Глава 10. СНОДІЙНІ ЗАСОБИ

   Снодійні засоби – це лікарські препарати, які сприяють настанню сну, збільшують його тривалість і глибину. В невеликих дозах вони проявляють седативну дію.
   Згідно з сучасними уявленнями, сон – це специфічний активний стан ЦНС, який характеризується чергуванням двох фаз. Одна з них проявляється зменшенням біоелектричної активності мозку, а також частоти серцевих скорочень і дихання, повільним рухом очних яблук. Тому вона визначається терміном “повільний сон” (ортодоксальний, передньомозковий, синхронізований). Він становить близько 75-80 % від загальної тривалості сну. Друга фаза, так званий “швидкий сон” (парадоксальний, задньомозковий, десин­хронізований), характеризується посиленням біоелектричної активності мозку, швидкими рухами очей, збільшенням частоти серцевих скорочень і дихання. Під час “швидкого сну” людина бачить сновидіння.
   До снодійних препаратів ставиться ряд вимог, серед яких на перший план виступає вплив на структуру сну. Вони повинні повністю відновлювати нормальний сон, тобто не порушувати чергування вказаних двох фаз. Крім того, вони повинні бути ефективними і безпечними для різних груп хворих, здійснювати швидкий ефект, не пригнічувати дихання, не порушувати пам’ять, не викликати звикання, фізичної і психічної залежності.
   Вивчення впливу снодійних препаратів на структуру сну показало, що всі вони порушують її, по-різному не задовольняють інших вимог. Тому пошуки нових снодійних препаратів тривають.
   Розрізняють дві основні групи снодійних засобів: а) агоністи бензодіазепінових рецепторів і б) снодійні засоби з наркозним типом дії. До агоністів бензодіазепінових рецепторів відносять похідні бензодіазепіну (нітразепам, сибазон, феназепам і ін.) і деякі препарати інших хімічних структур (золпідем і зопіклон), а до снодійних засобів із наркозним типом дії – похідні барбітурової кислоти (фенобарбітал, етамінал-натрій) і деякі аліфатичні сполуки (хлорал­гідрат). Крім того, снодійна дія притаманна транквілізаторам (стор. 222), деяким протигістамінним препаратам (димедролу), натрію оксибутирату тощо.
   Встановлення механізмів дії снодійних засобів стримується недостатністю інформації щодо сутності як фізіологічного сну, так і безсоння. В загальному плані слід вважати, що сон як активний процес проявляється циклічною взаємодією гіпнотичних структур головного мозку, зокрема таламуса, гіпоталамуса і каудальних відділів ретикулярної формації, з одного боку, і активуючої висхідної ретикулярної формації – з іншого. Під час сну активність гіпногенних (синхронізуючих) структур підвищується, а активуючої висхідної ретикулярної формації, навпаки, знижується. Мабуть, під впливом снодійних засобів взаємодія цих систем зменшується на користь гіпногенної, що сприяє настанню і перебігу сну. Зокрема, встановлено, що ряд снодійних засобів, наприклад, похідні барбітурової кислоти, мають властивість пригнічувати активуючу ретикулярну формацію стовбура мозку, що сприяє появі сну. Інші гіпнотичні препарати, зокрема, засоби бензодіазепінового ряду, на цю структуру мозку майже не впливають, але діють на лімбічну систему головного мозку і її зв’язок з іншими відділами його, що забезпечує циклічну зміну вказаних фаз сну.
   Крім того, відомо, що снодійні засоби проявляють пригнічуючий вплив на міжнейронну (синаптичну) передачу імпульсів у тих структурах головного мозку, які беруть участь у появі сну, тобто в корі великих півкуль, аферентних шляхах передачі імпульсів, лімбічній системі тощо. Причому кожній групі снодійних засобів характерна своя локалізація дії в нервових структурах.
   Сон, який викликають більшість гіпнотичних засобів, значною мірою відрізняється від фізіологічного. Під їх впливом суттєво порушується його структура. Особливо це відбивається на фазі швидкого сну, зокрема, може продовжуватись латентний її період, зменшуватись загальна тривалість тощо.
   Раптова відміна прийому снодійних засобів нерідко призводить до появи феномену “віддачі”. Він проявляється в скороченні латентного періоду “швидкого” сну, його тривалості, збільшується кількість сновидінь, з’являються нічні жахи, часті пробудження тощо. Цей феномен залежить від дози препарату, періоду його напіввиведення, тривалості застосування тощо. Фактично феномен “віддачі” є продовженням дії снодійних засобів у вигляді седативного ефекту. Тому найбільш доцільними слід вважати ті засоби, які суттєво не впливають на структуру фізіологічного сну, тобто такі, які сприяють настанню сну, близького до натурального. Із наявного арсеналу снодійних засобів не відмічено суттєвого впливу на “швидкий” сон з боку натрію оксибутирату і хлоралгідрату. Бензодіазепінові снодійні засоби скорочують фазу “швидкого” сну меншою мірою, ніж барбітурати.
   Снодійні засоби відносяться до препаратів, які широко застосовуються в медичній практиці, нерідко тривалий час у одного і того ж хворого. Тому завжди треба мати на увазі можливість розвитку звикання до них і лікарської залежності. До снодійних засобів толерантність виникає часто, що вимагає збільшення дози або переходу на прийом іншого препарату. Механізм розвитку його може бути зумовлений зміною швидкості інактивації при тривалому застосуванні, наприклад, барбітуратів (метаболічна толерантність) або зниженням чутливості і реактивності нервової системи (фармакодинамічна толерантність). Тривалий прийом будь-якого снодійного засобу може призвести до розвитку лікарської залежності і абстинентного синдрому. Він проявляється підвищеною тривожністю, безсонням, значною збудливістю ЦНС, навіть судомами.

10.1. Агоністи бензодіазепінових рецепторів

   Більшість похідних бензодіазепіну має велику снодійну активність, особливо нітразепам, сибазон (діазепам), феназепам і ін. Ці препарати відрізняються значним спектром фармакологічної дії. Крім гіпнотичної, для них характерна анксіолітична (транквілізуюча), седативна, протисудомна і міорелаксантна дія. Основним в їх ефектах є, перш за все, усунення психічної напруги. Це значною мірою сприяє розвитку сну, анксіолітичних, седативних та інших ефектів.
   Транквілізуюча і снодійна їх дія зумовлена пригнічуючим впливом на гіпокамп лімбічної системи, меншою мірою – на активуючу ретикулярну формацію стовбура мозку і кору великих півкуль. М’язоворозслаблююча дія – результат пригнічення полісинаптичних спінальних рефлексів. Механізм протисудомної (протиепілептичної) дії полягає в активізації гальмівних процесів, які реалізуються в мозку через ГАМКергічну систему.
   Молекулярний механізм седативного, снодійного і деяких інших ефектів бензодіазепінів реалізується через специфічні рецептори. Вони є макромолекулярним комплексом, який включає рецептори, чутливі до гальмівного медіатора мозку ГАМК (це ГАМКА-рецептори), чутливі до бензодіазепінових засобів (бензодіазепінові рецептори) і чутливі до барбітуратів (барбітуратні рецептори), а також іонофори (канали) іону хлору. Бензодіазепіни через взаємодію з бензодіазепіновими рецепторами підвищують афінність ГАМК до ГАМКА-рецепторів і таким чином підсилюють її гальмівну дію. Настає більш часте відкриття іонофорів хлору, що сприяє збільшенню потоку іонів цього елемента всередину нейронів, росту гальмівного (постсинаптичного) потенціалу. Отже, бензодіазепінові засоби безпосередньо не впливають на ГАМКА-рецептори. Їх позитивний вплив на гальмівний постсинаптичний потенціал здійснюється через свої, тобто бензодіазепінові рецептори, і лише після цього в процес включаються ендогенна ГАМК і її специфічний рецептор.
   У фармакологічній дії бензодіазепінів значну роль відіграють особливості їх фармакокінетики, зокрема біотрансформації. Деякі з них (флуразепам, сибазон та ін.) метаболізуються з утворенням активних тривалодіючих метаболітів. У таких препаратів їх снодійно-седативна дія досить висока і тривала, бо вона складається із тривалості ефектів самого лікарського засобу і тривалості дії його активних метаболітів. Інші бензодіазепіни, наприклад лоразепам і темазепам, діють коротший час, бо їх метаболіти фармакологічно неактивні. Такі препарати, як снодійні, більш цінні, бо післядія у них проявляється меншою мірою. Встановлено, що чим триваліший снодійний вплив препарату, тим більша ймовірність появи післядії і її тривалість. Упродовж дня вона проявляється у вигляді седативного ефекту, сповільнення рухів і порушення пам’яті.
   За тривалістю психоседативної дії бензодіазепіни поділяють на такі групи:
   1. Препарати короткої дії (ТЅ = 1,5-3 год): тріазолам.
   2. Препарати середньої тривалості дії:
   А. (ТЅ = 12-18 год): лоразепам, нозепам, темазепам;
   В. (ТЅ – 24 год): нітразепам.
   3. Препарати тривалої дії (ТЅ = 30-40 год і більше): феназепам, флуразепам, сибазон.  
   Порівняно з тривалістю психоседативної дії бензодіазепінів, тривалість їх снодійного ефекту набагато менша, в середньому 6-8 год.
   Феномен “віддачі”, який виникає при раптовій відміні снодійних засобів, більш характерний для короткодіючих бензодіазепінів. Тому для попередження його появи препарат слід відміняти поступово.
   У наш час із бензодіазепінів найбільш популярним снодійним засобом виявився нітразепам. Крім значної гіпнотичної дії, він має транквілізуючі, міорелаксантні, протисудомні властивості. Під його впливом зростає глибина і тривалість сну (до 6-8 год). Післядія проявляється незначною мірою. Він значно збільшує дію інших психотропних засобів, зокрема засобів для наркозу, спирту етилового, снодійних препаратів з наркозним типом впливу. При тривалому застосуванні препарат кумулює, може розвинутись звикання.  
   Порівняно з барбітуратами, нітразепам меншою мірою порушує структуру сну, має більшу широту терапевтичної дії, тому рідше викликає гострі отруєння. Він менше індукує мікросомальні ферменти печінки, тому мало впливає на дію тих лікарських засобів, які метаболізуються цими ферментами. Лікарська залежність до нітразепаму розвивається рідко.
   Застосовують нітразепам при порушенні сну будь-якого характеру, особливо через емоційну напругу і неспокій, а також при неврозах, психопатіях з перевагою неспокою, для лікування органічних уражень головного і спинного мозку (в комбінації з іншими психотропними засобами). Крім того, в поєднанні з протисудомними препаратами він використовується при епілепсії, а в анестезіологічній практиці – для премедикації і в післяопераційному періоді. Як снодійний засіб призначають усередину по 0,005-0,01 г (1-2 таблетки) за півгодини до сну.
   При лікуванні нітразепамом, особливо при передозуванні, в окремих хворих можлива денна сонливість, почуття в’ялості, головний біль, оглушення, інколи нудота, тахікардія, шкірна алергічна висипка тощо. При зменшенні дози ці прояви зникають. Антагоністом бензодіазепінових снодійних засобів є флумазеніл (стор. 225).
   Нітразепам протипоказаний при вагітності, особливо в перші 3 місяці, міастенії, захворюваннях печінки і нирок. Його не можна приймати під час роботи водіям транспорту, авіадиспетчерам та іншим особам, діяльність яких вимагає швидкої психічної і фізичної реакції.
   Як снодійні засоби в медичній практиці використовуються й інші бензодіазепіни, зокрема темазепам і флуразепам. Багато похідних бензодіазепіну застосовуються не тільки для ліквідації безсоння, але й як транквілізатори (стор. 221), при епілептичному статусі (стор. 205) тощо.
   Так як при тривалому вживанні бензодіазепінових снодійних засобів розвивається звикання, фізична і психічна залежність, їх застосовують не довше 4-х тижнів. Може з’явитись відчуття гіркоти в роті, інколи нудота і блювання, головний біль, запаморочення, алергічна реакція.
   Крім бензодіазепінових снодійних засобів, в останні роки синтезовано ряд препаратів небензодіазепінової структури, які мають здатність активувати ГАМКА-рецептори. В результаті цього відкриваються хлорні іонні канали, розвивається гіперполяризація мембрани, зростає процес гальмування в ГАМКергічній системі, розвиваються снодійний і седативний ефекти. До таких препаратів належать зопіклон і золпідем. Зокрема зопіклон, крім снодійної дії, викликає седативні, транквілізуючі, міорелаксантні і протисудомні ефекти. Снодійний ефект при пероральному прийомі розвивається через 20-30 хв і зберігається протягом 6-8 год, причому на загальну тривалість “швидкого” сну не впливає. Синдром відміни не настає. Викликає залежність.
   Застосовується зопіклон при утрудненні засинання, нічному та ранньому пробудженні, порушенні сну невротичного характеру (перорально по 0,0075-0,015 г, тобто по 1-2 таблетки). Дітям до 15 років препарат не призначають, особам похилого віку – по Ѕ таблетки, а при достатній переносимості – по 1таблетці.
   Золпідем – похідне імідазопіридину із значною снодійною та заспокійливою активністю. Анксіолітична, міорелаксуюча, протисудомна дія у нього незначна. Не порушує фази сну. Швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту (біодоступність – 70 %). Діє протягом 5-6 год. Феномен “віддачі” незначний. При застосуванні препарату можливі гіпотензія, збудження, галюцинації, атаксія, диспепсичні розлади, при тривалому прийомі – розвиток толерантності та залежності ( психічної та фізичної). Антагоністом зопіклону та золпідему є флумазеніл (стор. 225).


10.2. Снодійні засоби з наркозним типом дії

   Це, перш за все, похідні барбітурової кислоти. Вони, як і бензодіазепінові препарати, проявляють ГАМК-міметичний вплив на ЦНС. Їм властива взаємодія з алостеричною ділянкою ГАМКА-бензодіазепін-барбітуратного рецепторного комплексу, зокрема його барбітуратного рецептора. Крім того, вони підвищують чутливість ГАМКА-рецепторів до медіатора ГАМК, що призводить до більш тривалого відкриття нейрональних мембранних каналів, через які іони хлору проникають у нервові клітини. Завдяки цьому значно зростає гальмівний процес, що під впливом барбітуратів проявляється у вигляді седативного і снодійного ефектів. Поряд із цим, барбітурати впливають на функцію інших іонних каналів, зокрема натрієвих, калієвих, кальцієвих. Але роль цих ефектів в механізмі дії барбітуратів ще не визначена.
   Тривалість гіпноседативної дії барбітуратів визначається, по-перше, інтен­сивністю і повнотою їх біотрансформації, по-друге, швидкістю екскреції нирками і, по-третє, перерозподілом в організмі. Метаболізм цих лікарських засобів забезпечують мікросомальні ферменти печінки шляхом гідроксилювання радикалів при С5 з різною швидкістю (рис. 40). Так, барбітал майже не гідроксилюється, тому виділяється нирками в незміненій формі, фенобарбітал метаболізується частково, а етамінал-натрій – значною мірою. При патології печінки, яка супроводжується недостатністю мікросомальних ферментів, дія барбітуратів зростає і пролонгується.
   При повторному прийомі деякі барбітурати викликають індукцію цих ферментів, наприклад, фенобарбітал, що призводить до більш енергійного метаболізму багатьох лікарських засобів, в тому числі самих барбітуратів. Дія їх зменшується, розвивається звикання, навіть упродовж перших 2 тижнів щоденного прийому.
   Екскреція різних похідних барбітурової кислоти і їх метаболітів нирками відбувається з різною інтенсивністю. Вона може різко сповільнюватись при тих захворюваннях нирок, які супроводжуються їх функціональною недостатністю. В таких умовах дія барбітуратів зростає. Можлива поява ознак матеріальної кумуляції, особливо зі сторони препаратів, які повільно виділяються з організму (фенобарбітал).
   Для барбітуратів характерне також явище перерозподілу. Після введення в організм вони спочатку в значних кількостях накопичуються в мозковій тканині, проявляючи центральну дію. Згодом вміст їх у мозку зменшується за рахунок депонування в жировій тканині. Інтенсивність цього процесу визначається ступенем ліпофільності препаратів.
   Усі ці процеси тією чи іншою мірою позначаються на післядії барбітуратів. Навіть після одноразового прийому наступного дня після пробудження відмічається відчуття в’ялості, розбитості, порушення психомоторних реакцій, уваги тощо. Найбільше це характерно для тих засобів, які повільно метаболізуються і виводяться з організму, тобто препаратів зі значним періодом напіввиведення. Оскільки ТЅ для фенобарбіталу складає близько 3,5 діб, післядія у нього спостерігається набагато частіше, ніж в етаміналу-натрію (ТЅ = 30-40 год).
   Крім звикання, при тривалому застосуванні барбітуратів може розвинутись психічна і фізична залежність. Швидкість її появи значною мірою залежить від дози препарату. При використанні його у великих дозах залежність розвивається упродовж перших 1-3 міс. Відміна препарату в такій ситуації призводить до появи синдрому абстиненції. Він проявляється неспокоєм, дратівливістю, страхом, порушенням зору, судомами, блюванням, ортостатичною гіпотензією тощо.
   Похідні барбітурової кислоти (фенобарбітал, етамінал-натрій) за характером впливу на ЦНС близькі до наркозних засобів і спирту етилового. В їх дії на головний мозок можна також виділити три стадії: сон, наркоз і агональний стан. Характер резорбтивної дії снодійних речовин барбітурового ряду визначається, перш за все, дозою препарату, а також залежить від шляху введення в організм. У невеликих дозах вони викликають седативний ефект, в середніх – снодійний, у великих – наркоз. Але як засоби для наркозу вони не використовуються через невелику наркозну широту і значну тривалість дії, за винятком таких похідних барбітурової кислоти, як тіопентал-натрій і гексенал. Ці препарати відрізняються короткочасною дією, але є дуже активними щодо впливу на ЦНС. Інші похідні барбітурової кислоти – фенобарбітал, етамінал-натрій та ін. – використовуються лише як снодійні, заспокійливі і протисудомні засоби. Вони відрізняються один від одного, перш за все, швидкістю настання сну і його тривалістю, що зумовлено інтенсивністю всмоктування, метаболізму і виділення з організму.
   Фенобарбітал – це етил-феніл-барбітурова кислота, має седативну, снодійну і протисудомну дії. Порівняно з іншими барбітуратами, сильніше знижує збудливість рухових центрів головного мозку, тому має перевагу у використанні при епілепсії, хореї і спастичних паралічах. Крім того, фенобарбітал підвищує активність білірубінглюкуронілтрансферази, тому використовується для профілактики і лікування гемолітичної хвороби новонароджених і деяких спадкових жовтяниць.
   Як седативний засіб фенобарбітал призначають (усередину по 0,01- 0,03-0,05 г 2-3 рази на день) у початкових стадіях гіпертонічної хвороби і при судинних спазмах (часто в поєднанні з антигіпертензивними засобами), а як снодійний препарат – по 0,1-0,2 г за Ѕ-1 год перед сном. Ця дія його триває 6-8 год. Для лікування епілепсії фенобарбітал призначають, починаючи з дози 0,05 г, поступово підвищуючи її, поки не зникнуть напади (але не більше 0,6 г на добу). Відміна препарату проводиться поступово, бо може розвинутися синдром відміни у вигляді нападів, навіть епілептичного статусу.
   При лікуванні фенобарбіталом, особливо тривалому, може розвинутись загальне пригнічення, постійна сонливість, атаксія, знизитись артеріальний тиск, з’явитись шкірна висипка тощо.
   Препарат не можна призначати при захворюваннях печінки і нирок, які супроводжуються порушеннями їх функції.
   Етамінал-натрій, на відміну від фенобарбіталу, всмоктується швидше, тому після перорального введення снодійна дія з’являється раніше, але вона недовготривала. Краще переноситься хворими. Завдяки цьому він призначається тим особам, у яких безсоння пов’язане з утрудненням засинання (по 0,1-0,2 г за 20-30 хв до сну). Застосовують етамінал-натрій також для усунення судом. Для цього вводять його у вену по 5-10 мл 5 % розчину.
   У наш час похідні барбітурової кислоти використовуються як снодійні засоби рідко. Здебільшого при безсонні віддають перевагу похідним бензодіазепіну.
   До снодійних засобів аліфатичного ряду відносять хлоралгідрат – перший із синтетичних препаратів такої дії, який у свій час застосовувався дуже часто. Гіпнотичні властивості проявляються значною мірою. У великих дозах може викликати наркоз, але як наркозний засіб не застосовується через незначну наркозну широту. Сон, викликаний хлоралгідратом, триває до 8 год. На відміну від барбітуратів і деяких інших гіпнотичних засобів, він не впливає на структуру сну. При повторному прийомі може розвинутись звикання, а також лікарська залежність.
   Як седативний засіб хлоралгідрат призначають у дозах 0,2-0,5 г, як снодійний – по 0,5-1 г перорально або ректально у вигляді мікстури, до складу якої входять обволікаючі засоби (крохмаль), бо має подразнюючі властивості. Сон настає швидко, через 15-20 хв. Інколи використовують його при психічному збудженні, а також як протисудомний засіб при правці, спазмофілії, епілепсії тощо.
   У деяких хворих може знижуватись артеріальний тиск, виникати блювання. Препарат протипоказаний при захворюваннях серцево-судинної системи, печінки і нирок.
   Необхідно пам’ятати, що снодійні засоби призначають пацієнтам лише після того, коли виявились безрезультатними інші заходи, зокрема оптимізація умов праці, відпочинку, харчування тощо. Необхідно з’ясувати причину та характер безсоння. Якщо причиною є біль, призначення снодійних засобів треба поєднувати з аналгетиками. При безсонні на фоні збудження у зв’язку з наявністю негативних емоцій треба вдатися до транквілізуючих засобів.
   Гострі отруєння снодійними засобами зустрічаються нерідко. При отруєннях потерпілі скаржаться на слабкість, сонливість, головний біль. Невдовзі з’являються ознаки глибокого пригнічення ЦНС: втрачається свідомість, зникають реакції на тактильні та інші подразнення, послаблюються рефлекси, пригнічується дихання, знижується температура тіла, розслаблюється скелетна мускулатура, падає артеріальний тиск. Шкіра стає блідою з ціанотичним відтінком, слизові оболонки також ціанотичні. Зіниці розширюються, майже не реагують на світло.
   Після заходів, які забезпечують прохідність дихальних шляхів, та інтубації трахеї потерпілим проводять штучну вентиляцію легенів і промивання шлунка розчином натрію гідрокарбонату за допомогою зонда. Через нього вводять у шлунок 30-40 г магнію сульфату як проносний засіб, 3-5 столових ложок вугілля активованого. З метою зменшення концентрації отрути в крові і прискорення виведення її з організму проводять гемосорбцію, гемодіаліз або перитонеальний діаліз (стор. 698). Для збільшення ступеня іонізації барбітуратів, що гальмує їхнє проникнення в тканини і реабсорбцію в ниркових канальцях, внутрішньовенно вводять розчин натрію гідрокарбонату. Аналептики (бемегрид та ін.) застосовуються лише при легких отруєннях, але ні в якому разі – при глибокому пригніченні дихання. Застосовуються також судинотонізуючі і кардіотонічні засоби, антибіотики для профілактики пневмонії тощо.
   Препарати
   Нітразепам (Nitrаzepamum) – таблетки по 0,005 і 0,01 г.
   Золпідем (Zolpidem) – таблетки по 0,01 г.
   Зопіклон (Zopiclone) – таблетки по 0,3 г.
   Фенобарбітал (Phenobarbitalum) – таблетки по 0,05 і 0,1 г.
   Етамінал-натрій (Aetaminalum-natrium) – порошок, таблетки по 0,1 г.
   Хлоралгідрат (Chlorali hydras) – порошок.