Глава
1. Фармакокінетика
1.1. Шляхи введення лікарських
засобів в організм
Шляхи введення ліків в організм поділяються на ентеральні (через травний канал) і парентеральні (поза травний канал).
Ентеральні шляхи введення ліків: під’язиковий, оральний, ректальний.
Сублінгючий (під’язиковий) – таблетку лікарського засобу (або декілька крапель його розчину, що нанесли на грудочку цукру) тримають під язиком або за щокою до повного розсмоктування. Слину при цьому затримують у роті. Ефект настає швидко (через 1-3 хв), тому що з ротової порожнини деякі ліки добре всмоктуються через густу сітку капілярів і потрапляють безпосередньо у загальне коло кровообігу, не проходячи через шлунок, кишечник і печінку. Це важливо тоді, коли лікарська речовина руйнується соляною кислотою, ферментами травних соків або швидко метаболізується у печінці. Сублінгючо застосовують нітрогліцерин при нападі стенокардії, клофелін та ніфедипін– при гіпертензивному кризі, ізадрин – при порушеннях серцевої провідності, дезоксикортикостерону ацетат – при недостатності кори надниркових залоз.
Оральний (через рот, усередину) – таким способом призначають більшість ліків, оскільки він простий і зручний для хворого. Не використовується він у маленьких дітей, у психічнохворих, якщо пацієнт знаходиться у несвідомому стані, при блюванні, порушенні ковтання, застійних явищах у великому колі кровообігу тощо. Близько 75 % ліків, які застосовують перорально, всмоктуються протягом 1-3 год, тому такий спосіб введення не придатний у гострих ситуаціях, коли допомогу треба надавати якомога швидше. При призначенні через рот таблеток, драже, капсул необхідно попередити хворого, що їх найкраще ковтати стоячи і запивати рідиною у кількості не менше 75 мл. Це дозволяє попередити затримку ліків у стравоході (що буває, якщо їх приймати лежачи) та прискорити їхнє всмоктування. Дотримання цих правил особливо важливо у випадку застосування ліків із значною подразнюючою дією.
При пероральному вживанні ліків на їхнє всмоктування впливає багато факторів. Як правило, препарати, які приймають натще, абсорбуються швидше. Застосування після їди гальмує всмоктування деяких ліків (препаратів кальцію, тетрациклінів). Білкові та поліпептидні речовини (гепарин, інсулін) через рот не призначають, оскільки вони перетравлюються в шлунково-кишковому тракті і дії не проявляють. Біосинтетичні пеніциліни руйнуються кислим вмістом шлункового соку. Для всмоктування жиророзчинних вітамінів необхідне їх емульгування, яке відбувається за участю жовчних і жирних кислот, тому при захворюваннях печінки та жовчовивідних шляхів всмоктування вітамінів цієї групи (А, Д, К, Е) може гальмуватися.
Ректальний (через пряму кишку) – таким шляхом вводять лікарські речовини у вигляді свічок або лікуючих клізм. Об’єм останніх становить у дорослих не більше 50-100 мл. При цьому ліки всмоктуються через нижні і середні гемороїдальні вени і надходять у загальне коло кровообігу, не проходячи через печінку. Дія багатьох лікарських речовин, введених ректально, розпочинається майже з такою ж швидкістю, як при внутрішньом’язовому введенні. Через пряму кишку ліки доцільно вводити маленьким дітям, при непритомності хворого, блюванні, патології шлунка, кишечника; якщо речовина швидко руйнується при проходженні через печінку. В наш час питома вага свічок серед усіх застосовуваних лікарських форм значно зросла і почала витісняти ін’єкції. Так, у Західній Європі випускають 800-1000 найменувань медичних свічок. Серед дитячих лікарських форм вони становлять близько 20 % усіх лікарських форм, які використовують у педіатрії.
До парентеральних шляхів введення ліків належать нашкірний, ін’єкційні, інстиляційний, інгаляційний, методом електрофорезу.
Нашкірний шлях введення придатний для ліків, що добре всмоктуються через непошкоджену шкіру. Наприклад, нітрогліцерин застосовують у вигляді мазі, пластиру для попередження нападів стенокардії. Деякі ліки (глюкокортикостероїди, антибіотики) при використанні у вигляді мазей для лікування шкірних захворювань можуть частково всмоктуватись і проявляти небажану дію на весь організм. У ситуаціях, коли треба збільшити ступінь всмоктування антибіотика з поверхні шкіри у підшкірну клітковину (при фурункулах, карбункулах), доцільно комбінувати його з димексидом. Останній добре проникає через непошкоджену шкіру й одночасно збільшує всмоктування препаратів, що застосовуються разом із ним.
Ін’єкційні шляхи введення ліків такі: внутрішньошкірний, підшкірний, у м’яз, у вену, в артерію, в порожнини суглобів, під мозкові оболонки, в грудину, внутрішньоплевральний, внутрішньоочеревинний.
Внутрішньошкірний спосіб введення ліків застосовують рідко, зокрема, для проведення діагностичної проби на наявність алергії до новокаїну, пеніциліну тощо.
Підшкірно здебільшого вводять водні та олійні розчини лікарських речовин (олійний розчин камфори), зрідка суспензії (пролонговані форми інсуліну). При цьому в підшкірній клітковині утворюється депо препарату, звідки він поступово всмоктується в кров. Лікуюча дія при підшкірному введенні розпочинається швидше, ніж при пероральному застосуванні, але повільніше, ніж при введенні в м’яз (в середньому через 10-30 хв). Деякі депо-препарати підшиваються під шкіру і діють протягом декількох місяців або навіть декількох років. Це, наприклад, пролонговані форми тетураму для лікування алкоголізму, протизаплідний препарат норплант. Треба враховувати, що при шокових, колаптоїдних станах всмоктування ліків із підшкірної клітковини може різко сповільнюватись.
Внутрішньом’язовий спосіб введення ліків забезпечує швидке надходження речовини у загальне коло кровообігу (через 10-15 хв). Величина фармакологічного ефекту в такому випадку більша, а тривалість менша, ніж при пероральному введенні. Об’єм однієї внутрішньом’язової ін’єкції не повинен перевищувати 10 мл. Якщо в м’яз вводять олійний розчин або суспензію, треба завжди пересвідчитися, чи не потрапила голка в судину. Для цього поршень шприца слід трохи відтягнути на себе. Якщо в шприці не з’являється кров, вводять препарат.
Під шкіру і в м’яз не вводять речовини, що можуть викликати некроз навколишніх тканин (норадреналін, кальцію хлорид) або мають значну подразнюючу дію.
Внутрішньовенний шлях введення ліків застосовують у невідкладних випадках, коли треба, щоб лікарський препарат подіяв якомога швидше. При цьому ліки з кров’ю надходять у праве передсердя і шлуночок серця, в судини легень, у ліве передсердя і шлуночок, а звідти – в загальне коло кровообігу до всіх органів і тканин. Таким способом ніколи не вводять олійні розчини і суспензії, щоб не виникла емболія судин життєво важливих органів – легень, серця, мозку та ін. У вену ліки можна вводити із різною швидкістю. При “болюсному” методі швидко вводять усю кількість лікарського препарату, наприклад, цититон для стимуляції дихання. Часто препарати попередньо розчиняють у 10-20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози, а потім вводять у вену струменем повільно (протягом 3-5 хв). Так застосовують строфантин, корглікон, дигоксин, целанід при серцевій недостатності. При крапельному внутрішньовенному введенні лікарський засіб спочатку розчиняють у 200-500 мл і більше ізотонічного розчину. Таким способом вливають окситоцин для стимуляції пологів, гангліоблокатори для керованої гіпотонії тощо.
Інколи використовують введення ліків в артерію, що кровопостачає певний орган, наприклад, рентгеноконтрастних речовин, антибіотиків.
Дуже рідко ліки вводять внутрішньосерцево, наприклад, адреналін при зупинці серця.
Інтратекально (під мозкові оболонки) іноді вводять місцевоанестезуючі речовини, деякі антибіотики.
Шляхом інстиляції застосовують фосфакол для лікування глаукоми (закапують в очі), ефедрин – при нежиті (закапують у ніс).
У деяких випадках ліки доцільно вводити в організм інгаляційно (шляхом вдихання). При цьому вони впливають в основному на бронхи. Так застосовують ізадрин при бронхоспазмі, трипсин кристалічний при хронічному бронхіті. Інгаляційно вводять також речовини, які добре всмоктуються через слизову альвеол і проявляють системну дію, наприклад, засоби для інгаляційного наркозу – ізофлуран, азоту закис.
Іноді є доцільним введення ліків методом електрофорезу. Так застосовують анальгін, новокаїн при радикулітах, гепарин – при підвищеному згортанні крові тощо.
1.2. Основні закономірності проникнення лікарських речовин через
біологічні мембрани
Для того щоб будь-який лікарський препарат проявив резорбтивну дію, необхідно, щоб він із місця його введення проник в органи і тканини. Зокрема, при ентеральному призначенні лікарської речовини вона повинна пройти через бар’єри клітин слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та ендотеліальних клітин судинної стінки. При введенні у вену вона долає шар клітин ендотелію.
У тонкій кишці епітелій містить численні канальці, через які можуть проникати молекули з відносно низькою молекулярною масою, якими є більшість лікарських речовин. Такий епітелій називають пропускаючим. У шлунку таких канальців немає, тому його епітелій називають міцним.
Біологічні мембрани побудовані з молекул фосфоліпідів та білків. Гідрофобні ділянки молекул фосфоліпідів обернені всередину мембрани, а гідрофільні – назовні. Молекули білків оточують фосфоліпіди, з’єднані з гідрофільними ділянками їх молекул (рис. 1).
Проникнення лікарських речовин через оболонки клітин здійснюється за допомогою пасивної дифузії, полегшеної дифузії, фільтрації, активного транспорту та піноцитозу.
Пасивною дифузією лікарські речовини долають напівпроникну мембрану в напрямку градієнта концентрації – із зони з більшою до зони з меншою концентрацією. Цей процес не потребує витрат енергії і відбувається до моменту, доки концентрація сполуки з обох боків мембрани не стане однаковою. Таким шляхом всмоктується кислота ацетилсаліцилова, аміназин, хінін, етиловий спирт тощо.
Полегшена дифузія речовин відбувається за допомогою білків-переносників. Таким способом всмоктуються глюкоза, амінокислоти, вітаміни. Зокрема, для абсорбції вітаміну В12 в тонкій кишці необхідний специфічний гастромукопротеїн, який синтезується в шлунку.
Фільтрація ліків здійснюється через пори в мембрані. Залежно від властивостей і місця розташування останньої, розмір пор може коливатися від 0,35 до 0,8 нм. Через пори проникають сполуки, що мають низьку молекулярну масу: вода, сечовина тощо. Заряджені часточки (катіони, аніони) через пори практично не проходять – заважає заряд, який існує на мембрані клітин.
Активний транспорт забезпечується специфічними транспортними системами клітин і відбувається з витратою енергії, проти градієнта концентрації. Так всмоктуються серцеві глікозиди, глюкокортикостероїди, надходить йод у щитоподібну залозу.
Піноцитоз також є важливим шляхом проникнення через мембрану великих молекул або їх агрегатів. При цьому в місці дотику молекули лікарського засобу до біомембрани відбувається її інвагінація, поверхня мембрани охоплює молекулу з утворенням пухирця, який занурюється всередину клітини. Цей шлях проникнення в клітину характерний для білків, нуклеїнових кислот, жиророзчинних вітамінів.
Наведені механізми проходження речовин через мебрани є універсальними. Вони відіграють роль у всмоктуванні ліків з різних відділів шлунково-кишкового тракту, розподілі по органах і тканинах та виведенні з організму.
1.3. Розподіл лікарських
речовин в організмі
Після того як лікарська речовина всмокталася і надійшла в загальний кровообіг, подальша її доля залежить, перш за все, від її властивостей, зокрема від розмірів молекули та ступеня розчинності в ліпідах. Високомолекулярні сполуки, наприклад гепарин, маніт, або ті, що міцно зв’язані з білками плазми, не проникають через ендотелій, тому залишаються в судинному руслі. Низькомолекулярні водорозчинні речовини можуть проходити через пори в стінках капілярів і потрапляти в міжклітинні простори. Жиророзчинні сполуки долають мембрани клітин, гематоенцефалічний, плацентарний та інші бар’єри, надходять у всі органи та тканини.
Процес розподілу ліків пов’язаний також з інтенсивністю кровообігу в органах і тканинах. Так, наркозні засоби тіопентал і гексенал після внутрішньовенного введення спочатку проникають у м’язову тканину, яка добре кровопостачається. Тому після першої ін’єкції їхня концентрація в мозковій тканині може бути недостатньою для розвитку наркозного ефекту. Для його отримання препарати необхідно вводити повторно. Розподіл і фармакологічні ефекти ліків можуть зменшуватись при погіршанні кровопостачання внутрішніх органів. Це буває при шокових станах, при застійних явищах у великому колі кровообігу на грунті серцевої недостатності.
Лікарський препарат циркулює в судинному руслі у вільній або/і у зв’язаній з білками формі. Крім альбуміну, ліпопротеїнів, кислого a1-глікопротеїну та глобулінів, у плазмі крові цю функцію виконують специфічні білки-носії. Зокрема, транспортною формою глюкокортикостероїдів є білок транскортин, вітаміну В12 – транскобаламін, іонів заліза – трансферин, іонів міді – церулоплазмін. Обидві форми лікарського засобу (вільна і зв’язана з білками) знаходяться у стані динамічної рівноваги. Препарат, зв’язаний з білками плазми, є фармакологічно неактивним. Для прояву специфічної дії він повинен вивільнитись.
При деяких патологічних станах кількість білків плазми крові зменшується, розвивається гіпоальбумінемія. Це спостерігається при захворюваннях печінки, опіковій хворобі, білковому голодуванні тощо. Гіпоальбумінемія розвивається також в осіб похилого та старечого віку. За таких умов збільшується вільна фракція лікарських речовин, їх фармакологічна дія зростає, можуть розвиватися токсичні ефекти. Особливого значення це набуває при призначенні ліків, в яких ступінь зв’язування з білками крові є високим, наприклад, діазепаму, бутаміду, дифеніну, індометацину, фуросеміду, хінідину тощо. Тому при вказаних патологічних станах, а також у пацієнтів похилого і старечого віку, дози ліків необхідно зменшувати.
Препарати можуть конкурувати між собою за зв’язок з білками плазми. Наприклад, натрію вальпроат витісняє з цього зв’язку дифенін, що супроводжується збільшенням вільної фракції останнього і може бути небезпечним у плані розвитку токсичних ефектів.
У деяких випадках високий ступінь зв’язування лікарських речовин з білками крові зумовлює подовження їхньої дії. Це характерно для сульфадиметоксину, сульфапіридазину.
Ряд сполук, насамперед жиророзчинних, значною мірою розподіляються у тканинах. При цьому препарат може створювати депо у жировій тканині, поступово з нього вивільнюватись і довший час проявляти свою дію. Наприклад, для ефіру характерний тривалий період так званої післянаркозної депресії: сонливість, в’ялість, загальмованість. Ці ефекти пов’язані з поступовим вивільненням речовини з жирових депо.
Вибірковий розподіл ліків у деякі тканини зумовлює їх фармакодинаміку. Зокрема, йод розподіляється у щитоподібну залозу і включається у синтез тиреоїдних гормонів, гризеофульвін – в епідерміс, кератин, що дозволяє його використовувати для лікування дермато-, оніхомікозів. Ціанокобаламін надходить у кістковий мозок, де стимулює синтез еритроцитів. З іншого боку, вибірковий розподіл деяких препаратів у певних тканинах з наступним їх накопиченням може спричинити токсичні ефекти. Зокрема, надходження фуросеміду, етакринової кислоти в ендолімфу внутрішнього вуха сприяє розвитку ототоксичності, цефалоридину в клітини епітелію ниркових канальців– нефротоксичності.
Як вже було зазначено, ліки можуть депонуватись у певних тканинах. Депо лікарських препаратів можуть бути екстра- й інтрацелюлярними, утворюватись у плазмі крові та на шляхах їх виведення з організму. Зокрема, протитуберкульозний засіб етамбутол депонується в еритроцитах, звідки поступово вивільнюється. Тетрацикліни, утворюючи хелатні сполуки з іонами кальцію, депонуються у кістковій тканині. Ампіцилін, бісептол, нітроксолін, налідиксова кислота накопичуються в нирках, створюючи високі концентрації в сечі.
Як правило, депонування ліків в організмі відбувається за рахунок утворення зворотних зв’язків. Час, протягом якого різні препарати залишаються у депонованому стані, варіює у широких межах. Зокрема, наркозні засоби, спирт етиловий швидко виводяться з організму після депонування. Сполуки солей важких металів можуть залишатися в ньому дуже довго.
Розподіл ліків в організмі не завжди характеризує спрямованість їх дії. Наприклад, лише 1 % введених в організм серцевих глікозидів потрапляє у серце, що достатньо для прояву їх кардіотонічної дії.
Розподіл лікарських речовин також залежить від їхньої здатності проникати через біологічні бар’єри, зокрема, гематоенцефалічний (ГЕБ). ГЕБ – це система мембран, що відокремлює нервову тканину і цереброспінальну рідину від крові. Всі наркозні засоби, ліки, що впливають на психіку, добре проникають через ГЕБ. Антибактеріальні препарати, які долають цей бар’єр, зокрема левоміцетин, метронідазол, можуть бути застосовані для лікування запальних процесів тканини мозку та його оболонок. Проникність ГЕБ для ліків може зростати при менінгіті (запаленні мозкових оболонок). Деякі речовини, наприклад тубокурарин, дитилін, метацин, цефалоспорини, практично у мозкову тканину не проникають.
У практичному відношенні важливо знати об’єм розподілу лікарського препарату. Це уявний об’єм, у якому розподіляється засіб в організмі, якщо допустити, що весь організм – це єдиний простір (однокамерна модель), а концентрація препарату в плазмі крові дорівнює його концентрації у тканинах. Якщо лікарській засіб переважно залишається у плазмі, його об’єм розподілу невеликий і приблизно дорівнює об’єму плазми. Об’єм розподілу (V) вираховується за формулою:
Подібна інформація є корисною у випадку передозування препаратів. Видалення засобу із організму шляхом гемодіалізу ефективне тоді, коли більша його частина знаходиться у плазмі. Наприклад, у кислоти ацетилсаліцилової об’єм розподілу становить 8 л. При гострій інтоксикації нею доцільно робити гемодіаліз. При передозуванні рифампіцину, лідокаїну, діазепаму, анаприліну, дигоксину (об’єм розподілу відповідно дорівнює 65, 90, 210, 280, 600 л) гемодіаліз буде неефективним.
1.4. Метаболізм лікарських
речовин в організмі
Основною метою перетворень, яким підлягає молекула лікарської або іншої сторонньої речовини після надходження в організм, є зменшення її токсичності та прискорення виведення з організму. Сукупність процесів, що забезпечують ці перетворення, називається метаболізмом, або біотрансформацією. Сторонні для організму сполуки, у тому числі більшість лікарських засобів, отримали назву ксенобіотиків (грец. xenos – чужий). Біотрансформація відбувається переважно у печінці, але є істотною також у нирках, легенях, стінці кишечника, серці, мозку та інших органах і тканинах. Розрізняють два основні етапи біотрансформації.
Перший етап здійснюється за участю монооксигеназних систем ендоплазматичного ретикулуму, які є складовою мікросомальної ферментної системи.
Мікросомальній ферментній системі, яка включає оксидоредуктази, естерази, ферменти біосинтезу білків, ліпідів, гліцерофосфатидів, ліпо- і глікопротеїнів, жовчних кислот, холестерину, простагландинів, а також ферментні системи біосинтезу парних сполук, ефірів глюкуронової та сірчаної кислот, належить важливе місце у підтриманні метаболічного гомеостазу організму. Оксидоредуктази мікросом (оксигенази мікросом, мікросомальна гідроксилююча система, надфH-гідроксилазна система, монооксигенази змішаних функцій) – це ферменти, які активують молекулярний кисень і каталізують включення одного (монооксигенази) або двох (діоксигенази) атомів кисню до молекули субстрату (R). У монооксигеназній реакції як донори електронів (Д) звичайно використовуються надфH, рідше надH, тетрагідрофолієва або аскорбінова кислоти. Реакція має такий вигляд:
R + O2 + ДН ® ROH + H2O + Д
При цьому один атом О2 включається до молекули субстрату, інший відновлюється до Н2О, тобто фермент виконує одночасно оксигеназну та оксидазну функції. Тому монооксигенази ще називають оксидазами змішаної функції. При окисленні такого типу в молекулі субстрату утворюється гідроксильна група (-ОН), тому монооксигеназну систему ще називають гідроксилюючою системою, а реакцію окислення – окислюючим гідроксилюванням. Описано два мікросомальні електрон-транспортні ланцюги: надфH-залежний, який включає надфH-специфічний флавопротеїн (ФП) (надфH-цитохром Р-450-редуктаза, надфH-ферицитохром с-оксидоредуктаза) і цитохром Р-450 (цх Р-450), і надH-залежний, зв’язаний з цитохромом b5 (цх b5).
Основна функція ФП полягає у транспорті електронів від НАДФН до цх Р-450, причому концентрація вільного внутрішньоклітинного надфH є лімітуючим фактором цитохром Р-450-залежного монооксигеназного окислення ксенобіотиків у гепатоцитах (рис. 2).
У процесі перетворень першої фази речовина може окислюватись (фенобарбітал), дезамінуватись (ефедрин), відновлюватись (анаприлін), гідролізуватись (новокаїн). У результаті в більшості випадків фармакологічно активна лікарська речовина перетворюється на фармакологічно неактивну. Але іноді продукти першої фази мають високу активність: кодеїн перетворюється на морфін, діазепам – на оксазепам тощо. У ряді випадків продукти 1-го етапу мають набагато більшу токсичність, ніж вихідна сполука. Таке явище отримало назву “летального синтезу”. Наприклад, з етилового спирту утворюється токсичний оцтовий альдегід, з метилового спирту – формальдегід і мурашина кислота, з ізоніазиду – моноацетилгідразин.
Цх Р-450 – гемопротеїн, який має властивість взаємодіяти із субстратом окислення, активувати кисень і з’єднувати його із субстратом. Саме на цх Р-450 відбуваються реакції гідроксилювання. Знайдено велику кількість ізоформ цього ферменту, чим пояснюється можливість його зв’язування з різними субстратами й участі в їхньому метаболізмі. Так, у мікросомах печінки людини знайдено 24 ізоформи цх Р-450. Ця множинність ферменту має груповий характер, тобто одна ізоформа цх Р-450 взаємодіє не з одним субстратом, а з групою речовин.
Під час другого етапу метаболізму до продуктів реакції 1 фази приєднуються залишки кислот, утворюються кон’югати з глутатіоном та амінокислотами. Наприклад, морфін, парацетамол з’єднуються з глюкуроновою кислотою, гепарин, ізадрин – із залишками сірчаної кислоти, сульфаніламіди – оцтової. Кон’югати з глутатіоном утворюють кислота етакринова, фторотан. У результаті виникають сполуки, які добре розчиняються у воді і погано – в ліпідах. Тому вони не проникають у тканини і швидко виводяться із сечею, а якщо їх відносна молекулярна маса більша 300 – із жовчю. Після цієї фази лікарські речовини практично повністю втрачають свою біологічну активність.
Деякі лікарські речовини не метаболізуються і виводяться з організму в незміненому вигляді, наприклад, засоби для інгаляційного наркозу. Препарати, які істотно метаболізуються у печінці, при її патології можуть накопичуватись в організмі із розвитком токсичних ефектів. При цьому виникає необхідність у відповідній корекції дози лікарського засобу.
Пролонгувати дію ліків можуть інгібітори ферментів мікросом, у тому числі й деякі лікарські засоби. До інгібіторів монооксигеназної системи належать циметидин, спіронолактон, солі важких металів тощо. Навпаки, прискорюють біотрансформацію лікарських препаратів індуктори мікросомальної ферментної системи, зокрема фенобарбітал, кордіамін, карбамазепін, димедрол, кофеїн, бутадіон, хінідин та ін. Індуктивний вплив на печінку проявляють також нікотин, повторне застосування етилового спирту, пестициди, пластифікатори. На сьогодні відомо декілька сотень хімічних сполук з подібною дією. При поєднанні препарату, що метаболізується мікросомальною ферментною системою, з індуктором цієї системи іноді виникає необхідність у збільшенні дози.
1.5. Виведення (елімінація)
ліків з організму
Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді можуть виділятися з організму різними шляхами: нирками, печінкою, через легені, кишечник, потовими, молочними залозами тощо.
Основним органом виведення ліків є нирки. Таким шляхом переважно елімінуються ампіцилін, гентаміцин, уросульфан, новокаїнамід, дигоксин тощо. У процесах виведення ліків із сечею відіграють роль три механізми: фільтрація, канальцева секреція і канальцева реабсорбція (рис. 3).
Процеси фільтрації відбуваються у клубочках нирок, коли відносна молекулярна маса ліків становить менше 90. Речовини, що мають відносну молекулярну масу 90-300, можуть виводитись як із сечею, так і з жовчю. Фільтрація порушується при шокових, колаптоїдних станах, внаслідок зменшення кровообігу і гідростатичного тиску плазми крові в капілярах клубочків. Якщо лікарська речовина міцно зв’язана з білками плазми, наприклад, фуросемід, вона також не фільтрується в капілярах клубочків.
Шляхом канальцевої секреції, яка є активним процесом, що здійснюється за участю ферментних систем і з витратами енергії, потрапляють у сечу пеніциліни, фуросемід, саліцилати, хінін тощо. Цей процес може порушуватись при розладах енергетичного обміну в нирках, наприклад, при гіпоксії, інфекціях, інтоксикаціях.
На ступінь виведення ліків із сечею також впливає їх канальцева реабсорбція (зворотне всмоктування). Речовини, розчинні в ліпідах, реабсорбуються пасивно. Іонізовані ліки, які є слабкими кислотами або лугами, реабсорбуються активно. Ступінь їх реабсорбції можна регулювати. Якщо реакція сечі у канальцях нирок кисла, це сприяє зростанню ступеня іонізації ліків, які є слабкими основами. При цьому зменшується їх реабсорбція і прискорюється виведення із сечею. Це стосується антигістамінних препаратів, хініну, теофіліну. І навпаки, олужнення сечі за допомогою натрію гідрокарбонату збільшує ступінь іонізації і прискорює виведення із сечею ліків, які є слабкими кислотами: саліцилатів, барбітуратів, сульфаніламідів. Враховують це, коли необхідно прискорити елімінацію з організму відповідних лікарських речовин при їх передозуванні.
При отруєнні ліками й іншими речовинами, які виділяються з організму через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу – підсилення сечовиділення за допомогою сечогінних засобів (маніту, фуросеміду, кислоти етакринової) з одночасним уведенням в організм великої кількості рідини.
Переважно з жовчю виводяться ті ліки та їх метаболіти, відносна молекулярна маса яких становить 300 і більше. Для деяких речовин характерна ентерогепатична (кишково-печінкова) рециркуляція. При цьому лікарський засіб виводиться з жовчю в кишку, де знову всмоктується, потрапляє в печінку, звідки знову виводиться з жовчю. Це властиво серцевим глікозидам, морфіну, фенолфталеїну, тетрацикліну тощо. Завдяки ентерогепатичній циркуляції в організмі може довший час підтримуватись діюча концентрація лікарської речовини.
Деякі ліки частково виводяться з жовчю у незміненому вигляді (попередньо не метаболізуються). Це характерно для антибіотиків групи тетрацикліну, еритроміцину. При цьому в жовчі створюються високі їх концентрації, що використовують при лікуванні інфекційних процесів жовчовивідних шляхів. При наявності в пацієнтів захворювань печінки намагаються уникати призначення ліків, що виділяються через печінку і мають гепатотоксичну дію.
Через легені з організму виводяться гази і леткі речовини: ефір для наркозу, ізофлуран, азоту закис, частково – камфора, йодиди, етиловий спирт.
Деякі ліки, що призначаються всередину і не всмоктуються, виводяться через кишечник. До них належать фталазол, магнію сульфат.
Через потові залози елімінуються йодиди, броміди, саліцилати. При тривалому застосуванні і наявності підвищеної чутливості до них можуть з’являтися висипання на шкірі.
Такі сполуки, як броміди, йодиди можуть частково виділятися бронхіальними, слинними залозами.
Проникнення ліків з молоком в організм немовляти із можливим виникненням різних побічних ефектів необхідно враховувати при їх призначенні жінкам, що годують дітей. У такому випадку протипоказані левоміцетин, фенілін, резерпін, препарати літію, мепротан, тетрацикліни, сульфаніламіди тощо.
Для кількісної оцінки процесів виведення (елімінації) ліків з організму використовують такі показники, як константа швидкості елімінації (Кел), період напівжиття (напіввиведення) – ТЅ та кліренс (СІ).
Константа швидкості елімінації (Кел) – це відсоток зниження концентрації лікарського засобу за одиницю часу або швидкість його виведення з організму. Визначається за формулою:
0,693 – стала величина;
ТЅ – період напівжиття (напіввиведення).
Чим вища Кел, тим швидше лікарський препарат видаляється з крові.
Період напівжиття (напіввиведення) – ТЅ – характеризує час, протягом якого концентрація препарату в крові зменшується у 2 рази (на 50 %). Обчислюють за формулою:
ТЅ – період напівжиття;
0,693 – стала величина;
Кел – константа елімінації;
V – об’єм розподілу;
Сl – кліренс.
Період напівжиття обернено пропорційний константі елімінації. Разом з тим, ТЅ визначається не лише величиною Кел, але й швидкістю біотрансформації та ступенем депонування препарату в організмі.
Кліренс (СІ) – об’єм плазми крові, який очищується від лікарського препарату за одиницю часу. Виражається в об’ємних одиницях (л/год). Розрізняють тотальний кліренс (СІт), нирковий (CIн) та печінковий (CIп). Тотальний кліренс визначають за формулою:
Vел – швидкість елімінації препарату;
Сп – концентрація препарату в плазмі крові.
Нирковий кліренс (СІн) залежить від процесів фільтрації, реабсорбції та секреції. Розраховується за формулою:
Сс – концентрація препарату в сечі;
Vс – об’єм виділеної сечі;
Сп – концентрація препарату в плазмі крові.
Печінковий кліренс визначається ступенем захоплення препарату гепатоцитами, швидкістю його біотрансформації у печінці та виведення з жовчю.
Лікареві необхідно знати особливості фармакокінетики препаратів для обґгрунтованого вибору шляхів їх уведення в організм, раціонального дозування, попередження побічних ефектів, передозування. Ці відомості особливо важливі при поєднаному застосуванні декількох препаратів. Наприклад, як здійснити вибір шляху введення конкретного засобу, виходячи з особливостей його всмоктування та розподілу? Місцевоанестезуючі засоби ніколи не наносять на непошкоджену шкіру, пам’ятаючи, що вони не проходять через епідерміс. Препарати, які добре розчиняються у ліпідах, наприклад нітрогліцерин, можна вводити в організм транскутанним шляхом. Строфантин і дигітоксин всмоктуються в кишечнику відповідно на 5 % і 100 %. Тому перший застосовують парентерально, другий – перорально. Препарати гормонів білкової і поліпептидної будови (інсулін, кортикотропін) не призначають усередину, оскільки вони, внаслідок розщеплення травними соками, за таких умов не проявляють системної дії.
Дозування та частоту введення різних сульфаніламідних препаратів визначають, виходячи з таких особливостей фармакокінетики, як ступінь зв’язування з білками плазми, ТЅ тощо. Відповідно етазол призначають по 1 г 4рази на добу, сульфадиметоксин – по 0,5-1 г 2-1 рази на добу.
Дозу неодикумарину, який метаболізується у печінці, при поєднаному застосуванні з фенобарбіталом чи дифеніном, які активують ферменти мікросом, необхідно збільшувати.
Для попередження ототоксичної дії фуросеміду необхідно враховувати, що її ризик зростає при наявності у хворого отиту, тому що збільшується проникнення препарату в ендолімфу внутрішнього вуха. При призначенні літію карбонату, який має високу здатність до кумуляції, для попередження його передозування необхідно контролювати рівень препарату в плазмі крові.