичний кліренс порівняно низький, тому більшість із них вважаються препаратами серед­ньої і тривалої дії. Для значної частини цих препаратів ТЅ становить 12 год.
   Ефективність лікування епілепсії визначається точністю діагностики, оптимальністю вибору лікарського засобу, його дози і режиму використання для створення і підтримання упродовж тривалого часу терапевтичної концентрації, своєчасного попередження й усунення негативних ефектів тощо. Помилки в діагностиці судом часто призводять до призначення невідповідних препаратів, а отже до неефективності лікування, а передозування і неправильний режим використання препаратів – до появи побічних реакцій і ускладнень.
   В основу клінічної класифікації протиепілептичних засобів покладений характер судом (табл. 14).

Таблиця 14


Застосування протиепілептичних засобів

   Для лікування генералізованих тоніко-клонічних судом, як і всіх видів парціальних, використовуються препарати першої групи – дифенін, карбамазепін, фенобарбітал, а також препарати вальпроєвої кислоти;
   – абсансу – етосуксимід, триметин, клоназепам, натрію вальпроат;
   – специфічних міоклонічних судом – вальпроат, бензодіазепіни;
   – атонічних судом, нечутливих до всіх протиепілептичних засобів – бензодіазепіни;
   – інфантильних спазмів – бензодіазепіни, кортикотропін, преднізолон.
   Дуже відповідальним є лікування епілептичного статусу. Для цього використовують внутрішньовенне введення сибазону (20-30 мг), дифеніну-натрію (13-18 мг/кг зі швидкістю 50 мг/хв), фенобарбіталу-натрію (100-200 мг повторно до 400-800 мг), а також лідокаїну, серцево-судинних засобів, дихальних аналептиків, діуретиків тощо. Протипоказані камфора, сульфокамфокаїн (підвищують судомну готовність нейронів головного мозку).
   Важливим є також попередження синдрому відміни, який може розвинутись після раптового припинення прийому протиепілептичних засобів, особливо першої групи. Тому припинення слід проводити шляхом зменшення дози препарату дуже повільно (протягом тижнів-місяців).
   Дифенін (дилантин) – один із найдавніших і найефективніших протиепілептичних засобів, як при первинно, так і вторинно генералізованих і парціальних судомах. Позбавлений седативних властивостей.
   Механізм протисудомної дії дифеніну досить складний. Він блокує натрієві канали, впливає на потік калію і кальцію, концентрацію амінокислот і нейромедіаторів (норадреналіну, ГАМК і ацетилхоліну), стимулює захоплення дофаміну, знижує активність моноаміноксидази, стабілізує ліпідні мембрани нервових клітин. Пригнічує утворення вторинних потенціалів дії.
   У ШКТ абсорбується повільно, але майже повністю. Легко зв’язується з білками плазми крові. Кумулюється в ендоплазматичному ретикулумі клітин мозку, печінки, м’язів. Метаболізується переважно гідроксилюванням до 5-(р-гідрокси-феніл)-5-фенілгідантоїну, потім кон’югується з глюкуроновою кислотою. Метаболіти клінічно неактивні. Вони, як і невелика кількість незміненого дифеніну, виводяться нирками. Період напіввиведення триває від 12до 36 год. Стаціонарного рівня концентрація досягає через декілька днів.
   Терапевтичний ефект дифеніну проявляється при концентраціях у плазмі 10-20мкг/мл. Для досягнення мінімальної концентрації (10 мкг/мл) препарат призначають у дозі 0,3 г/день (3 таблетки), незалежно від маси тіла хворого. При відсут­ності стійкого лікуючого ефекту дозу дифеніну поступово збільшують, в середньому на 25-30 мг/добу, для створення більш високої концентрації, але в межах терапевтичних рівнів. Однократне більш значне збільшення дози, наприклад, з 0,3 г/день до 0,4 г/день, недопустимо, тому що дуже часто призводить до інтоксикації. У дітей початкова доза дифеніну не може перевищувати 0,005 г/день.
   При комбінації дифеніну з іншими лікарськими засобами слід враховувати, що він може індукувати мікросомальні ферменти печінки, прискорювати метаболізм деяких із них. Інші індуктори цих ферментів (фенобарбітал, карбамазепін) прискорюють гідроксилювання дифеніну, знижують його стабільні концентрації в плазмі і зменшують терапевтичну ефективність. Ізоніазид, як і інші похідні ГІНК, навпаки, інгібуючи мікросомальні ферменти печінки, гальмують біотрансформацію дифеніну, тим самим сприяють підвищенню стабільних концентрацій його, провокуючи інтоксикацію.
   У процесі лікування дифеніном нерідко виникають негативні ефекти. Зокрема, рано з’являється ністагм, втрачається плавність рухів очей, виникають диплопія й атаксія. У таких випадках слід зменшити дозу. Можлива гіперплазія ясен і надмірне оволосіння. При тривалому лікуванні у хворих може розвинутись огрубіння рис обличчя, помірна нейропатія. Можливе порушення обміну вітамінів, зокрема вітаміну Д з появою ознак остеомаляції, фолієвої кислоти і вітаміну В12 з розвитком мегалобластичної анемії. Типова шкірна висипка вказує на гіперчутливість хворого до дифеніну. Можливі тяжкі ексфоліативні ураження шкіри, лімфоаденопатія, гранулоцитопенія в поєднанні з лихоманкою і висипкою.
   Карбамазепін (фінлепсин) – препарат, який, крім протиепілептичної дії, має антидепресивні властивості. Подібно до дифеніну, карбамазепін у терапевтичних дозах блокує натрієві канали і високочастотні нейроканальні розряди, утруднює синаптичну передачу, пригнічує захоплення і вивільнення норадреналіну з синаптосом мозку. Його дія не залежить від ГАМКергічної системи.
   Абсорбується карбамазепін у травному тракті повністю, хоча й повільно: максимальна концентрація в плазмі досягається через 6-8 год після прийому. Під час травлення в шлунку всмоктування уповільнюється. З білками крові зв’язується 70 % препарату. Індуктор мікросомальних ферментів печінки. Період напіввиведення на початку лікування не перевищує 36 год, потім зменшується до 20 год і менше. Повністю метаболізується до 10,11-дигідрокси-деривату, потім кон’югується.
   Як активний індуктор мікросомальних ферментів печінки карбамазепін прискорює біотрансформацію деяких протиепілептичних засобів і тим самим сприяє зменшенню стабільної їх концентрації, перш за все дифеніну, гексамідину, етосуксиміду, кислоти вальпроєвої, клоназепаму. Кислота вальпроєва і її солі інгібують метаболізм карбамазепіну і тим самим сприяють підвищенню його стабільної концентрації. Інші протиепілептичні засоби, зокрема дифенін і фенобарбітал, навпаки, можуть знижувати стабільні концентрації карбамазепіну через індукцію вказаних ферментів.
   Карбамазепін вважають препаратом вибору при парціальних судомах. Він ефективний при ранньому лікуванні хворих з генералізованими тоніко-клонічними судомами. Застосовують також у поєднанні з дифеніном у тих пацієнтів, стан яких важко контролювати. Як і етосуксимід, рекомендується також при лікуванні невралгії трійчастого нерва.
   Карбамазепін ефективний у дітей у дозах 15-25 мг/кг/добу, у дорослих– від 0,6 г до 0,9 г на добу в 3-4 прийоми.
   Із токсичних проявів карбамазепіну найбільш частими вважають диплопію й атаксію, менш частими – помірне порушення діяльності травного тракту, втрату рівноваги; у великих дозах – сонливість, рідше – гіпонатріємію і гіпергідратацію. Можлива дисфункція печінки, дуже рідко – апластична анемія і гранулоцитопенія.
   Фенобарбітал, крім седативних і снодійних властивостей (стор. 200), проявляє протиепілептичну дію при парціальних і генералізованих тоніко-клонічних судомах, особливо у грудних дітей і в лікуванні епілептичного статусу у дорослих. Ефективний при хореї і спастичних паралічах.
   Механізм протиепілептичної дії фенобарбіталу вивчений недостатньо, хоча відомо, що він пригнічує збуджуючі сигнали, але стимулює гальмівні. Він селективно пригнічує активність аномальних нейронів, виникнення та розподіл імпульсів. Як і дифенін, фенобарбітал блокує високочастотні повторні розряди нейронів, впливаючи на потік іонів натрію. Підсилює ГАМК-залежний потік шляхом подовження часу відкриття хлорних каналів.
   Терапевтичні протиепілептичні концентрації фенобарбіталу в плазмі більшості хворих складають 10-40 мкг/мл. Тому для лікування епілепсії призначають його, починаючи з дози 0,05 г 2 рази на день. Поступово її збільшують до тих пір, поки не зникнуть напади, але не більше 0,6 г на добу. В цих дозах у хворих повністю зберігаються розумова і фізична працездатність.
   Етосуксимід (суксилеп, пікнолепсин) – препарат, запропонований виключно для лікування petit mal. Досить ефективний і безпечний. Йому відведена роль препарату першого вибору при малих нападах, перш за все, через гепатотоксичність альтернативного препарату – кислоти вальпроєвої.
   Механізм дії етосуксиміду і його аналогів (феносуксиміду і метсуксиміду), можливо, пов’язаний з кальцієвими каналами. Вони пригнічують Na+,К+-АТФазу, гальмують церебральний метаболізм та інгібують ГАМК-амінотранс­феразу. Правда, ці ефекти не виявляються в терапевтичних концентраціях. Етосуксимід суттєво знижує низькопорогові потоки іонів кальцію (Т1 тип) в таламічних нейронах. Вважають, що потоки Са2+ цього типу відіграють роль водія ритму в таламічних нейронах, генеруючи ритмічні кіркові імпульси petit mal. Пригнічення їх, можливо, є основою ефективності етосуксиміду.
   Етосуксимід повністю абсорбується після перорального прийому. Максимальні рівні в плазмі досягаються через 3-7 год. Рівномірно розподіляється в організмі, але не проникає в жирову тканину. Не зв’язується з білками крові, тому концентрація в спінальній рідині аналогічна концентрації в плазмі.
   Етосуксимід повністю метаболізується переважно гідроксилюванням з наступною кон’югацією й екскрецією.
   Терапевтичної концентрації (60-100 мкг/мл) досягають прийомом 0,75-1,5 г/день препарату (в 2 прийоми). Для нього характерне лінійне співвідношення дози і стабільних рівнів у плазмі.
   При поєднанні етосуксиміду з кислотою вальпроєвою кліренс етосуксиміду знижується і підвищується його стабільна концентрація через пригнічення власного метаболізму.
   Найчастішим негативним проявом лікування етосуксимідом є подразнення ШКТ, що проявляється болем, нудотою і блюванням. Це запобігається призначенням препарату в мінімальних терапевтичних дозах з поступовим підвищенням їх до вираженого лікуючого ефекту. При наявності такого негативного ефекту слід тимчасово зменшити дозу. Інші небажані прояви – сонливість або втомлюваність, значно рідше – головний біль.
   Кислота вальпроєва (ацедипрол, апілепсин) і натрію вальпроат – відносно нова група протиепілептичних засобів. Оскільки вони повністю іонізуються при фізіологічних значеннях рН організму, слід допустити, що активним елементом кислоти вальпроєвої і її солей є іон вальпроату.
   Ці препарати є представниками великого класу жирних кислот з протисудомною активністю. Ця дія найбільшою мірою проявляється при наявності п’ятиатомного вуглецевого ланцюга. Аміди й ефіри кислоти вальпроєвої також мають протисудомну активність.
   Подібно до дифеніну і карбамазепіну, кислота вальпроєва в терапевтичних дозах блокує високочастотну імпульсацію в нейронах. Можливо, її дія – наслідок впливу на потік іонів натрію. Крім того, препарат збільшує рівень ГАМК в мозку, але це настає вже після прояву протисудомної дії. У високих концентраціях вальпроат підвищує проникність мембран для іонів калію, викликаючи їх гіперполяризацію. Мабуть, провідним у протисудомній дії препарату є прямий вплив на калієві канали.
   Вальпроат досить ефективний при абсансі. Якщо етосуксимід є препаратом вибору при ізольованому абсансі, вальпроату надається перевага тоді, коли виникає генералізація судом в тоніко-клонічні. Вальпроат унікальний за своєю ефективністю при міоклонічних судомах. Він проявляє лікуючий ефект при генералізованих судомах, особливо первинно генералізованих, а також при атонічних парціальних судомах.
   При пероральному прийомі вальпроат добре абсорбується в ШКТ. Його біодоступність перевищує 80 %. Максимальної концентрації досягає через 2год. Після їди абсорбція препарату сповільнюється, токсичність зменшується. В крові вальпроат на 90 % зв’язується з білками плазми, тому розподіляється майже повністю в позаклітинній рідині. Близько 20 % препарату виділяється у вигляді кон’югату, решта спочатку окислюється до декількох метаболітів, які також кон’югуються. ТЅ коливається в межах 9-18 год.
   Терапевтичні концентрації вальпроату коливаються в межах 50-100 мкг/мл, що забезпечується прийомом в дозах від 25-50 мг/кг/день до 60 мг/кг/день і більше.
   Вальпроат здатний витісняти дифенін із зв’язку з білками плазми, а також пригнічувати метаболізм фенобарбіталу, дифеніну і карбамазепіну, що сприяє підвищенню їх концентрації в крові.
   Із дозозалежних побічних ефектів вальпроату найчастіше виникають нудота, блювання, біль у животі, печія. Тому прийом слід починати з мінімальних доз, поступово їх збільшуючи. Тимчасове зменшення сприяє зникненню порушень з боку ШКТ. Седативний ефект виникає рідко, але при поєднанні з фенобарбіталом він може бути досить сильним. При передозуванні може виникнути легкий тремор. В окремих хворих збільшується маса тіла через підвищення апетиту, випадає волосся. Тяжкими ускладненнями вважають ураження печінки і тромбоцитопенію. Ризик ураження печінки досить значний у дітей до 2-х років і при лікуванні декількома протиепілептичними препаратами одночасно. Тому необхідний постійний контроль за функцією печін­ки впродовж усього періоду лікування.
   Бензодіазепіни також відіграють важливу роль у лікуванні епілепсії. Характеризуються різноманітною протиепілептичною активністю і різними механізмами дії. Сибазон (стор. 224) при внутрішньовенному введенні ефективно усуває тривалу судомну готовність, особливо генералізований клоніко-тонічний епілептичний статус, і тому є препаратом вибору при цій патології. Використовується також у поєднаній терапії. Тривале пероральне застосування менш ефективне через швидкий розвиток толерантності. Клоназепам – препарат тривалої дії, ефективний при абсансах. Як один із кращих протисудомних препаратів, він ефективний при міоклонічних судомах. Оскільки клоназепам має значні седативні властивості, особливо на початку лікування, то призначається в мінімальних дозах, потім дуже повільно (упродовж багатьох тижнів) підвищують їх до 0,1-0,2 мг/кг/добу. Нітразепам застосовують при інфантильних спазмах і міоклонічних судомах. Менш ефективний, ніж клоназепам.
   Бензодіазепіни добре всмоктуються, вільно розподіляються й інтенсивно метаболізуються з утворенням багатьох активних метаболітів. Швидкість розподілу в організмі відрізняється від швидкості розподілу інших протисудомних препаратів. Дія починається дуже швидко, період напіввиведення сягає 20-40 год.
   Обмежує застосування бензодіазепінів як протиепілептичних засобів, по-перше, значний седативний ефект, небажаний при лікуванні епілептичного статусу і при підтримуючій терапії, по-друге – толерантність, у зв’язку з чим через декілька місяців їх доводиться відміняти через втрату ефективності.
   Калію бромід у наш час використовується лише при судомах у хворих на порфірію, коли інші антиконвульсанти протипоказані. З цією метою його призначають дорослим у дозах 3-6 г/день. Механізм протиепілептичної дії невідомий. Часто викликає побічні реакції: шкірну висипку, пригнічення тощо.
   Препарати
   Дифенін (Dipheninum) – таблетки по 0,117 г.
   Карбамазепін (Carbamazepinum) – таблетки по 0,2 г.
   Етосуксимід (Ethosuximidum) – капсули по 0,25 г.
   Кислота вальпроєва (Acidum valproicum) – таблетки по 0,1 г і 0,25 г.
   Натрію вальпроат (Natrii valproаs) – таблетки по 0,15 г, 0,2 г, 0,3 г і 0,5г; капсули по 0,15 г і 0,3 г.