Міністерство охорони здоров’я України

Харківський національний медичний університет

Харківська медична академія післядипломної освіти

О.М. Біловол

О.М. Ковальова

С.С. Попова

О.Б. Тверетінов

ОЖИРІННЯ

В ПРАКТИЦІ КАРДІОЛОГА

ТА ЕНДОКРИНОЛОГА

Тернопіль

ТДМУ

“Укрмедкнига”

2009

УДК 616!056.52

ББК 54.152.021

O 45

Рецензенти:

Мітченко О.І. – доктор медичних наук, професор, завідувач відділу

дисліпідемій Національного наукового центру «Інститут кардіології

ім. М.Д. Стражеска» АМН України;

Маньковський Б.М. – доктор медичних наук, професор, заступник ди!

ректора з наукової роботи Українського науково!практичного центру

ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин

Затверджено на засіданні вченої ради Харківського національного

медичного університету (протокол № 9 від 18.09.08)

Затверджено ЦМК з вищої медичної освіти (протокол № 1 від 16.12.08)

Біловол О.М. та ін.

О 45 Ожиріння в практиці кардіолога та ендокринолога. – Тернопіль:

ТДМУ, 2009. – 620 с.

ISBN 978!966!673!132!9

У монографії представлено комплексний підхід до проблеми ожиріння

з позицій ендокринології і кардіології. Зроблено опис біологічно активних

речовин, дисбаланс яких призводить не тільки до розвитку ожиріння, але і

до формування серцево!судинних ускладнень. Проаналізовано різні кла!

сифікації ожиріння та його диференціально!діагностичні аспекти. При роз!

гляді ожиріння як компонента метаболічного синдрому узагальнено су!

часні поняття про концепцію стабільних стійких поєднань порушень обміну

вуглеводів, ліпідів, кардіальної патології з формуванням кардіометаболіч!

ного ризику. Систематизовано відомості про спадкові й уроджені синдроми,

що супроводжуються ожирінням. У власних дослідженнях, присвячених

синдрому полікістозних яєчників, описано фенотипічні маркери генетич!

них ендокринопатій. Узагальнено принципи лікування хворих з ожирін!

ням, підсумовано дані про вплив зниження маси тіла на ризик розвитку і

клінічні прояви серцево!судинних захворювань і цукрового діабету 2 типу.

Видання призначене для терапевтів, кардіологів, ендокринологів,

сімейних лікарів.

ISBN 978!966!673!132!9

О.М. Біловол та ін., 2009

ТДМУ, “Укрмедкнига”, 2009

УДК 616!056.52

ББК 54.152.021

ЗМІСТ

ВСТУП ..................................................................................................................................................... 6

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ .......................................................................... 13

РОЗДІЛ 1. ПАТОГЕНЕЗ ОЖИРІННЯ (Біловол О.М., Тверетінов О.Б.) ...... 15

1.1. Гіпотеза енергетичного дисбалансу............................................................ 15

1.2. Механізми порушення харчової поведінки .......................................... 25

1.3. Ожиріння і запалення .............................................................................................. 37

РОЗДІЛ 2. КЛАСИФІКАЦІЇ ОЖИРІННЯ І ДИФЕРЕНЦІАЛЬНО!

ДІАГНОСТИЧНІ АСПЕКТИ ПРОБЛЕМИ (Попова С.С.) .................. 75

РОЗДІЛ 3. ОЖИРІННЯ ЯК КОМПОНЕНТ МЕТАБОЛІЧНОГО

СИНДРОМУ (Ковальова О.М.) ................................................................................ 121

3.1. Концепція метаболічного синдрому .........................................................121

3.2. Епідеміологія ожиріння .......................................................................................133

3.3. Методи виявлення надмірної маси тіла.................................................138

РОЗДІЛ 4. ПОРУШЕННЯ, ЩО СУПРОВОДЖУЮТЬСЯ

ОЖИРІННЯМ (Попова С.С.) .....................................................................................155

4.1. Патологія гіпоталамо!гіпофізарної системи.....................................155

4.2. Гіперінсулінізм ........................................................................................................... 166

4.2.1. Короткий нарис фізіології ..................................................................... 166

4.2.2. Клінічні варіанти гіпоглікемій ........................................................... 169

4.2.3. Інсулінорезистентність і гіперінсулінізм .................................. 175

4.3. Гіперкортицизм ......................................................................................................... 183

4.3.1. Гіпоталамо!гіпофізарно!наднирковозалозна система:

короткі анатомо!фізіологічні дані ...............................................................183

4.3.2. Патогенетичний зв’язок ожиріння з надлишком

кортикостероїдів .......................................................................................................185

4.3.3. Клінічні варіанти ендогенного гіперкортицизму ...............192

4.3.4. Медикаментозний гіперкортицизм ...............................................207

4.4. Дисфункція жіночих статевих залоз ........................................................211

4.4.1. Короткий нарис фізіології ..................................................................... 211

4.4.2. Жіночі статеві гормони і метаболічні порушення .............213

4.4.3. Клінічні варіанти дисбалансу статевих гормонів

у жінок, що супроводжуються надлишком маси тіла ................ 220

4.5. Чоловічий гіпогонадизм ......................................................................................234

4.5.1. Гормони чоловічих статевих залоз. ...............................................234

4.5.2. Дефіцит андрогенів і ожиріння ..........................................................235

4.5.3. Патогенетичні аспекти чоловічого гіпогонадизму.

Пубертатні форми патології ...........................................................................239

4.5.4. Віковий дефіцит андрогенів ................................................................. 244

4.6. Гіперпролактинемія ..............................................................................................249

4.7. Гіпотиреоз ......................................................................................................................254

4.8. Недостатність гормону росту .........................................................................266

4.8.1. Соматотропний гормон: короткий нарис фізіології

і патофізіології ............................................................................................................. 266

4.8.2. Клінічні аспекти проблеми ...................................................................269

4.9. Інші варіанти ендокринної патології ....................................................... 273

4.10. Поширеність ендокринопатій з ожирінням .....................................276

РОЗДІЛ 5. ОЖИРІННЯ І КАРДІОМЕТАБОЛІЧНИЙ

РИЗИК (Ковальова О.М., Тверетінов О.Б.) ..................................................300

5.1. Серцево!судинна патологія у хворих з ожирінням ..................... 300

5.2. Ожиріння і артеріальна гіпертензія ......................................................... 301

5.3. Ожиріння і атерогенний потенціал ...........................................................304

5.4. Ожиріння і цукровий діабет ............................................................................310

5.5. Абдомінальне ожиріння як агресивний метаболічний

чинник ......................................................................................................................................... 313

5.6. Механізми формування метаболічної дисфункції при

ожирінні.....................................................................................................................................319

РОЗДІЛ 6. ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

З ОЖИРІННЯМ (Біловол О.М.) ..............................................................................348

6.1. Дієтотерапія .................................................................................................................. 348

6.2. Модифікація стилю життя ...............................................................................360

6.3. Фізична активність ..................................................................................................363

6.4. Фармакотерапія ........................................................................................................368

6.5. Хірургічні методи.....................................................................................................386

6.6. Клінічні ефекти зниження маси тіла........................................................387

РОЗДІЛ 7. КОРЕКЦІЯ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

У ХВОРИХ ІЗ МЕТАБОЛІЧНИМ

СИНДРОМОМ (Ковальова О.М.) ...........................................................................422

7.1. Діуретики ........................................................................................................................426

7.2. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту ......................431

7.3. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ ...............................................444

7.4. Бета!адреноблокатори ........................................................................................ 455

7.5. Антагоністи кальцію .............................................................................................. 473

7.6. Альфа!адреноблокатори ...................................................................................475

7.7. Антигіпертензивні препарати центральної дії ..............................476

РОЗДІЛ 8. СПАДКОВІ Й УРОДЖЕНІ СИНДРОМИ,

ЩО СУПРОВОДЖУЮТЬСЯ ОЖИРІННЯМ (Попова С.С.) ...........501

8.1. Синдроми з гіпогонадизмом .............................................................................502

8.2. Синдроми з гіперкортицизмом .....................................................................520

8.3. Синдроми з гіпоглікемією .................................................................................. 528

8.4. Синдроми з цукровим діабетом .................................................................... 531

8.5. Синдроми із затримкою росту .......................................................................533

8.6. Синдроми з надмірним зростом ....................................................................536

8.7. Синдроми з різноманітною клінічною симптоматикою ............539

8.8. Ліпоматози .....................................................................................................................545

РОЗДІЛ 9. ОЖИРІННЯ І ПОЛІКІСТОЗ

ЯЄЧНИКІВ (Попова С.С.) ............................................................................................553

9.1. Загальні положення ................................................................................................553

9.2. Інсулінорезистентність і гіперандрогенія: причинно!

наслідкові зв’язки ..............................................................................................................557

9.3. Полікістоз яєчників і серцево!судинна патологія .........................569

9.4. Полікістоз яєчників: синдром або один з проявів синдрому

(метаболічного)?.................................................................................................................. 573

9.5. Ендокринопатії, виділені серед хворих з полікістозом

яєчників і ожирінням (власні дослідження) .................................................583

9.5.1. Клініко!гормональні характеристики.........................................583

9.5.2. Оцінка з позицій належності до метаболічного

синдрому ...........................................................................................................................593

9.5.3. Принципи консервативної терапії хворих

з вторинним полікістозом яєчників і ожирінням ............................596

9.5.4. Опис випадків ................................................................................................... 601

ВСТУП

На сьогодні існують численні епідеміологічні, клінічні і екс!

периментальні дані, які свідчать про несприятливі наслідки для

здоров’я ускладнень, обумовлених надмірною масою тіла. У ос!

танні десятиліття наші знання з цього питання значно збагати!

лися. Виявилось, що ожирінням – це інтегральний метаболічний

показник, що асоціюється з дисрегуляторними процесами. У ме!

дичній літературі з’явився термін «метаболічний синдром», що

об’єднує різні компоненти, які є лабільними величинами. Запро!

поновані різні складові, які включені в існуючі класифікації і

мають стандартні діагностичні критерії, що нерідко піддаються

перегляду. Більш того, до класичних компонентів метаболічного

синдрому таких, як ожиріння, інсулінорезистентність, дисліпі!

демія, артеріальна гіпертензія, в наступні роки були додані інші

критерії і перелік їх продовжує збільшуватися, включаючи

мікроальбумінурію, порушення фібринолізу і коагуляції, тром!

ботичні стани, імунозапальний процес, дисфункцію ендотелію.

Вельми примітно, що згідно з класифікацією американської асо!

ціації клінічних ендокринологів, повноправним варіантом мета!

болічного синдрому є синдром полікістозних яєчників. Сам факт

включення гінекологічної патології в симптомокомплекс свідчить

про визнання ролі нейроендокринних і метаболічних порушень в

його походженні і трансформації вузькоспецифічної проблеми в

загальномедичну.

Той факт, що уявлення про метаболічний синдром постійно заз!

нають зміни і доповнюються новими патологічними станами, відо!

бражає той стан діагностичної невизначеності, який обумовлює

неадекватні підходи до лікувальної тактики.

Незважачи на те, що в історичному аспекті змінювалися наші

уявлення про загальні поняття і компоненти метаболічного синд!

рому, незмінним його компонентом є ожиріння, що підкреслює пріо!

ритетну роль цього стану для багатьох ділянок медицини. Саме

ожиріння вважається сполучною ланкою між різними захворю!

ваннями, які входять до компетенції кардіологів, нефрологів, пуль!

монологів, гастроентерологів, ендокринологів, акушерів!гінеко!

логів, хірургів та інших фахівців.

У літературі детально висвітлена клінічна і соціальна зна!

чущість ожиріння як пускового механізму і обтяжливого чинника

кардіологічних і цереброваскулярних захворювань, що призводять

до високої смертності: атеросклерозу, ішемічної хвороби серця,

артеріальної гіпертензії, інсульту. Досить добре вивчено явище

інсулінорезистентності, яке разом з компенсаторною гіперінсулі!

немією, відіграє роль тригера в патогенезі артеріальної гіпертензії,

симпатичної гіперактивації, стимуляції чинників клітинного рос!

ту в судинній стінці і міокарді, механізмах розвитку ендокрино!

патій, насамперед, цукрового діабету ІІ типу.

На сучасному етапі досягнуті значні успіхи в розумінні патоге!

незу ожиріння. Відкриті нові біологічно активні речовини, пору!

шення продукції яких призводить до збільшення маси тіла і різних

метаболічних розладів. Системні і локальні ефекти лептину, ади!

понектину, греліну, їх взаємодія з регуляторними центрами хар!

чової поведінки знаходяться в центрі уваги наукових розробок і

вимагають детального дослідження ієрархічних супідрядностей.

Проте слід зазначити, що до цих пір існує багато «білих плям» в

інтерпретації механізмів порушення енергетичного балансу,

клінічної і соціальної значущості ожиріння і його ускладнень, особ!

ливостей лікування з диференційованим підходом на основі обліку

етіологічних джерел і патофізіологічних проявів.

Незважаючи на запропоновані раніше варіанти, в даний час

відсутня єдина класифікація ожиріння, що викликає значні труд!

нощі диференціальної діагностики окремих його клінічних форм.

В інтерпретації взаємозв’язку ожиріння і метаболічного синд!

рому з первинною ендокринною патологією до цих пір існує багато

невирішених питань. У практичній діяльності лікар зазвичай кон!

статує у хворого факт ожиріння, не приділяючи належної уваги

пошукам його походження. Необхідно пам’ятати, що наявність

ожиріння – це симптом конкретного захворювання, що має різні

етіологічні передумови і механізми розвитку, серед яких значне

місце займає природжена і спадкова патологія як патогенетична

основа ожиріння. В зв’язку з цим цілком логічним є звернення до

ендокринної патології, що пояснює об’єднання в справжньому

представленні проблем, що знаходяться в компетенції кардіологів

і ендокринологів. Вагоме тому підтвердження – величезна

кількість досліджень, присвячених інсулінорезистентності, які

представлені на сторінках видань кардіологічного профілю.

Кластер серцево!судинних і метаболічних порушень знайшов

логічне підтвердження в появі терміну “кардіометаболічний син!

дром”, тим самим знаменуючи нерозривний взаємний вплив ком!

понентів метаболічного синдрому на формування атерогенезу, ре!

моделювання серця і судин, розвиток фатальних і нефатальних

кардіальних подій, судинних катастроф. Ці положення досить доб!

ре висвітлені в науковій літературі, проте не знайшли належного

відображення в клінічній практиці як терапевтів, так і ендокрино!

логів. Можна констатувати також і відсутність у лікарів практич!

ної охорони здоров’я достатніх навиків в діагностиці природженої

і спадкової патології, взагалі, і синдромів, що супроводжуються

ожирінням, зокрема. Це, перш за все, пов’язано з тим, що методи!

ка обстеження хворих, загальноприйнята в практиці медико!

генетичного консультування, як правило, не використовується

іншими фахівцями. Крім того, генетичні синдроми описані в ос!

новному в довідкових посібниках з клінічної генетики, а у видан!

нях, розрахованих на ендокринологів, кардіологів і лікарів інших

спеціальностей, вони представлені вельми обмежено.

Особливі труднощі виникають при верифікації такого стану, як син!

дром полікістозних яєчників, який може бути проявом найрізноманіт!

ніших захворювань. Хоча ця патологія знаходиться у віданні акушерів!

гінекологів і вирішальне діагностичне слово належить саме цим

фахівцям, додатковий симптомокомплекс, що супроводжує цей стан у

вигляді ожиріння, генетичних стигм дизморфізму, а також акушерсь!

кий анамнез вже на першому етапі обстеження пацієнтки допоможе

правильно встановити попередній діагноз, розширити спектр діагнос!

тичних заходів і забезпечити консультацію ендокринолога.

Синдром полікістозних яєчників розглядається як варіант ме!

таболічного синдрому і характеризується агрегацією кардіальних

порушень – артеріальної гіпертензії, кардіоміопатії, ранньої

клінічної маніфестації атеросклерозу. Отже, ця патологія повин!

на знаходитися також в компетенції кардіологів.

Медичні несприятливі наслідки ожиріння, безумовно, дикту!

ють необхідність індивідуальної корекції цієї патології, базуючись

на етіології і патогенезі дисфункції енергетичного гомеостазу і

жирового обміну. Відповідно до рекомендацій міжнародних і

вітчизняних експертів стратегія лікування ожиріння повинна бути

комплексною, такою, що включає модифікацію стилю життя, фар!

макотерапію і хірургічні методи, хоча існують дискусійні питання

відносно вибору лікарського препарату, тривалості і оцінки ефек!

тивності лікування, особливостей специфічної терапії при різній

ендокринній патології, особливо у хворих з синдромом полікістоз!

них яєчників. Найменш вивченою є проблема лікування ожирін!

ня, що асоціюється з артеріальною гіпертензією.

Неоднозначність наукових поглядів на проблему ожиріння з

позицій механізмів розвитку прогностичної значущості біомар!

керів дисфункції жирового метаболізму, систематизації діагнос!

тичних критеріїв, походження клінічної симптоматики, і найістот!

ніше для практичної медицини – необхідність грамотного вибору

самостійної нозологічної форми і захворювання, провідним симп!

томом якого є ожиріння, що вимагає патогенетично обґрунтовано!

го лікування, послужили передумовами для написання даної мо!

нографії.

Автори з позицій кардіології і репродуктивної ендокринології

представили ожиріння як комплексну проблему, що визначає стан

здоров’я населення, предиктори розвитку ускладнень. Показали

сучасне трактування енергетичного балансу з участю регулятор!

них центрів нервової системи, гормонів і різних сигнальних сис!

тем. Дали опис біологічно активних речовин, дисбаланс яких при!

водить не тільки до порушення харчової поведінки, але і до

розвитку серцево!судинних ускладнень. Перспективним напря!

мом є оцінка взаємозв’язку системного запалення і патобіології

ожиріння, що визначає не тільки компоненти метаболічного синд!

рому, але і серцево!судинний ризик. Безперечний інтерес для

лікарів складає розділ, присвячений класифікації і диференціаль!

но!діагностичним аспектам ожиріння. Розглядаючи цей стан як

компонент метаболічного синдрому, автори описують методи ви!

явлення надмірної маси тіла, типи розподілу жирової тканини,

критерії ожиріння відповідно до міжнародних стандартів.

Відзначивши факт відсутності єдиної класифікації ожиріння і

значні труднощі при діагностиці його окремих клінічних форм,

автори зробили акцент на ролі ендокринопатій у формуванні над!

мірної маси тіла. Ендокринним захворюванням як етіологічним

чинникам ожиріння потрібно приділяти більше уваги, ніж це прий!

нято, особливо коли мова йде про метаболічний синдром. При та!

кому підході стає можливим вихід на диференційоване лікування.

Доцільність профілактичних заходів і лікування ожиріння обумов!

лена медичними наслідками, що характеризуються значним

збільшенням частоти артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби

серця, цукрового діабету ІІ типу та інших захворювань у цих

пацієнтів, що представлене в розділі наукового видання. Викли!

кає увагу розгляд такого питання, як потенційна кардіометаболі!

чна агресивність абдомінального ожиріння і механізми формуван!

ня метаболічної дисфункції при ожирінні.

Систематизовані відомості про спадкові і природжені синдро!

ми, що супроводжуються ожирінням, які часто не діагностуються

через: а) недостатню інформованість лікарів про їх симптомати!

ку; б) незнанням методики, загальноприйнятої в прикладній гене!

тиці, тобто соматогенетичним дослідженням із синдромологічним

аналізом.

Доцільність широкого впровадження генетичного діагностич!

ного підходу, яким є соматогенетичне дослідження з синдромоло!

гічним аналізом, на наш погляд, достатньо аргументовано і підтвер!

джено результатами його використання в дослідженнях,

присвячених захворюванням з ожирінням у поєднанні з полікісто!

зом яєчників. Верифікація цих захворювань достатньо складна у

зв’язку із спільністю як характеру репродуктивних порушень, так

і клінічної симптоматики. Різні за патогенезом ендокринні захво!

рювання, що супроводжуються полікістозом яєчників, загальноп!

рийнято об’єднувати в єдину нозологічну форму, відому як синд!

ром полікістозних яєчників. Останній в даний час розглядається

як варіант метаболічного синдрому, що пояснює його появу на сто!

рінках даного видання.

У власних дослідженнях, присвячених синдрому полікістозних

яєчників, особливе значення має те, що генетичний підхід забез!

печив виявлення фенотипічних маркерів природжених і спадко!

вих ендокринопатій, які дозволяють їх діагностувати задовго до

формування маніфестних проявів. Даний факт важко переоціни!

ти, оскільки мова йде про можливість попередження формування

виражених проявів патології. Екстраполірувати дані положення

на метаболічний синдром цілком можливо, оскільки синдром по!

лікістозних яєчників в даний час розглядається як варіант (а не

компонент) метаболічного синдрому у жінок репродуктивного віку.

Власні дослідження спрямовані не стільки на вирішення про!

блеми синдрому полікістозних яєчників, як на те, щоб переконати

ендокринологів, кардіологів і інших фахівців в доцільності вико!

ристання вказаного генетичного діагностичного підходу. Адже

саме такий підхід забезпечив виділення різних за патогенезом ен!

докринопатій з полікістозом яєчників, які, будучи віднесеними до

єдиної нозологічної форми (синдрому полікістозних яєчників),

представляють аморфну масу або суміш різних захворювань.

Узагальнено принципи лікування хворих з ожирінням з вклю!

ченням таких етапів, як дієтотерапія, адекватна фізична ак!

тивність, застосування медикаментозних засобів, зокрема остан!

ньої генерації і патогенично обґрунтованих в майбутньому.

Підсумовані наявні літературні дані про вплив зниження маси тіла

на рівень артеріального тиску; частоту інфаркту міокарда, інсуль!

ту, ризик виникнення нових випадків цукрового діабету ІІ типу. З

клінічної точки зору, важливими є дані про вибір антигіпертен!

зивного препарату для лікування хворих з ожирінням та підвище!

ним артеріальним тиском, що базується на принципах доказової

медицини і рекомендаціях міжнародних медичних організацій.

Отже, представлені в даному науковому виданні ідеї можуть бути

сформульовані таким чином. Ожиріння в більшості випадків є симп!

томом самостійних нозологічних форм патології, що розрізняються

за етіологією і патогенезом, серед яких генетичні чинники нерідко

мають першорядне значення.

Із сучасних позицій це означає всесторонній аналіз не окремого

симптому, а всього комплексу проявів захворювання, що піднімає

діагностичний процес на вищий рівень. Кардіологи займаються

хворими з ожирінням на стадії метаболічних порушень, що

клінічно маніфестують, тому знання про ендокринну патологію

як причину ожиріння потрібні цим фахівцям, як і сімейним ліка!

рям. Саме лікарі загальної практики не тільки надають допомогу

хворому, але і спілкуються з членами його сім’ї, що може забезпе!

чити ранню діагностику спадкової і природженої патології та за!

побігти розвитку її клінічних проявів. Соматогенетична діагнос!

тика значно підвищує якість надання медичної допомоги і тим

самим запобігає появі багатьох ускладнень захворювання, що має

важливе медико!соціальне значення. З іншого боку, ендокрино!

логам, що займаються хворими з ожирінням, необхідне поглиб!

лення знань із кардіології. Результатом цих тверджень є логічно

обґрунтований створений в монографії симбіоз кардіології та ен!

докринології.

Представлені в монографії дані не тільки орієнтують лікарів

практичної охорони здоров’я на пошук причин, конкретних ви!

падків ожиріння, але і визначають перспективні напрями подаль!

ших досліджень у цій сфері.

Автори книги з вдячністю сприймуть побажання і критичні за!

уваження.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

17 КС – 17!кетостероїди

17 ОКС – 17!оксикортикостероїди

АГ – артеріальна гіпертензія

АКТГ – адренокортикотропний гормон

АПФ – ангіотензинперетворювальний фермент

АТ – артеріальний тиск

ВГКНЗ – вузликова гіперплазія кори надниркових залоз

ВПКЯ – вторинний полікістоз яєчників

ГАМК!g – гамма!аміномасляна кислота

ГГМС – генералізована гіпермобільність суглобів

ГЛЮТ!2 – глюкозний транспортер 2 типу

ГНРГ – гонадотропін!рилізинг!гормон або гонадоліберин

ГСД – гідрокортикостероїддегідрогеназа

ГСПП – гіпоталамічний синдром пубертатного періоду

ГТТ – глюкозо!толерантний тест

ГХ – гіпертонічна хвороба

ДАТ – діастолічний артеріальний тиск

ДГА – дегідроепіандростерон

ДГА!С – дегідроепіандростерон!сульфату

ЕЗВД – ендотелійзалежна вазодилатація

ЕНВД – ендотелійнезалежна вазодилатація

ЕОГС – ендокринно!обмінний гіпоталамічний синдром

ЗОР – загальна оксидантна реактивність

ІАП – інгібітор активатора плазміногена

ІАПФ – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту

ІЛ – інтерлейкін

ІМТ – індекс маси тіла

ІРІ – імунореактивний інсулін

ІФР – інсуліноподібний фактор росту

ІХС – ішемічна хвороба серця

КРГ – кортикотропін!рилізинг!гормон

ЛГ – лютеїнізуючий гормон

ЛГГНС –лімбіко!гіпоталамо!гіпофізарно!наднирковозалозна система

ЛПВЩ – ліпопротеїди високої щільності

ЛПДНЩ – ліпопротеїди дуже низької щільності

ЛПНЩ – ліпопротеїди низької щільності

МАР – малі аномалії розвитку

МЕН – множинні ендокринні неоплазії

ММАР – множинні малі аномалії розвитку

МСГ – меланоцитостимулювальний гормон

НЕГС – нейроендокринний гіпоталамічний синдром

ОС – окружність стегон

ОТ – окружність талії

ПКЯ – полікістоз яєчників

ПРЛ – пролактин

ПЮД – пубертатно!юнацький диспітуїтаризм

РААС – ренін!ангіотензин!альдостеронова система

РАС – ренін!ангіотензинова система

САС – симпатоадреналова система

САТ – систолічний артеріальний тиск

СГКНКП – симпатокомплекс гіперкортицизму з нейрокутанеаль!

ними проявами

СММС – синдром Морганьї!Мореля!Стюарта

СНДРС – симптомокомплекс з недиференційованим дизрафічним

статусом

СПГГ – синдром первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму

СПКЯ – синдром полікістозних яєчників

СРБ – С!реактивний білок

СТГ – соматотропний гормон (гормон росту)

СТГ!РГ – соматотропін!рилізинг!гормон

СШЛ – синдром Штейна!Левенталя

ТЕЗГ – тестостерон!естрадіол!зв’язувальний глобулін

ТРГ – тиреотропін!рилізинг!гормон

ТСГ – тиреоїдостимулювальний гормон

ТТГ – тиреотропний гормон

УВР – уроджені вади розвитку

УДКНЗ – уроджена дисфункція кори надниркових залоз

ФНО!a – фактор некрозу пухлин альфа

ФСГ – фолікулостимулювальний гормон

ХС ЛПВЩ – холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ХС ЛПДНЩ – холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності

ХС ЛПНЩ – холестерин ліпопротеїдів низької щільності

ЦД – цукровий діабет

РОЗДІЛ 1

ПАТОГЕНЕЗ ОЖИРІННЯ

1.1. Гіпотеза енергетичного дисбалансу

В процесі еволюції живих істот виробилися регуляторні

механізми, спрямовані на довготривалу підтримку стабіль!

ної адекватної маси тіла. Формула енергетичного балансу

ґрунтується на відповідності енергії, що поступає і витра!

чається.

Енергія, що поступає, забезпечується основними живиль!

ними компонентами. Загальні енерговитрати складаються з

трьох компонентів: основного обміну, що відповідає витра!

там енергії для підтримки основних фізіологічних функцій в

стандартних умовах; постпрандіального термогенезу, обу!

мовленого специфічною динамічною дією їжі; фізичної актив!

ності, що визначає і варіює витрату енергії.

Підтримка нормальної маси тіла багато в чому залежить

від балансу анаболічних і катаболічних механізмів, які виро!

билися в процесі еволюції і мають адаптивну суть, направ!

лену на створення і підтримку достатнього енергетичного

депо у разі посиленої витрати енергії або голоду, до моменту

поповнення необхідних запасів енергії.

Переважання процесів анаболізму призводить до

збільшення споживання харчових продуктів і зниження вит!

рати енергії, при переважанні катаболічних процесів вини!

кає протилежна ситуація.

Зміна маси тіла проходить в результаті порушення спо!

живання або витрати енергії і/або порушення здатності аку!

мулювати енергію (табл. 1.1).

Для пояснення природи ожиріння було запропоновано

досить велику кількість гіпотез, багато з яких не втратили

своєї актуальності на сьогодні. Виникали гіпотези про ожи!

ріння як про складне поліетіологічне і поліпатогенетичне

захворювання, які суперечили з тим очевидним фактом, що

в основі захворювання лежить загалом абсолютно фізіоло!

гічне явище, а саме, здатність жирової тканини накопичу!

вати жир.

Згідно з гіпотезою про енергетичний дисбаланс, ожиріння

розвивається при переважанні енергії споживання над енер!

гією витрати. Дана ситуація може розвиватися як при над!

мірному споживанні їжі, так і при малорухливому способі

життя. Логічним підтвердженням цієї схеми є загальновідомі

факти – при збільшенні споживання їжі маса тіла людини

наростає, а при відмові від їжі – зменшується. Іншими слова!

ми, маса тіла залежить від харчової поведінки, а розвиток

ожиріння визначається більшим, ніж необхідно для організ!

му, споживанням їжі.

Формування надлишку маси тіла може починатися в будь!

якому віці, коли людина отримує необмежений доступ до

смачної і висококалорійної їжі. Деякі чинники перинаталь!

ного і раннього грудного періодів можуть накласти відбиток

на формування морфологічних параметрів жирової тканини.

Існує причинно!наслідкова залежність між ожирінням до!

рослого і його харчуванням в ранньому віці. Так, маса тіла

дітей після пологів тісно корелює з подальшим ожирінням в

зрілому віці [1].

Наростання частоти ожиріння пов’язують з тенденцією, що

все більш розповсюджується, до відмови від грудного виго!

довування дітей [2]. Передбачається, що діти, вигодовані мо!

Таблиця 1.1

Механізми зміни маси тіла

 

     

  



  



локом матері, мають більшу здатність регулювати енергетич!

ний баланс, ніж ті, що знаходилися на штучному вигодову!

ванні.

Переїдання багато в чому залежить від соціальних, еконо!

мічних та інших чинників, які визначають спосіб життя, тоб!

то ставлення людей до процесу їди і фізичної активності, а

також їх уявлення про ідеальну масу тіла і красу фігури.

Сімейні форми ожиріння відображають роль генетичних чин!

ників, проте нерідко цей зв’язок виявляється не уродженим,

а набутим. Положення про те, що у огрядних батьків частіше

бувають огрядні діти, однаковою мірою належить як до рідних,

так і прийомних дітей [3]. Виявлена кореляція між масою тіла

людини і рівнем її освіти [4]. Як правило, ожиріння менше по!

ширене серед освічених і більше – серед найменш освічених

людей.

В процесі еволюції виробилася система, що контролює

постійність маси тіла, вона отримала назву ліпостат (масос!

тат). Домінуюча роль в регуляції ліпостатичного гомеостазу

належить структурам мозку, які чутливі до ендокринних сиг!

налів, що забезпечують постійність запасів жиру [5].

Харчова поведінка регулюється командами, що ідуть з

харчового центру – сукупності ядер, розташованих на різних

рівнях центральної нервової системи. Центральною контро!

люючою ланкою в системі ліпостату служить гіпоталамус.

Центр голоду (апетиту) локалізований у вентролатеральних,

а центр насичення – у вентромедіальних ядрах гіпоталаму!

са. Емоційно!поведінкові аспекти їди регулюються центра!

ми, розташованими в кортикальній частині лімбічної систе!

ми, а також в мигдалині.

Взаємозв’язок між мозком і регуляцією маси тіла був впер!

ше представлений у вигляді гіпотези на основі спостережен!

ня, що пухлина в основі мозку викликала гіперфагію, про!

жерливість, виражене ожиріння, гіпогонадизм та інші

гормональні порушення [6].

Так званий адипозо!генітальний синдром спочатку пов’я!

зували з гормональною недостатністю статевих залоз, проте

пізніші дослідження підтвердили порушення на рівні гіпота!

ламуса. Руйнування вентромедіальної ділянки гіпоталамуса

призводило до гіперфагії і смертельного ожиріння, тоді як руй!

нування латеральної ділянки перешкоджало спонтанному

споживанню їжі, призводячи до смерті від голодування [6, 7].

Ці спостереження створили базу для формування понят!

тя про «подвійну центральну» модель регуляції споживання

їжі. Було висловлено припущення про те, що центр насичен!

ня знаходиться у вентромедіальній ділянці гіпоталамуса, а

центр потреби в їжі у вентролатеральній ділянці гіпотала!

муса. Більш того, ідея про дискретні ділянки мозку, що виз!

начають масу тіла, виглядає дещо суперечливою, оскільки

прицільне руйнування ядер гіпоталамуса не приводило до

аналогічного вищеописаного фенотипу [6]. Проте ці класичні

експерименти демонстрували важливу роль мозку в регу!

ляції гомеостазу енергії.

У регуляції харчової поведінки, окрім гіпоталамічних ядер,

беруть участь й інші відділи центральної нервової системи.

Практично у всіх вищерозміщених відділах середнього моз!

ку, а також в корі виявлені зони, при руйнуванні або стиму!

ляції яких виникають зміни харчової поведінки. Сказане доз!

воляє зробити висновок, що харчовий центр, як такий, це

сукупність ядер, розташованих на різних рівнях централь!

ної нервової системи.

Участь центральної нервової системи в розвитку ожирін!

ня може не вичерпуватися тільки впливом нервових струк!

тур на харчову поведінку. Доведено, що ядра вентромедіаль!

ного гіпоталамуса беруть участь і в регуляції термогенезу.

Ця участь підтверджується і експериментами, коли після

руйнування ядер гіпоталамуса маса тіла експериментальних

тварин збільшувалася навіть в тому випадку, якщо вони ут!

римувались на раціонах з пониженою калорійністю, а засто!

сування дієти з низьким вмістом білка, яка сама по собі сти!

мулює термогенез, стримувало збільшення маси у цих тварин.

Гіпотеза, що розглядає ожиріння як порушення балансу

енергії, виглядає достатньо логічною. Тому невипадково, що

стан витрати енергії у огрядних хворих вивчався всебічно. У

достатньо великій кількості робіт показано, що витрата

енергії у спокої у хворих з ожирінням не менша, а, навпаки,

більша, ніж у осіб з нормальною масою [8, 9, 10]. За даними

ряду досліджень, у хворих з ожирінням порівняно з контро!

лем підвищена і загальна витрата енергії [11, 12, 13].

Що стосується постпрандіального термогенезу, то, за да!

ними ряду авторів, у хворих з ожирінням він достовірно ниж!

чий, ніж в контролі [8, 11, 14]. Це порушення певним чином по!

в’язане із зміною реакції симпатоадреналової системи на

харчові подразники. Так, за деякими даними, рівень норадре!

наліну у відповідь на їду у хворих з ожирінням хоча і збільшу!

вався, але значно менше, ніж у осіб з нормальною масою [8]. У

дослідженні J. Salas!Salvado et al. [15] у хворих з ожирінням

порівняно з контролем виявлено зменшення утворення тепла

як після навантаження глюкозою, так і після фізичного наван!

таження. Це дозволяє зробити висновок, що у хворих з ожи!

рінням страждає не тільки постпрандіальний термогенез, але

і термогенез, пов’язаний з фізичною діяльністю.

Грунтуючись на даних, розглянутих вище, можна ствер!

джувати, що у пацієнтів з ожирінням порушена структура

витрати енергії. Разом з тим, немає жодного переконливого

дослідження, яке демонструє, що огрядні люди витрачають

значно менше енергії, ніж худі [10, 13].

Як мозок може моніторувати запаси жирової тканини, яка

розподілена по всьому організму?

Ще G.C. Kennedy в 1953 році припустив, що енергетичний

баланс зберігається завдяки тому, що мозок контролює депо

жиру в організмі так, щоб калорії споживання і витрачання

забезпечували підтримку депонування енергії у вигляді

жиру в певних пропорціях [16]. Це пояснюється тим, що мо!

зок чутливий до рівня ендокринних сигналів, які пропорційні

запасам жиру і вуглеводів [6].

Останніми роками значний прогрес був досягнутий в ро!

зумінні молекулярних і фізіологічних процесів, які регулю!

ють енергетичний гомеостаз. Проте залишається не до кінця

з’ясованим, як різні сигнальні системи інтегрують свої коман!

ди в регуляторних центрах.

На додаток до цього, роль і значення периферичної дії ба!

гатьох гормонів у здорових осіб і у хворих з ожирінням вима!

гають подальшого вивчення. Більш того, останні десятиліття

ознаменувалися відкриттям цілого ряду біологічно активних

речовин, що походять з жирової тканини і вносять істотний

вклад не тільки у регуляцію енергетичного обміну, але і в роз!

виток артеріальної гіпертензії і серцево!судинних усклад!

нень. Дисбаланс цих систем є фундаментом для розвитку па!

тології вуглеводного і жирового метаболізму.

Найбільш відомим гормоном «жиру» є інсулін, що має в

мозку специфічні рецептори, які асоціюються з контролем

маси тіла [17, 18].

В стані ситості вентромедіальні ядра гіпоталамуса активні

і створюють стримувальну імпульсацію на його латеральну

ділянку – харчова поведінка пригнічена. При голоді, а також

на тлі ін’єкції інсуліну, стримувальна імпульсація з вентро!

медіального ядра припиняється, латеральна ділянка стає ак!

тивною і споживання їжі стимулюється. Передача стриму!

вальних імпульсів з вентромедіального гіпоталамуса в

латеральну ділянку здійснюється по нервових шляхах. При

порушенні цілісності цих шляхів в експерименті харчова по!

ведінка посилюється – розвивається гіперфагія.

Вважають, що клітини вентромедіальних ядер гіпоталаму!

са безпосередньо реагують на рівень глюкози в крові і якщо

цей рівень достатній, то гальмуючий вплив на латеральну

ділянку присутній. Якщо рівень глюкози знижується, що буває

при голодуванні або при ін’єкції інсуліну, то гальмуючий вплив

знімається, латеральна ділянка активується і виникає стимул

до їди. Транспорт глюкози в нервові клітини вентромедіаль!

них ядер гіпоталамуса є інсулінозалежним. Іншими словами,

на рівні вентромедіальних ядер контролюється не стільки кон!

центрація глюкози, скільки її метаболічна доступність [19].

Встановлено, що відчуття голоду виникає при зменшенні

вмісту глюкози в крові і в спинномозковій рідині, а також гліко!

гену в печінці. Рецепція цього стану здійснюється з участю

аферентних волокон вагуса і «харчових» ядер гіпоталамуса.

При відновленні під час їди звичайного вмісту глюкози настає

насичення, і споживання їжі припиняється. З цього слідує, що

організм досить жорстко контролює споживання вуглеводів і

їх баланс. Обумовлено це, швидше за все, малою ємкістю депо

глікогену. Трохи інакше виглядає ситуація із споживанням

жиру. Згідно з даними ряду досліджень, збільшення кількості

жиру в їжі не приводить до адекватного зменшення спожи!

вання інших продуктів і робить загальне харчування калорій!

нішим. Великі резервні можливості жирових депо, на відміну

від вуглеводів, призводить до того, що накопичення жиру в

організмі може досягати декількох десятків кілограмів.

До гормонів і медіаторів нервової системи, що впливають

на апетит і масу тіла, належать також катехоламіни, серо!

тонін, естроген, тиреоїдний гормон, ангіотензиноген. Встанов!

лено, що при підвищенні активності катехоламінів в цент!

ральній нервовій системі харчова поведінка змінюється. На

цьому принципі побудовано застосування анорексигенних

препаратів, агоністів катехоламінів. Показано, що при підви!

щенні їх рівня в гіпоталамічних структурах виникає відчут!

тя ситості і апетит знижується, а при зменшенні – навпаки,

підвищується. Встановлено, що найбільш виразне підвищен!

ня рівня серотоніну спостерігається після вживання їжі, ба!

гатої на вуглеводи або білки і пов’язано це з особливостями

обміну і проходження через гематоенцефалічний бар’єр по!

передника серотоніну – амінокислоти триптофану.

У патогенезі ожиріння значне місце відводиться дисбалан!

су харчових продуктів різної енергетичної цінності.

Завершуючи аналіз концепції енергетичного дисбалансу як

можливої причини ожиріння, вкажемо, що, незважаючи на

свою логічність, вона має ряд досить серйозних суперечностей.

Енергетичний ефект (різниця між витраченою і отрима!

ною енергією) розщеплювання вуглеводів вищий, ніж такий

від розщеплювання жирів, а утилізація жиру безпосередньо

з їжі простіша і в енергетичному плані вигідніша, ніж форму!

вання жиру з вуглеводів [20]. Іншими словами, при достатньо!

му надходженні цих субстратів в організм, останній при окис!

ленні віддає перевагу вуглеводам, а при утилізації – жирам.

Встановлено, що хоча взаємоперехід жирів і вуглеводів річ

можлива, проте в організмі він мало виражений, тобто мета!

болізм кожного з цих нутрієнтів відносно автономний. Це

підтверджується даними, згідно з якими, у людини джере!

лом накопичення жиру в депо служить в основному дієтич!

ний жир, а не вуглеводи, що поступають з їжею [20, 21, 22].

Синтез жирів de novo з вуглеводів можливий тільки при їх

одномоментному і масивному (близько 500 г) надходженні в

організм [23]. У достатньо великій кількості робіт принципо!

во показано, що збільшення частки жиру в їжі приводить

швидше до збільшення його накопичення, ніж до підвищення

окислення жирних кислот. Ємкість депо вуглеводів в організмі

лімітована і складає близько 70 г в печінці і 120 г в м’язах. Зва!

жаючи на обмежену можливість депонування вуглеводів,

організм досить жорстко контролює їх баланс. Баланс вугле!

водів підтримується, з одного боку, їх переважним окислен!

ням, а з іншого – регуляцією їх споживання. Споживання вуг!

леводів на сьогодні більшою мірою залежить від кількості

вуглеводів, спожитих напередодні, ніж від інших причин. Як

вважають, істотну роль у формуванні апетиту і в регуляції

споживання вуглеводів грає рівень глюкози в крові, а також

стан депо глікогену в печінці і м’язах [24].

Депонування енергії у вигляді жиру і великі резервні мож!

ливості жирових депо – річ в еволюційному плані абсолютно

необхідна. Мабуть, цим обумовлена відсутність тісного зв’яз!

ку між споживанням жиру і станом його запасів в організмі.

Дійсно, як показали дослідження C.L. Lawton et al. [25], про!

тягом дня після жирного сніданку учасники дослідження спо!

живали не менше, а навіть більше їжі (енергії), ніж після вуг!

леводного сніданку тієї ж калорійності. Цими ж авторами було

показано, що якщо піддослідні і в умовах вільного доступу і

вільного вибору продуктів їдять протягом дня переважно

жирну їжу, калорійність їх денного раціону виявляється май!

же в два рази вищою, ніж якщо їжа їх переважно вуглеводна.

Дані дослідження дозволяють зробити висновок, що регуля!

ція споживання енергії на тлі дієти з великим вмістом жиру

порушується, що, як правило, приводить до переїдання.

Іншими словами, дисбаланс енергії розвивається повторно

відносно дисбалансу нутрієнтів. Якщо основна маса енергії

поступає у вигляді вуглеводів, то це призводить в основному

до підвищення витрати енергії, тоді як переважання в їжі

жирів може вести, навпаки, до збільшення накопичення триг!

ліцеридів в жировій тканині.

Про те, що організм людини по!різному реагує на переїдання

жирів або вуглеводів, говорять і дані T.J. Hоrton et al. [21]. Схема

їх експерименту полягала в наступному. При переїданні вугле!

водів спостерігалося виражене пригноблення окислення жирів,

значне посилення окислення вуглеводів і підвищення загальної

витрати енергії. При переїданні жирів їх окислення якщо і

збільшувалося, то незначно. Причому, на думку авторів, дане

збільшення було зв’язане швидше зі збільшенням вмісту жиру

в організмі, ніж із збільшенням вмісту жиру в їжі. Практично не

змінювалося і окислення вуглеводів. Не спостерігалося і

збільшення денної витрати енергії.

Автономний характер жирового обміну підтверджується

ще і тим, що вибіркове видалення жиру з дієти не веде до адек!

ватного збільшення споживання інших нутрієнтів і до повної

енергетичної компенсації дефіциту жиру [26]. Згідно з дани!

ми C. Bolton!Smith et al. [27], індекс маси тіла (ІМТ) прямо ко!

релює з кількістю жиру в їжі і обернено корелює з кількістю

вуглеводів і, зокрема, цукру.

При прогресуванні ожиріння спостерігається збільшення

здатності організму до окислення жиру. Цей феномен обу!

мовлений тим, що збільшені адипоцити легше виділяють

тригліцериди в кров, а при збільшенні їх концентрації в крові

тканини починають надавати їм перевагу у виборі субстратів

для окислення. Підраховано, що збільшення маси тіла на 10 кг

супроводжується посиленням окислення жиру на 15–20 г в

день. Посилення окислення жиру у хворих з ожирінням обері!

гає їх від подальшого наростання маси тіла, роблячи надли!

шок ваги стабільним навіть в умовах надмірного споживання

жиру, що продовжується [8].

Як відомо, підвищення окислення жиру при ожирінні по!

в’язане з наростанням інсулінорезистентності жирової тка!

нини та зі зменшенням стримуючого впливу інсуліну на про!

цеси ліполізу. Це веде до підвищення рівня жирних кислот в

крові, а останнє за закономірностями глюкозо!жирнокислот!

ного циклу (циклу Рендла) приводить до придушення окис!

лення глюкози і до стимуляції окислення жирних кислот.

Підвищення окислення жиру при ожирінні може компенсу!

вати його надлишок в їжі і гальмувати подальше наростання

маси тіла. В зв’язку з цим ожиріння можна розглядати і як

адаптацію організму до дієти з високим вмістом жиру [28].

Основна маса жиру в організмі окислюється в м’язовій тка!

нині, точніше в повільних і швидких оксидативних волокнах,

тоді як швидкі волокна гліколізу позбавлені здатності окис!

ляти жир. При переважанні цього типу волокон в м’язах

здатність до окислення ліпідів буде понижена. Можливо з цим

пов’язане швидке прогресування ожиріння у спортсменів, що

припинили тренування, але не змінили звичного харчуван!

ня, і у представників деяких племен при переході до цивілі!

зованого способу життя і харчування [29].

Склад м’язових волокон може змінюватися залежно від

гормонального статусу. Відомо, що у жінок швидких волокон

в середньому менше, ніж у чоловіків. У чоловіків, що займа!

ються важкою фізичною працею або силовими видами спорту,

швидких гліколітичних волокон відносно більше, ніж у чо!

ловіків, які ведуть спокійний спосіб життя [29].

Окислення жиру може знижуватися при деяких ендок!

ринних захворюваннях, зокрема, при гіпотиреозі, обумовле!

ному недостатністю продукції гормонів щитоподібної залози

– тироксину і трийодтироніну. Відомо, що ці гормони поси!

люють процеси ліполізу і окислення жирних кислот [30].

Зменшення окислення жиру закономірно пов’язане з віком.

Встановлено, що кожна декада життя після 30 років супро!

воджується зменшенням окислення жиру приблизно на 10 г.

Вважають, що з цим пов’язано почастішання випадків ожи!

ріння в популяції осіб у віці 40–60 років. Ожиріння в цьому

віці зустрічається в 3!4 рази частіше, ніж у віці 15–25 років.

Таким чином, згідно з гіпотезою про енергетичний дисба!

ланс, ожиріння розвивається в результаті порушення пря!

мих і зворотних сигнальних гормональних взаємодій між

жировою тканиною і гіпоталамусом, що приводить до фор!

мування патогенних харчових поведінкових і метаболічних

стереотипів.

1.2. Механізми порушення харчової поведінки

Енергетичний дисбаланс може виникати в результаті по!

рушення синтезу біологічно активних субстратів, що беруть

участь в регуляції харчової поведінки та які достатньо актив!

но і тривало вивчалися фізіологами і патофізіологами. Були

виділені і описані найважливіші моноаміни і пептиди, що за!

безпечують баланс між відчуттям голоду і насичення. Пошук

компонентів системи регуляції маси тіла і енергетичного об!

міну продовжується, і саме останніми роками досягнуті значні

успіхи у вивченні нейроендокринних механізмів ліпостату.

Ці досягнення базувалися на припущенні про існування

месенджерів, які грають важливу роль в метаболічних про!

цесах і контролі апетиту. Була відкрита високоінтегрована

гомеостатична система, що визначає кількість жирових за!

пасів. Система балансу енергії включає тривалі аферентні

сигнали з жирової тканини і b!клітин підшлункової залози, а

також короткочасні, обумовлені їжею, аферентні сигнали, у

тому числі інгібітори і стимулятори поглинання їжі. Ці сигна!

ли інтегруються в структурах мозку. Еферентні сигнали ре!

гулюють апетит, витрату і розподіл енергії, рівень гормонів,

стан репродуктивної сфери і росту.

Таким чином, споживання їжі регулюється взаємодією гор!

мональних і нервових механізмів. У гіпоталамусі існують дві

протилежні нейрональні системи: одна стимулююча, інша

пригноблююча апетит.

За впливом на апетит біологічно активні речовини поділя!

ються на орексигенні і анорексигенні. До першої групи нале!

жать: норадреналін (a

!рецептори), нейропептид Y, b!ен!

дорфін, соматоліберин, галанін, грелін. Зниження апетиту

викликають: серотонін, дофамін, катехоламіни, вазопресин,

глюкагон, лептин, тіроліберин, кортиколіберин. До добре вив!

чених нейромедіаторів останніми роками були додані нові,

ефекти яких активно вивчаються.

Ключову роль в регуляції харчової поведінки, а отже, маси

тіла відіграють різні структури гіпоталамуса, в яких розта!

шовуються центр голоду (вентролатеральний відділ) і центр

насичення (вентромедіальний відділ) [31]. У гіпоталамічні

відділи надходить інформація з різних відділів мозку та інших

органів. Вплив нейромедіаторів і гормонів на їду складний і

багатокомпонентний.

Анорексигенним ефектом володіє серотонін, дофамін, ка!

техоламіни. При підвищенні рівня цих речовин в гіпоталамі!

чних структурах у експериментальних тварин виникає

відчуття ситості, а потреба в їжі, відповідно, знижується. Се!

ротонін також впливає на настрій людини, викликає ейфо!

рію, оскільки виділення інсуліну клітинами підшлункової за!

лози при прийомі вуглеводів сприяє збільшенню синтезу в

нейронах головного мозку триптофану, попередника серо!

тоніну. Галанін стимулює споживання жирної їжі, а опіоїдні

пептиди підсилюють споживання білка і жиру.

На нейрональні системи впливають периферичні гормони,

здатні подолати гематоенцефалічний бар’єр – інсулін, лептин,

грелін [17]. Шлунково!кишковий тракт є джерелом сигналів,

які визначають апетит, найбільш відомий з них холецистокінін

[32]. Регулює баланс енергії такий чинник кишечника, як глю!

когоноподібний пептид 1. З дванадцятипалої кишки у відповідь

на жир, що всмоктався, виділяється поліпептидний шлунко!

вий інгібітор. Наступним пептидом, що секретується шлунко!

во!кишковим трактом, є пептид YY3!36.

Центральна регуляція харчової поведінки здійснюється за

допомогою нейропептидів, синтезованих в гіпоталамусі.

Дослідження з використанням методів молекулярної біо!

логії підтвердили висловлені G.C. Kennedy положення про

те, що баланс енергії підтримується завдяки здатності мозку

моніторувати і коректувати запаси жиру в організмі. Дійсно,

певні структури мозку є мішенню для сигналів з жирової тка!

нини. Були ідентифіковані нейропептиди, які володіють або

анаболічним, або катаболічним ефектом. У аркуатній ділянці

гіпоталамуса виявлено дві популяції нейронів. Одна популя!

ція містить нейрони, які синтезують пропіомеланокортин, що

є молекулою – попередником a!меланоцистостимулюючого

гормону. На периферії a!меланоцистостимулюючий гормон

регулює колір шкіри і волосся, проте в нейронах аркуатного

ядра гіпоталамуса потенційно інгібує поглинання жиру і

підвищує витрату енергії, таким чином має анорексигенну

дію, завдяки зв’язуванню з рецепторами меланокортину типу

ІІІ і ІV, які беруть участь в регуляції маси тіла, оскільки впли!

вають на ліпідний і енергетичний обмін [33].

В експерименті на трансгенних мишах з відсутністю ре!

цепторів меланокортину ІV типу встановлено ожиріння і інсу!

лінорезистентність. У мишей з мутацією гена, що забезпечує

синтез пропіомеланкортину, розвинулося гальмування бло!

куючої дії a!меланоцистостимулюючого гормону, що призво!

дило до переїдання і розвитку ожиріння. Таким чином, про!

піомеланкортин/a!меланоцистостимулюючий гормон і

відповідні рецептори є ключовими ланками катаболічної

ефекторної системи.

Друга популяція нейронів в аркуатній зоні гіпоталамуса

синтезує нейропептид Y, який має найсильніший орексиген!

ний ефект, що проявляється через групу специфічних ре!

цепторів. Встановлено 5 типів рецепторів нейропептиду Y;

найбільше значення для регуляції маси тіла мають Y1 і Y5.

Було встановлено, що ендогенний нейропептид Y може

відігравати важливу роль в споживанні жиру як в базальних

умовах, так і при голодуванні, а саме: збільшується спожи!

вання багатої на вуглеводи їжі, знижується термогенез,

збільшується інсулінемія. Нейропептид Y – потенційний і ефек!

тивний орексигенний агент при гострому і хронічному надхо!

дженні, оскільки було показано, що його введення в головний

мозок гризунів активує ліпогенез, при цьому збільшується

ліпопротеїдліпазна активність в жировій тканині і зменшуєть!

ся витрата енергії. Хронічне підшкірне введення нейропептиду

Y у щурів викликає ожиріння [34]. Окрім цього, нейропептид Y

стимулює вироблення вазопресину, запускає репродуктивну

поведінку, блокує його циркадный ритм.

Таким чином, важливим представником ефекторної сис!

теми анаболізму є нейропептид Y, який в аркуатній зоні гіпо!

таламуса синтезує інший нейропептид, що отримав назву

агуті!білок (agouty related peptide). Ген нейропептиду агуті

був клонований і досліджений у мишей в 1992 році, двома ро!

ками раніше відкриття оb!гена. Ген агуті кодує білок з 131

амінокислоти і забезпечує синтез феомеланіну у волосяних

фолікулах, відповідає за пігментацію, проте унікальність його

полягає в тому, що він є ендогенним конкурентним антагоні!

стом рецепторів меланокортину ІІІ і ІV типів і таким чином

функціонує протилежно ефектам a!меланоцистостимулю!

ючого гормону [35]. Експресія агуті!білка підвищується під

час негативного енергетичного балансу і інгібується сигнала!

ми з адипоцитів. Подібно до нейропептиду Y, агуті!білок по!

тенційно стимулює їду, що було показане в експерименті при

введенні його в центральну нервову систему [36]. Таким чи!

ном, агуті!білок виконує функції контролю енергетичного го!

меостазу.

Недавно був відкритий ще один нейропептид з анорекси!

генними властивостями, який експерсується клітинами дуго!

подібного ядра гіпоталамуса. Він виділений з центральної не!

рвової системи щурів, які тривало знаходилися під впливом

кокаїну, тому був названий “Cocain and amphetamine!regulated

peptide” – CARP, кокаїн/амфетамін!регульований пептид.

Цей пептид залучений в процеси психологічної поведінки і зни!

жує апетит у осіб з медикаментозною залежністю.

Велике значення для регуляції апетиту і енергетичного

обміну в організмі мають аферентні сигнали, що поступають

з шлунково!кишкового тракту і обумовлені їжею. Після їди

ендокринні клітини виробляють інгібітори прийому їжі (пеп!

тид YY3!36, холецистокінін, глюкогоноподібний пептид!1) і

стимулятори (грелін).

Пептид YY3!36 є гормоном, який секретується і виділяєть!

ся в циркуляцію після їжі, проникає через гематоенцефаліч!

ний бар’єр і, діючи на рівні дугоподібного ядра в гіпоталамусі,

стимулює відчуття насичення, зменшує споживання їжі, а при

його введенні спостерігається зменшення споживання їжі

протягом 24 годин. Пептид YY3!36 є одним з центральних

механізмів контролю метаболізму, оскільки виділяється з

кишечника постпрандіально, пропорційно до об’єму їжі. Ре!

зультати дослідження на людях і гризунах підтвердили, що

цей пептид знижує постпрандіально споживання їжі шля!

хом інгібіції пресинаптичних нейропептидів РYY2 рецепторів

нейропептиду на аркуатних ядрах РY нейронів [37].

До стимуляторів центру насичення належить холецис!

токінін – гормон, який секретується в шлунково!кишковому

тракті у відповідь на речовини в процесі травлення, таких як

вільні жирні кислоти, а також на розтягування шлунка прий!

нятою їжею. Холецистокінін впливає на відчуття насичення

шляхом дії на рецептори, розташовані на аферентних термі!

нальних волокнах n. vagus, який передає сигнали в клітини

мозку [38]. Фізіологічна роль холецистокініну в контролі об’!

єму їжі була продемонстрована на антагоністах, а також на

щурах з ожирінням лінії Otsuka Long Evanc Tokushima Fatty,

у яких відсутні рецептори холецистокініну [39]. Ці ефекти

холецистокініну опосередковані, можливо, завдяки активації

продукції інсуліну, глюкагону, сомастатину, панкреатичного

поліпептиду і пригнічення продукції нейропептиду Y.

До чинників шлунково!кишкового тракту, що регулюють

баланс енергії, належить також глюкагоноподібний пептид!1

(GLP!1) і шлункоінгібуючий поліпептид (GIP). Глюкагонопо!

дібний пептид!1 виділяється кишечником постпрандіально,

викликає анорексигенний ефект і активацію симпатоадрена!

лової системи [40]. Шлунковоінгібуючий поліпептид вивіль!

няється з дванадцятипалої кишки переважно у відповідь на

жир, що всмоктався. У мишей, які отримували їжу з високим

вмістом жиру, виявлений підвищений рівень GIP і ожиріння.

Миші, позбавлені GIP!рецепторів, захищені проти ожирін!

ня, обумовленого висококалорійною їжею. У мишей лінії Gipr

і оb/оb істотно менш виражено ожиріння [41]. Таким чином,

шлунковоінгібуючий поліпептид може сприяти ожирінню в

умовах споживання жирної їжі.

Одним з чинників, які беруть активну участь в регуляції

апетиту, є грелін – пептид, що складається з 28 амінокислот!

них залишків, який секретується, перш за все, специфічни!

ми клітинами слизової оболонки дна шлунка [42, 43, 44]. Грелін

є ендогенним лігандом для рецепторів секреції гормону рос!

ту, які були клоновані в 1966 році, при цьому була встановле!

на їх локалізація в гіпофізі і гіпоталамусі людини і свині, але

також зустрічаються в інших тканинах. Грелін, що специфі!

чно зв’язується з рецепторами, володіє широким діапазоном

дії: стимулює секрецію гормону росту, пролактину і адрено!

кортикотропного гормону, тим самим впливаючи на сон і по!

ведінку, апетит; контролює шлункову секрецію і перисталь!

тику.

Грелін спочатку розглядався як могутній стимулятор про!

дукції гормону росту, проте у міру накопичення знань отри!

мані дані про те, що грелін важливіший для регуляції спожи!

вання їжі і маси тіла, ніж для регуляції гормону росту. Грелін

є унікальним серед гормонів шлунково!кишкового тракту в

стимуляції споживання їжі. Було встановлено, що рівень гре!

ліну підвищується перед їдою, в період відсутності їжі і зни!

жується постпрандіально, отже, грелін сигналізує про голо!

дування, ініціює їду і регулює харчову поведінку. У

експерименті показана зміна апетиту після внутрішньовен!

ного введення греліну. Реакція на внутрішньовенне введення

греліну людині характеризується підвищенням апетиту, що

стимулює споживання їжі [45, 46].

У пацієнтів з ожирінням виявлене підвищення рівня грелі!

ну в нічний час, при цьому ступінь підвищення перевищував

показники, що асоціюються із вживанням їжі, і не збігався з

характеристиками у худих осіб [47]. Хронічне введення гре!

ліну щурам викликало стимуляцію споживання їжі і розви!

ток ожиріння [48]. Хоча отримані переконливі докази того, що

грелін є потенційним стимулятором апетиту, проте у гене!

тичної лінії мишей, позбавлених греліну, не виявлено змін у

споживанні їжі [49]. Важливо, що короткострокове обмежен!

ня калорійності не приводить до зміни рівня греліну натще і

простпрандіально [50], тоді як тривала низькокалорійна дієта

і зниження маси тіла супроводжується підвищенням рівня

греліну, що викликає підвищення відчуття голоду і знижен!

ня ліполізу [51]. Зниження рівня греліну після операції на

шлунку, з метою лікування ожиріння, мабуть, пояснює зни!

ження апетиту у цих осіб в післяопераційному періоді і більш

виражене зниження маси тіла порівняно з особами, що дот!

римувались суворої дієти [51].

Хоча ефект греліну на апетит проходить через вплив за!

кінчень n. vagus шлунково!кишкового тракту, цей гормон

може також безпосередньо модулювати нейроендокринну

дію, активізуючи нейрони гіпоталамуса і аркуатних ядер, су!

міжних з III шлуночком, що приводить до продукції гормону

росту, рилізінг!гормону нейропептиду Y, антагоністів мела!

нокортин!рецептора, агуті!білка. З’явилися нові дані про на!

явність популяції нейронів гіпоталамуса, що містять грелін

та контактують з іншими нейронами, що регулюють енерге!

тичний баланс.

Таким чином, розподіл і механізми дії греліну в центральній

нервовій системі демонструють новий гіпоталамічний чинник

регуляції енергетичного гомеостазу [52].

Дуже важливим є поєднаний ефект греліну на енергетич!

ний баланс і синтез гормону росту. Для ендокринологів ці дані,

безумовно, мають клінічне значення, оскільки гени греліну і

його рецептори відповідальні за ряд синдромів, що характе!

ризуються провідними симптомами: зміною маси тіла і росту.

Як приклад можна навести синдром Прадера!Віллі, основ!

ними проявами якого є: виражена гіперфагія з дитинства,

ожиріння, затримка розумового розвитку, низькорослість,

гіпогонадизм, порушення сну і терморегуляції. Хоча ожирін!

ня загалом асоціюється із зниженням рівня циркулюючого

греліну, при синдромі Прадера!Віллі в плазмі крові спостері!

гається високий рівень греліну, що, можливо, пояснює підви!

щений апетит у хворих [53].

Тривалі і проспективні дослідження вказують на можли!

ву роль недавно відкритих пептидів для формування серце!

во!судинного ризику, що асоціюється з ожирінням. Встанов!

лено, що низький рівень греліну асоціюється з

інсулінорезистентністю, артеріальною гіпертензією (АГ) і

цукровим діабетом (ЦД) ІІ типу [54]. Ці дані підтверджують,

що грелін може брати участь в регуляції артеріального тис!

ку і функцій серцево!судинної системи завдяки різним меха!

нізмам, включно модуляцію симпатоадреналової системи. На!

приклад, було показано, що грелін, діючи на ядра солітарного

тракту, пригнічує симпатоадреналову систему нирок і зни!

жує артеріальний тиск [55].

Для регуляції харчової поведінки велике значення мають

гормони білої жирової тканини, серед яких одним з найбільш

важливих є лептин, який був описаний в 1994 році як продукт

експресії гена ожиріння (оb) при позиційному клонуванні з ви!

користанням моделі ожиріння у мишей гомозиготної лінії

оb/оb з дефіцитом лептину [56]. Інформаційна РНК (іРНК) гена

оb кодує синтез білка, який був названий лептином. Лептин

секретується адипоцитами і поступає в мозок. Є багато додат!

кових джерел продукції лептину: плацента, яєчники, шлунок,

скелетна мускулатура, молочні залози, мозок (як місце засто!

сування периферичної дії), м’язи і серце [57, 58]. Лептин скла!

дається з 167 амінокислот, має кристалічну структуру, тому

існує припущення, що він може належати до цитокінів [59].

Ідентифікація лептину є значним відкриттям, яке допома!

гає пролити світло на архітектуру нейроендокринних

зв’язків, що контролюють апетит і енергетичний гомеостаз.

Лептин розглядається як периферичний сигнал сумар!

ного енергетичного резерву жирової тканини, і його рівень

може змінюватися при порушеннях енергетичного балан!

су та змінах концентрації деяких гормонів, інсуліну і глю!

кокортикоїдів. Було встановлено, що гострі і хронічні ефек!

ти інсуліну у людини як in vivo, так і in vitro на культурах

жирових клітин приводять до істотного підвищення рівня

лептину [60, 61].

Інсулін відіграє значну роль в регуляції обміну не тільки вуг!

леводів, але і жирів, відповідаючи за механізми координовано!

го збереження і утилізації нативних молекул в жировій тка!

нині, печінці і скелетній мускулатурі. Інсулін сприяє

надходженню глюкози в інсулінозалежні органи і тканини з од!

ночасним пригніченням процесів утворення ендогенної глюко!

зи в результаті пригнічення глюконеогенезу і глюкогенолізу;

при цьому стимулюється синтез глікогену. Завдяки активації

інсуліном ліпопротеїнової ліпази стимулюються процеси де!

понування жиру в жировій тканині і пригальмовується іммоб!

ілізація жиру з депо. Одночасно інсулін викликає активацію

ліпогенезу за рахунок стимуляції в ліпоцитах глюкози і поси!

лення синтезу тригліцеридів.

Концентрація інсуліну в крові знижується при коротко!

часному голодуванні, у відповідь підвищується рівень кон!

тринсулярних гормонів – глюкагону, адреналіну, гормону

росту і глюкокортикоїдів, підвищується активність симпато!

адреналової системи, що супроводжується мобілізацією глю!

кози з печінки, збільшенням її концентрації в циркуляції.

Відбувається активація ліполізу з вивільненням з ліпоцитів

в кровотік вільних жирних кислот. Разом з тим, гіперінсулі!

немія при ожирінні може також викликати активацію сим!

патоадреналової системи різних тканин, включно нирки че!

рез гіпоталамічні P13!кіназні і MAP!кіназні сигнальні шляхи,

що було показано в експерименті на щурах, і отримані ефек!

ти інсуліну співвідносні з лептином [62]. Властивість інсуліну

і лептину стимулювати ниркову локальну симпатичну іннер!

вацію збережена у тварин з ожирінням, таких, як миші лінії

db/db, не зважаючи на виражену інсулінорезистентність, і

здійснюється через рецептори меланокортину ІV типу [63].

Дія лептину опосередкована активацією специфічного

лептинового рецептора, який представлений довгими і чис!

ленними короткими ізоформами [64]. Такі ізоформи розміщені

в різних ділянках мозку, головним чином в гіпоталамусі, але

виявляються також в мозочку, гіпокампі, судинних сплетен!

нях і ендотелію мозкових капілярів.

Рецептор лептину є трансмембранним білком, що належить

до сімейства цитокінових рецепторів. Зв’язування лептину з

довгою ізоформою рецептора активує чинник JAK/STAT,

який забезпечує передачу сигналу і стимулює процес транс!

крипції. Цей сигнальний шлях лептину дуже важливий для

регуляції гомеостазу енергії, але не для контролю репро!

дуктивної функції, зростання і метаболізму глюкози. Впли!

ваючи на нейрохімічні процеси, лептин сигналізує в спе!

ціальні центри гіпоталамуса про рівень запасів жиру в

організмі. Даний сигнал приймається за допомогою відповід!

них рецепторів і реалізується через систему регуляції апе!

титу і споживання їжі. Рівень лептину залежить не тільки

від кількості жиру, але і свідчить про порушення енерге!

тичного обміну, Так, при обстеженні людей встановлено, що

рівень лептину знижується при голодуванні [65], а при пе!

реїданні підвищується [66].

Специфічне переривання сигнального шляху JAK/STAT

у мишей призводить до гіперфагії і ожиріння, у зв’язку з тим,

що лептин змінює експресію багатьох гіпоталамічних ней!

ропептидів, впливає на систему меланокортину, при цьому

миші залишаються фертильними [67]. Контроль апетиту за

допомогою лептину здійснюється також шляхом впливу на

фосфоінозитол!3!кіназу, оскільки встановлено, що ефект

лептину на вживання їжі зникає після блокади цього ензи!

му [68].

Наступним важливим внутрішньоклітинним ензимом сиг!

нального шляху є АТФ!активована протеїнкіназа, яка регу!

лює вживання їжі відповідно до гормональних і харчових сиг!

налів в гіпоталамусі. Лептин знижує активність цього ензи!

му, а активація цього сигнального шляху зменшує вживання

їжі і ефекти лептину зі зниження маси тіла [69]. Таким чином,

внутрішньоклітинні сигнальні механізми, трігером яких є

лептин, залучені в ефекти цього пептиду, складні, з багатьма

багатоступінчатими каскадами. Активація рецепторів леп!

тину в дугоподібних ядрах гіпоталамуса ініціює ланцюг низ!

хідних процесів.

Мішенню лептину в гіпоталамусі служить нейропептид Y.

Хоча цей нейропептид синтезується багатьма ділянками моз!

ку, тільки нейрони дугоподібного ядра гіпоталамуса продуку!

ють нейропептид Y, який експресує рецептори лептину. Екс!

пресія нейропептиду Y підвищується в період негативного

балансу енергії і інгібується як лептином, так і інсуліном [30].

Негативний ефект лептину на утворення нейропептиду Y

в гіпоталамусі виступає первинним медіатором, що викли!

кає пригнічення апетиту, при цьому підвищується тонус сим!

патичної нервової системи, збільшується витрата енергії [70].

Ін’єкції нейропептиду Y в гіпоталамус відтворюють всі оз!

наки гіполептинемії (ожиріння, підвищений апетит, порушен!

ня термогенезу) [71]. На фенотип оb/оb у мишей можна част!

ково впливати підвищенням нейропептиду Y, оскільки оb/оb

миші, у яких експресія нейропептиду Y видалена генетично

(NPY

–

/NPY

–

), істотно менше гладшали, ніж оb/оb миші з нор!

мальною експресією нейропептиду Y. Проте ожиріння у цих

мишей виражене навіть в умовах експресії нейропептиду Y, і

вони відповідають нормально на ефекти «насичення» лепти!

ну, що вказує на те, що лептин може діяти як чинник «наси!

чення». Маса потомства мишей, отриманих при схрещуванні

мишей лінії оb зі спадковим ожирінням і мишей з дефіцитом

нейропептиду Y була меншою, ніж маса тварин лінії оb.

Завдяки властивості лептину зв’язуватися із специфічни!

ми рецепторами в гіпоталамусі змінюється експресія інших

нейропептидів, що беруть участь в регуляції апетиту: про!

піомеланокортину a!меланостимулюючого гормону, агуті!

зв’язаного білка (рис. 1.1) [72].

Встановлено, що синтез мРНК пропіомеланкортину в гіпо!

таламусі знижується при голодуванні в мишей лінії оb/оb або

db/db, але стимулюється лептином [73]. Лептин впливає на

продукцію нейропептидів, що беруть участь в регуляції апе!

титу, – a!меланостимулюючого гормону і його конкурентно!

го антагоніста – агутізв’язаного білка [74], а також змінює син!

тез кокаїн!амфеталін!регулюючого пептиду [75].

Таким чином, в організмі існує складна багатокомпонентна

ієрархічна система регуляції апетиту, споживання їжі, що в

цілому забезпечує енергетичний гомеостаз. Разом з тим, не!

обхідні подальші дослідження нейробіології енергетичного

балансу і його порушень з метою пошуку ефективних методів

профілактики і лікування ожиріння.



Нейропептид Y

агутізв’язаний білок

нейропептид Y

рецептори І і ІV типів

анаболічний

ефект

рецептори

лептину й інсуліну

агутізв’язаний білок

a!меланостимулюваль!

ний гормон

меланокортин рецептор ІV типу

пропіомієлокортин

рецептори

лептину й інсуліну

катаболічний ефект

Біла

жирова тканина

Рис. 1.1.

Взаємозв’язки між нейропептидами, що впливають на енергетич!

ний гомеостаз [72].

Дугоподібна

ділянка гіпоталамуса

1.3. Ожиріння і запалення

Останніми роками була сформульована концепція, згідно з

якою в патогенезі ожиріння значну роль відіграє запальний

процес.

На думку U.N. Das, системне запалення низького ступеня є

тим чинником, який вносить вклад у патобіологію не тільки

ожиріння, але й інших компонентів метаболічного синдрому

– інсулінорезистентності, АГ, ЦД ІІ типу [76].

На етапі сучасних уявлень про запалення істотний інте!

рес викликають такі маркери, як фактор некрозу пухлин

(ФНП), інтерлейкін!6 (ІЛ!6), С!реактивний білок (СРБ).

Увагу дослідників привертає ФНП у зв’язку з його різно!

манітними біологічними ефектами відносно багатьох тканин і

органів на різних структурних рівнях. Фактор некрозу пух!

лин – це поліпептидна молекула, яка продукується активо!

ваними клітинами у відповідь на різні стимули, створюючи

при цьому різноманітні біологічні ефекти, і належить до про!

запальних цитокінів.

Відомо два види ФНП: ФНП!a (кахектин) і ФНП!b (лімфо!

токсин). ФНП!a продукується різними типами клітин, перш

за все клітинами імунної системи (макрофаги, Т!лімфоцити),

клітинами інших систем (гладком’язові клітини, фіброблас!

ти та ін.) і пухлинними клітинами. Цікаво, що порівняно з

ФНП!a, утворення ФНП!b украй обмежене. Він синтезуєть!

ся і секретується переважно лімфоцитами. Важливими до!

сягненнями у вивченні патофізіології ожиріння стали дані про

те, що біла жирова тканина – це джерело цитокінів, що отри!

мали назву “ліпоцитокінів”, таких, як ФНП!a, ІЛ!6 та їх роз!

чинні рецептори [77].

ФНП є одним з найбільш плейотропних серед цитокінів зав!

дяки широкому спектру впливу на багато типів клітин і має як

імунологічні, так і неімунологічні ефекти. До імунологічних на!

лежать ефекти на Т!клітини і лімфоцити, хоча основною імун!

ною мішенню ФНП!a є моноцити/макрофаги. До неімунологіч!

них належать цитотоксичні і запальні ефекти цитокіну.

In vivo ФНП!a індукує ІЛ!1 та ІЛ!6, викликає гіпергліке!

мію, молочнокислий ацидоз, кахексію і ожиріння; in vitro сти!

мулює продукцію ІЛ!6, супероксиду, молекул адгезії і про!

коагуляційну активність. В цілому чинник ФНП!a може

створювати мітогенний, цитостатичний вплив на певні кліти!

ни, призводити до некрозу або апотозу. До 1984 року вважа!

лося, що ФНП!a проявляє тільки протипухлинну активність,

це знайшло відображення в назві цього цитокіну.

Проте сьогодні ясно, що ФНП!a є модулятором зростання

диференціації і метаболізму різних клітин. Широкий спектр

активності цитокіну пояснюється наявністю рецепторів ФНП

(ФНП!р) практично на всіх ядерних типах клітин. На даний

час ідентифіковані і клоновані за допомогою генетичних ме!

тодів два різних мембранозв’язаних протеїни, які функціо!

нують як ФНП!р [78, 79]. Реалізація дії ФНП!a здійснюється

шляхом взаємодії з відповідними рецепторами двох типів [80].

ФНП!a здатний взаємодіяти з двома рецепторами, які

містять різні внутрішньоклітинні ділянки і володіють багать!

ма ефектами. ФНП!p

медіює практично всю біоактивність

ФНП, включно цитотоксичність, проліферацію фібробластів,

синтез простагландину Е

, активність супероксиду дисмута!

зи [81]. ФНП!p

проводить сигнали лише до деяких типів

клітин: він активує проліферацію Т!клітин, дермальний не!

кроз і інсулінорезистентність [82].

Дослідження останніх років показали, що ФНП!a, володі!

ючи широким спектром біологічної дії, залучений до деяких

патофізіологічних проявів інфаркту міокарда, серцевої не!

достатності, АГ. Встановлено, що підвищений рівень ФНП!a

у гіпертензивних хворих асоціюється із збільшенням маси

міокарда лівого шлуночка [83]. Обстежено 90 хворих з АГ і 20

практично здорових осіб контрольної групи [84]. Вміст ФНП!a

у плазмі крові визначали імуноферментним методом. Всім

пацієнтам проведена ехокардіографія в М!режимі з визна!

ченням маси міокарда лівого шлуночка, індексу маси міокар!

да лівого шлуночка, товщини міжшлуночкової перегородки,

кінцево!діастолічного розміру, серцевого індексу. У хворих з

індексом маси міокарда лівого шлуночка до 90 г/м

величина

ФНП!a склала (1,46±15,82) пг/мл, достовірно вища за зна!

чення контрольної групи. У хворих з індексом маси міокарда

лівого шлуночка від 90 до 105 г/м

спостерігалося збільшення

активності ФНП!a, яка досягала максимальних значень. За

даними кореляційного аналізу, встановлений взаємозв’язок

між ФНП!a і масою міокарда лівого шлуночка.

Стимулюючи експресію колагенази, яка призводить до

руйнування структури колагену і порушення зв’язку між

кардіоміоцитами, ФНП!a впливає на ремоделювання лівого

шлуночка. Експериментальні дослідження останніх років

свідчать про залучення до патогенезу ремоделювання міокар!

да імунозапальних процесів, міжклітинними медіаторами

яких виступають цитокіни, одним з представників яких є

ФНП!a. Нами обстежені хворі на АГ, контрольну групу скла!

ли 20 практично здорових осіб [85, 86]. Показники індексу маси

лівого шлуночку, індексу маси лівого шлуночка щодо стінки

лівого шлуночка і фракції викиду були отримані при ехокар!

діографічному дослідженні в М!режимі. Хворі були розділені

на групи залежно від типу ремоделювання лівого шлуночка.

Встановлено максимальне підвищення рівня ФНП!a у групі

хворих з ексцентричною гіпертрофією лівого шлуночка, яка

характеризувалася найвищими показниками індексу маси

міокарда лівого шлуночка, рівня артеріального тиску, три!

валості артеріальної гіпертензії і мінімальною фракцією ви!

киду. У групі хворих з нормальною геометрією лівого шлуноч!

ка і концентричним ремоделюванням, що характеризуються

нормальними значеннями індексу маси лівого шлуночка, ви!

явлені мінімальні рівні ФНП!a.

Нами проведено дослідження, мета якого полягала у вив!

ченні взаємозв’язків між циркулюючим ФНП!a і віком хво!

рих, тривалістю АГ [87]. Отримані дані дають підставу ствер!

джувати, що гемодинамічне перевантаження тиском є

достатнім стимулом для підвищення продукції ФНП!a. Зни!

ження рівня цього показника з віком і тривалістю есенціаль!

ної гіпертензії, незалежно від рівня тиску, можна пояснити

втратою кардіоміоцитів з віком і зменшенням їх кількості у

зв’язку з ремоделюванням шлуночка.

У хворих на АГ встановлена кореляція між циркулюючим

ФНП!a і дисфункцією систоли. У 41 хворого і 20 здорових осіб

був вивчений рівень ФНП!a у плазмі крові, ехокардіографічні

параметри – індекс маси тіла, фракція викиду, кінцевий діа!

столічний об’єм лівого шлуночка вивчали за допомогою ехо!

кардіографії [88]. Виявлено підвищення активності ФНП!a у

загальній вибірці хворих. Хворі були розділені на дві групи:

1!ша група – фракція викиду >50 %, 2!га група – фракція

викиду <50 %. Отримані дані свідчать про те, що підвищений

рівень прозапального цитокіну ФНП!a спостерігається у

хворих із збільшенням маси лівого шлуночка і зниженням

функції систоли. Отже, встановлений зв’язок між підвищен!

ням активності ФНП!a і прогресом дисфункції лівого шлу!

ночка у хворих з артеріальною гіпертензією.

Таким чином, отримані нами дані про підвищення рівня

прозапального цитокіну ФНП!a, що зростає паралельно із

збільшенням рівня АД, тривалістю АГ, масою міокарда ліво!

го шлуночка і зниженням глобальної функції систоли,

свідчать про залучення імунно!запальних реакцій в ремоде!

лювання міокарда лівого шлуночка у хворих на АГ.

При тривалому перебігу АГ розвивається також ремоде!

лювання судин у відповідь на хронічне механічне переванта!

ження тиском. Встановлено, що ремоделювання судин про!

являється структурними і частково функціональними

змінами: зменшується діаметр просвіту судин і збільшуєть!

ся співвідношення товщини стінки інтима!медія, що приво!

дить до підвищення периферичної судинної резистентності.

Істотну роль в зміні структури судин, пов’язаних з АГ, грає

клітинна активація, яка включає порушення морфології і

фенотипу клітин, що призводить до клітинної гіпертрофії,

гіперплазії і відкладення колагену і еластину в екстрацелю!

лярному матриксі.

У зв’язку з виявленими властивостями ФНП!a індукува!

ти проліферацію гладком’язових клітин безперечний інтерес

викликало вивчення ролі цього цитокіну в ремоделюванні

судин. Було обстежено 34 хворих з АГ і 10 здорових осіб [89,

90]. Хворі були розділені на три групи, залежно від трива!

лості АГ: 1!ша група – 1!4 роки, 2!га – 5!9 років, 3!тя – більше

10 років. У досліджуваних групах проведено зіставлення си!

столічного (САТ), діастолічного (ДАТ), середнього артері!

ального тиску; питомого периферичного судинного опору і

ФНП!a. Обчислення питомого периферичного судинного опо!

ру проводили за формулою, виходячи з ехокардіографічних

параметрів. Виявлено, що відмінності за показниками пито!

мого периферичного судинного опору між хворими першої

групи і особами контрольної групи не достовірні. Достовірне

підвищення питомого периферичного судинного опору вияв!

лене у хворих другої групи, більш значне – у хворих третьої

групи. У міру збільшення тривалості захворювання пара!

лельно наростають значення гемодинамічних показників,

досягаючи максимальних значень у хворих третьої групи.

ФНП!a характеризується підвищенням активності в першій

групі, значним збільшенням у хворих з тривалістю захворю!

вання від 5 до 9 років і зниженням показників в третій групі.

Виходячи з результатів наших досліджень, можна при!

пустити, що біологічно активний ФНП!a продукується, у

відповідь на гемодинамічне перевантаження тиском, не

тільки міокардом, але і судинними гладком’язовими і ендоте!

ліальними клітинами. Будучи могутнім медіатором імуніте!

ту і запалення, цей ФНП!a може сприяти розвитку гіпер!

трофії судин, а також індукувати інфільтрацію імунних

клітин в судинну стінку при АГ. Таким чином, не виключена

можливість участі цього чинника в судинному ремоделюванні,

яке включає зниження діаметра просвіту судини, розтягу!

вання екстрацелюлярного матриксу і мікросудинну оклюзію,

що у результаті приводить до хронічного збільшення судин!

ної резистентності і підтримки АТ на високому рівні. Ймовір!

но, вже на ранніх стадіях АГ відбувається генералізована ак!

тивація імунокомпетентних клітин, що порушує процеси

регуляції ендотелієм судинного тонусу, яка досягає макси!

муму при розгорнених клінічних проявах, мабуть, в той пер!

іод, коли відбувається ураження органів!мішеней. Підтвер!

дженням цьому певною мірою можуть служити отримані

нами дані про динаміку ФНП!a залежно від тривалості зах!

ворювання. Зниження секреції ФНП!a при тривалому пере!

бігу АГ може детермінувати виснаження імунної системи і

зростання дисбалансу між ендотелійзалежними вазоконст!

рикторними і вазорелаксуючими медіаторами на тлі вже на!

явних проліферативних змін серця і судин.

У розвитку ускладнень АГ і атеросклерозу важливе зна!

чення має ожиріння. В даний час по!новому розглядається

його роль у формуванні кардіальних ускладнень у зв’язку з

накопиченням даних про те, що ожиріння – це хронічне суб!

клінічне запалення [91]. Жирова тканина, разом з паракрин!

ними і ендокринними властивостями, служить джерелом

прозапальних цитокінів. Встановлено, що адипоцити при

ожирінні експресують підвищений рівень ФНП!a [92], який,

у свою чергу, стимулює вироблення інтерлейкіну!6, що ви!

конує роль головного регулятора продукції з гепатоцитів ре!

актантів гострої фази СРБ, інгібітора активатора плазміно!

гену (PAI!1) і фібриногену. Можливо, що взаємозв’язок між

ожирінням і судинними захворюваннями обумовлений част!

ково підвищеною продукцією і вивільненням цих запальних

медіаторів з жирової тканини.

Прямі причинно!наслідкові зв’язки, проте, не зовсім вста!

новлені. Невідомо, наприклад, чи викликає тривале лікуван!

ня аспірином або нестероїдними протизапальними препара!

тами зниження рівня запальних цитокінів або

серцево!судинних захворювань у осіб з ожирінням.

ФНП!a – це прозапальний цитокін, який на додаток до

своєї ролі учасника імунної відповіді, залучений у розвиток і

фенотипічну експресію ожиріння. Була показана роль ФНП!a

як адипозостатичного чинника, який індукується у міру роз!

витку ожиріння з метою лімітувати його прогресування [93].

Поряд із збільшенням рівня ФНП!a у жінок з ожирінням

спостерігалося збільшення в 2 рази рецепторів другого типу

ФНП!R

на жирових клітинах і в шість разів – рецепторів

рФНП!R

[94]. У дослідженні in vitro показано, що ФНП!a і

рецептори ФНП!a експресують в жирових клітинах

підшкірної жирової тканини і їх продукція підвищена при

ожирінні [95].

У дослідженні G. Winkler et al. виявлена кореляція між ек!

спресією ФНП!a у підшкірній і вісцеральній жировій тканині

та об’ємом адипоцитів, а також концентрацією в плазмі ФНП!a,

розчинного ФНП!рецептора і рівнем С!пептиду [96].

Разом з тим, в інших дослідженнях отримані результати,

які відрізняються за спрямованістю змін ФНП!a і рецептора

ФНП!a у осіб з ожирінням.

H. Hauner et al. виявили при ожирінні підвищення в плазмі

концентрації обох рецепторів ФНП!a

, але не виявили змін

концентрації ФНП!a у осіб з ожирінням і нормальною масою

тіла [97].

За даними M. Olszanecka!Glinianowicz і співавт., було ви!

явлено підвищення концентрації ФНП!a у жінок з надмірною

масою тіла і ожирінням, проте була відсутня різниця в плаз!

мовій концентрації розчинного ФНП!R у осіб з надмірною ма!

сою тіла, ожирінням і нормальною масою тіла [98]. Ці дані уз!

годжуються з результатами раніше проведеного

дослідження, в якому не було виявлено відмінності в плаз!

мовій концентрації як ФНП!R

і ФНП!R

між жінками з нор!

мальною масою тіла і жінками з ожирінням, з нормальною і

порушеною толерантністю до глюкози [99].

На противагу цим даним, S. Dzienis!Straczkowska et al. ви!

явили підвищену концентрацію двох розчинних рецепторів

ФНП!a у осіб з нормальною і порушеною толерантністю до

глюкози порівняно з контролем (нормальна маса тіла) [100].

У міру прогресування ожиріння розвивається дисфункція

жирової тканини, яка проявляється не тільки порушенням ди!

ференціації жирових клітин, але і змінами синтезу цими кліти!

нами біологічно активних речовин, серед яких важливе значен!

ня надається ліпоцитокінам, а саме: активується продукція

цитокінів, які індукують інсулінорезистентність (ФНП!a, ІЛ!6),

і пригноблюється синтез інсуліносенсибілізуючих ліпоци!

токінів (адипонектин).

Останніми роками в експериментальних і клінічних дослі!

дженнях незалежними експертами чітко встановлено підви!

щення рівня ФНП!a при ожирінні й інсулінорезистентності.

У жінок з ожирінням спостерігалося не тільки збільшення рівня

ФНП!a, але в 6 разів зростав рівень рецепторів рФНП!R

причому останній показник чітко корелював із ступенем інсу!

лінорезистентності [101]. У дослідженні на жінках виявлена

позитивна кореляція між рецепторами першого і другого

типу ФНП!a і концентрацією інсуліну в плазмі в загальній

групі осіб з ожирінням і в підгрупі осіб з ІМТ >40 кг/м2 [98].

За даними P.A. Kern et al., у хворих з ожирінням виявлено

збільшення в 2!3 рази експресії ФНП!a РНК і рівня власне

цитокіну в жировій тканині [102]. Ці показники корелювали з

індексом маси тіла і вмістом жирової тканини. При цьому

втрата маси тіла супроводжувалася зменшенням рівня ФНП!a і

підвищенням чутливості до інсуліну [103].

Дія жирової тканини або клітин ФНП!a in vitro значно

пригнічувала експресію гена ключових ферментів, залуче!

них в обмін жирних кислот і ліпогенез [104]. У осіб з ожирін!

ням підвищена експресія ФНП!a у жировій тканині і м’язах

позитивно корелює з рівнем гіперінсулінемії натще [105, 106].

Таким чином, проведені дослідження показали, що ФНП!a

асоціюється з інсулінорезистентністю у осіб з ожирінням, тим

самим підтвердили положення G.S. Hotamisligil et al. про без!

посередню роль цього прозапального цитокіну в розвит!

ку інсулінорезистентності, пов’язаної з ожирінням [107].

На думку H. Xu et al., хронічне запалення, що продукуєть!

ся жировою тканиною, грає провідну роль в розвитку інсулі!

норезистентності при ожирінні [108].

Ліпоцитокіни – це сполучна ланка між ожирінням, інсулі!

норезистентністю і функцією в!клітин, тим самим потенційно

беруть участь в патогенезі ЦД ІІ типу [109]. Початок цього

напряму досліджень доводиться на 1993 рік, коли

G.S. Hotamisligil et al. встановили в експерименті на щурах з

ожирінням наявність взаємозв’язку між рівнем експресії

ФНП!a у жировій тканині і вираженістю інсулінорезистент!

ності [107]. При цьому нейтралізація цього цитокіну в систем!

ному кровотоці підвищувала чутливість тварин до інсуліну.

Проте у осіб з ожирінням і інсулінорезистентністю не спосте!

рігалося підвищення чутливості до інсуліну після одноразо!

вого внутрішньовенного введення рекомбінантного рецепто!

ра ФНП!a [110]. У осіб з ожирінням або наявністю цукрового

діабету спостерігалася збільшена експресія ФНП!a у жи!

ровій тканині і м’язах, при цьому вміст цитокіну збільшуєть!

ся пропорційно підвищенню маси тіла і об’єму жирової тка!

нини [106, 111].

Фактор некрозу пухлин є одним з чинників, що визначає

запальний фон при розвитку патології серцево!судинної си!

стеми. Запропонована гіпотеза, що цей ліпоцитокін є медіа!

тором артеріальної гіпертензії, обумовленої ожирінням. Про!

ведено дослідження, мета якого полягала у вивченні ролі

ФНП!a у розвитку ожиріння і інсулінорезистентності у хво!

рих з артеріальною гіпертензією [112]. У дослідження вклю!

чені хворі з АГ:17 – з ожирінням, 11 – без ожиріння, 24 – з

інсулінорезистентністю, 24 – без інсулінорезистентності.

Рівень ФНП!a визначали імуноферментним методом, рівень

глюкози й інсуліну натще і після проведення тесту толерант!

ності до глюкози вивчали радіоімунологічним методом. Вста!

новлено, що у хворих на АГ з ожирінням був достовірно ви!

щим рівень інсуліну натще і після перорального тесту

толерантності до глюкози порівняно з показником у хворих

без ожиріння. Концентрація ФНП!a була також достовірно

вищою у осіб з ожирінням порівняно з показниками у хворих

без ожиріння.

Ожиріння – провідний чинник розвитку АГ. У патогенез

АГ, що асоціюється з ожирінням, залучено декілька ме!

ханізмів, включно інсулінорезистентність і активацію симпа!

то!адреналової системи.

Патогенез як ожиріння, так і АГ, комплексний, характе!

ризується участю деяких генів і чинників середовища [113].

Генетичний аналіз дозволяє припустити, що деякі гени, що

детермінують ожиріння, можуть також сприяти розвитку

АГ, обумовленої ожирінням [114]. Один з таких генів кодує

ФНП!a.

Сегрегаційний аналіз показав, що ожиріння і АГ, обумов!

лена ожирінням, можуть мати загальні генетичні детермінан!

ти. Дослідження гіпертензивних нащадків франко!канадсь!

кого походження показало, що таким кандидатним геном

може бути локус гена ФНП!a. [115]. Кількісний аналіз пар

сибсів демонстрував значний ефект локуса гена на три гло!

бальні показники ожиріння (ІМТ, загальний об’єм жиру за

даними товщини шкірної складки і загальний об’єм жиру за

даними дослідження біоімпедансу) і сім регіональних показ!

ників ожиріння. При обліку гендерних особливостей в парах

сибсів кількісний аналіз встановив, що вплив генетичного чин!

ника на тип розподілу жирової тканини найбільш вираже!

ний у чоловіків (абдомінальна ділянка) і у жінок (ділянка сте!

гон). Більш того, гаплотип!тест відносного ризику виявив

достовірну асоціацію як між локусом гена ФНП!a і ожирін!

ням, так і АГ, що асоціюється з ожирінням. Цей ефект був

особливо виражений при обстеженні осіб з помірним ожирі!

нням. Ці результати підтверджують положення про те, що

локус гена ФНП!a сприяє ожирінню і асоційованій з ним АГ.

На додаток до цих даних, результати дослідження вказують

на гендерні особливості генетичного впливу розподілу жи!

рової тканини.

У дослідженні U. Salmenniemi et al. представлені резуль!

тати аналізу 119 нащадків пробандів з цукровим діабетом

[116]. Всім особам проведені такі обстеження: еуглікемічний

гіперінсулінемічний клемп!тест, оцінка розподілу внутріш!

ньоабдомінального і підшкірного жиру за допомогою комп’ю!

терної томографії, рівень інсуліну натще, ліпідний профіль,

велоергометрія, калориметрія. Імуноферментним методом

аналізували в плазмі крові концентрацію ФНП!a, цитокінів –

ІЛ!1b, 6, 10; рівень в плазмі крові Е! і Р!селектину, молекул

адгезії. Відповідно з результатами дослідження хворі були

розділені на тертилі, причому верхня відрізна лінія включа!

ла осіб з наявністю метаболічного синдрому, який асоціював!

ся з високим об’ємом внутрішньоабдомінального жиру, низь!

ким рівнем адипонектину і підвищеним рівнем цитокінів і

молекул адгезії. Разом з тим, не було виявлено достовірних

відмінностей рівня ФНП!a після поправки на стать і внутріш!

ньоабдомінальний жир.

Отже, наявні наукові факти про роль ФНП!a у патофізіо!

логії ожиріння і асоційованих станів не однозначні, що вима!

гає проведення подальших досліджень. Представляють інте!

рес роботи, в яких встановлений зв’язок між ожирінням,

ФНП!a і маркерами функції ендотелію. Унікальною молеку!

лою останніми роками вважають оксид азоту (NO), який про!

дукується різними клітинами в процесі оксидації a!аргініну.

Залежно від типу клітин, утворення NO каталізується однією

з трьох ізоформ NO!синтази (NOS): нейрональною (nNOS),

ендотеліальною (eNOS) й індуцибельною (iNOS). Синтез і

активація eNOS та iNOS здійснюється брадикінином, Р!суб!

станцією, ендотеліном 1 і 3, тромбіном, ацетилхоліном, аде!

нозиндифосфатом, тромбоцитактивуючим фактором. Ендо!

теліальна NOS експресується ендотеліальними клітинами,

тромбоцитами, кардіоміоцитами. Активність iNOS підви!

щується під впливом прозапальних цитокінів, таких, як

ФНП!a, ІЛ!1, ІЛ!2 і інтерферон!g. Спочатку iNOS була вияв!

лена в імуноактивних клітинах, але пізніше також в кардіо!

міоцитах та гладком’язових клітинах. Оксид азоту залуче!

ний в регуляцію багатьох фізіологічних і патофізіологічних

процесів, таких, як вазодилатація, нейротрансмісія, запален!

ня і метаболізм [117].

Встановлено, що джерелом NO може бути жирова ткани!

на. Це положення базується на спостереженнях підвищення

концентрації NO у осіб у віці від 14 до 19 років з надмірною

масою тіла і ожирінням, а також тісної кореляції цього по!

казника з об’ємом жирової тканини [118]. У дослідженні

M. Olszanecka!Glinianowicz et al. вивчена концентрація NO в

сироватці крові у жінок у віці 17!64 років, при цьому спосте!

рігалося підвищення концентрації оксиду азоту у осіб з ІМТ

>25 кг/м

і кореляція між вивченими показниками [98]. Існу!

ють дані, що підтверджують наявність eNOS і iNOS в білій

жировій тканині щурів, людей і їх можливість викликати ак!

тивацію жирової тканини у людей при ожирінні [119]. Одним

з чинників, що викликає активацію iNOS, є ФНП!a жирової

тканини і скелетних м’язів, що доведено експериментальною

роботою M. Elizalde et al.

M. Perreault, A. Marette встановили, що експресія iNOS

підвищена в м’язах і жировій тканині на генетичній і середо!

вищній (живлення) моделях ожиріння [120]. Більш того, вони

спостерігали, що миші, у яких руйнували ділянку гена, що

кодує iNOS, були захищені від інсулінорезистентності, обу!

мовленої висококалорійною їжею, що містить жир.

Ziccardi P. et al., G. Nicoletti et al. описали асоціацію між

високою концентрацією запальних цитокінів (ФНП!a і ІЛ!

6) і погіршенням функції ендотелію, виявлену за реакцією

судин на a!аргінін, який є попередником NO. Обидва дослід!

ження показали, що після втрати маси тіла знижується кон!

центрація в плазмі ФНП!a, ІЛ!6 і поліпшується реакція су!

дин на a!аргінін [121, 122].

Групою дослідників з Польщі в 2004 році представлена ро!

бота, мета якої полягала в дослідженні впливу надмірної маси

тіла і ожиріння на концентрацію в сироватці метаболітів ок!

сиду азоту, а також визначенні наявності асоціації між кон!

центрацією в плазмі ФНП!a, його рецепторів і концентра!

цією NO [98]. Обстежено 154 жінки з ожирінням (ІМТ 30!40 кг/м

і ІМТ >40 кг/м

), з надмірною масою тіла і нормальною масою

тіла. Для оцінки вільного жиру застосовувався метод імпе!

дансу з використанням Bodystar analyzer. Встановлено, що

концентрація NO була достовірно вищою у осіб з ожирінням і

надмірною масою тіла порівняно з контролем, хоча не було

відмінностей цього показника між групами з ожирінням і

надмірною масою тіла. У загальній групі пацієнтів виявлена

достовірна позитивна лінійна кореляція між ІМТ і концент!

рацією NO та інсуліном, а також між об’ємом жиру і концент!

рацією NO. Більше того, концентрація NO і ФНП!a сироват!

ки корелювала з концентрацією інсуліну. Інтерпретацію от!

риманих даних автори пропонують у вигляді гіпотези, котра

пояснює високу концентрацію NO у осіб з ожирінням підви!

щеною продукцією оксиду азоту, яка індукується високим

рівнем ФНП, що походить з жирової тканини, який, у свою

чергу, стимулює вироблення iNOS.

Встановлено, що ФНП!a підвищує продукцію ендотеліну

у нормотензивних осіб з андроїдним ожирінням [123]. Таким

чином, цей цитокін розглядається як сполучна ланка між ен!

дотеліальною дисфункцією й інсулінорезистентністю [124].

Важливим цитокіном, що моделює активність ряду систем,

представляється ІЛ!6. Інтерлейкін!6 належить до плейо!

тропних прозапальних цитокінів, секретується багатьма

клітинами: лімфоцитами, макрофагами, кардіоміоцитами,

фібробластами, ендотеліальними клітинами. Дуже важливи!

ми виявилися дані про те, що жирова тканина служить дже!

релом продукції ІЛ!6, тому він отримав назву ліпоцитокін.

ІЛ!6 визначається в системному кровотоці як варіабельний

протеїн з молекулярною масою від 22 до 27 кДа. Ефекторні

функції ІЛ!6 виявляються при з’єднанні з відповідним рецеп!

тором. В результаті ліганд!рецепторної взаємодії проходить

багато процесів: стимуляція експресії генів гепатоцитів і мак!

рофагів, відповідальних за синтез білків гострої фази; індук!

ція проліферації гладком’язових волокон судин, експресія на

них молекул адгезії [125, 126, 127].

Інтерлейкін!6 проявляє свої ефекти не тільки локально,

але і системно. Саме цей факт знайшов підтвердження в дослі!

дженні V. Mohamed!Ali et al., які виявили значну артеріове!

нозну різницю між концентрацією цього цитокіну в підшкірно!

жировій клітковині [128]. У здорових осіб було встановлено,

що 30 % концентрації циркулюючого в крові ІЛ!6 походить з

жирової тканини, велика частина має походження з вісце!

ральної тканини і через систему ворітної вени поступає в пе!

чінку [129]. Інтерлейкін!6 є автокринним і паракринним регу!

лятором функції адипоцитів. Встановлено, що вміст ІЛ!6

збільшується пропорційно масі жиру і кореляція між цим

цитокіном і ожирінням є високодостовірною [130].

У експериментальних умовах встановлено, що миші з де!

фіцитом ІЛ!6 характеризувалися пізнім розвитком ожирін!

ня, що можна було запобігти ін’єкцією в мозок малих доз ІЛ!6

[131].

За продукцію запальних цитокінів при ожирінні відпові!

дальні не тільки адипоцити. Недавно було виявлено при об!

стеженні людей з ожирінням і тварин з ожирінням проник!

нення і інфільтрацію в білу жирову тканину макрофагів. Саме

акумуляція макрофагів в жировій тканині відповідальна за

майже всі запальні фактори жирової тканини (ФНП!a, ІЛ!6)

і експресію iNOS, що виявлено на експериментальних моде!

лях. Більше того, міграція макрофагів з кісткового мозку в

жирову тканину передує підвищенню у тварин рівня цирку!

люючого інсуліну [108, 132].

Таким чином, концентрація ІЛ!6 в плазмі крові залежить

не тільки від ожиріння, але і має відношення до секреції інсу!

ліну, збільшуючись відповідно до втрати тканинами чутли!

вості до інсуліну [133].

Інтерлейкін!6 має стимулюючу дію на вісь гіпоталамус –

надниркові статеві залози, що веде до збільшення секреції

кортизолу і в подальшому до розвитку інсулінорезистент!

ності [134].

У американців білої раси виявлена кореляція між полімор!

фізмом локусу гена ІЛ!6, ЦД ІІ типу та інсулінорезистентні!

стю [135].

Окрім цього, ІЛ!6, як і ФНП!a, знижує експресію ліпопро!

теїдліпази, що може мати важливе значення для локальної

регуляції надходження вільних жирних кислот в жирову

тканину.

Запалення помірного ступеня також бере участь в зміні

рівня АТ [136]. Підвищення САТ і ДАТ, пульсового тиску, се!

реднього АТ достовірно асоціювалося з рівнем ІЛ!6, тоді як

середній артеріальний тиск асоціювався з рівнем розчинної

міжклітинної молекули. Підвищений рівень ІЛ!6 достовірно

корелював з систолічним і діастолічним артеріальним тиском

у жінок. У чоловіків відмічена кореляція ІЛ!6 з інсуліном на!

тще і з індексом інсулінорезистентності.

У кардіологічній практиці значний інтерес останніми ро!

ками привертає СРБ як маркер оцінки глобального серцево!

судинного ризику [137].

У минулому СРБ розглядали тільки як показник гострої

фази запалення, проте з появою нових даних значення СРБ

набуває нової суті. У численних епідеміологічних проспек!

тивних дослідженнях з метою первинної профілактики було

виявлено, що СРБ є предиктором розвитку гострого інфарк!

ту міокарда, інсульту, раптової коронарної смерті і захворю!

вань периферичних судин у осіб, які у момент обстеження не

мали клінічних ознак ІХС.

С!реактивний білок синтезується клітинами печінки і в

значно меншій кількості – лімфоцитами периферичної крові.

Могутнім індуктором синтезу СРБ є ІЛ!6, який істотно підви!

щує транскрипцію мРНК СРБ in vitro та in vivo.

Прогностична цінність СРБ пояснюється тривалим періо!

дом напіврозпаду, відсутністю коливань рівня протягом доби

або після їди, а також стабільністю в пробах під час зберіган!

ня. Ці характеристики надають перевагу СРБ як предиктору

серцево!судинного ризику порівняно з ІЛ!6, який має корот!

кий період напіврозпаду і схильний до циркадних коливань.

СРБ має проатерогенні властивості. У різних клітинах СРБ

стимулює синтез прозапальних факторів: вивільнення моно!

цитами ІЛ!1b, ІЛ!6, ФНП!a і експресію клітинами ендотелію

людини молекул адгезії і білка хемотаксису моноцитів!1.

Окрім цього, СРБ активізує синтез цитокінів і підвищує ліпоп!

ротеїди низької щільності (ЛПНЩ), знижує експресію і ак!

тивність eNOS в ендотеліальних клітинах людини. Отже, СРБ

не тільки маркер процесу запалення, але і його індуктор.

Встановлено, що підвищений рівень СРБ асоціюється з сер!

цево!судинними захворюваннями, що було показано на по!

пуляції здорових осіб в дослідженнях US Physicians Health

Study, Monica!Ausburg Cophort Study, MRFIT Study, які про!

довжувалися від 2 до 17 років [138, 139, 140]. У цих досліджен!

нях показано, що прогресування атероми, як і розрив бляш!

ки, передбачає підвищений рівень СРБ. Незважаючи на ці зна!

хідки, залишається дискутабельним питання, чи є асоціація

між СРБ і серцево!судинними захворюваннями проявом за!

палення в судинній стінці, можливо в результаті хронічної

інфекції, зокрема такої, як Chlamidia pneumoniae [141], або

запалення має іншу, віддаленішу локалізацію, з вторинним

ефектом в судинній стінці в результаті впливу цитокінів та

інших медіаторів.

J.S. Judkin et al. вивчали взаємозв’язок між рівнем СРБ, ІЛ!

6 з маркерами синдрому інсулінорезистентності, ендотеліаль!

ної дисфункції і детермінантами хронічного запалення [142]. У

107 осіб без ЦД аналізувалися такі показники: інсулін, про!

інсулін, загальний холестерин (ХС), тригліцериди, холесте!

рин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), інгібітор РАi,

фібриноген, ФНП!a, ІЛ!6, СРБ, фактор Віллебранда, фібри!

нонектин, антитіла до Helicobacter pylory, Chlamidia

pneumoniae. Встановлено, що рівні СРБ, прозапальних ци!

токінів корелювали з ожирінням, проте виявлена слабка ко!

реляція між цими молекулами і Helicobacter pylory, а також

відсутність кореляції між вивченими показниками та

Chlamidia pneumoniae і Cytomegalovirus. Рівень СРБ тісно

корелював з ІЛ!6 і ФНП!a. Концентрація СРБ мала високо!

достовірну кореляцію з інсулінорезистентністю відповідно до

показників НОМА, рівнем АТ, тригліцеридами, ХС ЛПНЩ,

маркерами ендотеліальної дисфункції (плазмовий рівень

фактора Віллебранда, тканинна РАi і клітинний фібринонек!

тин). Ці дані підтверджують положення, що жирова тканина

є важливою детермінантою низького ступеня хронічного за!

палення, що відображає рівень СРБ, ІЛ!6, ФНП!a. Більше

того, результати дослідження підтверджують концепцію про

те, що стан хронічного запалення може індукувати інсуліно!

резистентність і ендотеліальну дисфункцію, які виступають

як сполучна ланка ожиріння і подальших серцево!судинних

ускладнень.

Розуміння цих асоціацій має велике значення, тому що обі!

цяє формування нового погляду на механізми атерогенезу,

як і створення нових терапевтичних стратегій. Проведені

раніше дослідження показали позитивну кореляцію між ІМТ

і СРБ у здорових дорослих з підвищеною масою тіла і ожирі!

нням [143], як і у дітей [144].

Нами проведено обстеження 100 хворих із гіпертонічною

хворобою (ГХ) і 20 здорових осіб [145]. Всім пацієнтам виз!

начали ІМТ і наявність абдомінального типу ожиріння відпо!

відно до класифікації ВООЗ (1997). Рівень глюкози в крові

визначали біохімічним методом, інсуліну – радіоізотопним

методом до і через 2 години після перорального навантажен!

ня 70 г глюкози. Про наявність інсулінорезистентності суди!

ли за пониженим (менше 6) індексом чутливості до інсуліну,

який визначався як співвідношення глюкози до інсуліну.

Рівень СРБ і ІЛ!6 в крові визначався імуноферментним ме!

тодом. У групі хворих з преожирінням рівень ІЛ!6 був

(21,52±1,42) пг/мл, СРБ – (6,90±0,75) мг/л. У групі пацієнтів з

ожирінням 1, 2, 3 ступенів рівень ІЛ!6 склав (23,41±1,06) пг/мл,

СРБ – (10,30±0,91) мг/л, тобто є достовірна відмінність рівнів

ІЛ!6 і СРБ у хворих на ГХ з нормальною масою тіла порівня!

но з хворими з ожирінням (р

іЛ

!6 <0,05) (р

СРБ

<0,05). У здоро!

вих осіб рівень ІЛ!6 склав (4,41±1,57) пг/мл, СРБ –

(1,86±1,11) мг/л. У хворих на ГХ з андроїдним типом ожиріння

рівень ІЛ!6 склав (24,19±0,98) пг/мл, СРБ – (9,14±0,69) мг/л. У

пацієнтів з гіноїдним типом ожиріння рівень ІЛ!6 був

(23,07±1,04) пг/мл, СРБ – (4,94±0,57) мг/л. Отримані дос!

товірні відмінності за рівнем СРБ залежно від типу розподі!

лу жирової тканини (р

СРБ

< 0,05).

Підвищений СРБ можна трактувати як компонент атеро!

тромботичного профілю абдомінального ожиріння [146].

На популяції здорових жінок, що мають ожиріння, показа!

но зниження концентрації СРБ на тлі обмеження калорій і втра!

ти маси тіла в результаті дієти з низьким вмістом жирів [147].

Ожиріння є фактором ризику АГ і впливає на формування

структурно!функціональних змін міокарда при цій патології.

У нашому дослідженні встановлено достовірне підвищення

рівнів ІЛ!6 і СРБ у гіпертензивних хворих з ожирінням по!

рівняно з показниками у хворих з нормальною масою тіла.

Максимальні значення СРБ виявлені у хворих з абдоміналь!

ним типом ожиріння [148].

У пацієнтів з гіпертрофією лівого шлуночка вивчений рівень

СРБ і кількісне визначення рівнів ІЛ!1b, ІЛ!2, ІЛ!4, ІЛ!6,

ФНП!a з використанням ELISA!методу [149]. Встановлено,

що у осіб з гіпертрофією лівого шлуночка рівень цитокінів був

вищим, ніж у здорових осіб, за винятком рівня ІЛ!2. Пози!

тивна кореляція виявлена між рівнем ІЛ!1b і індексом маси

лівого шлуночка, а також між рівнем ФНП!a і лейкоцитами

у хворих з резистентною гіпертрофією лівого шлуночка, яка

характеризувалася зниженням індексу маси лівого шлуноч!

ка <10 % на тлі тривалої комбінованої антигіпертензивної те!

рапії.

За даними Е.В. Герасименко і О. Н. Ковальової, рівні ІЛ!6,

СРБ значно вищі у хворих з концентричним ремоделюванням і

максимальний – з концентричною гіпертрофією лівого шлу!

ночка, мінімальний – у хворих з ексцентричною гіпертрофією,

з АГ. Мабуть, ці показники мають відношення до формування

гіпертрофічних типів ремоделювання лівого шлуночка [150].

Таким чином, при ожирінні встановлена підвищена екс!

пресія маркерів запалення, що асоціюються з жировою тка!

ниною. Проте до цих пір не ідентифіковані механізми цих взає!

мообумовлених впливів, відповідальних за формування

запального стану. Можливо, існують додаткові фактори, що

секретуються адипоцитами; тіла, що системно впливають на

масу, викликають ожиріння і його ускладнення.

Залишається неясним взаємозв’язок між ожирінням і

рівнем СРБ. Чи є він безпосередньою маніфестацією підви!

щеної жирової маси або обумовлений метаболічними пору!

шеннями, що асоціюються з ожирінням, наприклад, інсулі!

норезистентністю, яка визначається у цих хворих [151].

У ряді робіт взаємозв’язок між ожирінням і СРБ розгля!

дається в контексті кореляції між рівнем СРБ в плазмі і кон!

центрацією інсуліну натще, сурогатного маркера інсуліноре!

зистентності [152].

Цікаві спостереження, які показали, що використання та!

ких інсуліносентитайзерів, як метформін і троглітазон, не

тільки покращує чутливість до інсуліну, але і знижує кон!

центрацію СРБ навіть при відсутності зниження маси тіла

[153].

З метою вивчення взаємозв’язку між інсулінорезистентні!

стю, СРБ і ожирінням було проведене дослідження 38 здоро!

вих жінок з ожирінням до і після 3 місяців обмеження калорій

в харчовому раціоні [154]. Для стратифікації осіб на інсуліно!

чутливих та інсулінорезистентних проведений тест при!

гнічення інсуліну шляхом інфузії протягом 180 хвилин октре!

отиду (0,27 mg/м

min), інсуліну (25 mu/m

min) і глюкози (240

mg/m

min). Включені в дослідження добровольці були інструк!

товані і виконували вказівки з обмеження калорій в харчово!

му раціоні впродовж 2,5!3,5 місяців. В результаті досліджен!

ня були виділені 2 групи хворих: інсулінорезистентна і

інсуліночутлива. Встановлено, що середні значення СРБ були

вищі в першій групі. Між СРБ і інтегрованою відповіддю інсуліну

виявлена достовірна кореляція. Разом з тим, була відсутня ко!

реляція між СРБ і ІМТ, окружністю талії. Втрата маси тіла

була аналогічною в обох групах і асоціювалася із значним зни!

женням СРБ в групі інсулінорезистентних осіб. Автори при!

ходять до висновку, що СРБ підвищений у осіб з ожирінням

тільки за наявності інсулінорезистентності. Отже, кореляція

між СРБ і інсулінорезистентністю не залежить від ожиріння.

Хворі з метаболічним синдромом мають підвищений ри!

зик серцево!судинних захворювань. Виходячи з положення,

що СРБ є предиктором серцево!судинних захворювань, вис!

ловлено припущення про те, що цей маркер запалення може

бути важливим фактором ризику метаболічного синдрому і

ЦД ІІ типу. Дана точка зору знайшла підтвердження в

клінічних і епідеміологічних дослідженнях.

При спостереженні за 14719 американськими жінками, які

були на початку спостереження здоровими, встановлена про!

гностична значущість рівня СРБ в плазмі крові в прогнозі кар!

діоваскулярного ризику за наявності проявів метаболічного

синдрому різного ступеня вираженості [155]. У 65 пацієнтів і

14 здорових осіб досліджували рівень глюкози, інсуліну,

ліпідів крові, наявність абдомінального типу ожиріння.

При зіставленні двох груп пацієнтів з АГ у поєднанні з інсу!

лінорезистентністю, абдомінальним ожирінням, дисліпіде!

мією встановили збільшення в сироватці крові маркерів за!

палення (ІЛ!6, СРБ) у осіб з метаболічним синдромом

порівняно з особами з АГ без метаболічних порушень і конт!

рольної групи [156].

У тривалому проспективному дослідженні впродовж 7

років у 3037 осіб вивчали співвідношення концентрації СРБ з

компонентами метаболічного синдрому відповідно до класи!

фікації АТР III [157]. У осіб з метаболічним синдромом, після

поправки на вік, виявлений вищий рівень СРБ у жінок, ніж у

чоловіків. Серцево!судинні явища визначали відповідно до

стандартів Фремінгемського дослідження і включали такі

показники: первинна стенокардія, фатальний або нефаталь!

ний інфаркт міокарда або інсульт, скороминущі ішемічні ата!

ки, серцева недостатність, переміжна кульгавість. Викорис!

таний Сох!регресивний аналіз для встановлення зв’язку між

рівнем СРБ, метаболічним синдромом та інциндентами сер!

цево!судинної патології. Встановлено, що рівень СРБ був ви!

щим у осіб з метаболічним синдромом. На його показники та!

кож впливали такі чинники, як частота серцевих скорочень,

куріння, ІМТ і наявність інсулінорезистентності. Для індиві!

дуальних компонентів метаболічного синдрому були виявлені

значні гендерні відмінності. Рівень СРБ був значно вищим у

жінок (ніж у чоловіків) за наявності більш ніж двох компо!

нентів метаболічного синдрому. Впродовж 7 років спостере!

ження зареєстровано 189 серцево!судинних явищ. У моде!

лях з поправкою на стать і вік встановлено, що початковий

рівень СРБ і наявність компонентів метаболічного синдрому

корелювали з частотою серцево!судинних явищ, підвищую!

чи ризик приблизно в 2 рази.

Маркери запалення є предикторами розвитку серцево!

судинних явищ і прогресування ЦД ІІ типу в практично здо!

ровій популяції, будучи проксимальними ланками між запа!

ленням, метаболічними порушеннями і серцево!судинними

захворюваннями [158, 159, 160].

У осіб з предіабетом, включених в дослідження IRAS (Insulin

ResistanceAtherosclerosis Study), вивчали рівень СРБ, інгібіто!

ру РАІ і фібриногену, а також виявляли інсулінорезис!

тентність і дефекти секреції інсуліну. Було виявлено, що у

16,3 % осіб розвинувся ЦД через 5,2 року спостереження [161].

Предіабетичні пацієнти з інсулінорезистентністю мали вищі

рівні інгібітору РАi і СРБ, ніж особи з інсуліночутливістю. Пред!

іабетичні пацієнти, які мали при первинному обстеженні інсу!

лінорезистентність, характеризувалися вищим рівнем запаль!

них протеїнів порівняно з особами з пониженою секрецією

інсуліну і тими особами, у яких не розвинувся ЦД впродовж

спостереження. Таким чином, підвищення запального стану

спостерігається у осіб з предіабетом, у яких має місце інсулі!

норезистентність, але не первинний дефект b!клітин.

Останніми роками увага дослідників звернута до проза!

пального плейторного цитокіну ІЛ!18, який індукує продук!

цію ФНП!a, що, у свою чергу, сприяє синтезу ІЛ!6, що запус!

кає синтез СРБ в печінці. Подібно ІЛ!6 і СРБ, ІЛ!18

розглядається як маркер ризику серцево!судинної смертності

у хворих зі стабільною і нестабільною стенокардією, при цьо!

му встановлено, що цінність цього показника зростає в кожно!

му із діапазону концентрації ІЛ!18, розділених на квартили, у

верхніх двох квартилях з найбільш високими значеннями

ІЛ!18 опинилася найзначніша вірогідність смерті від серцево!

судинних причин [162]. Отримані дані можна пояснити тим, що

ІЛ!18 залучений в патогенез атеросклерозу шляхом впливу

на синтез апопротеїну E, модулюючи вивільнення інтерферо!

ну!g, що показане в експерименті на мишах [163].

З’явилися публікації про те, що концентрація ІЛ!18 підви!

щена у жінок з ожирінням і знижується після зменшення маси

тіла, більш того, виявлена кореляція з сурогатними індексами

інсулінорезистентності, такими, як рівень глюкози натще і

співвідношення талія!стегна [164].

Таким чином, підвищений рівень ІЛ!18 може бути марке!

ром запального процесу, що асоціюється не тільки з ожирін!

ням, але і з інсулінорезистентністю. Встановлено, що проза!

пальний генотип може визначати гіперандрогенію і синдром

полікістозних яєчників (СПКЯ).

Синдром полікістозних яєчників характеризується анову!

ляцією, інфертильністю з клінічною маніфестацією: нерегуляр!

ний менструальний цикл, гірсутизм і акне. Ця патологія ура!

жає 5!10 % жінок репродуктивного віку, хоча частота варіює

залежно від використаних діагностичних критеріїв. Цей стан

асоціюється з підвищеною частотою серцево!судинних фак!

торів ризику, подібно до метаболічного синдрому, який, як і

СПКЯ, характеризується інсулінорезистентністю [165]. Після

досягнення 40!річного віку до 40 % пацієнтів хворіють на ЦД ІІ

типу або у них спостерігається толерантність до глюкози [166].

У жінок із СПКЯ виявлена велика частота кальцифікації ко!

ронарних артерій [167], атеросклероз сонних артерій [168] і

погіршення еластичних властивостей сонних артерій [169].

Можливо, підвищення концентрації ІЛ!18, виявлене у

жінок з полікістозом яєчників (ПКЯ), пояснюється наявністю

як клінічного, так і субклінічного атеросклерозу у цих жінок

[170].

Група дослідників з Іспанії провела дослідження рівня ІЛ!18

у жінок із СПКЯ, встановленим відповідно до діагностичних

критеріїв [171]. У обстежених жінок було встановлено підви!

щення рівня ІЛ!18 порівняно із здоровими жінками. Вивче!

ний показник позитивно корелював з ІМТ, співвідношенням

талія/стегна і рівнем тестостерону, і виявив негативний ко!

реляційний зв’язок з індексом чутливості до інсуліну. Отже,

ПКЯ і ожиріння індукують підвищення рівня ІЛ!18, який асо!

ціюється з індексом загального і вісцерального ожиріння, з

інсулінорезистентністю.

Для пояснення цього механізму пропонується декілька гіпо!

тез. Жирова тканина, особливо вісцерального походження,

може секретувати ІЛ!18, що підтверджується виявленням

підвищеного рівня цього цитокіну у жінок з полікістозом яєчників

і вісцеральним ожирінням порівняно з жінками без ожиріння. Бе!

ручи до уваги, що запальні цитокіни, діючи через паракринні і

автокринні механізми, викликають інсулінорезистентність,

ІЛ!18 може також бути залучений в патогенез цього стану у жінок

з синдромом полікістозних яєчників. Підвищення ІЛ!18, можли!

во, пов’язане з ранніми атеросклеротичними змінами.

З іншого боку, виявлено, що поліморфізм генів, що коду!

ють ФНП!a, рецептори ФНП ІІ типу, сигнальну молекулу

ІЛ!6 (gp 130), і генетична варіабельність гена, що кодує ІЛ!18,

асоціюється з гіперандрогенією, СПКЯ, ожирінням і інсуліно!

резистентністю [172, 173, 174]. Підвищений рівень ІЛ!18, бу!

дучи потенційним маркером серцево!судинної смерті, може

розглядатися як генетично обумовлений чинник [175]. Точні

механізми взаємозв’язку ІЛ!18, метаболічних і гормональних

порушень вимагають подальшого вивчення.

З’явилися дані про роль ЦД 36, скевенджер рецептора

класу Б, в розвитку ожиріння. Встановлено, що ЦД 36 залу!

чений в процеси атеросклерозу, ангіогенезу, запалення і ме!

таболізм ліпідів, діючи через скелетні м’язи, впливає на депо

жирової тканини і транспорт 11b гідроксилстероїддегідроге!

назу!1 [176] і таким чином, відповідальний за кластеризацію

множинної серцево!судинного ризику у хворих з АГ [177].

У трансгенних мишей надмірна експресія 11b гідроксил!

стероїддегідрогенази!1 селективно в жировій тканині приз!

водить до розвитку вісцерального ожиріння, інсулінорезис!

тентного ЦД, гіперліпідемії і гіперфагії, незважаючи на

гіперпролактинемію [178]. На підставі цих досліджень і ряду

інших, масштабу популяції, було запропоновано використо!

вувати такі показники, як ЦД 36 і 11b гідроксилстероїддегід!

рогеназу!1 як маркери запалення низького ступеня, які в до!

повнення до ФНП!a, СРБ і ІЛ!6 можуть передбачати ризик

розвитку ожиріння, АГ і атеросклерозу.

Становить інтерес те, що нейротрансмітери, такі, як серо!

тонін, дофамін і нейропептид!g впливають на синтез проза!

пальних цитокінів шляхом своєї здатності змінювати вивіль!

нення ацетилхоліну в мозку, що пригнічує продукцію проза!

пальних цитокінів ФНП!a, ІЛ!6, ІЛ!8, але не протизапаль!

них цитокінів ІЛ!10 як in vitro, так in vivo [76, 179].

Ацетилхолін є потенційним стимулятором утворення і

вивільнення з ендотеліальних клітин оксиду азоту [180].

Таким чином, NO є нейротрансмітером, який впливає на

споживання їжі. Серотонін, дофамін і NPg модулюють утво!

рення NO в мозку. Фактор некрозу пухлин змінює метаболізм

норадреналіну і концентрацію серотоніну і дофаміну в гіпо!

таламусі [181].

Є важливим взаємозв’язок між структурами мозку, рівнем

глюкози і секрецією інсуліну b!клітинами підшлункової за!

лози. Тривала інфузія норадреналіну і серотоніну у вентро!

медіальні ділянки гіпоталамуса погіршує функцію острівців

підшлункової залози, окрім цього встановлено, що у гіперін!

сулінемічних й інсулінорезистентних тварин визначається

підвищений рівень норадреналіну і серотоніну в гіпоталамусі

[182].

Таким чином, існує тісний взаємозв’язок між різними ци!

токінами, нейротрансмітерами, включно лептин і ацетил!

холін, NO, нейрональними функціями і споживанням їжі [183].

Можливо, що підвищена концентрація прозапальних ци!

токінів в гіпоталамусі може ушкоджувати специфічні ней!

рони, чутливі до рівня глюкози і контролюючі секрецію інсу!

ліну підшлунковою залозою. ФНП!a пригнічує сигнали для

виживання клітин [184].

Отже, загибель нейронів, які розташовуються в центрах

апетиту, насичення і відповідно регулюють накопичення жи!

рової тканини в організмі, може призводити до втрати конт!

ролю над споживанням їжі. Ці процеси, можливо, є тригера!

ми розвитку ожиріння [76].

Таким чином, запалення, що реалізовується через систе!

му прозапальних цитокінів, факторів неспецифічного захис!

ту, вносить свій вклад у розвиток ожиріння на рівні глобаль!

них і локальних зв’язків регуляторних систем.

ЛІТЕРАТУРА

1. Charney E., Goodman M.C., McBride M. Childhood antecedents of

adult obesity: do obese infants become obese adults? // Engl. J. Med. –

1975. – Vol. 245. – P. 6!9.

2. Fornon S.J., Thomas L.N., Filer L.J. et al. Food consumption and

growth of normal infants fed milk based formulas // Acta Paediat.

Scand. – 1971. – Suppl. 229. – P. 1!5.

3. Garn S.H., Bailey S.M., Cole P.E. Similarities between parents and their

adopted children // Am. J. Phys. Anthropol. – 1976. – Vol. 45. – P. 539!563.

4. Garn S.H., Bailey S.M., Cole P.E., Higgens T.T. Level of education,

income and a fatness in adults // Am. J. Clin. Nutr. – 1977. – Vol. 30. – P. 721.

5. Wood S.C., Seeley R.J. Adiposity signals and the control of energy

homeostasis // Nutrition. – 2000. – № 13. – P. 894!902.

6. Elmquist J.K., Elias C.F., Saper C.B. From lesions to leptin:

hypothalamic control of food intake and body weight // Neuron. – 1999.

– Vol. 22. – P. 221!232.

7. Anand B.K., Brobeck J.K. Localization of a “feeding center” in the

hypothalamus of the rat // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1951. – Vol. 77. –

P. 323!324.

8. Astrup A., Andersen T., Henriksen O. et al. Impaired glucose!

indused thermogenesis in skeletal muscle in obesity // Int. J. Obes. –

1987. – Vol. 11. – P. 51!66.

9. Bandini L.G., Schoeller D.A., Dietz W.H. Energy expenditure in obese

and non obese adolescents // Pediatr. Res. – 1990. – Vol. 27. – P. 198!203.

10. Weyer C., Snitker S., Rising R., et al. Determinants of energy

expenditure and fuel utilization in man: effects of body composition,

age, sex, ethnicity and glucose tolerans in 916 subjects // Int. J. Obes.

Relat. Metab. Disord. – 1999. – Vol. 23 (7). – P. 715!722.

11. Bessard T., Schutz Y., Jequier E. Energy expenditure and

postprandial thermogenesis in obese women before and after weight

loss // Am. J. Clin. Nutr. – 1983. Vol. 38 (11). – P.680!693.

12. Bandini L.G., Vu D., Must A. et al. Comparison of high!caloric, low!

nutrient!dense food consumption among obese and non!obese

adolescents // Obes. Res. – 1999. Vol. 7 (5). – P. 438!443.

13. Wells J.C. Is obesity really due to high energy intake or low energy

expenditure? // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1998. – Vol. 22 (11). –

P. 1139!1140.

14. Shetty P.S., Jung R.T., James W.R.T. et al. Postprandial

thermogenesis in obesity // Clin. Sci. – 1981. – Vol. 60. – P. 519!525.

15. Salas!Salvado J., Barenys!Manent M.A., Recasens G. et. al.

Influence of adiposity on thermic effect of food and exercise in lean and

obese adolescents // Int. J. Obes. – 1993. – Vol. 17. – P. 717!722.

16. Kennedy G.C. The role of depot fat in the hypothalamic control

of food intake in the rat // Proc. R. Soc. London Biol. – 1053. – Vol. 140. –

P. 579!592.

17. Seeley R.J. Schwartz M.W. Neuroendocrine regulation of food

intake // Acta Pediatr. Suppl. – 1999. – Vol. 88. – P. 58!61.

18. Woods S.C., Chavez M., Park C.R. et al. The evaluation of insulin as

a metabolic signal controlling behavior via the brain // Neurosci

Brobehav Rev. – 1996. – Vol. 20. – P. 139!144.

19. Flatt J.P. Dietary fat, carbohydrate balance and weight

maintenance: effects of exercise // Am. J. Clin. Nutr. – 1987. – Vol. 45. –

P. 296!306.

20. Flatt J.P., Ravussin E., Acheson K.J. et al. Effects of dietary fat on

postprandial substrate oxidation and on carbohydrate and fat balances

// J. Clin. Invest. – 1985. – Vol. 76. – P. 1019!1024.

21. Horton T.J., Drougas H., Brachey A. et al. Fat and carbohydrate

overfeeding in humans: different effects on energy storage // Am. J.

Clin. Nutr. – 1995. – Vol. 62 (1). – P. 19!29.

22. Willett W.C. Is dietary fat a major determinant of body fat? //

Am. J. Clin. Nutr. – 1998. – Vol. 67. – P. 556S!562S.

23. Hellerstein M. K., Christiansen M., Kaempfer S. et. al. Measurement

of de novo lipogenesis in humans using stable isotopes // J. Clin. Invest.

– 1991. – Vol. 87. – P. 1841!1852.

24. Williams K.V., Mullen M.L., Kelley D.E., Wing R.R. The effect of

short periods of caloric restriction on weight loss and glycemic control

in type 2 diabetes // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21 (1). – P. 2!8.

25. Lawton C.L., Wales J.K., Blundell J.E. Dietary fat and appetite

control in obese female subjects // Int. J. Obes. – 1994. – Vol. 18. – P. 838.

26. Pi!Sunyer F.X. Effects of the composition of the diet on energy

intake // Nutr. Rev. – 1990. – Vol. 48. – P. 94!105.

27. Bolton!Smith C., Woodward M. Dietary composition and fat to

sugar rations in relation to obesity // Int. J. Obes. – 1994. – Vol. 18. –

P. 820!828.

28. Astrup A., Buemann B., Western P. et. al. Obesity as an adaptation

to a high fat diet: evidence from a cross!sectional study // Am. J. Clin.

Nutr. – 1994. – Vol. 59. – P. 350!355.

29. Helge J.W., Fraser A.M., Kriketos A.D. et al. Interrelationships

between muscle fibre type, substrate oxidation and body fat // Int. J.

Obes. Relat. Metab. Disord. – 1999. – Vol. 23 (9). – P. 986!91.

30. Buemann B., Toubro S., Astrup A. Substrate oxidation and thyroid

hormone response to the introduction of a high fat diet in formerly

obese women // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1998. – Vol. 22 (9). –

P. 869!77.

31. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D.J. et al. Central nervous system

control of food intake // Nature. – 2000. – Vol. 404. – P. 661!671.

32. Woods S.C., Seeley R.J., Porte D.J. et al. Signals that regulate food intake

and energy homeostasis // Science. – 1998. – Vol. 280. – P. 1378!1383.

33. Cone R.D. The central melanocortin system and energy

homeostasis // Trends Endocrinol. Metab. – 1999. – № 10. – P. 211!216.

34. Levin B.E. Arcuate NPY neurons and energy homeostasis in diet!

induced obese and resistant rats // Am. J. Physiol. – 1999. – Vol. 276. – P.

R382!R387.

35. Sand J.K., Thompson D.A., Dickinson C.J. et al. Characterization of

agouti!related protein binding to melanocortin receptors // Mol.

Endocrinol. – 1999. – № 13. – P. 148!155.

36. Hagan M.M., Rishing P.A., Pritchard I.M. et al. Long!term orexigenic

effects of AgRP (83!132) involve mechanisms other than melanocortin

receptor blockade // Am. J. Physiol. – 2000. – Vol. 279. – P. R47!R52.

37. Batterham R.L., Cowley M.A., Small C.J. et al. Gut hormonal PYY(3!

36) physiologically inhibits food intake // Nature. – 2002. – Vol. 418. –

P. 650!654.

38. Moran T.H. Cholecystokinin and safiety: current perspectives //

Nutrition. – 2000. – № 16. – P. 858!865.

39. Moran T.H., Katz L.F., Plata!Salaman C.R. et al. Disorded food intake

and obesity in rate lacking cholecystokinin A receptors // Am. J. Physiol.

– 1998. – Vol. 274. – P. R618!R625.

40. Yamamoto H., Lee C.E., Mareus J.N. et al. Glucagon!like peptide!

1 receptor stimulation increases blood pressure and heart rate and

activates autonomic regulatory neurons // J. Clin. Invest. – 2002. –

Vol. 110. – P. 43!52.

41. Miyawaki K., Yamada J., Ban N.N. et al. Inhibition of gastric

inhibitory polypeptide signaling prevents obesity // Nat. Med. – 2002. –

№ 8. – P.738!742.

42. Kojima M., Hosoda H., Date J. et al. Ghrelin is a growth releasing

acylated peptide from stomach // Nature. – 1999. – Vol. 402. – P. 656!660.

43. Higgins S.C., Gueorguiev M., Korbonits M. Ghrelin, the peripheral

hunger hormone // Annals of Medicine. – 2007. – Vol. 39. – P. 116!136.

44. Kojima M., Kangawa K. Ghrelin: structure and function //

physiological Reviews. – 2005. – Vol. 85. – P. 495!522.

45. Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S. et al. A preprandial rise in

plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans //

Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – P. 1714!1719.

46. Wren A.M., Seal L.J., Cohen M.A. et al. Ghrelin enhances appetite

and increases food intake in humans // J. Clin. Endocrinol. – 2001. –

Vol. 86. – P. 5992!5995.

47. Yuldiz B.O., Suchard M.A., Wong M. et al. Alterations in the

dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human

obesity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004. – Vol. 101. – № 28. –

P. 10434!10439.

48. Tschop M., Smiley D.L., Heiman M.L. Ghrelin induced adiposity in

rodents // Nature. – 2000. – Vol. 407. – P. 908!913.

49. Wortley K.E., Anderson K.D., Garcia K. et al. Genetic deletion of

ghrelin does not decrease food intake but influences metabolic fuel

prefence // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 2004. – Vol. 101. – P. 8227!8232.

50. Douchet E., Pomerleau M., Harper M.E. Fasting and postprandial

total ghrelin remain unchangel after short!term energy restriction //

J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – № 4. – P. 1727!1732.

51. Boden G., Sargrad K., Homko C. et.al. Effect of a low!carbohydrate

diet on appetite, blood glucose levels, and insulin resistance in obese

patients with type 2 diabetes // Annals of Internal Medicine. – 2005. –

Vol. 142. – P. 403!411.

52. Cowley M.A.A., Smith R.Q., Diano S. et al. The distribution and

mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel

hypothalamic circuit regulating energy homeostasis // Neuron. – 2003. –

Vol. 37. – P. 649!661.

53. Cummings D.E., Clement K., Purnell J.Q. Elevated plasma ghrelin

levels in Prader!Willi syndromes // Nat. Med. – 2002. – № 8. – P. 643!

644.

54. Poykko S.M., Kellokoski E., Horkko S. et al. – Low plasma ghrelin

is associated with insulin resistance hypertension and the prevalence of

type 2 diabetes // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 2546!2553.

55. Lin J., Matsumura K., Fukuhara M. et al. Ghrelin acts at the nucleus

of the solitary tract to decrease arterial pressure in rats // Hypertension. –

2004. – Vol. 43. – P. 977!982.

56. Zhang J., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the

mouse obese gene and its human homologic // Nature. – 1994. –

Vol. 372. – P. 425!432.

57. Cinti S., Frederick R.S., Lingazetti M.C. et al. Imunohistochemical

localization of leptin and uncoupling protein in white and brown adipose

tissue // Endocrinology. – 1997. – Vol. 138. – P. 797!804.

58. Masuzaki H., Ogawa J., Sagawa N. et al. Nonadipose tissue

production of leptin: leptin as a novel placenta!derived hormone in

human // Nat. Med. – 1997. – № 3. – P. 1029!1033.

59. Madej T., Boguski M.S., Bryant S.H. Threading analysis suggests

that the obese gene product may be a helicat cytokines // FEBS Lett. –

1998. – Vol. 373. – P. 13!18.

60. Wabitsch M., Jensen P.B., Blum W.F. et al. Insulin and cortisol

promote leptin production in cultured human fat cells // Diabetes. –

1996. – Vol. 45. – P. 1435!1438.

61. Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R.V. et al. Acute and chronic

effects of insulin on leptin production in human studies in viva and in

vitro // Diabetes. – 1996. – Vol. 15. – P. 699!701.

62. Rahmouni K., Morgan D.A., Morgan G.A. et al. Hypothalamic P13

kinase and MAP kinase differentially mediate regional

sympathoactivation to insulin // J. Clin. Invest. – 2004. – Vol. 114. –

P. 652!658.

63. Rahmouni K., Haynes W.G., Morgan D.A. et al. Role of

melanocortin!4 receptors in mediating renal sympathoactivation to

leptin and insulin // Neurosci. – 2003. – № 23. – P. 5998!6004.

64. Tartaglia I. The leptin receptor // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272. –

P. 6093!6096.

65. Kolaczynski J.W., Considine R.V., Ohannesian J.P. et al. Responses

of leptin to short!term fasting and refolding in human // Diabetes. –

1996. – Vol. 45. – P. 1511!1515.

66. Kolaczynski J.W., Ohannesian J.P., Considine R.V. et al. Response

of leptin to short!term and prolonged over feeding in human // J. Clin.

Endocrinol. Metab. – 1996. – Vol. 81. – P. 4162!4165.

67. Bates S.H., Stearns W.H., Dundon T.A. et al. STAT3 signaling is

required for leptin regulation of energy balance but not reproduction //

Nature. – 2003. – Vol. 421. – P. 856!859.

68. Niswender K.D., Schwartz M.W. Insulin and leptin revisited:

adiposity signals with overlapping physiological and intracellular

signaling capabilities // Front. Neuroendocrinol. – Vol. 203. – № 24. –

P. 1!10.

69. Minokoshi K., Alquier T., Fukukawa N. et al. AMP!kinase regulates

food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the

hypothalamus // Nature. – 2004. – Vol. 428. – P. 569!574.

70. Schwartz M.W., Seeley R.J. Seminars in medicine of the Beth Israel

Deacon and Medical center. Neuroendocrine responses for starvation

and weight loss // N. Eng. J. Med. – 1997. – Vol. 336. – P. 1803!1811.

71. Haynes N.G., Morgan D.A., Djalali A. et al. Activation of

melanocortin!4 receptors enhances thermogenic sympathetic nerve

activity to brown adipose tissue // Hypertension. – 1998. – № 32. – P. 620.

72. Seeley R.J., Woods S.C. The brain and regulation of body weight //

Heart and Metabolism Obesity. – 2002. – № 17. – P. 4!8.

73. Mizumo T.M., Kleopoulos S.P., Bergen H.T. et al. Hypothalamic pro!

opiomelanocortin mRNA is reduced by fasting in ob/ob and db/db mice,

but is stimulated by leptin // Nature. – 1998. – Vol. 47. – P. 294!297.

74. Mantzoros C.S. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrine

control of food intake // Med. Phychiatry. – 1999. – № 4. – P. 8!12.

75. Kristensen P., Judge M.F., Thim L. et al. Hypothalamic CART is a

new anorectic peptide regulated by leptin // Nature. – 1998. – Vol. 393.

– P. 72!76.

76. Das U.N. Is metabolic syndrome X an inflammatory condition? //

Exp. Biol. Med. – 2002. – Vol. 227. – P. 987!997.

77. Fruhbeck G., Gomes!Ambrosi J., Muruzabal T.J. et al. The

adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling

in energy metabolism regulation // Am. J. Physiol. – 2001. – Vol. 280. –

P. E 827!E 847.

78. Loetscher H., Pan V!CE, Lahm H.W. et al. Molecular cloning and

expression of the human 55 kd tumor necrosis factor receptor // Cell. –

1990. – Vol. 61. – P. 351!359.

79. Heller R.A., Song K., Onasch M.A. et al. Complementary DNA

cloning of a receptor for tumor necrosis factor and demonstration of

shed form of the receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1990. – Vol. 87. –

P. 6151!6155.

80. Walach D., Varfolomeev E.E., Malinin M.L. et al. Tumor necrosis

factor receptor and Fas signaling mechanisms // Annu. Rev. Immunol. –

1999. – Vol. 17. – P. 331!367.

81. Tartaglia L.A., Ayres T.M., Wong G.H.W., Goeddel D.V. A novel

domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death // Cell. – 1993. –

Vol. 74. – P.845!853.

82. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and

receptor families // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1717!1725.

83. Asheulova T., Kovalyova S. Tumor necrosis factor!б in hypertensive

patients: relation to the left ventricular mass // European Heart Journal:

XXII Congress of the European Society of Cardiology. – 2000. – P. 99.

84. Ащеулова Т.В. Фактор некрозу пухлин!a та маса міокарда ліво!

го шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію // Медицина сьо!

годні і завтра. – 2001. – № 1. – С. 29!31.

85. Kovalyova O., Nyzhegorodtseva. Left ventricular remodeling and

tumor necrosis factor!alpha on hypertension // European Journal of

Echocardiography. – 2002. – Vol. 3 (Suppl. 1). – P. S15.

86. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Цитокины и ремоделирование

миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии: Кар!

диология, основанная на доказательствах // Тезисы докладов Рос!

сийского национального конгресса кардиологов. – 2000. – С. 139.

87. Kovalyova O., Asheulova T. Tumor necrosis factor!alpha activity

in hypertensive patients // Archives des maladies du Coecur et des

Vaisseaux. – 2002. – T. 95. – № special III. – P. 78.

88. Asheulova T., Kovalyova O. Influence of tumor necrosis factor!a

activity on left ventricular systolic function in hypertension // 3

International Congress on Coronary Artery Disease «From prevention

to intervention». – 2000. – P. 76.

89. Asheulova T., Kovalyova O. TNF!alpha and vessel remodeling at

hypertensive patients // Medicine at the turn of Millennia. – 2000. – P. 17.

90. Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В., Лепеева Е.А. Фактор некроза опу!

холей!a при артериальной гипертензии // Матеріали VI Конгресу

кардіологів України: Тези наукових доповідей. – 2000. – С. 148!151.

91. Festa A., D’Agostino R.Jr., Howard G et al Chronic subclinical

inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin

Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation. – 2000. –

Vol. 102. – P. 42!47.

92. Zahorska!Markiewicz B., Janowska J., Olszanecka!Glinianowicz M.

et al. Serum concentration of tumor necrosis factor at obese women //

J. Endocrinol. Invest. – 1999. – № 22 (Suppl. 7). – Р. 66.

93. Spiegeleman B.M., Hotamisligil G.S. Through thick and thin:

wasting, obesity and TNF!alpha // Cell. – 1993. – Vol. 73. – P. 625!627.

94. Zahorska!Markiewicz B., Janowska J., Olszanecka!Glinianowicz M.

et al. Serum concentration of TNF!a and soluble TNF!a receptors in

obesity // Int. J. Obesity. – 2000. – № 24. – Р. 1392!1395.

95. Mohamed Ali, Goodrick S., Bulmer K. et al. Production of soluble

tumor necrosis factor receptors by human subcutaneous adipose tissue in

vitro // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 82. – P. 971!975.

96. Winkler G., Kiss S., Keszthelyi L. et al. Expression of tumor necrosis

factor!a (TNF!a) protein in the subcutaneous and visceral adipose tissue

in correlation with adypocyte cell volume, serum TNF!a, soluble serum

TNF!receptor!2 concentration and C!peptide level // Pour. J. Endocrin. –

2003. – Vol. 143. – P. 129!135.

97. Hauner H., Behder M., Haastert B. et al. Plasma concentration of

soluble TNF!a receptors in obese subjects // Int. J. Obes. – 1998. –

Vol. 22. – P. 1239!1243.

98. Olszanecka!Glinianowicz M., Ginianowicz M., Zahorska!Markiewicz

B., Janowska J. et al. Serum concentration of nitric oxide, tumor necrosis

factor!a (TNF!a) and TNF soluble receptors in women with overweight

and obesity // Metabolism. – 2004. – Vol. 53. – № 10. – Р. 1268!1273.

99. Zahorska!Markiewicz B., Olszanecka!Glinianowicz M., Janowska J.

et al. Serum NO (nitric oxide) and TNF!б in obesity // Int. J. Obes. –

2001. – Vol. 25 (Suppl. 2). – P. S129 (abstract).

100. Dzienis!Straczkowska S., Straczkowsi M., Stepien Z. et al. Soluble

tumor necrosis factors in young obese subjects with normal and impaired

glucose tolerance // Diabetes. – 2003. – Vol. – 26. – P. 875!880.

101. Fernander!Real J.M., Broch M., Ricart W. et al. Plasma levels of

the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin

resistance // Diabetes. – 1998. – Vol. 47. – P. 1757!1762.

102. Kern P.A., Saghizadeh M. et al. The expression of tumor necrosis

factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss and

relationship to lipoprotein lipase // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 95. –

P. 2111!2119.

103. Hotamisligil G.S., Arner P. et al. Increased adipose tissue

expression of tumor necrosis factor!alpha in human obesity and insulin

resistance // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 95. – P. 2409!2415.

104. Pape M.E., Kim K.H. Transcriptional regulation of acetyl

coenzyme A carboxylase gene expression by tumor necrosis factor in

3OA!5 preadipocytes // Mob. Cell. Biol. – 1989. – № 9. – P. 974!982.

105. Saghizadeh M., Ong J.M., Barvey W.T. et al. The expression of

TNF!a by human muscle: relationship to insulin resistance // J. Clin.

Invest. – 1996. – Vol. 97. – P. 1111!1116.

106. Hotamisligil G.S., Amer P., Caro J.F. et al. Increased adipose tissue

expression of Tumor necrosis factor!alpfa in human obesity and insulin

resistance // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 95. – P. 2409!2415.

107. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegeleman B.M. Adipose

expression of tumor necrosis factor!a: direct role in obesity!linked

insulin resistance // Science. – 1993. – Vol. 5091. – P. 87!91.

108. Xu H., Barner G.T., Vang Q. et al. Chronic inflammation in fat

plays a crucial role in the development of obesity!related insulin

resistance // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. – P. 1821!1830.

109. Greenberg A.S., McDaniel M.L. Identifying link between obesity,

insulin resistance and b!cell function: potential role of adipocyte!

derived cytokines in the pathogenesis of type 2 diabetes // Europ. J.

Clin. Invest. – 2002. – Vol. 32. – Suppl. 3. – P. 24!34.

110. Paquot N., Castillo M.J., et al. No increased insulin sensitivity

after a single intravenous administration of a recombinant human tumor

necrosis factor receptor: Fe fusion protein in obese insulin!resistant

patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 1316!1319.

111. Saghizadeh M., Org J.M., Garvey W.T. et al. The expression of

TNF!a by human muscle. Relationship to insulin resistance // J. Clin.

Invest. – 1996. – Vol. 97. – P. 1111!1116.

112. Asheulova T., Kovalyova O. Role of tumor necrosis factor!alpha

in obesity!associated insulin resistance in human hypertension //

Thirteenth European Meeting on Hypertension. – 2003. – P. S280.

113. Pausova Z., Tremblay J., Hawet P. Gene!environment

interactions in hypertension // Curr. Hypertens. Rep. – 1999. – № 1. –

P. 42!50.

114. Allison D.B., Heshka S., Neale M.C. et al. Genetic, environmental,

and phenotypic links between body mass index and blood pressure

among women // Am. J. Med. Genet.– 1995. – Vol. 55. – P. 335!341.

115. Pausova Z., Deslaurilrs B., Gandet D. et al. Role of tumor necrosis

factor!a gene locus in obesity and obesity!associated hypertension in

French Canadians // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 14!19.

116. Salmenniemi U., Ruotsalainen E., Pihlajamдki J. et al. Multiple

abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated

changes in levels of adiponectin cytokines and adhesion molecules in

subjects with metabolic syndrome // Circulation. – 2000. – Vol. 110. –

P. 3842!3848.

117. Michel T., Feron O. Nitric oxide synthases: which, where, how

and why? // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 9. – P. 2146!2152.

118. Choi J.W., Pai S.H., Kin S.K. et al. Increases in nitric oxide

concentrations correlate strongly with body fat in obese humans //

Clin. Chem. – 2001. – Vol. 47. – P.1106!1109.

119. Elizalde M., Ryden M., van Harmelen V. et al. Expression of nitric

oxide synthases in subcutaneous adipose tissue of nonobese and obese

human // J. Lipid. Res. – 2000. – Vol. 41. – P. 1244!1251.

120. Perreault M., Marette A. Targeted disruption of inducible nitric

oxide synthase protection against obesity!linked insulin resistance in

muscle // Nat. Med. – 2001. – Vol. 7. – P. 1138!1143.

121. Ziccardi P., Nappo F., Giugliano G. et al. Reduction of

inflammatory cytokine concentration and improvement of endothelial

function in obese women after weight loss over one year // Circulation.

– 2001. – Vol. 105. – P. 804!809.

122. Nicoletti G., Giugliano G., Pontillo A. et al. Effect of

multidisciplinary program of weight reduction on endothelial functions

in obese women // J. Endocrinol. Invest. – 2003. – Vol. 26. – P. 5!8.

123. Kahaleh M.B., Fan P.S. Effect of cytokines on the production of

endothelin by endothelial cells // Clin. Exp. Pheumatol. – 1997 – № 15.

– P. 157!161

124. Winkler G., Lakatos P., Salamon F. et al. Elevated serum TNF!a

level as a link between endothelial dysfunction an insulin resistance //

Diabetic Med. – 1999. – Vol. 16. – P. 207!211.

125. Perlmutter D.N. IFN Beta 2/IL!6 is one several of cytokins that

modulate acute phase gene expression in guman hepatocytes and human

macrophages // Ann. N. J. Acad. Sci. – 1989. – P. 557332!557341.

126. Ikeda U., Ikeda M., Oohara T. et al. Interleukin!6 stimulats growth

of vascular smooth muscle cells in PDGF!dependent manner // Am. J.

Phisiol. – 1991. – Vol. 260. – P. H1713!H1717.

127. Ikeda U., Ikeda M., Seino J. et al. Expression of intercellular

adhesion molecule!1 on rat vascular smooth muscle cells by pro!

infammatory cytokines // Atherosclerosis. – 1993. – Vol. 104. – P. 61!68.

128. Mohamed!Ali V., Goodrick S., Rawesh A. et al. Human

subcutaneous adipose tissue releasees IL 6 but not TNF in vivo // J. Clin.

Endocrynol. Metab. – 1997. – Vol. 82. – P. 4196!4200.

129. Fried S.K., Bunkin D.A., Greenberg A.S. Omental and

subcutaneous adipose tissue of obese subjects release interleukin!6:

depot difference and regulation by glucocorticoid // J. Clin. Endocrinol.

Metab. – 1998. – Vol. 83. – P. 847!850.

130. Bastard J.P., Jardel C., Delattre J. et al. Evidence for a link

between adipose tissue interleukin!6 content and serum C!reactive

protein concentrations in obese subjects // Circulation. – 1999. – Vol. 99. –

Р. 2221!2222.

131. Wallenius V., Wallenius K., Ahren B. et al. Interleukin!6!deficient

mice develop mature!onset obesity // Nat. Med. – 2002 – № 8. – Р. 75!79.

132. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated

with macrophage accummulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. –

2003. – Vol. 112. – P. 1796!1808.

133. Vozarova B.,Weyer C., Hanson K. et al. Circulating interleukin!6

in relation to adiposity, insulin action and insulin secretion // Obes. Res. –

2001. – № 9. – P.414!417.

134. Dovio A., Angeli A. Cytokines and type 2 diabetes mellitus // J.

Am. Med. Assoc. – 2001. – Vol. 286. – P. 2233.

135. Vozarova B., Fernandes!Real J.M., Knowler W.C. et al. The

interleukin!6 (!174) G/C promoter polymorphism is associated with

type 2 diabetes mellitus in Native Americans and Caucasians // Hum.

Genet. – 2003. – Vol. 112. – P. 409!413.

136. Frohlich M., Imhof A., Berg G. et al. C!reactive protein and

features of the metabolic syndrome; a population!based study //

Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23. – P. 1835!1839.

137. Ковальова О.М., Кравчун П.Г., Дем’янець С.В. Роль С!реак!

тивного білка у розвитку та прогресуванні атеросклеротичного ура!

ження судин // Журнал АМН України. – 2004. – Т. 10, № 1. – С. 35!

49.

138. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation,

aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy

men // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 306. – P. 973!979.

139. Kaenig W., Froelich M., Sund M. et al. C!reactive protein (CRP)

predicts risk of coronary heart disease (CHD) in healthy middle!aged

men: results from the Monica!Ausburg Cophort Study, 1984/85!1992. //

Circulation. – 1997. – Vol. 96 (suppl. 8). – P. 199.

140. Kuller L.H., Tracy P.R., Shaten J. et al. For the MRFIT Research

Group. Relation of C!reactive protein and coronary heart disease in the

MRFIT nested case!control study // Am. J. Epidemiol. – 1996. –

Vol. 144. – P. 537!547.

141. Danesh J., Collins R., Peto R. Chronic infections and coronary

heart disease: is there a link? // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – P. 430!436.

142. Judkin J.S., Umari M.K., Humphries S.E. et al. Inflammation,

obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin!6 the link? //

Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 148. – №. 2. – P. 209!214.

143. Visser M., Bouter L.M., Mc Quillan G.M. et al. Elevated C!reactive

protein in overweight and obese adults // J. Am. Med. Ass. – 1999. –

Vol. 282– P. 2131!2135.

144. Visser M., Bouter L.M., McQuillan G.M. et al. Low grade systemic

inflammation in overweight children // Pediatrics. – 2001. – Vol. 107. –

P. 1!6.

145. Ковалева О.Н., Герасименко Е.В. Ожирение как один из ком!

понентов метаболического синдрома // Врачебная практика. – 2004. –

№ 4. – С. 57!62.

146. Lemieux I., Pascot A., Prud’Hommol D. et al. Elevated C!reactive

protein, another component of the atherothrombotic profile of

abdominal obesity // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – № 21. –

P. 968!970.

147. Heilbronn L.K., Noakes M., Clifton P.M. Energy restriction and

weight loss on very!low fat diets reduce C!reactive protein

concentrations in obese healthy women // Arterioscl. Thromb. Vasc.

Biol. – 2001. – № 21. – P. 968!970.

148. Gerasymenko O., Kovalyova O. The link between obesity and

inflammation in hypertensive patients // Fifteenth European Meeting

on Hypertension. – 2005. – № 17/21. – P. 335.

149. Levashova E.V., Kobalava Z.D., Kotovskay V.V., Karaulova V.L.

Cytokins levels in patients with different types of left ventricular

hypertrophy // Sixteenth European Meeting on Hypertension. – Madrid. –

June 12!15, 2006. – P. 49.

150. Gerasymenko O., Kovalyova O. The level of interleukin!6 and C!

reactive protein in different typer of remodeling of miocardium in essential

hypertension // Hypertension. – 2006. – Vol. 24 (suppl. 4). – P. 378.

151. Ferrannini E., Natali A., Bell P. et al. On behalf of the European

Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Insulin resistance and

hypertension in obesity // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 100. – P. 1166!1173.

152. Hak A.E., Stehouwer C.D.A., Bots M.L. et al. Association of C!

reactive protein with measures of obesity, insulin resistance and

subclinical atherosclerosis in healthy, middle!aged women // Arterioscl.

Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – № 19. – P. 1986!1991.

153. Chu N., Kong A.P.S., Kim D.D. et al. Differential effects of

metformin and troglitazone on cardiovascular risk factors in patients

with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25. –

P. 542!548.

154. Mc Laughlin T., Abbasi F., Lamendola C. et al. Differentiation

between Obesity and Insulin Resistance in the Association with C!

reactive protein // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2908!2912.

155. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R. et al. C!reactive protein, the

metabolic syndrome, and risk incident cardiovascular events: an 8!year

follow!up of 14719 initially healthy American women // Circulation. –

2003. – Vol. 107. – P. 391!397.

156. Kovalyova O., Gerasymenko O. The level of interleukin!6 and

C!reactive protein in patient with metabolic syndrom // Sixteenth

European Meeting on Hypertension. – 2006. – P. 214.

157. Rutter M.K., Meigs J.B., Sullivan L.V. C!reactive protein, the

metabolic syndrom and prediction of cardiovascular event in the

Framingham Offspring Study // Circulation. – 2004. – Vol. 110. –

P. 380!385.

158. Schmidt M.I., Duncan B.B., Sharett A.R. et al. Markers of

inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults

(Atherosclerosis Risk in Communities Study): a cohort study // Lancet. –

1999. – Vol. 353. – P. 1649!1652.

159. Pradhan A.D., Manson J.E., Rafai N. et al. C!reactive protein,

interleukin!6, and risk of developing type diabetes mellitus // JAMA. –

2001. – Vol. 286. – P. 327!334.

160. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk // N. Engl. J. Med. –

2000. – Vol. 343. – P. 1179!1182.

161. Festa A., Hanley A.J.G., Russell P. et al. Inflammation in the

Prediabetic state is related to increased insulin resistance rather than

decreased insulin secretion // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 1822!

1830.

162. Blankenberg S., Tiret L., Bickel C. et al. Interleukin!18 is a strong

predictor of cardiovascular death in stable and unstable angine //

Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 24!30.

163. Whitman S.C., Ravisankar P., Daugherty A. Interleukin!18

enhances atherosclerosis in apolipoprotein E (!/!) mice through resease

of interferon!g // Circ. Res. – 2002. – Vol. 90. – P. E34!E38.

164. Eptosito K., Pontillo A., Di Palo C. et al. Effect of weight loss and

lifestyle changes on vascular infammatory markers in obese women: a

randomized trial // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 1799!1804.

165. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome and cardiovascular disease:

a premature association? // Endocr. Rev. – 2003. – № 24. – P. 302!312.

166. Solomon C.G. 1999 The epidemiology of polycystic ovary

syndrome. Prevalence and associated disease risk // Endorinol. Metab.

Clin. North. Am. – 1999. – № 28. – P. 247!263.

167. Christian R.S., Damesic D.A., Behrenbeck T. et al. Prevalence

and predictors of coronary artery calcification in women with polycystic

ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. –

P. 2562!2568.

168. Guzick D.S., Tabbott E.O., Sutton!Tirrell K. et al. Carotid

atherosclerosis in women with polycystic ovary syndrome: initial results

from a case!control study // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1996. – Vol. 174. –

P. 1224!1229.

169. Lakhani K., Seifalian A.M., Hardiman P. Impraired carotid

viscoelastic properties in women with polycystic ovaries // Circulation.

– 2002. – Vol. 106. – P. 81!85.

170. Tyrrell K. et al. Evidence for association between polycystic

ovary syndrome and premature carotid atherosclerosis in middle!aged

women // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – № 20. – P. 2414!

2421.

171. Escobar!Morreale H.F., Botella!Carrtero J.I., Villuendas G. et al.

Serum interleukin!18 concentrations are increased in the polycystic

ovary syndrome: Relationship to Insulin Resistance and to Obesity //

J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 806!811.

172. Escobar!Morreale H.F., Calvo R.M., Sancho J. et al. TNF!a and

hyperandrogenism: a clinical, biochemical and molecular genetic study

// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 3761!3767.

173. Peral B., San Millan J.L., Castello R. et al. The methionine 196

arginine polymorphism in exon 6 of the TNF receptor 2 gene

(TNFRSF1B) is associated with the polycystic ovary syndrome and

hyperandrogenism // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 87. –

P. 3977!3983.

174. Escobar!Morreale H.F., Calvo R.M., Villuendas G. et al. Association

of polymorphism of the interleukin!6 receptor complex with obesity

and with hyperandrogenism // Obes. Res. – 2003. – № 11. – P. 987!996.

175. Kretowski A., Kinalska I. Serum levels of interleukin!18 – a

potential marker of cardiovascular death could be determined by

genetic prediposition // Circulation. – 2003. – Vol. 106. – P. e206!e207.

176. Febbraio M., Hajjar D.P., Silverstein R.L. CD36: a class of scavenger

receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis, inflammation, and

lipid metabolism // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 108. – P.785!791.

177. Pravenes M., Zdek V., Simakova M. et al. Genetics of CD36 and

the clustering of multiple cardiovascular risk factor in spontaneous

hypertension // J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 103. – P. 1651!2657.

178. Masuzaki H., Paterson J., Shinyama H. et al. A transgenic model

of visceral obesity and the metabolic syndrome // Science. – 2001. –

Vol. 294. – P. 2166!2170.

179. Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M. et al. Vagus nerve

stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin

// Nature. – 2000. – Vol. 405. – P. 458!462.

180. Xu Z., Tong C., Eisenach J.C. Acetylcholin stimulates the release

of nitric oxide from rat spinal cord // Anesthesiology. – 1996. – Vol. 85. –

P. 107!111.

181. Cho L., Tsunoda M., Sharma R.P. Effecrs of endotoxin and tumor

necrosis factor!a on regional neurotransmitters in mice // Nat. Toxins. –

1999. – № 7. – P. 187!195.

182. Liang J., Luo S., Cinotta A.H. Long!term infusion of norepinephrine

plus serotonin into the ventromedial hypothalamus impairs pancreatic

isles cell function // Metabolism. – 1999. – Vol. 48. – P. 1287!1289.

183. Das U.N. Is obesity an inflammatory condition? // Nutrition. –

2001. – № 17. – P. 953!966.

184. Venters H.D., Dantzer R., Kelley K.W. A new concept in

neurodegeneration: TNF!a is a silencer of survival signals // Trends.

Neurosci. – 2000. – № 23. – P. 175!180.

РОЗДІЛ 2

КЛАСИФІКАЦІЇ ОЖИРІННЯ

І ДИФЕРЕНЦІАЛЬНО=ДІАГНОСТИЧНІ

АСПЕКТИ ПРОБЛЕМИ

Основні вимоги до класифікації ожиріння, як і будь!якої іншої

патології, достатньо чітко сформулював А.И. Клиорин [1]. За його

визначенням, «…главное в классификации – это учет этиологии

и патогенеза отдельных форм, входящих в группу рассматри!

ваемых заболеваний, а также характеристика соответствующих

им клинических симптомов, позволяющих дифференцировать

отдельные формы и таким образом обеспечить возможность вы!

бора оптимального лечения. Существенное значение имеет воз!

можность оценки прогноза заболевания, а в тех случаях, когда

велика роль наследственной обусловленности и предрасполо!

женности, – определение прогноза потомства».

В даний час немає єдиної і загальновизнаної класифікації

ожиріння, яку можна було б покласти в основу диференційо!

ваного лікування цього захворювання. Відсутність задовільної

класифікації ожиріння Л.Б. Сейленс пов’язує з тим, що ця ге!

терогенна група розладів має в більшості випадків нез’ясова!

ну етіологію [2]. Власну класифікацію (табл. 2.1) автор вважає

спробою відображення тих елементів, які важливі як або ос!

новні, або супутні відносно розвитку і/чи підтримки ожиріння.

Аналізуючи класифікацію Л.Б. Сейленс, слід зазначити, що

в ній відсутній чіткий поділ ожиріння на первинне і вторинне,

при цьому велику увагу приділено генетичним і аліментар!

ним чинникам в розвитку даної патології. Звертає на себе ува!

гу також те, що дисфункція гіпоталамуса й ендокринні пору!

шення представлені як різні причини ожиріння, хоча до

патології гіпоталамуса віднесені і його функціональні зміни,

що викликають гіперінсулінемію.

Таблиця 2.1

Класифікація ожиріння (за Л.Б. Сейленс, 1985) [2]

, 

  











    



  



    "

  



   



   







      



    

  



   



  ¶   

   

  

     

      

  "

   "

  



  "



  "

  



















 

,, 

       

  

       

   

,,,   

  

 

Диференціювання ожиріння на первинне і вторинне перед!

бачене в більшості запропонованих його класифікаціях, при

цьому використані різні терміни для позначення первинного

ожиріння і підходи до його діагностики. Так, М.Н. Егоров і

Л.М. Левитский [3] дану форму ожиріння розглядають як ал!

іментарне ожиріння або «хворобу загального харчування».

Крім первинно!гіпераліментарного, до первинного ожиріння

віднесені дезрегуляційні (з порушенням харчового режиму),

конституціонально!спадкові й змішані («ожиріння пенсіо!

нерів», післядистрофічне ожиріння) форми.

У класифікації J. Lozinski [4] первинне ожиріння поділено

на аліментарне, спонгіозне, післяопераційне і конституціо!

нальне або спадкове. Спонгіозна форма первинного ожиріння,

за J. Lozinski, розвивається у людей, які зловживають солями

і вуглеводами. При цій формі ожиріння хворі не втрачають

масу тіла без призначення сечогінних препаратів. J. Masek et

al. [5] пропонують розрізняти первинне і вторинне ожиріння з

поділом останнього на ендокринне і гіпоталамічне.

В.Г. Баранов і М.М. Тушинская [6] первинне ожиріння по!

значають як спонтанне (есенціальне), протиставляючи йому

вторинне ожиріння як наслідок різних патологічних процесів.

На думку авторів, термін «аліментарне ожиріння» є непра!

вильним, оскільки «…любое избыточное накопление жира в

организме возникает вследствие преобладания прихода

энергии над расходом, то есть является результатом пере!

едания, а, следовательно, может быть названо алиментар!

ным. Избыток прихода энергии с пищей над расходом, то есть

алиментарный фактор, имеет место как при первичных фор!

Примітка. (?) – символ, що відображає ставлення автора класифікації до

достовірності даного положення.

Продовження табл. 2.1

      

   

 

  

  



мах ожирения, когда начальный фактор патогенеза так и ос!

тается неизвестным, так и в период прогрессирующего на!

копления жира при различных формах вторичного ожире!

ния, когда первичный фактор патогенеза может и должен

быть установлен. Поэтому номенклатура – «алиментарное

ожирение» уводила бы в сторону от необходимости макси!

мально возможного уточнения патогенеза заболевания».

Автори велику увагу приділили захворюванням, що ха!

рактеризуються поєднанням ожиріння з ознаками ендокрин!

ної патології. Зокрема, виділені клінічні й гормональні особ!

ливості, що дозволяють виключити хворобу і синдром

Іценка!Кушинга у жінок з ожирінням за наявності гіпертри!

хозу, порушень менструального циклу й артеріальної гіпер!

тензії, а також у хворих юнацького віку з ожирінням, мно!

жинними рожевими стриями в ділянці плечей, основи

грудних залоз, таза і стегон.

Відмічена також спільність патогенезу «спонтанного» ожи!

ріння та адипозо!генітальної дистрофії, що полягає в ура!

женні гіпоталамуса із залученням центрів, що регулюють

апетит. Проте звернена увага на те, що «…при адипозо!гени!

тальной дистрофии процесс захватывает также и те отделы

гипоталамуса, которые обеспечивают продукцию гонадотро!

пинов и нормальное развитие половых желез».

Виділення первинного, трьох форм вторинного (цереб!

ральної, діенцефальної та ендокринної), а також змішаного

ожиріння і рідкісних його форм передбачено в класифікації

ожиріння у дітей, запропонованій Ю.А. Князевым і А.В. Кар!

телишевым [7]. Авторами запропоновано також поділ пер!

винного ожиріння на аліментарне і конституціально!екзоген!

не, причому останнє представлене у вигляді трьох форм, що

розрізняються клінічно: простої, перехідної та ускладненої.

У походженні конституціально!екзогенного ожиріння

Ю.А. Князев і А.В. Картелишев провідну роль відводять ге!

нетичному чиннику, який, на їх думку, визначає як стабільні

(збільшення числа жирових клітин), так і лабільні (збільшен!

ня об’єму жирових клітин) особливості процесу ожиріння.

Наявність сімейної обтяженості з ожиріння у 100 % хво!

рих з конституціонально!екзогенним ожирінням і її

відсутність у випадках аліментарного ожиріння автори роз!

глядають як вирішальні диференціально!діагностичні озна!

ки. На необгрунтованість такого підходу вказує А.И. Клио!

рин [1], який первинне ожиріння позначає терміном «просте

ожиріння», виділяючи дві його форми – конституціонально!

екзогенну й екзогенну. Таку думку А.И. Клиорин мотивує тим,

що «…рецессивное наследование признака именно тем и ха!

рактеризуется, что последний проявляется только у гомо!

зигот, предшествующие поколения оказываются здоровы!

ми. Таким образом, если речь идет о рецессивном

наследовании признаков, которые обусловливают развитие

ожирения у ребенка, то в отсутствие семейной отягощен!

ности следует диагностировать конституционально!экзо!

генное, но не алиментарное ожирение».

Назву «конституціональне ожиріння» И.Б. Хавин пропо!

нує замінити терміном «сімейне ожиріння», оскільки вважає,

що «…конституция организма определяется его существен!

ными неотъемлемыми признаками, к которым ожирение,

даже наследственное, не может быть отнесено» [8].

Доцільність використання назви «сімейне ожиріння» ав!

тор обгрунтовує також тим, що дане поняття не викликає

тривоги і приреченості у кожного з членів такої сім’ї, оскіль!

ки фактично успадкований патологічний жировий обмін не

завжди знаходить свій фенотипічний прояв.

Разом із сімейним ожирінням, за етіологічними чинниками

И.Б. Хавин розрізняє ендокринне і нейрогенне ожиріння. Два

останніх із вказаних видів ожиріння зумовлені, відповідно,

ендокринною і нейрогенною патологією, що порушує регуля!

цію жирового обміну у бік накопичення жиру. Сімейне ожи!

ріння, на думку автора, генетично зумовлене такими ж, але

менш вираженими нейрогуморальними зрушеннями, що по!

значаються тільки на жировому обміні.

Передбачений у наведених класифікаціях поділ первин!

ного ожиріння на аліментарну (екзогенну) і конституціональ!

ну (конституціонально!екзогенну) форми відповідає сучасним

уявленням. В даний час доведено, що первинне ожиріння,

безумовно пов’язане з аліментарними чинниками, розви!

вається через порушення нормального фізіологічного зв’яз!

ку між гіпоталамусом і жировими клітинами, коли підви!

щується установча точка ліпостатичного механізму, що

регулює масу тіла [9]. Звичка переїдати може порушити ро!

боту ліпостата і змінити його настройку, а спадкові чинники в

більшості випадків зумовлюють схильність хворих до пер!

винного ожиріння. На основі цього можна зробити висновок,

що первинність ожиріння допускає можливість існування

двох його варіантів. В одних випадках, що не мають консти!

туціональної основи, безпосередньою причиною ожиріння є

надмірне споживання їжі у поєднанні з малорухливим спосо!

бом життя, в інших – основним чинником, що регулює інди!

відуальну масу тіла, є генетична схильність, закріплена в ході

еволюції людини як біологічного виду.

Існує уявлення про те, що за збалансованість енергетично!

го обміну доцільним є виділення трьох типів людей, аналогічно

трьом типам конституції: 1) «організм!транжир» з дуже низь!

кою потенційною здатністю до депонування енергії, 2) організм

з ідеальним енергетичним балансом і 3) «організм!Гобсек» з

підвищеним депонуванням енергії [10]. Особи з енергетичним

обміном третього типу («організм!Гобсек») становлять основу

групи із спадково зумовленою конституціональною схильні!

стю до ожиріння, оскільки особливості їх енергетичного обміну

закріплені еволюційно. Можливість запасання в організмі

жиру мала вкрай важливе значення в розвитку людини. Існує

досить переконлива теорія, згідно з якою у найбільш присто!

сованих до виживання представників первісних общин («мис!

ливців!збирачів»), змушених покладатися на циклічну дос!

тупність харчових ресурсів за принципом «бенкет або голод»,

поступово розвинувся «економний генотип» [11]. Цей термін

застосовують для позначення гена або комплексу генів, що за!

безпечують зменшення утилізації енергії при надмірному над!

ходженні в організм поживних речовин і, навпаки, підтримку

рівня енергообміну при нестачі харчування. В даний час зі

зміною способу життя в сучасному суспільстві (постійне і над!

мірне харчування, гіподинамія) у багатьох популяцій пов’я!

заний високий ступінь схильності до ожиріння [12].

Етнічні відмінності в частоті ожиріння мають цілий ряд

підтверджень [13]. Так, поширеність ожиріння у жінок негрої!

дної раси вища, ніж у жінок європеоїдної. Виявлена також

велика частота зустрічальності ожиріння серед мешканок

США мексиканського походження.

Епідеміологічні дослідження виявили етнічні відмінності й

у розподілі жирової тканини. Відмічено, зокрема, що півден!

но!азіатська група особливо схильна до розвитку абдомі!

нального ожиріння і пов’язаних з ним метаболічних порушень.

Генетична зумовленість ожиріння підтверджується ре!

зультатами порівняльних досліджень груп дітей, які мають

однакові початкові зросто!вагові показники [14]. Так, при од!

наковій калорійності їжі й фізичній активності енергетичні

витрати дітей, у яких хоча б хтось з батьків страждав від

ожиріння, склали тільки 80 % від енергетичних витрат дітей,

у яких батьки мали масу, близьку до ідеальної. При цьому

зниження калорійності їжі у дітей першої групи дозволяло

зберігати стабільну масу тіла, тоді як призначення їм фізіо!

логічної для їх віку дієти викликало прогресуюче збільшен!

ня маси тіла. При отриманні дітьми другої групи навіть зай!

вих калорій збільшення маси тіла у них не спостерігалося.

Таким чином, при ожирінні, що є генетично опосередкова!

ним захворюванням, точкою прикладання дії генетичного ком!

понента є обмін речовин. Теорія порушення обміну речовин

має незаперечні докази, оскільки загальновідомо, що при спо!

живанні їжі, однакової за калорійність, а також розподілом

білків, жирів і вуглеводів, в одних людей маса тіла збільшуєть!

ся, а в інших – ні. З цього виходить, що розвиток ожиріння

пов’язаний з порушенням механізму, який забезпечує баланс

між отриманими калоріями і калоріями, що витрачаються.

Як одна з причин такого дисбалансу розглядається гене!

тично опосередкований дефект термогенезу, представлено!

го такими складовими: 1) фізичною активністю; 2) метаболіч!

ним термогенезом (природними реакціями метаболізму);

3) дієтзалежним термогенезом (введенням в організм калорій);

4) терморегуляторним термогенезом (теплом, що спонтанно

виділяється для підтримки постійної температури тіла).

У вивченні патогенезу ожиріння найбільший інтерес вик!

ликає метаболічний термогенез, який являє собою тепло, що

виділяється в результаті всіх фізико!хімічних перетворень

речовин в організмі. При дослідженні реакції на норадреналін,

введення якого людині викликає підвищення основного обміну,

у хворих з ожирінням його термічний ефект був істотно зни!

женим, що послужило основою для використання симпато!

міметиків у лікуванні ожиріння.

Спадкову схильність до ожиріння пов’язують з генетично

зумовленим зниженням здатності до окиснення жирів [15, 16].

Однією з можливих причин цього може бути зміна складу м’я!

зових волокон [17]. Основна маса жиру, як відомо, окиснюється

в оксидативних волокнах, тоді як глікемічні волокна позбав!

лені здатності окиснювати жир. Переважання цього виду во!

локон в м’язах знижує процеси окиснення жирів, з чим пов’я!

зують ожиріння у представників деяких племен при переході

до цивілізованого способу життя [17]. За даними A. Kriketos et

al., в індійців Піма, для яких характерна висока частота ожи!

ріння та інсуліннезалежного ЦД, маса жиру позитивно коре!

лює з кількістю гліколітичних і негативно – з кількістю оксида!

тивних волокон [18]. Згідно з даними Van Baak, в осіб, які

походять із сімей з частою зустрічальністю ожиріння, призна!

чення дієти з високим вмістом жиру приводить до швидшого

наростання маси тіла, ніж в контрольній групі [16]. Це, на дум!

ку автора, підтверджує знижену здатність до окиснення жиру

в осіб із спадковою схильністю до ожиріння, що робить їх без!

захисними навіть перед звичайною кількістю жиру в їжі.

Великий внесок у вивчення патогенезу конституціонально!

екзогенного ожиріння зробили Ю.А. Князев і А.В. Картелишев

[19, 20]. Проведене ними багаторічне вивчення клініко!генеало!

гічних і гормонально!обмінних паралелей у хворих з конститу!

ціонально!екзогенним ожирінням і в здоровому контролі дозво!

лило засвідчити наявність в популяції специфічного генотипу,

названого «adiposus!генотипом», який реалізується в ожирін!

ня при дії «сприятливих» екзогенних чинників. На думку ав!

торів, adiposus!генотип включає морфологічну і функціональ!

ну ланки. До морфологічної ланки віднесено перш за все

збільшене число жирових клітин (стабільний, незалежний від

екзогенних впливів чинник), яке передається в поколіннях, і ус!

падковану здатність кожного адипоцита до безперешкодного

збільшення жиронакопичення за рахунок наростання об’єму

(лабільний, залежний, головним чином, від аліментарних дій

чинник). Морфологічна ланка adiposus!генотипу включає також

зменшення загальної кількості клітин слизової оболонки кишеч!

ника при різкому збільшенні об’єму кожної з них і ряд інших ще

не до кінця вивчених чинників, що зумовлюють морфологічну

некомпетентність клітини (тканини – системи).

Фізіологічна ланка adiposus!генотипу представлена:

1) патологічною гіперліпосинтетичною спрямованістю мета!

болізму в цілому (в основному вуглеводів); 2) наявністю ізоль!

ованих або асоційованих ензимних дефектів (наприклад, ак!

тивацією синтетази жирних кислот); 3) збільшенням активного

всмоктування, кінетики і максимальної швидкості поглинання

ряду речовин в кишечнику, що «готує» організм до приймання

великої кількості їжі; 4) успадкуванням певних біоритмів жит!

тєдіяльності; 5) рядом ще не до кінця уточнених чинників, що

зумовлюють функціональну некомпетентність адипоцита.

Процес фенокопіювання adiposus!генотипу реалізується в

умовах дії екзогенних (частіше аліментарних) провокуючих

чинників (впливи середовища) і проходить ряд етапів, основ!

ними з яких є регуляторна і метаболічна дезінтеграція, гормо!

нальний дисбаланс і дискомпетенція периферії (зміна тканин!

ної чутливості до адекватних дій метаболітів і гормонів). У

результаті спостерігається зміщення вправо рівноваги в сис!

темі «ліполіз!ліпосинтез», що має адаптаційний характер.

Маніфестація процесу в явний клінічний синдромокомп!

лекс настає при зриві адаптації під впливом постійної дії се!

редовищних чинників і характеризується появою патологіч!

них адаптивних і клінічних синдромів.

Важлива роль спадкової схильності до розвитку ожирін!

ня підтверджується відкриттям численних генів і їх мутацій,

що відповідають за метаболізм вуглеводів і жирів. Це знайш!

ло своє відображення в наведеній нижче класифікації ожи!

ріння М.М. Балаболкина і співавт. [21], в якій виділяють такі

його форми (табл. 2.2).

   

      

   

   

     

   

    

    

   5J

       

 

  

        



  

 

   

 

         



   3UDGHU:LOOL

   $OEULJKWVKHUHGLWDU\RVWHRGLVWURSK\

    /DXUHQFH0RRQ%LHGO   

%DUGHU%LHGO

  $OVWURP

    %RUMHVRQ)RUVVPDQ/HKPDQQ

  &RKHQ

  &DUSHQWHU



Таблиця 2.2

Класифікація ожиріння (М.М. Балаболкин і співавт. )[21]

Диференціювання конституціонально!екзогенного ожи!

ріння та аліментарної його форми, що не має конституціо!

нальної основи, вельми складне. Разом із тим, виділення форм

ожиріння, що розрізняються ступенем спадкової обтяже!

ності, є практично значущим з урахуванням перспективи

проведення профілактичних заходів.

Поняття «спадкова схильність» асоціюється з поняттям «кон!

ституція», коли йдеться про індивідуальні, закріплені еволю!

ційно морфоконституціональні особливості, і надлишок жиру в

організмі можна умовно віднести до фізіологічного. За визначен!

ням М.В. Черноруцкого [22], конституція «…это совокупность

свойств, определенным образом организованных и связанных

друг с другом в одно целое. Конституция – это план организма,

план его строения и функционирования. В этом смысле в кон!

ституции можно различать: 1) неизменяемое, унаследованное

организмом, так сказать, филогенетическое ядро –

генотип

2) приобретаемые в течении онтогенетического развития на!

слоения –

паратип

. Но эти две части конкретной индивидуаль!

ности практически неотделимы одна от другой, так как невоз!

можно отличить, где кончается унаследованное, и где

начинается приобретенное. Поэтому с клинической точки зре!

ния будет правильно отказаться от разделения генотипичес!

ких свойств от паратипических и брать организм таким, каков

он есть, то есть, во всей совокупности его наследственных и при!

обретенных свойств и особенностей – брать его, как

фенотип

».

Більше 70 років тому був виділений дигестивний сомато!

тип, схильний до надмірного відкладання жиру [23], до особ!

ливостей якого віднесена коротконогість. Протилежний йому

астеноїдний соматотип при малому початковому вмісті жиру

в організмі не схильний до розвитку ожиріння і характери!

зується довгоногістю. За даними А.И. Клиорина і В.П. Чтецо!

ва [24], кількість жиру в організмі, яка залежить від типу со!

матичної конституції, збільшується в такій послідовності:

астеноїдний – торакальний – м’язовий – дигестивний тип.

До конституціональних показників дітей, схильних до над!

мірної маси, Л. Уилкинс відносить великий кістяк, широкі

плечі, груди і стегна, більший зріст з кістковим розвитком,

що перевищує хронологічний вік [25].

У дослідженнях Майер (цит. за Я. Татонь) [26] встановле!

но, що популяція надмірно огрядних дівчат відрізняється від

груп худорлявих дівчат не тільки кількістю жирової ткани!

ни, але також і іншими морфологічними параметрами.

Відмічено, зокрема, що особам з ожирінням властиві велика

ширина кісткової системи, а також кращий розвиток скелет!

ної мускулатури.

Л.П. Гребова і співавт., спостерігаючи 309 дівчат 14!18 років

з аліментарно!конституціональним ожирінням, виявили у

них еволюційні особливості морфотипу [27]. Виділений мор!

фотип з ознаками неблагополуччя репродуктивної системи,

соматометричними показниками якого є величина грудостег!

нового індексу, що дорівнює 153 і вище, а також гіперандрої!

дний тип статури. Гіперандроїдний і гіпергіноїдний типи ста!

тури були ознаками гіперсимпатикотонічної реактивності й

АГ, що формується, в підлітковому і ранньому репродуктив!

ному періодах. З указаними варіантами морфотипу була та!

кож пов’язана патологія щитоподібної залози, представлена

автоімунним тиреоїдитом і субклінічним гіпотиреозом.

Таким чином, можна говорити про різні підходи, які вико!

ристовують для оцінки впливу морфологічної конституції на

виникнення і перебіг ожиріння. Проте, на думку Я. Татонь [26],

«…среди многочисленных попыток определить антропомет!

рические, конституциональные особенности, которые харак!

теризовали бы предрасположение к ожирению и его ослож!

нениям, испытание временем выдержали наблюдения,

различающие два типа ожирения: андроидальное и гинои!

дальное. Андроидальный и гиперандроидальный типы харак!

теризуются особым отложением жировой ткани в пределах

верхней части туловища, которое связано с сильным разви!

тием скелетной мускулатуры и может касаться как мужчин,

так и женщин [30]. Данный тип ожирения часто приводит к

метаболическим нарушениям, например, к преждевремен!

ному атеросклерозу и СД. Гиноидальное и гипергиноидаль!

ное ожирение связано с отложением жировой ткани в преде!

лах нижних частей туловища (нижняя часть живота, бедра

и голени). Развитие мускулатуры слабое. К типичным ослож!

нениям для этого типа ожирения относятся дегенеративные

изменения в области системы органов движения».

Вказаний підхід використаний для загальновизнаного на

даний час поділу ожиріння на абдомінальне і сіднично!стег!

нове. Проте слід визнати, що вказані типи статури виявля!

ють лише у хворих з уже сформованим ожирінням. При цьо!

му оцінці фенотипу, зокрема антропометричних

особливостей, з позицій схильності до ожиріння в сучасних

дослідженнях належної уваги не приділяється.

Проте слід констатувати існування соматичної конституції,

що не сприяє ожирінню. Йдеться про уроджену патологію

сполучної тканини – сполучнотканинну дисплазію, яку ши!

роко вивчають у даний час [28, 29]. Морфологічні зміни в самій

сполучній тканині у даної категорії хворих в основному сте!

реотипні, проявляючись такими типовими ознаками, як ге!

нералізована гіпермобільність суглобів, підвищена роз!

тяжність (гіпереластичність) шкіри, довгі тонкі пальці

(арахнодактилія), плоскостопість, розширення вен, готичне

піднебіння, патологія органа зору (міопія, косоокість), дефор!

мації грудної клітки і хребта, пролапс мітрального клапана.

Разом із синдромальними варіантами сполучнотканинної дис!

плазії (СТД), до яких відносять синдроми Марфана, Елерса!

Данлоса й ін., виділяють її недиференційовані форми, а та!

кож так званий диспластикозалежний соматотип. Останній

викликаний функціональними порушеннями сполучної тка!

нини і проявляється слабовираженим або неповним симпто!

мокомплексом СТД, таким, що істотно не впливає на якість

життя хворих.

До фенотипічних особливостей осіб із СТД відносять асте!

нічну статуру і слабкий розвиток жирової тканини [28!30].

Іншими словами, виявлення як клінічних ознак СТД у хво!

рих, так і диспластикозалежного соматотипу в здорових осіб

свідчить про відсутність у них схильності до ожиріння.

Поняття «спадковий чинник» ожиріння слід розглядати з

двох позицій. З одного боку, надмірному відкладанню жиру в

здорової людини сприяють конституціональні особливості,

закріплені еволюційно, при цьому важливу роль відіграє і

середовищна компонента ожиріння, що включає особливості

харчування, які багато в чому визначаються соціальними і

географічними чинниками, а також сімейними й етнічними

традиціями. З іншого – існує ряд синдромів, що супроводжу!

ються ожирінням, які відносять до спадкових або уроджених

захворювань.

Загальноприйнятою є думка про те, що ожиріння, яке спо!

стерігають у хворих з генетично детермінованими синдрома!

ми, належить до вторинних його форм. Такої точки зору дот!

римуються, зокрема, М.И. Балаболкин і співавт., які виділили

синдроми з ожирінням у поєднанні із затримкою психічного

розвитку [21]. Проте це положення не може поширюватись

на всі описані в літературі синдроми. Зокрема, вторинний

характер ожиріння можна припускати у хворих з генетич!

ними синдромами, що проявляються гіперінсулінізмом і гіпо!

глікемією (Відемана!Беквіта, Гірке та ін.), а також з гіперкор!

тицизмом, який спостерігається при вузликовій гіперплазії

кори надниркових залоз.

При ряді інших синдромів ендокринні порушення, з якими

можна пов’язати формування ожиріння, відсутні, у зв’язку з

чим його вторинний характер вельми сумнівний. Прикладами

можуть бути синдроми Кохена, Альстрема, уроджена остео!

дистрофія Олбрайта. До таких захворювань також відносять

синдроми Сотоса, Дауна, Клейна!Левіна, Ноне!Мілроя!Мей!

жа та ін. Розвиток ожиріння повторно не може бути остаточно

доведеним у разі генетичних синдромів з гіпогонадизмом, ос!

кільки при цьому не можна виключити одночасного ураження

як центрів гіпоталамуса, що відповідають за продукцію гона!

дотропних гормонів, так і тих його відділів, від яких залежить

харчова поведінка. Дане положення цілком відповідає думці

А.И. Клиорина [24], «…что даже при столь своеобразной фор!

ме, как синдром Prader!Willi, различные стимулы вызывают

такой же ответ иммунореактивного инсулина и СТГ, как и при

простой форме ожирения. Наблюдаются и другие важные чер!

ты сходства этих форм». На цій підставі зроблено висновок,

що гормональні зрушення при синдромі Prader!Willi є резуль!

татом ожиріння, але не характеристикою синдрому per se.

Діагностика вторинних форм ожиріння традиційно

здійснюється шляхом виявлення клінічного симптомокомп!

лексу, що відповідає конкретному захворюванню, з подаль!

шим підтвердженням діагнозу результатами додаткових дос!

ліджень. Загальновизнаним є і те, що в діагностиці

ендокринних форм ожиріння істотну роль відіграє оцінка ха!

рактеру розподілу підшкірного жиру. Не викликає сумнівів

зв’язок статі людини й особливостей її статури, що розгля!

даються як вторинні статеві ознаки. Так, здоровій жінці вла!

стивий гіноїдний морфотип із сіднично!стегновим розподілом

підшкірного жиру, при цьому в ширині плечей і таза істот!

них відмінностей немає. Під андроїдним морфотипом, харак!

терним для здорового статевозрілого чоловіка, мають на увазі

абдомінальний тип відкладання жиру і маскулінні пропорції

скелета, коли ширина плечей перевищує ширину таза.

Порівняльна оцінка різних типів ожиріння залежно від

характеру патології, що лежить в його основі, представлена

в посібнику з нейроендокринології М. Юлес і Ю. Холло [31].

Як тут відмічено, «…не столько и не в первую очередь абсо!

лютная степень ожирения важна для эндокринолога, сколь!

ко внешняя форма отложения жиров». Вельми важливою,

на наш погляд, є вказівка на те, що «…распознавание типа

эндокринного ожирения во многом может облегчить поста!

новку диагноза, но ожирение – только один из признаков, на

котором нельзя ни в коем случае строить диагноз. Находя этот

признак, мы обязаны искать другие признаки, чтобы связать

их в соответствующий симптомокомплекс».

До особливостей ожиріння, пов’язаного з гіпотиреозом,

відносять рівномірний розподіл жиру по всьому тілу і його

переважне вираження в підключичних ямках, на тильній по!

верхні кистей («лапа»), над зап’ястками і щиколотками («жи!

ровий браслет»). Шкіра, як правило, суха і здається

щільнішою, ніж при інших формах ожиріння.

Для хвороби і синдрому Іценка!Кушинга характерні міся!

цеподібне багряно!червоне обличчя, жировий горб над сьо!

мим шийним хребцем і так зване оперізувальне ожиріння,

тобто відкладання жиру більшою мірою стосується живота,

меншою – таза і сідниць, при цьому на кінцівки ожиріння не

поширюється. Ожиріння поєднується з яскравими атрофіч!

ними смугами на шкірі живота, сідниць, в ділянці плечей, на

бічних поверхнях грудей.

Переважне відкладання жиру в ділянці вертлюгів, таза,

сідниць, лобкового підвищення властиве гіпооваріальному

типу ожиріння.

Ожиріння типу Фреліха являє собою патологію, відому як

адипозогенітальна дистрофія. Його особливості визначають!

ся поєднанням з гіпогонадизмом і затримкою росту, які пов’я!

зані з порушенням тропно!гіпофізарних функцій, що має

місце в дитячому і підлітковому віці. Для адипозогенітальної

дистрофії характерне рівномірне ожиріння з більш вираже!

ним відкладенням жиру на животі й у ділянці таза, при цьому

обличчя зберігає вираз «лялькового».

Церебральне ожиріння часто буває значно вираженим.

Підшкірний жир відкладається по всьому тілу, але при цьо!

му формуються химерні форми ожиріння, коли живіт звисає

у вигляді фартуха, на стегнах утворюються складки з жиро!

вої подушки, за рахунок жиру молочні залози досягають ве!

ликих розмірів.

У хворих з ліподистрофічним ожирінням, за образним ви!

разом И. Юлес і Ю. Холло, «…жир с верхней части тела как

бы спускается на нижнюю. Резко похудевшее лицо, «лицо

ведьмы» стоит в резком контрасте с сильно ожиревшей яго!

дичной областью и с ожиревшими, толстыми, как столбы,

нижними конечностями».

За літературними публікаціями, присвяченими ожирін!

ню, оцінці типу ожиріння залежно від характеру ендокрин!

ної патології найбільша увага приділялася декілька деся!

тиліть тому. В даний час увага дослідників звернута лише на

два типи ожиріння, які виділені J. Vague в 1947 році: гіноїд!

ний і андроїдний [32]. Гіноїдний тип ожиріння характери!

зується відносно рівномірним розподілом жиру в підшкірній

клітковині з переважанням в ділянці сідниць і стегон. Інші

назви цього типу ожиріння: периферичне, сіднично!стегно!

ве, нижнє, «грушоподібне».

Переважне накопичення вісцеральної жирової тканини у

хворих з андроїдним типом ожиріння підтверджується ре!

зультатами комп’ютерної і магніторезонансної томографії, що

дозволяють вивчити зрізи черевної порожнини і визначити

об’єм жирових депо. Загальноприйнято вважати, що терміни

«вісцеральне» й «абдомінально!вісцеральне» ожиріння ана!

логічні поняттям «андроїдне» та «абдомінальне» ожиріння.

Андроїдному типу ожиріння приділяється особлива ува!

га, коли йдеться про різні обмінні порушення, властиві мета!

болічному синдрому. Дане положення цілком закономірне,

оскільки надмірне відкладання жиру в абдомінальній ділянці

є прогностично несприятливим чинником. Адипоцити цієї

ділянки мають найбільш мобільну систему вивільнення в

плазму крові вільних жирних кислот, накопичення яких в

портальному і системному кровотоці викликає цілий ряд по!

рушень вуглеводного і жирового обміну, а також зміни сис!

теми фібринолізу і функцій ендотелію. До того ж, сама жиро!

ва тканина секретує лептин і ФНП, тобто речовини, що

зменшують чутливість тканин до інсуліну.

З позицій оцінки статури як показника характеру гормо!

нальних порушень виявлення андроїдного типу ожиріння має

найбільшу діагностичну значущість лише в осіб жіночої статі,

а гіноїдного – чоловічої. Необхідно також відзначити факт

існування типів ожиріння, які за нормальними (чоловічими

або жіночими) пропорціями відповідають статі хворого (ор!

тоандроїдального й ортогіноїдального в трактуванні Я. Та!

тонь) [26]. Про частоту зустрічальності вказаних типів ожи!

ріння можна судити за даними Декура, а також Перро і

Драйно (цит. за Я. Татонь) [26], які показали, що ортоандрої!

дальний тип зустрічається у 49,5!42,6 % чоловіків, а ортогі!

ноїдальний – у 45,0!41,0 % жінок з ожирінням. На додаток до

наведених цифр відмічено також, що «... наряду с формами,

более или менее «чистыми», имеется много промежуточных

форм, которые часто трудно классифицировать».

Виділяючи нормальний тип ожиріння, який відповідає

статі, слід мати на увазі, що він далеко не завжди відповідає

його аліментарно!конституціональній формі. Для підтвер!

дження даного положення можна звернутися, зокрема, до хво!

рих з гіпотиреозом і ожирінням, для яких, як повідомлялося

вище, характерний рівномірний розподіл підшкірного жиру.

Фенотипічні особливості хворих з ожирінням враховува!

ли і при оцінці їх зв’язку з характером кардіальної патології,

прикладом чого може бути фундаментальна монографія «Гор!

моны и сердечно!сосудистая патология», написана близько

40 років тому ендокринологом!біофізиком В. Сэхляну і кар!

діологом Д. Поповичи [33]. У даній монографії заслуговує ува!

ги вказівка на те, що «... в клинике эндокринных болезней из!

вестны ожирения, вызванные различными комплексными

нарушениями». Серед різних його форм увага звернена на

«біле» ожиріння при адипозогенітальному синдромі Бабінсь!

кого!Фреліха і «червоне» ожиріння при хворобі Кушинга.

Вказівка на «біле» і «червоне» ожиріння, по суті, є відобра!

женням того, що різним типам ожиріння властиві певні фе!

нотипічні особливості, причому до останніх віднесений і тип

статури хворих.

Таким чином, діагностика класичних варіантів ендокрин!

ної патології не складна, особливо в сучасних умовах, коли

практичним лікарям стали доступні високодостовірні гормо!

нальні й топічні методи досліджень. Проте дане положення

не поширюється на ті ендокринопатії, походження яких по!

в’язане з ураженням гіпоталамічних центрів з подальшим

втягненням у патологічний процес різних ланок нейрогормо!

нальної системи регуляції. За своїми клінічними проявами і

лабораторними показниками, що характеризують гормо!

нальний статус хворих, вони не вкладаються в межі само!

стійних ендокринних захворювань. При цьому ожиріння

відносять до основних клінічних симптомів хвороби, хоча його

походження зумовлене різними гормональними порушення!

ми, зокрема надмірним продукуванням адренокортикотроп!

ного гормону (АКТГ), пролактину, а також недостатністю со!

матотропної і гонадотропної функцій передньої частки

гіпофіза. Вказану форму ожиріння прийнято позначати

різними термінами: «нейроендокринне», «гіпоталамічне»,

«гіпоталамо!гіпофізарне», «проміжно!гіпофізарне», «ендок!

ринно!обмінне». З урахуванням важливої ролі, яка в регу!

ляції обмінно!ендокринних функцій відводиться гіпоталаму!

су, для позначення таких станів застосовують збірний термін

«гіпоталамічний синдром».

Нейроендокринне ожиріння загальноприйнято пов’язува!

ти з інфекційно!токсичними, травматичними або дистрофіч!

ними процесами, що уражають систему гіпоталамус–гіпофіз.

Воно характеризується наявністю змін з боку нервової сис!

теми: від розсіяної неврологічної симптоматики до грубих

органічних розладів. Відображаючи його поширеність, слід

навести дані Н.В. Дуденко і Е.П. Тихоновой, які відзначили,

що нейроендокринне ожиріння у дітей переважає порівняно

з конституціонально!екзогенною формою [34].

У наведених в літературі класифікаціях ожиріння є різні

погляди на доцільність виділення його нейроендокринної фор!

ми, неоднозначна також оцінка порівняно з ним аліментарно!

конституціонального ожиріння. Так, в запропонованій в 1980

році класифікації Д.Я. Шурыгина і співавт. [35] нейрогенне

ожиріння розглядається як первинна його форма. У цій кла!

сифікації представлені такі форми ожиріння (табл. 2.3).

Серед особливостей аліментарно!конституціональної

форми ожиріння відмічено систематичне переїдання або аси!

метричне харчування при різко обмеженому фізичному на!

вантаженні, а також чинник спадковості.

Так, за даними авторів, в анамнезі цих хворих зазвичай є

вказівки на наявність ожиріння у найближчих родичів, огряд!

ності у батьків. Звертається увага і на те, що хворі з алімен!

тарно!конституціональним ожирінням при стаціонарному

комплексному лікуванні відносно легко втрачають масу тіла,

при цьому, як правило, спостерігається нормалізація АГ.

Більш виражена гіпертензія, що помітно не знижується

при втраті маси тіла і вимагає застосування антигіпертен!

зивних препаратів, на думку авторів, властива хворим з гіпо!

таламо!гіпофізарною формою ожиріння. До того ж, вони

більш повільно втрачають масу тіла і важко переносять роз!

вантажувальні дні.

До клінічних проявів гіпоталамо!гіпофізарної форми ожи!

ріння, крім стійкої гіпертензії, належать виразні порушення

численних функцій гіпоталамуса – розлади сну, булімія, по!

лідипсія, раннє порушення статевої функції.

Відмічена також така особливість статури хворих з гіпо!

таламо!гіпофізарною формою ожиріння, як переважаюче

відкладення жиру в ділянці живота, тазового пояса, тулуба,

молочних залоз і обличчя. Вказаний характер ожиріння вия!

вився дуже схожим з таким, що спостерігається при синд!

ромі Кушинга, проте, на відміну від останнього, кінцівки у хво!

рих також товсті. Крім того, ретельне клінічне обстеження з

використанням рентгенографії черепа і кісток, оксигеносуп!

рарено!рентгено!томографії з оцінкою вмісту 17 ОКС в крові

і сечі також дозволяло виключити синдром Іценко!Кушинга і

Таблиця 2.3

Форми ожиріння

,   

   



 

   

       

,,    

 





 

   

 

діагностувати гіпоталамо!гіпофізарне ожиріння. Спостере!

ження за хворими впродовж 10!15 років дозволило авторам

засумніватися в правильності існуючого погляду на гіпота!

ламо!гіпофізарне ожиріння як на початкову стадію синдро!

му Іценка!Кушинга і стало підставою для розгляду цієї фор!

ми ожиріння як самостійного захворювання. Даний висновок,

зроблений більше 25 років тому, цілком відповідає сучасним

уявленням про приналежність до самостійних нозологічних

форм широко розповсюджених ендокринопатій, якими є ней!

роендокринна форма гіпоталамічного синдрому у дорослих і

її еквівалент, що діагностується у підлітків і названий пубер!

татно!юнацьким диспітуїтаризмом.

Гіпоталамічне (діенцефальне, гіпофізарне, нейроендо!

кринне) ожиріння розглядається як окрема форма патології

в класифікації ожиріння, запропонованій в 1973 році Е.П. Ти!

хоновой [36]. До інших варіантів ожиріння в даній класифі!

кації віднесене аліментарно!конституціональне, дифузно!

церебральне (багаторівневе) і ендокринно!метаболічне.

Особливостями аліментарно!конституціонального ожи!

ріння автор вважає поступове збільшення маси тіла, його зв’я!

зок з переїданням, нерегулярним харчуванням, малорухли!

вим способом життя і спадковою схильністю. Відмічені також

рівномірний тип відкладення жиру і відсутність характерних

для гіпоталамічного ожиріння шкірно!трофічних змін і веге!

тосудинних порушень. Розвиток гіпоталамічного ожиріння

Е.П. Тихонова пов’язує з ураженням гіпоталамічних центрів

обміну речовин з подальшим залученням до патологічного

процесу різних ланок нейрогормональної системи регуляції.

При описі клінічної симптоматики нейроендокринного

ожиріння відображений її поліморфізм, що виявляється ха!

рактером розподілу підшкірного жиру, вегетативними і тро!

фічними порушеннями, змінами судинної регуляції і різними

формами гормональних дисфункцій. Серед останніх особли!

ва увага звернена на порушення у жінок функції гіпоталамі!

чних центрів регуляції гіпофізарно!яєчникових взаємозв’!

язків, які обумовлюють зміни яєчникового стероїдогенезу і

приводять до розвитку синдрому Штейна!Левенталя (СШЛ).

Можна припустити, що опис даного варіанта гіпоталамічно!

го ожиріння виявився одним з перших, покладених в основу

загальноприйнятого в даний час виділення діенцефальної

форми вторинного полікістозу яєчників.

Систематизація різноманітних клінічних симптомів, вла!

стивих гіпоталамічному ожирінню, дозволила Е.П. Тихоно!

вой виділити декілька його форм, що перебігають за типом:

а) хвороби Іценко!Кушинга; б) адипозо!генітальної дист!

рофії; в) хвороби Барракер!Сімонса; г) за змішаним типом.

До особливостей першої з вказаних форм (діенцефального

синдрому за типом хвороби Іценка!Кушинга) належить над!

мірне відкладення жиру на обличчі, тулубі, животі і шиї при

худих кінцівках. Виражені трофічні порушення проявляють!

ся сухістю і ціанозом шкіри зовнішніх поверхонь плечей і

сідниць, наявністю смуг розтягування в звичних для них

місцях, шкірними висипаннями типу акне, сальністю обличчя,

у жінок – гірсутизмом. Відмічені також гіпергідроз, артеріаль!

на гіпертензія й інші порушення вегетосудинної регуляції.

Вказано, що ця форма ожиріння у дітей і підлітків позна!

чається як пубертатний базофілізм (диспітуїтаризм). При

цьому, на відміну від обмінних і гормональних порушень фізіо!

логічно перебігаючого періоду пубертату, прояви діенце!

фальних порушень в подібних випадках відрізняються

стійкістю і тенденцією до подальшого прогресування.

Як відмічено Е.П. Тихоновой, ожиріння за типом адипозо!

генітальної дистрофії спостерігається в основному у підлітків

до періоду настання статевої зрілості і характеризується ди!

фузним ожирінням і гіпогеніталізмом. Частіше ця форма діаг!

ностується у хлопчиків, що, можливо, пов’язано з виразні!

шою вираженістю у них ознак недорозвинення гонад

порівняно з дівчатками того ж віку. Спостерігаються універ!

сальна огрядність з переважаючим відкладенням жиру в

ділянці грудей, живота і стегон, значне відставання у форму!

ванні статевого апарату і вторинних статевих ознак, нерідко

гінекомастія, крипторхізм. Із посиланням на А. Гроллмана [37]

відмічено, що ця форма ожиріння у дітей і підлітків часто роз!

цінюється неправильно як адипозо!генітальна дистрофія, в

основі якої лежить тяжке органічне ураження мозку, що обу!

мовлює церебральну симптоматику.

До окремої форми гіпоталамічного ожиріння належить

післяродове гіпоталамічне ожиріння, пов’язане частіше з па!

тологією родового періоду (кровотеча, сепсис), рідше – з пе!

редуючими вагітності і пологам травмами черепа. Вторинні

зміни гормональній функції яєчників у таких жінок обумов!

лені порушенням продукції гонадотропних гормонів. На тлі

значного дифузного ожиріння спостерігаються ознаки зворот!

ного розвитку геніталій, випадання волосся на лобку і в пах!

вових западинах, а також порушення менструального циклу

аж до формування вторинної аменореї.

Диспластичне ожиріння за типом хвороби Барракера!

Сімонса спостерігається зазвичай у дівчаток!підлітків або мо!

лодих жінок з ревматичним ураженням мозку. Виявляється

своєрідний контраст між відкладенням жирової тканини у

верхній і нижній половинах тіла, причому, на відміну від ти!

пової форми Барракера!Сімонса, цей контраст обумовлений

не схудненням обличчя і верхньої половини тіла, а надмірним

відкладенням жиру в ділянці живота і стегон. Відмічено та!

кож, що на грудях, внутрішній поверхні плечей і животі з’яв!

ляються синьо!багрові смуги розтягнення, не характерні для

хвороби Барракера!Сімонса.

До змішаного варіанту гіпоталамічного ожиріння, що найча!

стіше зустрічається, належать випадки з відносно рівномірним

розподілом підшкірного жирового шару, іноді з деяким його пе!

реважанням в ділянці таза, живота і грудей. При цьому виразно

виражені трофічні розлади у вигляді акроціанозу, синьо!баг!

рових смуг розтягнення. Відомо, що дана форма ожиріння спос!

терігається зазвичай в період статевого дозрівання і супровод!

жується прискоренням темпів росту і статевого дозрівання, у

зв’язку з чим нерідко визначається як адипозогігантизм.

Описи клінічних форм гіпоталамічного ожиріння, виділе!

них Е.П. Тихоновой, достатньо докладно викладені, оскільки

їх клінічні характеристики багато в чому відповідають нашим

уявленням про функціональні варіанти ендокринної патології

з надмірним відкладенням жиру, що представлено в розділі 8

«Ожиріння і полікістоз яєчників».

Той же принцип, тобто виділення аліментарно!конститу!

ціонального, гіпоталамо!гіпофізарного (гіпоталамічного, ней!

роендокринного), ендокринно!метаболічного і церебрального

варіантів, використаний в класифікації ожиріння П.М. Бодна!

ра і П.П. Михальчишина [38]. При цьому, як клінічні особли!

вості гіпоталамо!гіпофізарного ожиріння, описані рівномірний

і диспластичний типи відкладення жиру, рожеві стриї на жи!

воті, стегнах і грудях, симптоми порушення гіпоталамічних

функцій (пітливість, серцебиття, артеріальна гіпер! і гіпотен!

зія), а також вторинний полікістоз яєчників у жінок і симптоми

гіпогонадотропного гіпогонадизму у чоловіків.

Крім того, виділені форми гіпоталамо!гіпофізарного (гіпо!

таламічного) ожиріння, які за зовнішніми ознаками нагаду!

ють захворювання невідомого походження. До таких захво!

рювань належить адипозо!генітальна дистрофія (хвороба

Пеккранца!Бабінського!Фреліха), прогресуюча ліподистро!

фія (хвороба Барракера!Сімонса), ліпоматоз (хвороба Дер!

кума), синдром Лоренса!Муна!Барде!Бідля), синдром Мор!

ганьї!Мореля!Стюарта. На думку авторів, ці захворювання

зустрічаються рідко і виключити роль порушень функції гіпо!

таламо!гіпофізарної системи в їх розвитку неможливо.

У класифікації И.И. Дедова і співавт., опублікованій в 2000

році, виділення нейроендокринного ожиріння не передбачене

[39]. Проте в ній представлені ті варіанти ендокринопатій, які

описані Е.П. Тихоновой, П.М. Боднаром і П.П. Михальчишиним

у складі нейроендокринних (гіпоталамо!гіпофізарних) форм

ожиріння. Мова йде про вторинний полікістоз яєчників і пубер!

татно!юнацький диспітуїтаризм, які И.И. Дедовим і співавт.

віднесені до аліментарно!конституціонального (екзогенно!кон!

ституціонального) ожиріння. У розгорненому вигляді ця класи!

фікація ожиріння представлена в таблиці 2.4.

Слід також відзначити, що в класифікації И.И. Дедова і

співавт. первинне або екзогенно!конституціональне ожирін!

ня пропонується розділити на андроїдне і гіноїдне. При цьо!

му як окремі компоненти метаболічного синдрому, так і його

розгорнута симптоматика представлені лише у складі анд!

роїдного типу первинного ожиріння. Крім того, використан!

ня термінів «гіпоталамічний синдром» і «гіпоталамічне ожи!

ріння» И.И. Дедов і співавт. вважають неправомірними,

ґрунтуючись на тому, що функціональні порушення гіпота!

Таблиця 2.4

Класифікація ожиріння

 

    



    



    



    



    



    

   



  



    



  



   



    

    





  

    



       



       



     



     

     



    © ª

  © ª



   















    



   

100

ламо!гіпофізарної системи є наслідком ожиріння, а ступінь

їх вираженості корелює з тривалістю і тяжкістю ожиріння та

трофічних розладів, що виникають при ньому.

У представленій класифікації звертає на себе увагу ототож!

нення церебрального ожиріння з хворобою Бабінського!Фре!

ліха, яка, як відомо, включає поєднання надлишку маси тіла з

гіпогонадизмом, що відображено в загальноприйнятому для

його позначення терміні «адипозогенітальна дистрофія». Той

факт, що причиною даної патології є пухлини й інші варіанти

ураження головного мозку, сумнівів не викликає. Проте загаль!

новідомо і те, що ожиріння, що розвивається на тлі органічного

або функціонального ураження церебральних структур, да!

леко не завжди супроводжуються гіпогонадизмом, особливо

коли вони виникають у дорослих, статевозрілих осіб.

На відміну від багатьох інших класифікацій ожиріння, тут

представлені різні варіанти порушень харчової поведінки, зок!

рема, синдром нічної їди, сезонні ефективні коливання, гіпер!

фагічна реакція на стрес. Вказані порушення належать до при!

чин первинного ожиріння, тоді як психічні захворювання

розглядаються серед чинників розвитку церебрального ожи!

ріння, що асоціюється з адипозогенітальною дистрофією.

Слід зазначити, що зв’язок ожиріння з психічними розла!

дами представлений в літературі достатньо бідно, значно

більше уваги приділено емоційно!особовим і психовегета!

тивним порушенням, що розвиваються у хворих на тлі вже

сформованого ожиріння. Так, їх опису, критеріям діагности!

ки і принципам корекції присвячений окремий розділ в опуб!

лікованій в 2004 книзі «Ожирение» за редакцією И.И. Дедова.

Психоаналітики трактують ожиріння як психосоматичне

захворювання, відзначаючи існування різних патогенетичних

варіантів асоціації ожиріння з психічними розладами [40, 41, 42,

43]. У одних хворих, що страждають від ожиріння, особливо при

його вираженій формі і тривалому існуванні, з цим захворюван!

ням пов’язаний розвиток депресії. В інших випадках, переваж!

но у підлітків і молодих жінок, виражена депресія передує

збільшенню маси тіла. За епідеміологічними даними, ожиріння і

101

депресія є незалежними факторами ризику розвитку артері!

альної гіпертензії, ІХС, інсульту і цукрового діабету ІІ типу.

Ожиріння і депресія мають загальні генетичні, патофізіо!

логічні компоненти і схожі чинники навколишнього середо!

вища, що впливають на їх розвиток. Серед близьких родичів

огрядних осіб вірогідність депресії і біполярного афектного

розладу, а також антисоціального розладу особи достовірно

вища, ніж у родичів осіб з нормальною масою тіла.

Дисфункція моноамінергічної передачі нервового сигналу в

центральну нервову систему, що лежить в основі депресивних

і тривожних психічних розладів, відіграє важливу роль в пато!

генезі ожиріння. Так, серотонін прискорює насичення, впливає

на апетит і вибір макронутрієнтів, пригнічуючи бажання спо!

живати вуглеводи і жири, тому дефіцит серотоніну при деп!

ресії підвищує потяг до вуглеводів, вживання яких зменшує

вегетативні симптоми депресії, збільшуючи при цьому масу тіла.

Норадреналін збільшує їду за рахунок стимуляції a

!рецеп!

торів паравентрикулярного ядра гіпоталамуса.

На спільність нейробіохімічних механізмів патогенезу ожи!

ріння і психічних розладів указують ефекти медикаментозної

терапії. Ряд психотропних препаратів (нейролептики, анти!

депресанти) викликають збільшення маси тіла і розвиток ме!

таболічного синдрому, а деякі препарати, які використовують!

ся для лікування соматичних захворювань, що асоціюються з

ожирінням, можуть викликати зміну настрою. Так, сибутрамін,

що належить до селективних інгібіторів зворотного захоплен!

ня серотоніну і норадреналіну, спочатку розроблявся як анти!

депресант. Проте у зв’язку із здатністю даного препарату

збільшувати відчуття насичення і знижувати потребу в їді, він

є єдиним селективним інгібітором зворотного захоплення се!

ротоніну, зареєстрованим для лікування хворих з ожирінням.

Як правило, у хворих з психічними розладами виявляють

порушення гіпоталамо!гіпофізарно!наднирковозалозної систе!

ми, схожі із виявленими при абдомінальному ожирінні. Для

пояснення тісного зв’язку нейропсихічних і ендокринно!об!

мінних феноменів A. Peters [44] висунув теорію «мозку!егоїста»

102

(the selfish brain theory). Відчуваючи високу потребу в енергії,

мозок майже позбавлений її запасів, тому його пріоритетним

завданням є підтримка високого внутрішньоорганного рівня

АТФ, енергозабезпечення периферичних тканин при цьому

менш важливе. Споживання живильних речовин і їх розподіл

між центром і периферією регулюється неокортексом і лімбіко!

гіпоталамо!гіпофізарно!наднирковозалозною системою

(ЛГГНС). Нейрони неокортексу генерують сигнал, направлений

на підвищення вмісту АТФ в мозку: астроцини підсилюють по!

глинання глюкози через гематоенцефалічний бар’єр, а актива!

ція ЛГГНС пригнічує поглинання глюкози м’язами і жировою

тканиною, тобто підсилює периферичну інсулінорезистентність.

Рівноважний стан ЛГГНС порушується при різко вираженому

хронічному стресі, голодуванні, фізичному навантаженні, інфек!

ційних захворюваннях, ендокринопатіях, прийомі ряду лікарсь!

ких засобів, що особливо викликають залежність. Порушення

постачання енергії «за потребою» в мозок або дисфункції ЛГГНС

впливає на перерозподіл енергії і маси тіла. Таким чином, тео!

рія «мозку!егоїста» зв’язує відділи центральної нервової сис!

теми, що регулюють деякі вищі психічні функції і важливі лан!

ки метаболізму, відводячи неокортексу і лімбічній системі

головну роль в патогенезі.

Клінічному диференціюванню аліментарно!конституціо!

нального і нейроендокринного ожиріння як варіантів первин!

ного ожиріння певну увагу приділили М.М. Гинзбург і

Н.Н. Крюков, автори монографії «Ожирение», опублікованої

в 2002 році [45]. Посилаючись на загальноприйняту думку, алі!

ментарно!конституціональне ожиріння автори представля!

ють як доброякісне, поволі прогресуюче захворювання, що

рідко приводить до розвитку ускладнень, з характером роз!

поділу жиру відповідно до статі.

З урахуванням закономірностей збільшення маси тіла

М.М. Гинзбург і Н.Н. Крюков виділяють такі групи осіб,

вірогідність розвитку ожиріння у яких значно перевершує се!

редню [45]:

– особи, у яких хоч би один з батьків має надмірну масу тіла;

– жінки в період вагітності і протягом 2!3 років після пологів;

103

– спортсмени, що припинили тренування; особи, звільнені

в запас з армії або ті, що скоротили об’єм фізичних наванта!

жень з яких!небудь причин;

– хворі, що перенесли складні операції або травми і виму!

шені тривалий час дотримуватись постільного або обмеже!

ного рухового режиму;

– люди, що відмовилися від куріння;

– люди, вимушені тривалий час приймати препарати ра!

увольфії або b!блокатори;

– особи із звично великим споживанням жиру;

– особи середнього і похилого віку.

Нейроендокринне ожиріння у вказаній монографії розгля!

дається як швидкопрогресуюче, що часто супроводжується

ускладненнями (артеріальна гіпертензія, дисліпідемія тощо),

симптоми гіпоталамічної дисфункції (головний біль, вегета!

тивні розлади) і непропорційним відкладенням жиру.

Разом з тим, існує думка про недоцільність подібного

підрозділу первинного ожиріння і використання вказаних

клінічних критеріїв для диференціювання аліментарно!кон!

ституціональної і нейроендокринної його форм [46, 47]. Дана

точка зору заснована на тому, що форма розподілу жиру виз!

начається не гіпоталамічною дисфункцією, а генетичними і

ендокринними механізмами.

Критичне ставлення до існування екзогенно!конституціо!

нального і гіпоталамічного ожиріння як двох різних етіопато!

генетичних варіантів первинного ожиріння висловлене

П.И. Сидоровым і співавт. [48]. Грунтуючись на наукових дос!

лідженнях останніх років, автори відзначають спільність ба!

гатьох нейрогормональних і метаболічних порушень, що роз!

виваються при вказаних варіантах ожиріння, тобто патогенез

будь!якого випадку ожиріння обов’язково включає і «консти!

туціональні» (генетичний поліморфізм) і «гіпоталамічні» (дис!

функція нейроендокринних центрів) фактори. Вказана точка

зору цілком відповідає думці И.В. Терещенко, яка вважає, що

як при екзогенно!конституціональному, так і при гіпоталамі!

чному ожирінні спостерігається дисфункція системи гіпота!

104

ламус!гіпофіз!периферичні ендокринні залози [49, 50].

П.И. Сидоров і співавт. сформулювали положення про те, що

первинне ожиріння правильніше трактувати як самостійну

нейроендокринну хворобу, причини якої закладені в специ!

фічному порушенні осі «гіпоталамус!адипоцити».

Розвиток вторинного ожиріння, на думку авторів, пов’я!

заний з наявністю в організмі яких!небудь розладів, що підси!

люють накопичення і ослабляють темпи витрачання триглі!

церидів, на тлі початкових нормальних сигнальних

взаємозв’язків адипоцитів і гіпоталамуса.

Можна припустити, що подібний погляд розділяють

Н.А. Беляков і В.И. Мазуров [13], оскільки в їх класифікації

нейроендокринне ожиріння як самостійна форма не виділе!

не. Авторами використані такі підходи до класифікації ожи!

ріння (табл. 2.5).

Таблиця 2.5.

Класифікація ожиріння

  

   



  



  



   







  



  



 



   



 



 



    

   

 ,



,,



,,,

    

 











105

Нейроендокринне ожиріння представлене як вторинне у

вищеописаній класифікації М.М. Балаболкина і співавт. [21].

При цьому одним з його варіантів є гіпоталамічне ожиріння,

пов’язане з пухлинами, травмами й іншими ураженнями гіпо!

таламуса. Крім гіпоталамічного, до нейроендокринного ожи!

ріння належить гіпогенітальне, синдром Кушинга, гіпотире!

оз, гіперінсулінізм. Слід зазначити, що в даній класифікації в

рамках нейроендокринного ожиріння розглядається і синд!

ром полікістозних яєчників. Вказівка на приналежність до

нейроендокринної патології уражень як гіпоталамуса (гіпо!

таламічне ожиріння), так і периферичних ендокринних за!

лоз (синдром Кушинга, гіпотиреоз та ін.), є, мабуть, відобра!

женням провідної ролі в розвитку ожиріння змін у

нейроендокринній системі, головною складовою якої є гіпо!

таламус.

Доцільність зарахування ендокринних захворювань до

нейроендокринної патології, на наш погляд, можна вважати

обґрунтованим також з урахуванням існування ендокринних

захворювань, походження яких обумовлене первинним ура!

женням гіпоталамо!гіпофізарної системи. До них належить,

зокрема, хвороба Іценка!Кушинга, що перебігає за відсут!

ності кортикотропіномоми, а також описана вище третинна

форма гіпотиреозу. Загальновідомо також, що разом з чоло!

вічим гіпогонадизмом, обумовленим первинною патологією

тестикул (гіпергонадотропний гіпогонадизм), існують вто!

ринні форми патології, розвиток яких пов’язаний з уражен!

ням гіпоталамо!гіпофізарної системи, коли тестикулярна

недостатність формується повторно (гіпогонадотропний гіпо!

гонадизм).

З позицій приналежності до нейроендокринної патології

можна розглядати і цілий ряд генетичних синдромів, що суп!

роводжуються ожирінням і гіпогонадизмом, оскільки останній

в більшості випадків пов’язаний із зниженням продукції го!

надотропних гормонів.

В зв’язку з цим можна констатувати існування певної час!

тки умовності у використанні М.М. Балаболкиным і співавт.

106

принципу виділення гіпоталамічної і ендокринних форм як

двох різних варіантів нейроендокринного ожиріння.

У представлених вище класифікаціях можна відзначити

неоднозначне і навіть суперечливе ставлення до таких по!

нять, як «церебральне ожиріння» і «гіпоталамічне ожирін!

ня». Так, Д.Я. Шурыгин і співавт. [51] церебральне ожиріння

відносять до вторинного, тоді як гіпоталамо!гіпофізарне ожи!

ріння і адипозо!генітальну дистрофію розглядають як пер!

винні його форми.

Як вже наголошувалося, розділення ожиріння на дифуз!

но!церебральне і гіпоталамічне (діенцефальне, гіпофізарне,

нейроендокринне) передбачено в класифікації Е.П. Тихоно!

вой, подібного погляду дотримуються П.М. Боднар і Г.П. Ми!

хальчишин.

Разом з тим И.И. Дедов і співавт. церебральне ожиріння

ототожнюють з адипозогенітальною дистрофією, виділяючи

в ньому пухлини головного мозку, дисемінацію системних

уражень, гормонально!неактивні пухлини гіпофіза і ожирін!

ня на тлі психічних захворювань.

У класифікації В.Л. Белякова і В.И. Мазурова ожиріння при

психічних захворюваннях і церебральне розглядаються як

окремі варіанти вторинного (симптоматичного) ожиріння.

У зв’язку з фізіологічними особливостями організму, що

розвивається, і зрілого, існує точка зору про неможливість

використання у дітей класифікації ожиріння, прийнятої у

дорослих [1]. Одним з аргументів проти розширення меж за!

стосування терапевтичної класифікації ожиріння і поширен!

ня її на педіатричну клініку А.И. Клиорин вважає відмінності

етіологічних чинників, що діють в окремі вікові періоди. При!

кладами стали гіпооваріальне і клімактеричне ожиріння у

жінок, які не зустрічаються в дитячому віці.

Перспективність розробки єдиної основи для класифікації

ожиріння у дітей і дорослих, на думку автора, обумовлено

тим, «…что она облегчила бы преемственность в работе пе!

диатра и терапевта. Необходимость в последней определя!

ется также и тем, что многие больные ожирением дети, став

107

взрослыми, не излечиваются. Среди положительных момен!

тов единой классификации ожирения для детей и взрослых

следует назвать облегчение на ее основе возможности сопо!

ставления течения заболевания в разных поколениях, что

важно для расшифровки этиологии и патогенеза в случаях

семейного ожирения».

Можна вважати, що особливу роль відмічений А.И. Клио!

риним принцип спадкоємності відіграє в подоланні суперечно!

стей, що існують впродовж декількох десятиліть в тлумаченні

понять «пубертатно!юнацький диспітуїтаризм» і «гіпотала!

мічний синдром», які слід розглядати як окремі стадії єдиного

патологічного процесу. Логічним підтвердженням цієї єдності

є те, що гіпоталамічний синдром дорослих – це результат

більшості випадків пубертатно!юнацького диспітуїтаризму.

Вагомим аргументом на користь підтвердження цієї

єдності є той факт, що в більшості випадків розвиток пубер!

татно!юнацького диспітуїтаризму є генетично обумовленим

[52]. З позицій принципу спадкоємності можна розглядати

окремі варіанти гіпоталамічного синдрому, які в даний час

мають статус самостійних захворювань. До останніх відно!

ситься широко розповсюджена центральна (діенцефальна)

форма синдрому полікістозних яєчників що діагностується,

як правило, у жінок, в анамнезі яких є вказівка на пубертат!

но!юнацький диспітуїтаризм [53].

Розвиток післяродового гіпоталамічного синдрому (після!

родового нейроендокринного ожиріння) також пов’язують з

гормонально!метаболічними порушеннями, що мали місце до

вагітності, а додатковими або провокуючими його умовами за!

гальноприйнято вважати нейроінфекції, інтоксикації та інші

чинники, що ускладнюють перебіг вагітності і пологів [54,55].

Встановлення факту ожиріння, на перший погляд, не є

складним завданням. Загальноприйнятим критерієм ожирі!

ння є надлишок загальної маси тіла щодо норми, який визна!

чається за ІМТ або індексом Кетле. За величиною цього по!

казника оцінюють як вираженість ожиріння, так і ступінь

ризику розвитку його ускладнень.

108

Проте дійсний вміст жиру в організмі може істотно

відрізнятися навіть у хворих однієї статі, віку, зросту і маси.

Це залежить від маси інших компонентів тіла, зокрема, від

ступеня розвитку скелетної мускулатури, яка належить до

безжирових тканин. З урахуванням цього, виділяють три

типи ожиріння: саркопенічне і м’язове (зі зниженою і підви!

щеною масою безжирових тканин відповідно), а також зви!

чайне ожиріння, коли має місце нормальне співвідношення

жирової і безжирової тканин [56].

Маса безжирових тканин може як збільшуватися, так і

зменшуватися при різних фізіологічних станах і захворюван!

нях. Так, саркопенічне ожиріння у хворих з гіпогонадизмом,

при тривалому лікуванні кортикостероїдами, тривалому по!

стільному режимі, гіпопітуїтаризмі, нервово!м’язових зах!

ворюваннях, деяких генетичних синдромах. Надмірний роз!

виток м’язової тканини може бути обумовлений прийомом

препаратів анаболізму, гіперандрогенією у жінок, інтенсив!

ними заняттями спортом (у борців, важкоатлетів, фут!

болістів), спадковою схильністю.

Особливо важко орієнтуватися за масою тіла і зростом у

дітей, оскільки в цій віковій групі маса м’язів відносно менша,

ніж у дорослих. Аналогічні проблеми виникають і при визна!

ченні ступеня вираженості ожиріння у осіб похилого віку,

оскільки з віком відбувається зменшення м’язової маси за

рахунок функціонального гіпогонадизму.

Показник маси безжирових тканин доцільно використо!

вувати у визначенні лікувальної тактики. Якщо у пацієнтів

знижена маса безжирової тканини, з метою збільшення м’я!

зової тканини їм показано збільшення вмісту в їжі білка, а

також посилений режим фізичних навантажень.

Таким чином, з урахуванням великої кількості осіб, у яких

має місце порушення співвідношення маси жирової і безжи!

рових тканин, для оцінки тяжкості ожиріння і призначення

адекватного лікування необхідно визначати у них фактичну

масу жиру, а не обмежуватися оцінкою лише ІМТ. Проте, на

жаль, на сьогодні відсутні прості і доступні для практичної

109

охорони здоров’я способи вимірювання маси жиру в організмі

хворого.

На основі вищевикладеного, існуючі суперечності в підхо!

дах до диференціальної діагностики різних клінічних форм

ожиріння і можливі шляхи їх подолання можна узагальнити

такими положеннями:

1. Не викликає сумнівів факт існування первинного ожи!

ріння, не пов’язаного з певним захворюванням, і необхідності

його виділення серед вторинних форм, при яких надлишок

маси тіла виступає як один з проявів самостійної патології.

Незаперечно також те, що розвиток первинного ожиріння

пов’язаний з порушенням нормальних фізіологічних зв’язків

між гіпоталамусом і жировими клітинами, які регулюють

масу тіла. При цьому зміна ліпостату може бути обумовлена

як спадковою схильністю, так і переважно аліментарним чин!

ником. Визнаючи труднощі диференціювання первинного

ожиріння на форми, що розрізняються ступенем спадкової

схильності, слід вважати доцільним оцінювання морфологіч!

ної конституції хворих. Подальше вдосконалення знань в цій

сфері забезпечить раннє виявлення осіб з «запрограмованим»

ожирінням, що сприятиме підвищенню ефективності про!

філактичних заходів. Рішення цього завдання можливе не

тільки за допомогою клініко!генеалогічного аналізу, але і оцін!

ки антропометричних даних і інших фенотипічних особли!

востей як показників морфотипічної конституції зі схильні!

стю до ожиріння.

2. Окрему групу захворювань з ожирінням представляють

численні генетичні синдроми, які можна вважати недостат!

ньо вивченими у зв’язку з низьким рівнем їх виявлення. Над!

лишок маси тіла, що спостерігається при цих синдромах, в

одних випадках є наслідком різноманітних за характером

нейрогуморальних розладів, в інших же може виступати як

складова визначеного клінічного симптомокомплексу.

3. Ендокринна патологія як причина формування вторин!

ного (симптоматичного) ожиріння існує у вигляді органічних,

клінічно маніфестних форм (хвороба і синдром Іценка!Ку!

110

шинга, гіпотиреоз, гіпогонадизм та ін.), а також ендокринопатій

функціонального характеру, обумовлених первинним ура!

женням системи гіпоталамус!гіпофіз із залученням до пато!

логічного процесу периферичних ендокринних залоз. Зв’язок

функціональних ендокринопатій з ураженням гіпоталамуса і

спільність вегетативно!трофічних і гормонально!метаболіч!

них порушень, що спостерігається при цьому, є, мабуть, ос!

новою для об’єднання в одну групу різних захворювань, нео!

днорідних за характером гормональних дисфункцій.

Ожиріння, таким чином, незалежно від особливостей патоге!

незу, стає одноманітним клінічним явищем, для позначення

якого використовуються такі терміни, як «нейроендокринне

ожиріння», «гіпоталамічне ожиріння», «діенцефальне ожи!

ріння» та ін.

4. Оцінка характеру розподілу жиру з позицій приналеж!

ності ожиріння до андроїдного або гіноїдного типу, безумов!

но, надзвичайно важлива. Це пов’язано з тим, що андроїдне

ожиріння, яке асоціюється з надмірним накопиченням вісце!

рального жиру, спричиняє формування різних компонентів

метаболічного синдрому. Проте констатація типу ожиріння

не тільки не виключає, але навіть визначає необхідність діаг!

ностики конкретних захворювань, оскільки одні з них супро!

воджуються андроїдним, інші – гіноїдним ожирінням. Слід

враховувати також і факт існування проміжних або зміша!

них форм відкладення жиру, які не вкладаються у відомі па!

раметри, що характерно для деяких ендокринопатій.

5. З урахуванням того, що первинному ожирінню властиві

певні зміни гормонального гомеостазу, необхідна розробка

діагностичних критеріїв, які забезпечують виділення таких

форм й їх диференціювання з самостійною ендокринною па!

тологією, що обумовлює симптоматичне або вторинне ожи!

ріння. Рішення цього завдання представляється практично

важливим для розробки адекватної лікувальної тактики. Так,

якщо хворі з первинним ожирінням потребують лише зба!

лансованого харчування і режиму фізичних навантажень, в

лікування хворих з вторинним ожирінням необхідне вклю!

111

чення специфічних засобів для корекції гормональних пору!

шень. При цьому необхідно взяти до уваги, що зміна лабора!

торних показників не може бути провідною у вирішенні пи!

тання про належність ожиріння до первинної або вторинної

форми. Разом із гормональними дослідженнями необхідні та!

кож оцінка ретельно зібраного індивідуального анамнезу і

об’єктивного статусу, генеалогічний анамнез, топічна діагно!

стика.

6. Диференціювання ожиріння на первинне і вторинне, а

також розділення останнього за етіопатогенетичними чинни!

ками необхідні для адекватної оцінки кардіальної патології,

від якої багато в чому залежать якість життя хворих і його

тривалість. Ця необхідність пояснюється тим, що на форму!

вання кардіальних розладів впливає не тільки ожиріння, але

і гормональні порушення, що викликають його, – це визначає

вибір лікувальних заходів.

7. Безперечний зв’язок ожиріння з ураженням структур

головного мозку, що включає як органічну патологію, так і

функціональні порушення. Клінічна симптоматика, що спос!

терігається при цьому, і підходи до лікувальної тактики різні

залежно від конкретного захворювання. Окрему групу скла!

дають хворі, у яких формування надлишку маси тіла обумов!

лене психічними розладами, що вимагає диференціювання з

тими випадками, коли ожиріння є причиною змін нервово!

психічної сфери.

Представлені дані свідчать про те, що побудова класифі!

кації ожиріння є складним завданням, чим можна пояснити

той факт, що в шістидесяті роки минулого століття автори!

тетні фахівці відмовилися від розгорненої класифікації ожи!

ріння, обмежившись лише класифікацією причин цього зах!

ворювання [1]. Даної точки зору дотримувалися також

В.Г. Баранов і М.М. Тушинская, які відстоювали нозологіч!

ний принцип диференціювання ожиріння [6]. На думку ав!

торів, «…первичное ожирение, которое в диагнозе обознача!

ется как самостоятельное заболевание – «ожирение»,

характеризуется тем, что первичные факторы его патогене!

112

за пока точно не известны. При ожирении, являющемся след!

ствием других патологических процессов, таких, например,

как синдром Иценко!Кушинга, гипотиреоз, краниофаринги!

ома, травматическое или воспалительное повреждение оп!

ределенных отделов гипоталамуса, в диагнозе вначале ста!

вится основное заболевание, а затем, при более детальной

формулировке, указывается на наличие ожирения».

Диференціювання ожиріння за вказаним нозологічним

принципом представляється доцільним використовувати і в

даний час, оскільки саме такий підхід дозволяє подолати су!

перечності, закладені в тих класифікаціях, які існують на сьо!

годні. При цьому передбачається, що і функціональні варіанти

ендокринопатій, які прийнято відносити до нейроендокринної

форми гіпоталамічного синдрому (нейроендокринне, гіпотала!

мічне ожиріння), також необхідно диференціювати за нозоло!

гічним принципом шляхом виділення його форм, що розрізня!

ються за характером гормональних порушень. У цьому

диференціюванні головним є виділення клінічних симп!

томокомплексів, що розрізняються патогенетично, тобто за

провідним чинником, відповідальним за формування клінічно!

го симптомокомплексу, що включає і ожиріння.

Виділення нозологічних форм ожиріння не протирічить

сучасним уявленням про механізми його розвитку, оскільки

діагноз конкретного захворювання є констатацією факту ура!

ження однієї з ланок нейроендокринної системи. При цьому,

у міру розширення наших знань у сфері функціонування ліпо!

стату та їх впровадження в практичну охорону здоров’я рам!

ки ожиріння з невідомими етіологічними чинниками, що роз!

глядається як первинне, поступово звужуватимуться.

Широкий спектр захворювань, які супроводжуються

ожирінням, а також значний поліморфізм їх клінічної симп!

томатики зумовлює те, що для діагностики цих захворювань

необхідне об’єднання знань в різних розділах клінічної меди!

цини – ендокринології, кардіології, неврології, генетики, анд!

рології, гінекології тощо. Цими знаннями повною мірою по!

винні володіти, в першу чергу, сімейні лікарі.

113

У спробах об’єднання зусиль різних фахівців доцільне

звернення до практики медико!генетичного консультуван!

ня, коли з метою встановлення діагнозу здійснюється систе!

матизація різноманітної щодо органів і систем симптомати!

ки. Загальноприйнятим для клінічної генетики є

соматогенетичне дослідження з синдромологічним анамнезом.

Соматогенетичне дослідження передбачає оцінку описо!

вих і вимірювальних показників різних органів і систем, що

характеризують організм в цілому, що відповідає поняттю

«фенотип хворого». Під фенотипом розуміють сукупність

спостережуваних хімічних, структурних і функціональних

властивостей організму, що є результатом взаємодії між ге!

нотипом і навколишнім середовищем [57].

Фенотипічні особливості (ознаки) можуть бути обумовлені

монолокусними (моногенними) ефектами, коли за формуван!

ня однієї ознаки відповідає один ген, і полілокусними (полі!

генними) впливами, коли ступінь вираженості ознаки зале!

жить від взаємодії системи генів, причому істотна роль в

цьому процесі належить ще і факторам середовища. Такі оз!

наки називаються мультифакторними, а патологічні стани,

для прояву яких необхідно дві умови (наявність спадкової

схильності і несприятливі дії зовнішнього середовища), на!

лежать до захворювань мультифакторних.

Істотним елементом програмування розвитку органів і си!

стем плода є дерепресія певних ділянок спадкового апарату.

Несприятливі екзогенні і ендогенні чинники можуть вносити

істотні зміни до цього процесу і приводити до формування

уроджених вад розвитку (УВР). Під УВР розуміють стійкі

морфологічні зміни органа (органів), що виходять за межі ва!

ріації їх будови і виникають внутрішньоутробно [58].

Виділяють «великі» УВР, що ведуть до порушення функцій

органів і вимагають хірургічної, ортопедичної або іншої ко!

рекції, і малі аномалії розвитку (МАР) або стигми дизембріо!

генезу, що не приводять до функціональних розладів.

Більшість УВР мають мультифакторіальну етіологію, коли

фенотипічний ефект визначається сумарною однонаправле!

114

ною дією полігенних систем мутантів. Шкідливі чинники сере!

довища діють в чітко обмежені часом періоди ембріогенезу,

протягом яких здійснюється закладка відповідних органів і

систем (так звані термінаційні тератогенетичні періоди).

До виникнення МАР можуть привести впливи середови!

ща, що мали місце на початку або у кінці термінаційного те!

ратогенетичного періоду або ж слабко діють на всьому його

протязі. Причиною формування МАР може бути також мно!

жинний (плейотропний) ефект генів!мутантів, що впливають

відразу на декілька ознак.

МАР широко представлені у всіх морфологічних струк!

турах людського тіла, проте враховуються переважно ті, які

виявляються при зовнішньому огляді. Існує їх значний полі!

морфізм як в нормі, так і при патологічних станах. Патологі!

чна приналежність МАР важко піддається інтерпретації і

вважається неспецифічною, тоді як облік їх кількості є інфор!

маційним. Емпірично визначені порогові значення стигмати!

зації (5!7 МАР), перевищення яких у хворих з неясною за ге!

незою формою патології може вказувати на провідну роль

спадкових чинників в її походженні. МАР можна розцінюва!

ти як своєрідні фенотипічні маркери захворювань з генетич!

ною детермінацією. Разом з тим, описані стійкі поєднання

МАР, характерні для тих або інших спадкових синдромів, що

є стійкими поєднаннями ознак, повторюються.

Синдромологічний аналіз можна представити як виділен!

ня зі всієї сукупності виявлених патологічних ознак такого

клінічного симтомокомплексу, який дозволяв би діагносту!

вати певний синдром. Виділення найбільш істотних «ключо!

вих» для даного захворювання ознак проводиться шляхом

зіставлення клінічних проявів аналізованої патології з вже

відомими синдромальними поєднаннями.

Виявлення особливостей об’єктивного статусу доповнюєть!

ся оцінкою сімейного й індивідуального анамнезу. Ретельно

зібраний анамнез у хворих з ожирінням дозволяє, перш за все,

встановити період, коли почала збільшуватися маса тіла. Це

може бути раннє дитинство, період пубертату, вагітність і

115

післяпологовий період, а також пізній зрілий вік, що у жінок

відповідає настанню менопаузи. Поява ожиріння може збіга!

тися із сповільненим або прискореним ростом і статевим дозрі!

ванням, з появою інших ознак гормональних порушень (гірсу!

тизм, стриї, збільшення щитоподібної залози, порушення

менструального циклу та ін.), з перенесеними неврологічними

захворюваннями (травмами черепа, нейроінфекціями та ін.), а

також переїданням під час хвороби і в період одужання. Фор!

муванню ожиріння може сприяти тривале лікування корти!

костероїдами і статевими гормонами, зміна способу життю на

менш активний у фізичному плані, а також легка доступність

продуктів, пов’язана з професією (у кухарів, кондитерів, офі!

ціантів та ін.). Скарги, що виявляються у хворих, можуть пе!

редувати розвитку ожиріння або розцінюватися як його уск!

ладнення. Так, за наявності сонливості або задишки необхідно

встановити, чи не з’явилися ці скарги до початку збільшення

маси тіла як ознаки самостійного захворювання. Анамнез хво!

роби включає також докладну характеристику лікування, що

проводилося раніше, і його результатів.

Визнаючи зв’язок розвитку ожиріння з вказаними зовніш!

німи умовами, враховується і те, що нерідко вони лише спри!

яють прояву спадкової схильності до нього. Сімейний анам!

нез повинен містити докладні дані про наявність як ожиріння,

так й інших компонентів метаболічного синдрому (цукрового

діабету, артеріальної гіпертензії, подагри та ін.) серед родичів

пробанда, особливо першого (батьки, брати і сестри) і друго!

го (дідусі і бабусі, дядьки і тітки) ступеня спорідненості.

Для лікарів!генетиків, що використовують соматогене!

тичне дослідження з синдромологічним аналізом як основний

метод діагностичних досліджень, в об’єктивному статусі хво!

рих немає «дрібниць». Різні поєднання МАР, до якої, наприк!

лад, належать пігментні плями на шкірі, що часто зустріча!

ються в загальній популяції, деформації вух і зубів, подовжені

або укорочені пальці і багато інших ознак, лікарями!генети!

ками розцінюються як ознаки того або іншого синдрому, тоді

як у лікарів інших спеціальностей вони залишаються поза

116

увагою. Саме цим можна пояснити низький рівень виявлення

генетичних синдромів, і синдроми з ожирінням в цьому плані

не є винятками.

У керівництві з клінічної ендокринології, а також монографі!

ях і численних публікаціях іншого рівня, присвячених ожирін!

ню, МАР представлені в основному в рамках описів генетичних

синдромів – Прадера!Віллі, Лоуренса!Муна!Барде!Бідля та

інших. У деяких дослідженнях виділені так звані гіпоталамічні

стигми, які розцінюються як ознаки первинних гіпоталамічних

уражень або нейроендокринної форми гіпоталамічного синдро!

му [59]. До них належать гіперпігментація і гіперкератоз шкіри

на ділянках тертя (симптоми «брудних ліктів», «брудної шиї»,

«нечистоти шкіри»), перламутрові стриї, мармурове забарвлен!

ня шкіри та інші.

На думку Г.А. Мельниченко і И.И. Дедова [11], «…форми!

рование указанных «гипоталамических» стигм и функцио!

нальных нарушений гипоталамо!гипофизарной системы яв!

ляется не причиной, а следствием и проявлением ожирения,

а степень их выраженности коррелирует с длительностью и

тяжестью ожирения и возникающих при нем трофических

расстройств». Таким чином, встановлення діагнозу і викори!

стання терміну «гіпоталамічний синдром» автори вважають

неправомірним.

Доказом великої практичної цінності соматогенетичного

дослідження з синдромологічним аналізом можуть служити

результати наших власних досліджень, які ґрунтується на

використанні даного методу при обстеженні жінок з надмірною

масою тіла і полікістозом яєчників (Розділ 8 «Ожиріння і полі!

кістоз яєчників»).

ЛІТЕРАТУРА

1. Клиорин А.И. Ожирение в детском возрасте. – Ленинградское

отделение: Медицина, 1989. – 256 с.

2. Сейленс Л.Б. Ожирение. Эндокринология и метаболизм. – М.:

Медицина, 1985. – Т. 2. – 416 с.

3. Егоров М.Н., Левитский Л.М. Ожирение. – М.: Медицина, 1964.

– 307 с.

117

4. Lozinski J. Obesity (classification, pathogeneses, complications

therapy) // Pol. Apch. Med. Wewn. – 1962. – Vol. 32. – № 1. – P. 223!236.

5. Masek J., Osancova K. Slabochova Z. Epidemiology and

pathogenesis of obesity // Cesk. Gastroent. Vyz. – 1962. – Vol. 16. –

P. 223!229.

6. Баранов В.Г., Тушинская М.М. Ожирение // В кн: Руководство

по клинической эндокринологии. – Л., 1997. – С. 578!609.

7. Князев Ю.А., Картелишев А.В. Ожирение у детей. – М.: Меди!

цина, 1982. – 80 с.

8. Хавин И.Б. Основные принципы классификации ожирения //

Проблемы эндокринологии. – № 3. – 1986. – С. 48!50.

9. Резников А.Г. Нейроэндокринные механизмы и эксперимен!

тальные модели ожирения // Журн. АМН України. – 2003. – № 3. –

С. 423!437.

10. Беюл Е.А., Оленева Е.А., Шатерников В.А. Ожирение. – М.: Ме!

дицина, 1986. – 190 с.

11. Ожирение. Этиология, патогенез, клинические аспекты / Под

ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – М.: Медицинское информаци!

онное агентство, 2004. – 456 с.

12. Neel J. Diabetis mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental

by “progress”? // Am. J. Hum. Genet. – 1962. – № 14. – C. 353!362.

13. Ожирение / Под ред. Н.А. Белякова, В.И. Мазурова. – СПб.: Из!

дательский дом СПб МАПО, 2003. – 520 с.

14. Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Патогенетические

основы алиментарного ожирения // Тер. архив. – 1989. – № 9. – С.120!

125.

15. Tremblay A. Human obesity: a defect of lipid oxidation or in

thermogenesis? // Int. J. Obes. – 1992. – Vol. 16. – P. 953!957.

16. Van Baak M. Exercise training and substrate utilization in obesity

// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1999. – Apr. 29. – Suppl. 3. – P. 11!

17.

17. Helge J., Fraser A., Kriketos A. et al. Interrelationships between

muscle fibre type, substrate oxidation and body fat // Int. J. Obes. Relat.

Metab. Disord. – 1999. – Vol. 23 (9). – P. 986!991.

18. Kriketos A., Lillioja S., Pan D. et al. Interrelationships between

muscle metabolism and obesity in adult pima indians // Int. J. Obes. –

1995. – Vol. 19. – P. 211.

19. Князев Ю.А., Картелишев А.В. Генетические аспекты ожире!

ния у детей // В кн.: Вопросы физиологии и патологии обмена ве!

ществ в детском возрасте. – М., 1970. – С. 177!178.

20. Князев Ю.А., Картелишев А.В. Характеристика adiposus!гено!

типа и процесса его фенокопирования // В кн.: Эндокринная регуля!

118

ция специфических функций организма в различные возрастные

периоды. Физиология и патология эндокринной системы у детей. –

М., 1975. – С. 98!101.

21. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифферен!

циальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руко!

водство). – М.: Медицина, 2002. – 752 с.

22. Клиническая эндокринология / Под ред. М.Я. Брейтмана,

С.А. Воронова и др. – Ленинград, 1930. – 540 с.

23. Штефко В.Г., Островский А.Д. Схема клинической диагностики

конституциональных типов. – М., 1929. – 79 с.

24. Клиорин А.И., Чтецов В.П. Биологические проблемы учения о

конституциях человека. – Л.: Наука, 1979.

25. Улкинс Л. Диагностика и лечение эндокринных нарушений в

детском и юношеском возрасте. – М.: Медгиз, 1963. – 415 с.

26. Татонь Я. Ожирение. – Варшава: Польское медицинское изда!

тельство, 1981. – 363 с.

27. Гребова Л.П., Князев Ю.А., Спасина Л.Н. Пролонгированный

катамнез девочек!подростков, страдающих ожирением // Актуаль!

ные проблемы современной эндокринологии: Материалы IV Всерос!

сийского конгресса эндокринологов. – СПб., 2001. – С. 668.

28. Гречанина Е.Я. Наследственные заболевания в патологии че!

ловека // Харьковский медицинский журнал. – 1995. – № 3!4. – С. 5!

10.

29. Мартынов А.И., Степура О.В., Остроумова О.Д. и др. Пролапс

митрального клапана. Часть 1. Фенотипические особенности и кли!

нические проявления // Кардиология. – 1998. – Т. 38, №. 1. – С.72!80.

30. Фомин В.В., Моисеев С.В., Саркисова И.А. Клинические особен!

ности и диагностика пролапса митрального клапана // Клиническая

медицина. – 2001. – Т. 79, № 9. – С. 65!69.

31. Юлес М., Холло И. Динамика и патофизиологические основы

невроэндокринных заболеваний. – Будапешт: Издательство Акаде!

мии наук Венгрии, 1967. – 882с.

32. Vague L. La differentiation sexuelle factor determinates formes

de 1”obesite // La Press Medicale. – 1947. – № 55. – Р. 339!340.

33. Поповичи Д., Схэляну В. Гормоны и сердечно!сосудистая пато!

логия. – Будапешт, 1969. – 392 с.

34. Дуденко Н.В., Тихонова Е.П. Ожирение у детей и подростков. –

Киев: Медицинское письмо, 1969.

35. Шурыгин Д.Я., Вязицкий П.О., Сидоров К.А. Ожирение. – Л.:

«Медицина», Ленинградское отделение, 1980. – 263 с.

36. Руководство по эндокринологии / Под ред. Б.В. Алешина,

С.Г. Генеса, В.Г. Вогралика. – М.: Медицина, 1973. – 512 с.

119

37. Гроллман А. Клиническая эндокринология и ее физиологичес!

кие основы: Пер. с англ. – М.: Медицина, 1969. – 512 с.

38. Ендокринологія / За ред. П.М. Боднара. – Київ: Здоров’я, 2002. –

508 с.

39. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. –

М.: Медицина, 2000. – 632 с.

40. Александер Ф. Психосоматическая медицина. – М.: Геррус, 2000. –

296 с.

41. Любан!Плоцца Б., Пельдингер В., Крегер Ф. Психосоматические

расстройства в общей медицинской практике. – СПб., 2000. – 272 с.

42. Старостина Е.Г. Особенности диагностики и лечения психосо!

матических расстройств в работе врача общей практики // В сб.:

Альманах клинической медицины, т. VII (Ред. В.И. Шумский). – М.:

МОНИКИ, 2004. – С. 239!249.

43. Старостина Е.Г. Расстройства приема пищи: клинико!эпиде!

миологические аспекты и связь с ожирением // Врач. – 2005. – № 2. –

С. 28!31.

44. Peters A. The selfish brain: competitation for energy resources //

Neurosci Bioberav. Rev. – 2004. – № 28(2). – P. 143!180.

45. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. – М.: Медпрактика, 2002. –

127 с.

46. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Значение распределения жира

при ожирении // Проблемы эндокринологии. – 1996. – № 6. – С. 30!34.

47. Hashimoto N., Saito J. Diagnostic criteria of insulin resistance and

multiple risk factor syndrome // Nippon Rinsho. – 2000. – V Feb. 58. –

№ 2. – P. 405!415.

48. Сидоров П.И., Именова Н.И., Соловьев А.Г. Коррекция избы!

точной массы тела. Руководство для врачей. – М.:«МЕДпресс!ин!

форм», 2004. – 143 с.

49. Терещенко И.В. Патогенетическое обоснование лечения ожи!

рения // Проблемы эндокринологии. – 1993. – № 4. – С.18!21.

50. Терещенко И.В. Эндокринные расстройства у юношей и деву!

шек в пубертатном периоде. Медицина и здравоохранение. Обзорная

информация. – М.: Союзмедформ, 1991. – 67 с.

51. Шурыгин Д.Я., Вязицкий П.О., Сидоров К.А. Ожирение. – Ле!

нинград: «Медицина», Ленинградское отделение, 1980. – 263 с.

52. Хижняк О.О. Клініко!патогенічні особливості перебігу гіпота!

ламічного синдрому пубертатного періоду у підлітків чоловічої статі:

Автореф. дис. ... д!ра мед. наук. – Харків, 2005. – 37 с.

53. Даржаев З.Ю. Вторичный поликистоз яичников при нейроэн!

докринной форме гипоталамического синдрома (вопросы патогенеза

и диагностики): Дисс. ... канд. мед. наук. – Иркутск, 2000. – 139 с.

120

54. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Н. и др. Гинеко!

логическая эндокринология. – М.: Медицина, 1993. – 499 с.

55. Серов В.Н., Тумилович Л.Г., Улятовская Л.Н. Клиническая и гор!

мональная характеристика больных послеродовым ожирением //

Акуш. и гин. – 1985. – № 9. – С. 26!29.

56. Бессесен Д.Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. Профи!

лактика, диагностика, лечение. – М: Издательство Бином, 2004. – 239 с.

57. Синдромологический анализ в клинической генетике: метод.

рекомендации / Сост. Е.Я. Гречанина, Э.А. Песочина, В.М. Зеленый –

Х., 1992. – 15 с.

58. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдро!

мы множественных врожденных пороков развития. – М.: Медицина,

1989. – 205 с.

59. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении: дифференциально!ди!

агностические подходы и критерии диагноза // Проблемы эндокри!

нологии. – 1992. – № 6. – С. 39!45.

121

РОЗДІЛ 3

ОЖИРІННЯ ЯК КОМПОНЕНТ

МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ

3.1. Концепція метаболічного синдрому

Ожиріння є обов’язковим компонентом кластера метаболіч!

них порушень, спостережуваних у одних і тих же хворих. Про

стійке поєднання патогенетично взаємозв’язаних складових

було відомо ще на початку ХХ сторіччя. У 1923 році шведський

лікар Eskil Kylin зазначив, що високий артеріальний тиск, гіпер!

глікемія і підвищений вміст сечової кислоти часто зустрічають!

ся у пацієнтів одночасно. Він опублікував спостереження під

терміном «синдром гіпертонії!гіперглікемії!гіперурикемії» [1].

Наступну спробу об’єднати ряд метаболічних порушень зро!

бив Р. Avogaro в 1965 році. J.P. Camus в 1966 році ввів у науковий

ужиток термін «метаболічний трисиндром», який включав

гіперліпідемію, ЦД і подагру. Образний термін «синдром достат!

ку» дали цьому стану H. Mehnert і H. Kuhlmann, а пізніше з’я!

вився власне термін «метаболічний синдром», авторами якого

були M. Hanefeld, W. Leonhardt. Інтерес до цієї проблеми не зга!

сав, більше того, вона отримала подальший розвиток через

формування концепції про чинники ризику. В середині ХХ сто!

річчя в індустріальних країнах світу стрімко збільшилася час!

тота маніфестації клінічного атеросклерозу. Численні проспек!

тивні епідеміологічні дослідження встановили взаємозв’язок між

захворюваністю і смертністю від серцево!судинних захворю!

вань і акумуляцією в анамнезі певних чинників, які підвищують

ризик розвитку фатальних наслідків.

У 1988 році G.M. Reaven ідентифікував і об’єднав кластер

метаболічних серцево!судинних чинників ризику під назвою

122

«синдром Х», про що було повідомлено в його Banting лекції,

при цьому він підкреслив, що індивідуальні ознаки даного

стану пов’язані загальною етіологією [2]. Відповідно до про!

позиції G.M. Reaven компонентами «синдрому Х» є: інсуліно!

резистентність, толерантність до глюкози, гіперінсулінемія,

підвищення рівня тригліцеридів, зниження ХС ЛПВЩ, АГ. У

1989 році N. Kaplan запропонував термін «смертельний квар!

тет», включивши в нього ЦД ІІ типу, АГ, дисліпідемію і абдо!

мінальне ожиріння, зробивши акцент на останньому [3]. У 1991

році R.A. de Frоnzo, E. Ferrannini ввели в клінічну практику

термін «синдром інсулінорезистентності», віддавши пальму

першості серед інших метаболічних порушень саме інсулі!

норезистентності, що найкращим чином виражає механізм

інтеграції симптомів [4]. Пізніше всі ці порушення доповни!

лися судинними порушеннями і сформувалося поняття про

метаболічний судинний синдром. G. Enzi запропонував шість

метаболічних аномалій, об’єднавши їх терміном «смертель!

ний секстет». На даний час в міжнародній і вітчизняній меди!

цині найчастіше використовують термін «метаболічний син!

дром», синонімом є термін “синдром інсулінорезистентності».

Історія вивчення метаболічного синдрому наведена в таб!

лиці 3.1.

Як видно з представленого історичного огляду, різними

авторами були запропоновані різноманітні критерії метабо!

лічного синдрому, частина з яких збігається, а деякі виступа!

Таблиця 3.1

Метаболічний синдром (історія вивчення)

 3$YRJDUR

 -3&DPXV

 +0HKQHUW+.XKOPDQQ

 0+DQHIHOG:/HRQKDUGW

 *05HDYHQ

 1.DSODQ

 5$GH)U Q]R()HUUDQQLQL

 *(Q]L

  0+DQHIHOG



123

ють як самостійні компоненти. У подальші роки до «класич!

них критеріїв», таких, як інсулінорезистентність, ожиріння з

абдомінальним типом розподілу жирової тканини, АГ, дода!

но нові складові цього синдрому. Їх стає більше пропорційно

збільшенню кількості досліджень з даної проблеми, і цей пе!

релік включає: мікроальбумінурію, гіперурикемію, гіперфі!

бриногенемію, порушення фібринолізу і коагуляції, імуноза!

пальний процес і дисфункцію ендотелію [5].

Дійсно, додаткове виділення вищеперелічених порушень

більш повно відображає суть метаболічного синдрому. Про!

те діагностика метаболічного синдрому ризикує виявитися

дуже важкою, а розширення спектра патології в рамках од!

ного синдрому може встановити бар’єр перед лікарем і спри!

чинити трансформацію практичної проблеми в суто теоре!

тичну як предмет для наукових досліджень.

Спираючись на дані факторного аналізу декількох проспек!

тивних досліджень, B. J. Shen et al. вивчили внесок кожного з

компонентів метаболічного синдрому у величину відносного

ризику розвитку серцево!судинних ускладнень [6]. Вони роз!

робили концепцію, за якою метаболічний синдром можна по!

казати у вигляді ієрархічної структури. Основними компо!

нентами метаболічного синдрому є інсулінорезистентність і

ожиріння, далі йде дисліпідемія і, наостанок, АГ. Таким чи!

ном, ожирінню відводиться значне місце як компоненту ме!

таболічного синдрому.

Ожиріння є, мабуть, ще недостатньо усвідомленою пробле!

мою охорони здоров’я, і поступове розуміння всіх несприят!

ливих наслідків стало можливим завдяки введенню стандар!

тизованих показників, які дозволяють оцінювати наявність і

ступінь ожиріння, і як результат таких інновацій – прове!

дення широкомасштабних численних епідеміологічних і

клінічних досліджень, що оцінюють взаємозв’язок ожиріння

і частоти в популяції АГ, ІХС та їх фатальних і нефатальних

ускладнень. Мотивацією для створення стандартизованих

критеріїв маси тіла стали зроблені більше 50 років тому спо!

стереження про те, що чоловіки і жінки із зайвою масою тіла

124

мають коротшу тривалість життя. Цей факт впровадили в

свою діяльність страхові компанії. У історичному аспекті пер!

шою зробили спробу розробити критерії ідеальної маси тіла

експерти Metropolitan Life Insurance Company, які створили

таблиці з урахуванням маси, зросту і статури [7]. На даний

час загальноприйнятим критерієм для розмежування людей

за ступенем їх огрядності вибрано такий критерій, як ІМТ,

який виражається в кг/м

і розраховується за формулою:

 

@>







На підставі цього показника робочою групою експертів

ВООЗ в 1997 році в Женеві розроблено класифікацію над!

мірної маси тіла і ожиріння у дорослих (табл. 3.2).

Таблиця 3.2

Класифікація ожиріння за ІМТ (ВООЗ, 1997)

     

  

  

, 

,, 

,,, 











!

Використовуючи такий критерій, як ІМТ, зроблено вис!

новки про поширення ожиріння і його несприятливі наслідки.

Проте під час епідеміологічних спостережень отримано дані

про те, що не тільки наявність ожиріння, але і тип розподілу

жиру в організмі впливають на ускладнення, зумовлені над!

мірною масою тіла.

У результаті дисбалансу між енергією, що поступає з їжею і

енергією, яка витрачається, надмірна енергія акумулюється в

жирових клітинах, призводячи до збільшення їх розміру і

кількості, морфологічно виявляючись гіперплазією і гіпертрофією.

Ще в 1947 році французький лікар L. Vague виділив два

типи ожиріння: гіноїдний і андроїдний [8]. Гіноїдний (від грець!

125

кого gynaikos – жінка) тип ожиріння характеризується

відносно рівномірним розподілом жиру в підшкірній клітко!

вині з переважанням у ділянці і сідниць і стегон. Інші назви

цього типу: периферичне, сіднично!стегнове, нижнє, «грушо!

подібне» ожиріння, для якого характерна гіперплазія жиро!

вих клітин.

Андроїдний (від грецького andros – чоловік) тип характе!

ризується нерівномірним розподілом жиру з переважним

накопиченням в ділянці верхньої половини тулуба, на жи!

воті, збільшенням вісцелярного жиру (у сальнику, брижі і

ретроперитональній ділянці), практично повною відсутністю

на кінцівках і сідницях. Інші назви цього типу: абдомінальне,

вісцеральне, верхнє, чоловіче, «яблучне» ожиріння, для яко!

го характерна гіпертрофія жирових клітин.

Тому з’явилися такі показники, як співвідношення розмірів

талія/стегна і окружність талії. Певні кількісні величини цих

показників служать діагностичними критеріями абдоміналь!

ного ожиріння, яке є складовою частиною метаболічного синд!

рому відповідно до рекомендацій експертів ВООЗ (1998); екс!

пертів національної холестеринової програми із виявлення,

оцінки і лікування високого рівня холестерину крові у дорос!

лих – АТР III (2001); Міжнародної федерації діабету (2005).

У практичній діяльності результати діагностичних заходів

доцільно оцінювати відповідно до структури метаболічного

синдрому, яка була стандартизована і систематизована

міжнародними класифікаціями. Експертами Всесвітньої

організації охорони здоров’я запропоновані критерії метабо!

лічного синдрому, представлені в таблиці 3.3 [9]. Для підтвер!

дження наявності метаболічного синдрому обов’язковим є

поєднання І критерію з будь!якими двома іншими.

У 1999 році Європейською групою із вивчення інсулінорези!

стентності (European Group Study of Insulin Resistance (EGIR))

були запропоновані діагностичні критерії, з числа яких були

виключені ЦД і мікроальбумінурія, вираженість інсулінорезис!

тентності пропонували оцінювати за величиною гіперінсулі!

немії, а пороговий рівень АТ понижено до 140/90 мм рт.ст. [10].

126

Інші критерії метаболічного синдрому за EGIR істотно не

відрізнялися від раніше рекомендованих ВООЗ (табл. 3.4).

Таблиця 3.3

Критерії метаболічного синдрому (ВООЗ)

 



±

  

±



±

  



  

±

   !  

±

 

±

   



    

 ! 

  !   



±   

±

 

!

   

      



     

 



   

     

!

 !     !

  



t

   

 ! 



Таблиця 3.4

Критерії метаболічного синдрому Європейської групи

із вивчення інсулінорезистентності

European Group Study of Insulin Resistance (EGIR 1999)

       

    



t      



   t     

  



 t    

d     



 t    t   



Діагностичний алгоритм ЕGIR більше відповідає класич!

ним уявленням про метаболічний синдром, проте він не

127

отримав широкого визнання серед дослідників. Крім того,

відсутність суворих критеріїв гіперінсулінемії не сприяла

впровадженню рекомендацій ЕGIR в клінічну практику.

Критерії експертної комісії Національної (американської)

освітньої програми із виявлення, оцінки і лікування гіперхо!

лестеринемії у дорослих (National Cholesterol Education

Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment

of Hihg Blood Cholesterol in Adults (The Third Report of the

Adult Treatment Panel [ATP III]) були опубліковані двома

роками пізніше (табл. 3.5) [11].

Таблиця 3.5

Критерії метаболічного синдрому (ATP III)

 



 

 ! 

 ! 



±



±

 



t

 t  



     



    

 

t

  

  



!

  



* Американська діабетична асоціація в 2001 році встановила «відрізну

точку» 5,6 ммоль/л для предіабету, який повинен бути ідентифікований

в рамках метаболічного синдрому.

Згідно з класифікацією ATP III, для підтвердження діаг!

нозу метаболічного синдрому достатньо наявності трьох ви!

щеперелічених критеріїв.

У рекомендаціях ATP III в число критеріїв метаболічного

синдрому інсулінорезистентність не була включена. Мабуть,

причиною такого рішення стали різнорідність методичних

підходів до проблеми і відсутність єдиного кількісного еквіва!

лента інсулінорезистентності. Для формування діагностич!

ного висновку замість визначення рівня інсуліну в рекомен!

даціях ATP III пропонується враховувати звичніший

128

критерій – концентрацію глюкози в крові. Такий підхід, не!

зважаючи на патофізіологічну обмеженість, дає можливість

проведення скринінг!діагностики метаболічного синдрому в

щоденній практиці і забезпечує зіставність результатів в на!

укових дослідженнях.

Американська асоціація клінічних ендокринологів (The

American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)) оп!

рилюднила свою позицію щодо діагностики метаболічного

синдрому. Фахівці з цієї організації замість терміну «метабо!

лічний синдром» використовують поняття «синдром інсулі!

норезистентності» і виключають цукровий діабет з числа діаг!

ностичних критеріїв (табл. 3.6) [12].

Таблиця 3.6

Критерії метаболічного синдрому

Американської асоціації клінічних ендокринологів

Підвищена маса тіла, відповідно до цієї класифікації, оці!

нюється як ІМТ >25 кг/м

. Дуже важливо, що це єдина кла!

сифікація, в перелік якої включена акушерсько!гінекологіч!

на і ендокринна проблема – синдром полікістозних яєчників.

    DFDQWKRVLVQLJULFDQV

       

        

   

   

 !      !    ! 

 

   

         





 t    

          



     



   t      

   t     

   



 t   



129

У рекомендаціях Європейської асоціації із вивчення діа!

бету і Європейського товариства кардіологів, представлених

в 2007 році, пріоритетною визнана класифікація метаболіч!

ного синдрому Міжнародної федерації діабету [13], згідно з

якою пропонується комбінація центрального ожиріння як го!

ловного маркера з двома іншими, за вибором з чотирьох, чин!

никами: гіпертригліцеридемією, зниженням ХС ЛПВЩ, АГ,

підвищенням глюкози натще (табл. 3.7).

Таблиця 3.7

Критерії метаболічного синдрому

Міжнародної федерації діабету

Якщо прослідкувати класифікації метаболічного синдро!

му, наведені експертами різних медичних асоціацій, то при!

вертає увагу той факт, що ожирінню за ступенем тяжкості

відводилися певні місця (табл. 3.8).

Так, в критеріях метаболічного синдрому ВООЗ на пер!

шому місці розташовуються порушення вуглеводного обміну

(ЦД або порушення толерантності до глюкози, або інсуліно!

резистентність, виявлена за методом НОМА), а такий чин!

ник, як ожиріння, посідає четверте місце.

У інших трьох подальших класифікаціях ожиріння очолює

перелік компонентів метаболічного синдрому. Характерно, що

    t    

  t       

          

 

   t      

   

         



          



   t   t     

  

    t      

    

          

      

         



130

Таблиця 3.8

Критерії ожиріння відповідно до міжнародних класифікацій

  



  

 



  

 :+2±



  

   

   ! 

 !     

!

 

   

   

   

 ±

 

 !  

 !   

  

±

    

!

 

  ±



   

    

в трьох класифікаціях з чотирьох, першорядне значення на!

дають саме абдомінальному ожирінню, яке має різні кількісні

характеристики окружності талії, причому запропоновані

критерії достатньо суворі. Більш того, на міжнародній кон!

ференції з предіабету і метаболічного синдрому в Берліні

(2005) ці вимоги були посилені, розміри окружності талії як

нормативи були зменшені.

Міжнародна федерація діабету запропонувала універ!

сальну систему, відповідно до якої розміри окружності талії,

обрані як граничні показники, повинні бути специфічними для

різних етнічних груп. Це логічно виправдано, оскільки навряд

чи зіставні талії представників азійської, американської і

європейської популяцій.

На даний час відзначають відсутність конкордантності між

різними визначеннями метаболічного синдрому, які мають бага!

то спільного, але вони також мають відмінності (табл. 3.9), які вно!

сять розбіжності до інтерпретації епідеміологічних досліджень.

Залишаються дискусійними проблеми трактування ком!

плексу метаболічних порушень, що знайшло віддзеркалення

131

Таблиця 3.9.

Діагностичні критерії метаболічного синдрому



:RUOG+HDOWK2U

DQL]DWLRQ

:+2

1DWLRQDO&KROHVWHURO(GXFDWLRQ

3URJUDP$73,,,

,QWHUQDWLRQDO'LDEHWHV

)HGHUDWLRQ,')



 

   

 

     



   

  





 



 

  ±

!



!

   

!

 

 

±t  

t

 

±t  

t

 

 

±t  

t

 

  

   

±t

 

t

 

±t  

t

 







   

  

t

 



  

t

     





 t  

    



  



  

 t   

 

  



  



  

  

  

 t   

 

  



  



   

 

   

132

Продовження табл. 3.9



:RUOG+HDOWK2UJDQL]DWLRQ

:+2

1DWLRQDO&KROHVWHURO(GXFDWLRQ

3URJUDP$73,,,

,QWHUQDWLRQDO'LDEHWHV

)HGHUDWLRQ,')



 



t

  



t   

t   



t   

t     

   





  

!   



 

!

 



133

в статті G. Reaven (2004), яка має назву: «Метаболічний син!

дром або синдром інсулінорезистентності? Різні назви, різні

концепції і різні цілі» [14]. Дійсно, на ці животрепетні питання

до цих пір не отримано відповіді і необхідне їх подальше вив!

чення і розгляд.

3.2. Епідеміологія ожиріння

За останні роки ожиріння стало одним з найпоширеніших і

найнесприятливіших явищ. Темпи зростання ожиріння на!

бувають загрозливих розмірів. У опублікованому в 1997 році

повідомленні Всесвітньої організації охорони здоров’я

підкреслюється, що «поширення ожиріння настільки стрімко

прогресує і має несприятливі наслідки, через що не можна

нехтувати цією соціальною проблемою нашого часу, яка впли!

ває на здоров’я» [15].

Підставою для цього твердження стали як епідеміологічні,

так і клінічні спостереження. Ожиріння стає одним з лідиру!

ючих чинників ризику ІХС, АГ, цереброваскулярної патології.

Разом з цим, при ожирінні зростає вірогідність розвитку

інших захворювань і метаболічних порушень.

Всі ці захворювання важким тягарем лягають не тільки на

кожного хворого, його сім’ю, а також на суспільство в цілому.

Тому ожиріння – це не тільки медична, але і соціальна, еконо!

мічна проблема сучасного суспільства, оскільки в розвинених

країнах світу витрати на лікування ожиріння і супутніх зах!

ворювань оцінюють в 8!10 % всіх витрат на охорону здоров’я.

Проспективні дослідження дозволяють говорити про про!

гностичну значущість надмірної маси тіла відносно розвитку

майбутніх ускладнень. Поширення ожиріння в різних краї!

нах і континентах відрізняється. Ці відомості залежать як від

дійсної частоти ожиріння, так і від критеріїв, які методологі!

чно використовують для виявлення цього стану. Проте

провідні дослідницькі центри застосовують єдині стандарти,

тому правомірно проводити зіставлення.

134

Найбільше досліджень проведено в США, і тому найповні!

ше і найчастіше цитують статистичні показники саме по цій

країні [16]. Ці дослідження розпочато дослідницькою групою

NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey)

в 1960 році. Відповідно до цих даних поширення надмірної

маси тіла у дітей віком 6!11 років виросла з 4 % у 1971!74 рр.

до 17,5 % у 1999!2000 роках. Кількість підлітків віком 12!19

років з надмірною масою тіла збільшилася з 6,1 % до 17 %. Се!

ред дітей віком 2!5 років надмірну масу тіла спостерігають у

14 % . Ці показники були нижчі в попередні роки – 10,3 % [17].

Отримані гнітючі статистичні показники серед дорослих

дали підставу розглядати ожиріння як епідемію, оскільки в

США спостерігають ожиріння у 19,8 %, а у 35,1 % виявляють

надмірну масу тіла [18]. Тривогу викликали відомості, що

представляють зведені показники дослідження NHANES. У

період з 1988!1994 по 1999!2000 роки поширення надмірної

маси тіла серед дорослих збільшилося з 55,9 % до 64,5 %, а

ожиріння з 22,9 % до 30,5 % [19].

На підставі даних NHANES 2001!2002 рр. в популяції США

спостерігалася різна варіація частоти ожиріння залежно від

етнічної приналежності [20]. Ця тенденція була характерна

для жінок, але відсутня у чоловіків. Найвища частота над!

мірної маси тіла виявлена у жінок африканського походжен!

ня (68,6 %), дещо рідше у білих жінок (56,0 %) і американок

мексиканського походження (54,5 %). Етнічні відмінності були

більш демонстративні при зіставленні частоти ожиріння:

41,5 % – у афроамериканок; 19,3 % – у білих жінок і 26,2 % – у

мексико!американок. Більше того, за даними NHANES, над!

мірна маса тіла в США збільшилася з 64,5 % (1999!2000 рр.)

до 66,3 % (2003!2004 рр.) [21].

У 2007 році Американською асоціацією серця і інсульту

представлені статистичні дані про поширення надмірної маси

тіла і ожиріння, згідно з якими в США налічується 140 млн

дорослих з надмірною масою тіла і 66 млн з ожирінням [22].

Економічні витрати, пов’язані з лікуванням ожиріння і його

наслідків, в США складають 117 більйонів доларів [23]. Цей

135

швидкий несподіваний стрибок в поширенні ожиріння спо!

нукав фахівців Американської асоціації кардіологів інтенси!

фікувати зусилля на «приборкання» наслідків цієї епідемії.

У країнах Європи ситуація із поширення ожиріння спри!

ятливіша, ніж в США, проте показники також гнітючі [24]. У

Великобританії 37 % чоловіків і 24 % жінок мають надмірну

масу тіла, а 17 % чоловіків і 19,5 % жінок – ожиріння. Встанов!

лена залежність між позитивною динамікою маси тіла і дея!

кими професіями, а саме – ожиріння переважає у чоловіків!

бізнесменів і представників «середнього класу». Відсутні

відмінності маси тіла серед жителів міської і сільської місце!

вості. Несприятливі показники частоти ожиріння, і особливо

його динаміки, отримані у Франції. В цілому не менше 25 %

жителів мають ожиріння, в старших вікових групах цей по!

казник збільшується до 50 %, що відбивається на високих по!

казниках смертності, зумовленої ускладненнями, які мають

причинний зв’язок з ожирінням. У Німеччині збільшилася

кількість жителів з ожирінням, причому спостерігається тен!

денція до прогресуючого зростання огрядних серед молоді,

що пов’язано з надмірним вживанням пива і висококалорій!

них алкогольних напоїв. У Італії і Іспанії збільшується

кількість осіб з ожирінням, причому переважно за рахунок

молоді.

Вплив ожиріння на загальну смертність встановлений в

32!річному спостереженні 227 тис. норвезьких хлопчиків і

дівчаток. Поширеність дитячого ожиріння склала від 27 до

36 %. Підлітки з надмірною масою тіла мають високі шанси

зберегти надмірну масу тіла в дорослому віці. Ця тенденція

збільшиться до 80 %, якщо один або обидва батьки мають над!

мірну масу тіла або ожиріння [25].

Найнижчу частоту ожиріння серед населення країн Євро!

пейського Союзу зареєстровано у Фінляндії – 19 % серед чо!

ловіків і 18 % серед жінок. Ці показники значно зростають (27

і 26 % відповідно) серед осіб з низьким рівнем освіти, що

підтверджує думку про те, що освічені люди приділяють

більше уваги раціональному стилю життя – заняттям

136

спортом, дієтотерапії. Що стосується інших регіонів, то слід

зазначити аналогічну тенденцію збільшення частоти ожирі!

ння серед жителів за останні роки. У Австралії більше 50 %

жителів континенту мають надмірну масу тіла, при цьому

число огрядних дітей зросло в 3 рази.

У Японії біля 16 % жителів мають ІМТ >25 кг/м

. Насторо!

жує той факт, що стрімко росте частота ожиріння серед

жінок. Причиною такої тенденції слід вважати високу техні!

зацію життя, що призводить до зниження фізичних наванта!

жень, а також зміну традиційних звичок харчування, пере!

важання в харчовому раціоні висококалорійних продуктів.

В цілому низька частота ожиріння, на підставі загально!

прийнятих критеріїв ІМТ, виявлена в Африці. Проте серед

жінок з низьким рівнем життя в цих регіонах виявляється

висока частота ожиріння, що відображає загальну зако!

номірність зв’язку ожиріння з нераціональним харчуванням

[26].

Дані про частоту поширення ожиріння в пострадянському

просторі обмежені. Раніше проведені одиничні дослідження

не використали стандтартизовані прийоми, тому отримані

результати не цілком достовірні і зіставні. Останніми роками

епідеміологічні дослідження базуються на сучасних оцінках

наявності і ступеня ожиріння. У Росії 30 % жителів праце!

здатного віку мають ІМТ більше 30 кг/м

, а у 25 % жителів

ІМТ відповідає 25!30 кг/м

[27]. В Україні ожиріння II!III сту!

пеня мають 20,4 % жінок і 11 % чоловіків, причому в старшій

віковій категорії ці показники значно збільшуються [28].

Таким чином, ожиріння є однією з найважливіших проблем

суспільного здоров’я. Міжнародна організація із попереджен!

ня і лікування ожиріння (National Task Force on Treatment of

obesity) встановила, що поширення цієї патології значно

збільшилася як серед дорослого, так і дитячого населення

порівняно з 1995 роком. На даний час принаймні 1,1 більйона

дорослих мають надмірну масу тіла, з них 312 млн людей ма!

ють ожиріння [29]. Якщо брати до уваги нові азійські критерії

ІМТ, то кількість осіб з надмірною масою тіла зростає до 1,7

137

більйона [30]. Тому цілком правомірне твердження про те, що

ожиріння слід розглядати як неінфекційну епідемію [31]. У

повідомленні ВООЗ підкреслюється, що поширення ожирін!

ня настільки стрімко прогресує і має несприятливі наслідки,

через що не можна нехтувати цією соціальною проблемою

нашого часу, яка впливає на здоров’я [32]. Розуміння цієї про!

блеми приходить в останнє десятиліття, оскільки ожиріння

охоплює все більше країн, приводячи до зміни медичних по!

казників і збільшення соціально!економічного навантаження

на суспільство [33].

Епідеміологічний феномен ожиріння має важливий

клінічний аспект, оскільки ожиріння робить значний внесок в

збільшення частоти захворюваності і смертності [34]. При

ожирінні розвиваються ускладнення, які багатообразні і по!

в’язані з ураженням практично всіх систем і органів: серцево!

судинної (АГ, ІХС, серцева недостатність, передчасна смерть,

емболія легеневої артерії), дихальної (синдром нічного апное,

синдром гіповентиляції – синдром Піквіка, бронхіальна аст!

ма), кістково!м’язової (гіперурикемія і подагра, остеоартрит,

остеохондроз), нервової (інсульт, дисциркуляторна енцефа!

лопатія), ендокринної (ЦД ІІ типу, СПКЯ, аменорея, без!

пліддя), травної (гастроезофагальний рефлюкс, жировий ге!

патоз, жовчнокам’яна хвороба, грижі), сечостатевої

(нетримання сечі, гіпогонадизм у чоловіків, рак ендометрія, рак

молочної залози в постменопаузі, ускладнення вагітності, не!

фропатії), шкіри (стриї, гіперпігментація, лімфостаз, акантоз,

карбункули). Пропонується класифікувати захворювання,

зумовлені ожирінням. Перша категорія захворювань виникає

в результаті збільшення маси жирової тканини як такої. У цю

групу включаються стигми ожиріння, поведінкові реакції, що

виникли у відповідь на ожиріння, і такі патологічні стани, як

остеоартрит, синдром нічного апное. Друга категорія наслідків

ожиріння спровокована метаболічними порушеннями, що ви!

никають в умовах надмірної кількості жиру. Ця група усклад!

нень представлена ЦД, АГ, ІХС, жовчнокам’яною хворобою і

деякими формами раку (рис. 3.1).

138

ОЖИРІННЯ

 

n  

  

 

   

 

  

 



¶ 



 



Рис. 3.1.

Наслідки ожиріння.

Таким чином, на підставі приведених епідеміологічних да!

них можна говорити про сумну статистику ожиріння і його

медичні і соціальні наслідки [35, 36].

3.3. Методи виявлення надмірної маси тіла

Жирова тканина в організмі забезпечує обмінні і енерге!

тичні процеси, виконуючи при цьому механічні функції. Жи!

рова тканина є скупченням жирових клітин, що зустрічають!

ся в багатьох органах. Розрізняють білу і буру жирову

тканину [37]. Основу жирової тканини складають клітини, які

відповідно до Міжнародної гістологічної номенклатури нази!

ваються ліпоцитами, проте існує інший термін – адипоцити.

Біла жирова тканина поширена в організмі.

139

Бура жирова тканина має коричневе забарвлення через

високий вміст в клітинах цитохрому і окислювальних фер!

ментів. У дорослих вона міститься в невеликій кількості і ча!

сто відсутня, зустрічається в основному у дітей, особливо не!

доношених.

Жирова тканина знаходиться в найрізноманітніших ділян!

ках тіла, розташовуючись при цьому підшкірно, інтраабдомі!

нально або в середостінні. Таким чином, залежно від локалі!

зації жирова тканина поділяється на периферичну, тобто

підшкірну клітковину, і вісцеральну жирову тканину. Остан!

ня представлена у вигляді скупчень в сальнику, брижі, рет!

роперитонеально, в середостінні. Вісцеральна жирова тка!

нина слідує по ходу судин і нервів, є прошарком між м’язами

і органами, а також закутує деякі органи. Підшкірна жирова

тканина розташовується нерівномірно в тканинах і органах.

Максимально скупчується під шкірою поперекової, сіднич!

ної ділянки, передньої черевної стінки, на стегнах. Під шкірою

інших ділянок тіла жирова тканина майже відсутня.

На розподіл жирової тканини впливають різні чинники: вік,

генетична схильність, етнічна приналежність. Існують ген!

дерні особливості розташування жиру в різних ділянках і сту!

пені його накопичення. У жінок підшкірна жирова тканина

розташовується в основному в ділянці молочних залоз, сте!

гон і сідниць.

Сучасна класифікація передбачає виділення ожиріння як

загальної ознаки, а також його поділ на типи залежно від ха!

рактеру розподілу жирової тканини. Сучасна класифікація

передбачає гіпертрофічні і гіперпластичні різновиди ожирі!

ння. Андроїдний тип ожиріння характеризується відкладен!

ням жиру на животі і верхній частині тулуба, а також всере!

дині черевної порожнини. Андроїдний тип характерніший для

чоловіків. При гіноїдному типі жир відкладається на стегнах,

сідницях і в нижній частині тулуба, що характерно для жінок.

Гендерні відмінності розподілу жиру залежать від різного

впливу чоловічих і жіночих статевих гормонів на щільність

– катехоламінових рецепторів в різновидах жирової тка!

140

нини. Окрім цього, жирова тканина відрізняється за своєю гор!

мональною активністю залежно від гістологічної будови і ха!

рактеру розподілу.

Традиційно наявність і ступінь ожиріння оцінюють за ан!

тропометричними показниками. Ретельне визначення зро!

сту і маси тіла на даний час вважається першим етапом

клінічного визначення надмірної маси тіла і ожиріння. Як

критерій обрано такий показник, як ІМТ, який виражаєть!

ся в кг/м

і є обов’язковим компонентом діагностики метабо!

лічного синдрому відповідно до визначення ВООЗ і Амери!

канської асоціації клінічних ендокринологів. Слід звернути

увагу, що при оцінці величини ІМТ не враховується вік і

стать. ІМТ не є достовірним для дітей з незавершеним пері!

одом росту, осіб старше 65 років, спортсменів, у осіб з дуже

розвиненою мускулатурою і вагітних. Хоча ІМТ дозволяє

оцінити поширення ожиріння в популяції в цілому, проте в

окремих групах (у літніх людей, у спортсменів, при тривалій

малорухливості, у хворих з генетичними синдромами і дея!

кими ендокринними захворюваннями) цей показник не доз!

воляє оцінити ступінь ожиріння. Дане положення, пов’яза!

не з істотною зміною у таких осіб співвідношення жирової і

безжирової тканини, безпосередньо пов’язане з розробкою

адекватних лікувальних заходів. Так, при ожирінні із зни!

женою масою безжирових тканин показані збільшення

фізичного навантаження і вмісту в їжі білка для збільшення

м’язової маси.

Таким чином, метод визначення ІМТ має два істотні недо!

ліки. По!перше, можливий помилково!позитивний висновок

про наявність ожиріння у осіб з атлетичною статурою, якщо

воно основане на ізольованому визначенні ІМТ. По!друге, не

враховується характер розподілу жирової тканини, що має

самостійне предикторне значення у разі переважного вісце!

рального ожиріння.

У історичному аспекті слід зупинитися на методиках, ос!

нованих на оцінці антропометричних параметрів, що дозво!

ляють дати оцінку співвідношення маси жирової і безжиро!

141

вої тканин [38]. При антропометричному методі за допомогою

спеціального каліпера, що розвиває стандартний тиск, вимі!

рюють товщину шкірної складки в різних ділянках тіла (заз!

вичай в 3!7 точках). За сумою результатів розраховують про!

центний вміст жиру в організмі. У основі методу лежить

припущення, що товщина шкірної складки визначається

підшкірним шаром жиру і пропорційна вмісту жиру в

організмі, і що товщина підшкірного шару жиру в ділянках,

обраних для дослідження, відповідає його середній товщині в

організмі. Для вимірювання товщини шкірної складки шкіру

разом з прилеглими тканинами захоплюють пальцями, злег!

ка струшують, щоб в складці не опинилися захоплені м’язи, і

затискають між браншами каліпера. Щоб підвищити точність

і відтворюваність результатів, вимірювання в кожній точці

зазвичай проводять двічі. В цілому антропометричний метод

для виконання простий, дешевий і не вимагає громіздкого ус!

таткування. Проте його результати важко об’єктивізувати,

оскільки точність вимірювання залежить від навиків фахів!

ця, що проводить дослідження, і від вибору ділянок шкіри.

Велике значення має якість інструмента: він повинен бути

ретельно відкалібрований і розвивати суворо визначене за!

хоплення інструментом шкірної складки.

На результатах досліджень, що показали лінійну за!

лежність оптичної щільності тканин від товщини підшкірно!

го жирового шару і вмісту жиру в організмі, оснований метод

короткохвильової (0,76!2,5 мкм) інфрачервоної фотометрії.

При цьому за допомогою оптиковолоконного датчика, сполу!

ченого з електронним аналізатором, вимірюють співвідношен!

ня жирової і водної складових в різних ділянках тіла. Резуль!

тати досліджень з використанням даного методу неоднозначні,

особливо при великому ступені ожиріння, у зв’язку з чим не!

обхідне його подальше удосконалення.

Принцип гідростатичного методу полягає у вимірюванні

різниці маси тіла на суші і у воді, визначенні об’єму тіла, і з

огляду на це – середньої щільності тіла. Для зважування під

водою розроблено безліч різних за складністю пристроїв. У

142

простому варіанті це сталевий бак, заповнений водою, зі вста!

новленим в ньому сидінням, закріпленим на підводних вагах.

Щільність кісткової і м’язової тканини вища, а щільність жи!

рової тканини – нижча від щільності води, тому чим вищий

вміст жиру, тим нижча середня щільність тіла. За допомогою

стандартних перекладних коефіцієнтів визначають процен!

тний вміст жиру в організмі.

На тих же принципах, що і гідростатичний, оснований ме!

тод витіснення повітря. При цьому об’єм тіла оцінюють за

зміною тиску в ізольованій камері за допомогою плетизмо!

графа. Система датчиків, пов’язаних з комп’ютером, визна!

чає об’єм повітря, що витісняється при поміщенні обстежу!

ваного в спеціальну камеру. З огляду на це обчислюють

середню щільність тіла і вміст жиру в організмі.

Порівняно простим, швидким і достатньо точним методом

аналізу композиції тіла є вимірювання біоелектричного імпе!

дансу [39]. При проведенні цього дослідження необхідно, щоб

пацієнт зняв взуття і шкарпетку з однієї ноги. Покриті елект!

ропровідним гелем електроди закріплюють на стопі і руках, і

через тіло обстежуваного пропускають слабкий електрич!

ний струм. Через високий вмісту води і електролітів м’язи

проводять струм добре, а жирова тканина – гірше. Апарат

вимірює імпеданс тканин, за яким потім обчислюють такі по!

казники: абсолютну масу жиру, процентний вміст жирової

тканини в організмі, абсолютну і відносну масу безжирових

тканин, показник основного обміну, оптимальне значення

маси тіла для даного пацієнта.

За допомогою застосування рентгенівської абсорбціометрії

можливе визначення трьох структурних утворень організ!

му: безжирових м’яких тканин, жирової тканини і кісткових

елементів. Їх співвідношення оцінюють шляхом сканування

всього тіла за допомогою двох пучків рентгенівських променів

низької інтенсивності з двох різних джерел. Джерела вста!

новлюють під столом, детектори – над ним. Сканувальний

пристрій рухається уздовж тіла, обстежуваного, що лежить

на столі, і через кожних 0,5 см вимірює товщину кісткових і

143

м’якотканних структур в «зрізі» і співвідношення між ними.

Дослідження триває 10!20 хвилин, достатньо безпечне і не!

інвазивне.

Існують методики, які полягають у вимірюванні води в

організмі шляхом хімічного аналізу провідності тіла або біое!

лектричного імпедансу: оцінки калію, що утворюється природ!

ним шляхом; визначення специфічних компонентів тіла шля!

хом подвійної фотонної абсорбціметрії. Отже, точне визначення

жирової тканини в організмі вимагає відповідної техніки, яка

достатньо дорога і часто має спеціальне призначення.

У клінічній практиці для виявлення характеру розподілу

жиру прийнятнішими виявилися антропометричні вимірюван!

ня. Як такі критерії виступають показники: окружність талії і

співвідношення окружності талії (ОТ) до окружності стегон

(ОС). Окружність талії вимірюють на середині відстані від ниж!

нього краю ребрової дуги до гребеня клубової кістки, ок!

ружність стегон вимірюють на рівні вертлюгів стегнових кісток

(рис. 3.2). Ділянка тіла пацієнта, залучена у вимірювання, по!

винна бути вільна від одягу. Як вимірювальний інструмент ви!

користовують марковану сантиметрову стрічку.

Рис. 3.2.

Визначення окружності талії і стегон.

З’ясувалося, що достатньо чутливим тестом абдоміналь!

ного ожиріння служать параметри окружності талії, що пе!

ревищують 102 см у чоловіків і 88 см у жінок. Відповідно до

рекомендацій конференції з предіабету і метаболічного син!

дрому, яка проходила в 2005 році в Берліні, вимоги до цих

144

показників посилені і розміри окружності талії зменшено на

8 см. Разом з тим, необхідно брати до уваги, що навряд чи

зіставні ці розміри у представників азійської, європейської

популяцій, жителів Америки. Це було враховано в класифі!

кації Міжнародної федерації діабету. Експерти передбачили

лабільні розміри окружності талії, специфічні для кожної

етнічної групи.

Нові критерії збільшеної маси тіла за даними ІМТ для по!

пуляції Азії, розглядають нижню відлікову точку 23,0 кг/м

Оптимальними значеннями окружності талії в популяції

жителів Південної Африки, Китаю, Південної і Центральної

Америки вважаються такі показники: менше 90 см для чо!

ловіків і менше 80 см для жінок, а в популяції Японії – менше

85 см для чоловіків і менше 90 см для жінок [40].

Ідентифікація абдомінального ожиріння у конкретного

індивідуума є доцільною, оскільки саме такий тип розподілу

жирової тканини в організмі є доведеним агресивним чинни!

ком з патофізіологічних і клінічних позицій. У деяких дослід!

женнях саме такому простому показнику, як окружність

талії, надається перевага як предиктору серцево!судинного

ризику і ЦД ІІ типу [41, 42]. Розмір окружності талії є пере!

конливим доказом і засобом контролю маси тіла [43].

Індексом для розмежування абдомінального і периферич!

ного ожиріння є співвідношення окружності талія/стегна (рис.

3.3). Абдомінальний, або «яблучний», тип ожиріння характе!

ризується індексом ³0,95 у чоловіків і ³0,8 у жінок.

На даний час продовжується пошук альтернативних ант!

ропометричних методів оцінки вісцерального ожиріння. У

дослідженні Riserus U. et al. переконливо продемонстрована

цінність вимірювання сагіттального діаметра живота як ант!

ропометричного маркера інсулінорезистентності і гіперінсу!

лінемії у осіб з ожирінням [45]. Вимірювання проводиться в

положенні пацієнта лежачи із зігнутими колінами на твердій

горизонтальній поверхні. Діаметр визначається на рівні гре!

беня клубової кістки (L 4!5) як відстань від поверхні, на якій

лежить пацієнт, до передньої поверхні живота у момент

145

нормального видиху. Ділянка, в якій проводиться вимірю!

вання, повинна бути вільна від одягу. Як вимірювальний

інструмент використовується циркуль відповідного розмі!

ру. При обстеженні 60 чоловіків з ожирінням автори вияви!

ли істотний кореляційний зв’язок між сагітальним діамет!

ром живота і індексом чутливості до інсуліну, отриманим при

гіперінсулінемічному еуглікемічному клемп!тесті (при ІМТ

<30 кг/м r = –0,54, n = 26 і при ІМТ >30 кг/м

r = – 0,59, n = 34,

в обох випадках р <0,01). Тим часом, кореляція між чутливі!

стю до інсуліну й іншими антропометричними індексами (за

винятком індексу Т/С), такими, як ІМТ і окружність талії, була

значно слабша. Потенційна цінність визначення сагітального

діаметра живота підтверджується тісним зв’язком цього по!

казника з ризиком кардіоваскулярної смертності [46], проте

до числа існуючих діагностичних критеріїв даний показник

не увійшов. Доцільність визначення таких антропометрич!

них показників, як ІМТ, окружність талії і співвідношення та!

лія/стегна підтверджена спостереженнями, які довели їх зна!

чущість як предикторів загальної смертності у осіб старшого

віку [47].

Рис. 3.3.

Індекс абдомінального ожиріння.

146

Хоча антропометричні показники, такі, як ІМТ, окружність

талії і співвідношення талія/стегна надають корисну інфор!

мацію для встановлення наявності ожиріння і пропорцій аб!

домінального жиру або жиру верхньої половини тулуба, про!

те вони не дозволяють виявити накопичення порожнинного

абдомінального (вісцерального) жиру і підшкірного жиру [48].

Тому були запропоновані методики для візуалізації розподі!

лу жиру в організмі. Аргументом для впровадження мето!

дик, які дозволяють моніторувати об’єми вісцерального жиру,

стали дані про те, що особи з об’ємом вісцерального жиру

більше 100 см

мають вищу частоту ускладнень у вигляді ЦД

і ІХС [49, 50, 51, 52].

Для визначення анатомічного розподілу жиру була за!

пропонована така методика, як комп’ютерна томографія [53].

Комп’ютерна томографія розглядається як золотий стандарт

не тільки для визначення жирової тканини, але й її розподілу

в різних органах. При цьому об’єми вісцеральної і підшкірної

жирової тканини можуть бути встановлені з великою точні!

стю (з помилкою 1,2 і 0,5 % відповідно). Перші дослідження з

оцінки розподілу жиру за допомогою комп’ютерної томографії

були проведені ще в 80!х роках минулого сторіччя [54], проте

продовжувалися пізніше в 90!ті роки [55]. Можна визначити

сагітальний абдомінальний діаметр, використовуючи комп’!

ютерне абдомінальне сканування або сагітометр, розташова!

ний на животі перпендикулярно до довжини осі тулуба на

рівні клубової ості (L 4!5) у осіб в положенні лежачи на ліжку

з жорсткою підставкою. Сагітальний абдомінальний діаметр

має сильну кореляцію з об’ємом вісцерального жиру, визна!

ченого за допомогою комп’ютерної томографії. Комп’ютерне

сканування – це дороге дослідження і включає експозицію іоні!

зуючої радіації, тому не може бути рекомендоване для ру!

тинної клінічної оцінки ризику. На даний час цей метод вико!

ристовується у поєднанні з іншими, які дозволяють

візуалізувати розподіл жирової тканини.

Магніторезонансний метод забезпечує результати, подібні

до отриманих при комп’ютерній томографії, проте вдається

147

уникнути дії іонізуючої радіації – головної проблеми комп’ю!

терного багатошарового дослідження. Магніторезонансний

метод демонструє хорошу відтворюваність при оцінці загаль!

ної і вісцеральної жирової тканини [56, 57].

Останніми роками високу валідність і відтворюваність

довів метод ультрасонографії, що дозволяє оцінювати об’єм

внутрішньочеревної жирової тканини [58]. Ці вимірювання

показали кореляцію з антропометричними показниками і ус!

пішно застосовуються для прогнозу серцево!судинного ри!

зику [59, 60]. Деякі дослідження показали високу достовірну

кореляцію між загальною і інтраабдомінальною жировою тка!

ниною, яку визначають за допомогою двох методів: комп’ю!

терної томографії і ультрасонографії [61], причому ці мето!

дики застосовують навіть у дітей з ожирінням для оцінки

об’єму абдомінальної жирової тканини [62].

Оригінальну методику з використанням ультрасонографії

для вимірювання вісцерального жиру запропонували

M. Hirooka et al. [63]. Автори поставили за мету створити ме!

тод розрахунку об’єму інтраабдомінального вісцерального

жиру, використовуючи ультрасонографію. Результати дос!

лідження зіставили з даними, отриманими при визначенні цих

показників при використанні комп’ютерної томографії. У дос!

лідження було включено 87 пацієнтів (52 чоловіки і 35 жінок),

у яких була проведена як ультрасонарографія, так і комп’ю!

терна томографія, за допомогою яких відзначали вісцераль!

ний жир. Критеріями вимірювання вісцерального жиру, за

даними ультрасонографії, були такі: 1) відстань між внутрі!

шньою поверхнею абдомінального м’яза і селезінковою веною;

2) відстань між внутрішньою поверхнею абдомінального м’я!

за і задньою стінкою аорти на рівні пупка; 3) товщина шару

жиру задньої правої ниркової стінки.

Формула розрахунку: [об’єм вісцерального жиру] = 9,008

+ 1,191 ´ [відстань між внутрішньою поверхнею абдоміналь!

ного м’яза і селезінковою веною (мм)] + 0,987 ´ [відстань між

внутрішньою поверхнею абдомінального м’яза і задньої стінки

аорти на рівні пупка (мм)] + 3,644 ´ [товщина шару жиру зад!

148

ньої правої ниркової стінки (мм)]. Встановлена хороша коре!

ляція між об’ємом вісцерального жиру, розрахованого за

формулою, і об’ємом жиру, визначеного за допомогою комп’!

ютерної томографії. Автори роблять висновок про те, що дос!

лідження об’єму вісцерального жиру за допомогою ультра!

сонографії забезпечує результати, зіставні з методом

комп’ютерної томографії, і може бути корисним методом в

клінічній практиці.

Ехокардіографія може бути використана для виявлення

епікардіальної жирової тканини, яка належить до вісцераль!

ного типу жиру. Епікардіальна жирова тканина розташовуєть!

ся навколо серця, переважно на стінці правого шлуночка і

верхівці лівого шлуночка, а також навколо передсердя. У

статті G. Iacobellis, et al. [64] представлено обгрунтування оці!

нки епікардіального жиру як одного з маркерів вісцерального

ожиріння, що знайшло віддзеркалення як в експерименталь!

них, так і клінічних дослідженнях. Так, експериментальні дос!

лідження на свинях показали, що епікардіальна жирова тка!

нина може розглядатися як важливий індикатор метаболічного

ризику [65]. Рівень вільних жирних кислот, які секретуються

епікардіальною жировою тканиною, вдвічі вищий, ніж в при!

нирковому жировому депо [65]. Жирові відкладення навколо

серця не корелюють з віком, що було показано в автопсійному

дослідженні на людях [66]. Це можна пояснити процесами ем!

бріогенезу, дійсно епікардіальний жир і інтраабдомінальний

жир походять з бурої жирової тканини.

Для візуалізації вісцеральної жирової тканини пропо!

нується метод трансторакальної ехокардіографії в М!режимі

[67]. Проведено обстеження 60 здорових осіб (29 жінок, 31 чо!

ловік) з широким діапазоном ІМТ. Кожному обстежуваному

проводили трансторакальну ехокардіографію і магніторезо!

нансну візуалізацію товщини епікардіального жиру правого

шлуночка з однієї і тієї ж позиції. Вимірювали також антро!

пометричні індекси. Автори встановили, що у осіб з абдомі!

нальним ожирінням визначилася вища товщина епікардіаль!

ного жиру, ніж у осіб з периферичним розподілом жиру: 9,97

149

± 2,88 vs 4,34 ± 1,98 (р = 0,005) і 7,19 ± 2,74 vs 3,43 ± 1,64 (р =

0,004) у чоловіків і жінок відповідно. Регресійний аналіз пока!

зав високу кореляцію між епікардіальною жировою ткани!

ною і окружністю талії, а також об’ємом вісцеральної жиро!

вої тканини при магніторезонансній візуалізації. «Сліпий

метод» за участю незалежних фахівців, які не були ознайом!

лені з результатами антропометричних показників, проде!

монстрував хорошу зіставність пропонованої методики з маг!

ніторезонансним дослідженням. Автори роблять висновок,

що за допомогою ехокардіографії оцінка епікардіального

жиру є реальним, валідним і простим методом виявлення

вісцеральної жирової тканини. Проте необхідні подальші дос!

лідження для встановлення можливої асоціації між епікар!

діальною жировою тканиною та метаболічним і біохімічним

параметрами. Разом з тим, є переконливі докази, що ок!

ружність талії позитивно корелює із змістом абдомінального

жиру і виступає як кардіометаболічний ризик [41, 42].

Для оцінки варіанту ожиріння запропоновано біопсію жи!

рової тканини, яка дозволяє виділити гіпертрофічні і гіпер!

пластичні форми ожиріння. При гіпертрофічному типі

кількість адипоцитів нормальна, а збільшення маси тіла

відбувається в результаті збільшення в кожному адипоциті

розміру жирової тканини [68]. Для цього типу ожиріння ха!

рактерні збільшення середнього діаметра адипоциту,

збільшення маси тіла в 3!3,3 раза, пізня клінічна маніфеста!

ція. Гіперпластичний тип ожиріння відрізняється великою

кількістю адипоцитів, порівняно нормальними розмірами,

при цьому маса тіла збільшується на 100 %.

Таким чином, для діагностики ожиріння запропоновано

багато методик, деякі з них вимагають спеціального техніч!

ного обладнання, дорогі, не прийнятні для рутинної клінічної

практики і можуть бути використані для спеціальних науко!

вих цілей. Відповідно до сучасних класифікацій метаболіч!

ного синдрому критеріями ожиріння і типу розподілу жиро!

вої тканини служать такі параметри: індекс маси тіла,

окружність талії, співвідношення талія/стегна.

150

ЛІТЕРАТУРА

1. Kylin E. Studien ьber das Hypertonie!Hyperglykamie!

Hyperurikдmie syndrom // Zentralblatt fьr innere Medizin. – 1923. –

Vol. 44. – P. 105!125.

2. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease //

Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1595!1607.

3. Kaplan N.M. The deadly quartet. Upper body obesity, glucose

intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern.

Med. 1989. – № 149. – P. 1514!1520.

4. De Fronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted

syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia

and atherosclerotie cardiovascular disease // Diabets care. – 1991. –

Vol. 14. – P. 173!194.

5. Meigs J.B. Invited commentary: insulin resistance syndrome?

Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all? Factor

analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors //

Amer. J. Epidemiology. – 2000. – Vol. 152. – P. 908!911.

6. Shen B. J., Todaro J.F., Niaura R. et al. Are metabolic risk factors

one unified syndrome? Modeling the structure of the metabolic

syndrome X // Amer. J. Epidemiology. – 2003. – Vol. 157. – P. 701!711.

7. Himes J.H., Bouchard C. Do the new Metropolitan Life Insurance

weight!height tables correctly assess body fram and body fat

relationships? // Am. J. Public Health. – 1985. – Vol. 75. – P. 1076!1079.

8. Vague L. La differentiation sexuelle factor determinates formes

de l’obesite // La Press Mediceele. – 1947. – №55. – P. 339!340.

9. Alberti K.G. Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification

of diabetes mellitus and its complication. Part 1. Diagnosis and

classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO

consultation. // Diabet. Med. – 1998. – Vol. 15. – P. 539!553.

10. Balkau B., Charles M.A., The European Group Study of Insulin

Resistance (EGIR). Comment on the provision report from the WHO

consultation // Diabet. Med. – 1999. – Vol. 16. – P.442!443.

11. Executive summary of the third report of the National Cholesterol

Education Program (NCEP) Expert panel on detection, evaluation and

treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel

III) // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486!2497.

12. American College of Endocrinology: insulin resistance syndrome

(Position Statement) // Endocr. Pract. – 2001. – Vol. 9 (Suppl. 2). – P. 9!21.

13. Guidelines on diabetes, pre!diabetes and cardiovascular diseases //

EASD/ESC. – 2007. – P. S16.

151

14. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance

syndrome? Different names, different concepts and different goals //

Endoclinol. Metab. Clin. N. Am. – 2004. – Vol. 33. – P. 283!303.

15. WHO obesity: preventing and managing the global epidemic.

WHO Technical report Series number 894. Geneva: WHO. – 2000.

16. Flegal K.M., Carroll M.D., Kuczmarski R.J. et al. Overweight and

obesity in the United States prevalence and trends 1960!1994 // Int. J.

Obes. Retal. Metab. Disord. – 1998. – №22. – P. 39!47.

17. Ogden C.L., Flegal K.M., Carroll M.D. et al. Prevalence and trends

in overweight among US children and adolescents, 1999!2000 // JAMA. –

2002. – Vol. 288. – P. 1728!1732.

18. Mokdad A.H., Bowman B.A., Ford E.S. et al. The continuing

epidemics of obesity and diabetes in the United States // JAMA. – 2001. –

№286. – P. 1195!1200.

19. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.L. et al. Prevalence and trend

in obesity among US adults 1999!2000 // JAMA. – 2002. – Vol. 288. –

P. 1723!1727.

20. Hedley A.A., Ogden C.L., Jonson C.L. et al. Overweight and obesity

among us children, adolescents and adults. 2001!2002 // JAMA. – 2002. –

Vol. 291. – P. 2847!2850.

21. Eckel R.H., Jork D.A., Rossner S. et al. American Heart Association.

Prevention Conference VII: obesity, a worldwide epidemic related to

heart disease and stroke: executive summary // Circulation. – 2004. –

Vol. 110. – P. 2968!2975.

22. Heart disease and stroke statistics 2007 Update At a Glance. Our

guide to current statistics and the supplement to Heart and Stroke Facts //

American Heart Association. American stroke Association.

23. Wolf A.M., Coldity G.A. Current estimates of the economic cost of

obesity in the United States // Obes. Res. – 1998. – № 6 (2). – P. 97!106.

24. Seidell C. Obesity in Europe // Obes. Res. – 1995. – Vol. 3 (Supll. 2). –

P. 89!93.

25. Engeland A., Bjorge T. Sogaard A.J. Body mass index in adolescence

in relation to total mortality: 32 year follow!up of 227.000 Norwegian

boys and girls // Am. J. Epidemiol. – 2003. – Vol. 157. – P. 517!523.

26. Popkin B.M., Gordon!Larsen P. The nutrition transition

worldwide obesity dynamics and their determinants // Int. J. Obes.

Relat. Metab. Disord. – 2004. – Vol. 28 (Supll. 3). – P. 2!9.

27. Бутрова С.А. Ожирение (этиология, патогенез, классификация) //

Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / Под

ред. И.И. Дедова. – М.: Медицина, 2000. – С. 12!13.

28. Коваленко В.М. Харчування і хвороби системи кровообігу: со!

ціальні і медичні проблеми // Нова медицина. – 2004. – №3 (14). – С. 12!16.

152

29. National Task Force on Treatment of obesity. Overweight, obesity

and health risk // Arch. Intern. Med. – 2000. – № 160. – P. 898!904.

30. Visscher T.L.S., Seidel J.C. The public health impact of obesity //

Ann. Rev. Public Health. – 2001. – Vol. 22. – P. 355!375(abstract).

31. James W.P.T., Rigby N., Leach R. The obesity epidemic, metabolic

syndrome and future prevention strategies // Eur. J. Cardiovasc. Prev.

Rehabil. – 2004. – Vol. 11. – P. 3!8.

32. World Health Organization. Controlling the Global Obesity

Epidemic. Geneva: World Health Organization. – 2002. – 21р.

33. James W.P.T., Jackson!Leach R., Ni Mhurchu C. et al. Overweight

and obesity (high body mass index) In: Ezzati M., Lopes A.D., Rodgers A.

et al. Comparative quantification of health risks: global and regional

burden of disease attributable to selected major risk factors. Geneva,

WHO. – 2004. ! Vol. 1 – P. 497!596.

34. Friedrich M.J. Epidemic of obesity expands its spread to

developing countries // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 1382!1386.

35. Kopelman P.G. Obesity as a medical problem // Nature. – 2000. –

Vol. 404. – P. 635!643.

36. Bray G.A. Medical Consequences of Obesity // J.Clin. Endoclinol.

Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 2583!2589.

37. Ожирение / Под ред. Белякова Н.А., Мазурова В.Н. – Санкт!

Петербург: Дом СПбМАПО, 2003. – С. 123!125.

38. Бессесен Д.Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. Профи!

лактика. – Москва: БИНОМ, 2004. – 239 с.

39. Lukasky H.Z., Johnson P.E., Bolonchur W.W. et al. Assessment of

fat free mass using bioelectrical impedance measurements of human

body // Am J. Clin. Nutr. – 1985. – Vol. 41. – P. 810!817 (Abstract).

40. The Examination Commithee of Criteria for «Obesity disease» in

Japan; Japan society for the Study of Obesity. New criteria for «Obesity

disease» in Japan // Circ. – 2002. – Vol. 66. – P. 987!992.

41. Han T.S., van Leer E.M., Seidell J.C. et al. Waist circumference

action levels in the identification of cardiovascular risk factors:

prevalence study in a random sample. // BMJ. – 1995. – Vol. 311. –

P. 1401!1405.

42. Wei M., Gaskill S.P., Haffner S.M. et al. Waist circumference as the

best predictor of noninsulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)

compared to body mass index, waist/hip ratio and other anthropometric

measurements in Mexican Americans: a 7!year prospective study //

Obes. Res. – 1997. – № 5. – P. 16!23 (Abstract).

43. Lean M.E., Han T.S., Morrison C.E. Waist circumference as a

measure for indicating need for weight management // BMJ – 1995. –

Vol. 311. – P. 158!161.

153

44. Ferrannini E., Natali A., Bell P. et al. Insulin resistance and

hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin

Resistance (EGIR). // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 100. – P. 1166!1173.

45. Riserus U., Arnlov J., Brismar K. et al. Sagittal abdominal diameter

is a strong anthropometric marker of insulin resistance and

hyperinsulinemia in obese men. // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. –

P. 2041!2046.

46. Ohrvall M., Berglund L., Vessby B. Sagittal abdominal diameter

compared with other anthropometric measurements in relation to

cardiovascular risk. // Int I. Obes. – 2000. – Vol. 24. – P. 497!501.

47. Vischer T.L., Seidell J.C., Molarias A. et al. A comparison of body

mass index, waist!hip ratio and waist circumference as predictors of

all!cause mortality among the eldery: the Rotterdam study // Int

J. Obes. Relat. Metab. Dis. – 2001. – Vol. 25. – P. 1730!1735.

48. Bonora E., Micciolo R., Ghiatas A.A. et al. Is it possible to derive a

reliable estimate of human visceral and subcutaneous abdominal adipose

tissue from simple anthropometric measurements? // Metabolism. –

1995. – Vol. 44. – P.1617!1625.

49. Peiris A.N., Sothmann M.S., Hoffmann R.G. et al. Adiposity, fat

distribution and cardiovascular risk // Ann Intern Med. – 1989. –

Vol. 110. – P. 867!872.

50. Nakamura T., Tokunaga K., Shimomura I. et al. Contribution of

visceral fat accumulation to the development of coronary artery disease

in non!obese men. // Atherosclerosis. – 1994. – Vol. 107. – P. 239!246.

51. Caprio S., Hyman L.D., Mc!Carthy S. et al. Fat distribution and

cardiovascular risk factors in obese adolescent girls: importance of the

intraabdominal fat depot // Am J. Clin. Nutr. – 1996. – Vol. 64. – P. 12!

17.

52. Albu J.B., Kovera A.J., Johnson J.A. Fat distribution and health in

obesity // Ann. N. J. Acad. Sci. – 2000. – Vol. 904. – P. 491!501.

53. Tokunaga K., Matsuzawa Y., Ishikawa K. et al. A novel technique

for the determination body fat by computer tomography // Int. J. Obes.

– 1983. – № 7. – P. 437!44.

54. Dixon A.K. Abdominal fat assessed by computer tomography: sex

difference in distribution // Clin. Kadiol. – 1983. – Vol. 34. – P. 189!191.

55. Koester R.S., Hunter G.R., Snyder S. et al. Estimation of

computerized tomography derived abdominal fat distribution // Int J.

Obes. Relat. Metab. Disord. – 1992. – № 16. – P. 543!554.

56. Sharma R.C., Kramsch D.M., Lee P.L. et al. Quantitation and

Cocolization of regional body fat distribution: a comparison between

magnetic resonance imaging and somatometry // Obes. Res. – 1996. –

№ 4. – P. 167!178.

154

57. Gronemeyer S.A., Steen R.G., Kauffman W.M. et al. Fat adipose

tissue (FAT) assessment by MRI // Magn. Reson. Imaging. – 2000. –

№ 18. – P. 815!818.

58. Stock R.P., Wink O., Zelissen P.M. et al. Validity and reproducibility

of ultrasonography for the measurement of intra!abdominal adipose

tissue // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2001. – № 25. – P. 1345!1351.

59. Ribeiro!Filho F.F., Faria A.N., Kohlmann O.Jr. et al.

Ultrasonography for the evaluation of visceral fat an cardiovascular

risk // Hypertension. – 2001. – Vol. 38. – P. 713!717.

60. Leite C.C., Wajchenberg B.L., Radominski R. et al. Intra!abdominal

thickness by ultrasonography to predict risk factors for cardiovascular

disease and its correlation with anthropometric measurements //

Metabolism. – 2002. – Vol. 51. – P. 1034!1040.

61. Armellini F., Zamboni M. Robbi R. et al. Total and intra!abdominal

fat measurements by ultrasound and computerized tomography // Int.

J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1993. – № 17. – P. 209!214.

62. Ferrozzi F., Zuccoli G., Tognini G., et al. An assessment of abdominal

fatty tissue distribution in obese children. A comparison between

echography and computer tomography // Radiol. Med. (Torino). – 1999.

– Vol. 98. – P. 490!494.

63. Hirooka M., Kumagi T., Kurose K. et al. A Technique for the

Measurement of Visceral Fat by Ultrasonography: Comparison of

Measorement by Ultrasonography and Computer Tomography //

Internal. Med. – 2005. – Vol. 44. – P. 794!799.

64. Jacobellis G., Assael F., Ribaudo M.C. et al. Epicardial Fat from

Echocardiography: A New Method for Visceral Adipose Tissue //

Prediction Obesity Research. – 2003. – № 11. – P. 304!310.

65. Marchington J.M., Mattacks C.A., Pond C.M. Adipose tissue in the

mammalian heart and pericardium: structure, fetal development and

biochemical properties // Comp. Biochem. Physiol. – 1989. – Vol. 94. –

P. 225!232.

66. Schejbal V. Epicardial fatty tissue of the right ventricle:

morphology, morphometry, and functional significance // Pneumologic. –

1989. – Vol. 3. – P. 490!499.

67. Janssen I., Hcymsfield S.B., Allison D.B. et al. Body mass index and

waist circumference independently contribute to the prediction of

nonabdominal, abdominal subcutaneous and visceral fat // Am. J. Clin

Nutr. – 2002. – Vol. 75. – P. 683!688.

68. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Классические и современные пред!

ставления об ожирении // Ожирение (клинические очерки) / Под

ред. Барановского А.Ю., Ворохобиной Н.В. –Санкт!Петербург: Диа!

лект, 2007. – С. 67!87.

155

РОЗДІЛ 4

ПОРУШЕННЯ, ЩО СУПРОВОДЖУЮТЬСЯ

ОЖИРІННЯМ

4.1. Патологія гіпоталамо=гіпофізарної системи

Гіпоталамус, представлений комплексом з більше як 30

пар ядер в медіобазальному відділі діенцефальної ділянки

головного мозку і розташований в основі черепа, і гіпофіз

розділені анатомічно, але функціонують як єдина інтегрова!

на система [1, 2, 3, 4, 5]. Гіпоталамус складається з сітки ней!

ронів, що тягнуться від середнього до переднього мозку, і є

основним координуючим і регулюючим центром нейроендок!

ринної регуляції. До нього йдуть волокна сенсорних нейронів

від всіх рецепторів вісцеральних органів, а також від смако!

вих і нюхових рецепторів. З гіпоталамуса через довгастий і

спинний мозок здійснюється регуляція вегетативних

функцій, тут розташовані центри регуляції апетиту, спраги

і сну. Гіпоталамус контролює процеси метаболізму і темпе!

ратуру тіла, а через гіпофіз регулює секрецію гормонів пе!

риферичних ендокринних залоз. Тісний функціональний зв’я!

зок гіпоталамуса з гіпофізом дозволяє розглядати їх як

єдиний гіпоталамо!гіпофізарний комплекс.

З медіальної ділянки гіпоталамуса виходить ніжка, яка

сполучає гіпоталамус з аденогіпофізом і нейрогіпофізом. Вона

являє собою стебло, що складається з аксонів гіпоталамічних

нейронів і рясно обплетене кровоносними судинами. У пе!

редній частині цієї ніжки, що називається серединним підви!

щенням гіпофіза, закінчуються відростки багатьох нейронів

гіпоталамуса. З цих відростків вивільняються гормони, які

потрапляють до передньої частки гіпофіза (аденогіпофіза).

156

Нейрогормони гіпоталамуса стимулюють або інгібують

вивільнення гормонів передньою часткою гіпофіза і назива!

ються, відповідно, рилізинг!гормонами (ліберинами) або

інгібуючими гормонами (статинами). Гормони, що вивільня!

ються передньою часткою гіпофіза, впливають на роботу

інших ендокринних залоз, регулюючи таким чином безліч

процесів, які забезпечують життєдіяльність організму.

Між аденогіпофізом і гіпоталамусом існує зворотний зв’я!

зок, за допомогою якого аденогіпофіз може модулювати сиг!

нали, що виникають в гіпоталамічних центрах.

Передня залозиста частина гіпофіза (аденогіпофіз) скла!

дає близько 80 % його маси і в ембріогенезі розвивається з

кишені Ратке. Задня невральна частина гіпофіза (нейро!

гіпофіз) є продовженням гіпоталамуса, тут вивільняються в

кров вазопресин (антидіуретичний гормон ) і окситоцин, який

стимулює скорочення гладкої мускулатури матки.

Клітини аденогіпофіза, залежно від їх гістохімічного зафар!

бовування, поділяються на ацидофільні, базофільні і хромо!

фобні. Ацидофільні клітини представлені соматотрофами, що

продукують соматотропний гормон (СТГ), і лактотрофами,

які секретують пролактин (ПРЛ). До базофільних клітин на!

лежать тиротрофи і кортикотрофи, які секретують, відпові!

дно, тиротропін (тиреоїдостимулювальний гормон (ТСГ), ти!

реотропний гормон (ТТГ)) і АКТГ, а також гонадотрофи, які

виробляють лютеїнізуючий (ЛГ) і фолікулостимулювальний

гормони (ФСГ). Хромофобні клітини аденогіпофіза виробля!

ють сигнальні молекули, які забезпечують ефективний ме!

ханізм синхронізації внутрішньогіпофізарних електричних і

кальцевих сигналів.

До пептидних гормонів гіпоталамуса, що надходять у во!

рітну систему гіпофіза, належать: 1) тиреоліберин або ти!

ротропін!рилізинг!гормон (ТРГ), стимулюючий секрецію ТТГ

і ПРЛ; 2) гонадоліберин, який стимулює секрецію ЛГ і ФСГ;

3) кортиколіберин або кортикотропін!рилізинг!гормон (КРГ),

який стимулює секрецію АКТГ, меланоцитостимулювального

гормону (МСГ) і b!ліпотропіну; 4) соматоліберин, який сти!

157

мулює секрецію СТГ; 5) соматостатин, що пригнічує секре!

цію СТГ і меншою мірою ТТГ; 6) дофамін, що пригнічує секре!

цію ПРЛ.

Регуляція секреції ТТГ, АКТГ, ЛГ і ФСГ здійснюється та!

кож системою зворотного зв’язку, який полягає в тому, що

вказані гормони стимулюють секрецію гормонів в залозах!

мішенях, а гормони залоз!мішеней пригнічують секрецію

відповідних гормонів аденогіпофіза. Наприклад, підвищення

рівня кортизолу в крові гальмує секрецію АКТГ, такі ж зв’яз!

ки існують між тиреоїдними гормонами і ТТГ, між статевими

і гонадотропними гормонами.

Гормони периферичних ендокринних залоз можуть зміню!

вати не тільки секрецію відповідних тропних гормонів адено!

гіпофіза, але в систему зворотного зв’язку включається гіпо!

таламус, в якому є чутливі до гормонів залоз!мішеней

рецепторні зони. Специфічно зв’язуючись з циркулюючими в

крові гормонами і змінюючи у відповідь реакцію залежно від

концентрації гормонів, рецептори гіпоталамуса передають

свій ефект у відповідні центри, які виділяють гіпоталамічні

гіпофізотропні гормони. Так, надлишок естрогену пригнічує

секрецію як ЛГ, ФСГ, так і гонадоліберину.

Виділення гіпофізотропних гормонів в гіпоталамусі регу!

люється системою нейротрансмітерів, які можуть мати на

функцію нейросекреторной клітини або збудливий, або при!

гнічувальний вплив. У серединному підвищенні гіпоталаму!

са виявлені різні нейротрансмітери: катехоламіни, індоламі!

ни, ацетилхолін, гістамін і g!аміномасляна кислота, тут же

виявлені і ферменти, які беруть участь в їх синтезі і мета!

болізмі.

Доведена присутність в гіпоталамусі нейропептидів, ве!

лика кількість яких є в шлунково!кишковому тракті, в кліти!

нах дифузної нейро!ендокринної системи (апудоцитах), сек!

реторних кардіоміоцитах, юкстагломерулярному комплексі

нирок, острівцях Лангерганса. Ці речовини діють не через

кровотік, як ліберини і статини, а паракринно на сусідні цен!

три пригорбків або в режимі синаптичних пептидних нейро!

158

трансмітерів в гіпоталамусі та інших відділах центральної

нервової системи.

Порушення гормонального зв’язку між гіпоталамусом і

жировою тканиною розкриті в середині 1990!х років. Ці по!

рушення змінюють харчову поведінку хворих, їх психологію

і вибір певного способу життя. У гіпоталамусі відкриті спе!

цифічні центри, які регулюють об’єм жирової тканини як за

рахунок зміни спрямованості біохімічних процесів, так і за

рахунок регуляції апетиту. Разом з підтвердженням локалі!

зації центру голоду (апетиту) і центру насичення (відповідно

у вентролатеральних і вентромедіальних ядрах гіпоталаму!

са), з’явилися дані про те, що в гіпоталамусі сконцентровані

нейрони, які мають рецептори лептину і синтезують нейро!

пептид Y, a!меланоцитостимулювальний гормон та інші ней!

ропептиди і гормони, а також їх рецептори. Вони прямо впли!

вають на гіпоталамічні центри, викликаючи відчуття голоду і

знижуючи витрату енергії (нейропептид Y, галанін, орекси!

ни) або відчуття насичення з підвищенням витрачання енергії

(меланокортин a!меланоцитостимулювальний гормон, холе!

цистокінін, ендогенні опіоїди, кортиколіберин та ін.).

Гіпоталамічними є ті клінічні синдроми, причиною розвит!

ку яких є анатомічні і функціональні порушення гіпоталаму!

са. Анатомічні зміни гіпоталамуса, які можуть бути уродже!

ними або набутими, зустрічаються порівняно рідко. Частота

ж функціональних порушень гіпоталамуса на даний час дос!

татньо велика і продовжує збільшуватися [6]. Це пов’язують

із зростаючими психоемоційними навантаженнями, екологі!

чною і медикаментозною алергізацією, висококалорійним хар!

чуванням, гіподинамією та іншими негативними рисами сьо!

годення.

Функції гіпоталамуса можна розділити на два види: участь

в регуляції секреції гормонів гіпофіза і участь в регуляції

позагіпофізарних процесів. До останніх належать терморе!

гуляція, поведінка, сон, багато процесів, які регулює вегета!

тивна нервова система (стан серцево!судинною, дихальної,

видільної та інших систем), а також харчова і питна поведін!

159

ка. До категорії нейроендокринних синдромів належать ті

гіпоталамічні порушення, які супроводжуються симптома!

тикою ендокринного або комбінованого характеру. Дисфунк!

ція гіпоталамуса часто імітує первинну гіпофізарну патоло!

гію, точну межу між ними іноді провести досить складно,

особливо з урахуванням того, що на даний час відсутні мето!

ди визначення вмісту гіпоталамічних рилізинг!гормонів в пе!

риферичній крові, а вимірювання концентрації гормонів в

портальній вені гіпоталамуса неможливе технічно (із анато!

мічних причинах).

Ендокринні порушення, пов’язані з пухлинами гіпотала!

муса, в більшості випадків обумовлені дисфункцією тих не!

рвових елементів, які необхідні для нормального функціону!

вання гіпофіза. Проте пухлини гіпофіза (гамартоми)

проявляються ефектами, пов’язаними не з руйнуванням не!

рвової тканини, а з підвищенням продукції рилізинг!факторів.

Гамартоми є надмірним скупченням частково дезорієнтова!

них гліальних і гангліонарних клітин або ділянки незміненої

нервової тканини неправильної локалізації [1]. Гамартоми, що

супроводжуються передчасним статевим розвитком, скла!

даються з інкапсульованих вузликів, прикріплених до зад!

нього гіпоталамуса між передньою частиною соскоподібного

тіла і задньою ділянкою сірого горба. У дослідженні з 121 про!

веденої підряд аутопсій в 21 випадку були виявлені вузли!

кові проекції сірого горба в задній латеральній частині гіпо!

таламуса [7]. Ці вузлики були віднесені до «гамартоїдних»

утворень, а не до справжніх гамартом, оскільки вони були

зміщеною туберальную тканиною без явного збільшення або

дезорієнтації клітин. На відміну від справжніх гамартом, вони

були інтегральною частиною гіпоталамуса. У хворих цієї гру!

пи спостерігалась підвищена частота множинних ендокрин!

них порушень і пухлин, що ставить питання про можливу

нейроендокринну функцію гамартоїдних вузликів.

Крім пухлин, причинами нейроендокринних уражень гіпо!

таламуса є травми (вогнепальні поранення, інтракраніальна

гіпертензія, кровотечі, переломи основи черепа та ін.); запа!

160

лення (менінгіт, енцефаліт, малярія, саркоїдоз та ін.); судин!

на патологія (розрив аневризми артерій, мікрокрововиливи,

ішемічні пошкодження), а також пошкодження, пов’язані з

опромінюванням через внутрішньочерепні новоутворення,

раку носоглотки і верхньощелепних пазух. Дисфункція гіпо!

таламуса може призводити як до кількісної, так і до якісної

зміни гормонів гіпофіза. Зниження секреції останніх вияв!

ляється гіпопітуїтаризмом, хоча його вираженість зазвичай

менша, ніж при первинному ураженні гіпофіза.

Гіпоталамічний гіпогонадизм визначають як порушення

функції гіпофіза і статевих залоз унаслідок недостатності го!

надотропіну. Його прояви варіюють залежно від того, вини!

кають вони до початку пубертатного періоду або після нього.

Препубертатний гіпоталамічний гіпогонадизм зумовлює

відсутність нормального статевого дозрівання, а у дівчаток і

первинну аменорею. При цьому можливі симптоми, пов’язані

з дефіцитом інших гіпофізарних гормонів. У деяких хлопчиків

характерною ознакою патології є аносмія або гіпосмія. Ці сим!

птоми формують синдром Каллманна або ольфакторно!гені!

тальну дисплазію, яка може супроводжуватися іншими не!

врологічними порушеннями, зокрема, кольоровою сліпотою і

глухотою унаслідок ураження слухового нерва. Постпубер!

татний гіпоталамічний гіпогонадизм у жінок виявляється

вторинною аменореєю, іноді у поєднанні з безпліддям. Амено!

рея часто супроводжується зміною маси тіла – як знижен!

ням (цей стан вельми поширений у балерин і спортсменок),

так і різким збільшенням.

Пов’язаний з ураженням гіпоталамуса дефіцит гормону

росту може бути ізольованим або поєднуватися з недостат!

ністю інших гормонів передньої частки гіпофіза. Найчастішою

причиною СТГ!недостатності у дорослих є пухлини гіпота!

ламо!гіпофізарної ділянки, а також наслідки хірургічного і

променевого їх лікування.

Гіпоталамічний гіпотиреоз, що позначається як третинний,

є захворюванням, пов’язаним з низькою продукцією ТТГ і за!

пізнілою реакцією на тиротропін!рилізинг гормон. Гіпотала!

161

мічний гіпотиреоз може виявлятися як ізольоване захворю!

вання, але у дітей він частіше супроводжується недостатні!

стю секреції гонадотропних гормонів, СТГ і/або АКТГ.

Зниження секреції АКТГ унаслідок патологічних змін в

гіпоталамусі зустрічається рідше, ніж зниження секреції

інших гормонів передньої частки гіпофіза, проявляючись як

самостійно, так і у поєднанні з порушенням секреції інших

гормонів.

Невелике пошкодження ізольованих ділянок гіпоталаму!

са може виявлятися ізольованою симптоматикою гормональ!

ного порушення, тобто за відсутності чітких нейровегетатив!

них ознак. Прикладом може бути нецукровий діабет,

зумовлений пошкодженням ядер переднього гіпоталамуса.

Підвищений ліпогенез і надлишок маси тіла може мати

місце при синдромі Пархона, в основі якого лежить неадек!

ватно збільшена секреція вазопресину. Ожиріння при дано!

му захворюванні може бути місцевим, за рахунок внутріш!

ньоклітинної гіпергідратації і значної затримки в організмі

рідини. Проте коли пухлина порушує роботу аркуатного ядра

та інших елементів гіпоталамуса, що відповідають за ліпос!

тат, можливе формування справжнього ожиріння.

Нейроендокринні і нейрометаболічні порушення, пов’я!

зані з патологією гіпоталамуса, спостерігаються і за відсут!

ності анатомічних ознак його патології, що вважається ре!

зультатом змін нейрохімічних процесів. При цьому

дисфункція гіпоталамуса може призводити не тільки до

гіпопітуїтаризму, але і до посилення секреції гіпофізарних

гормонів, що реєструються, головним чином, відносно АКТГ,

пролактину, СТГ і вазопресину. Так, більшість порушень,

які спостерігаються при хворобі Іценка!Кушинга (втрата

циркадного ритму кортикостероїдів, відсутність їх реакції

на стрес та ін.), пояснюються функціональними змінами гіпо!

таламічних механізмів регуляції секреції стероїдів. Первин!

на роль нервових порушень центрального генезу в патоге!

незі хвороби Іценка!Кушинга підтверджується рецидивами

хвороби після аденомектомії, а також позитивними резуль!

162

татами лікування деяких пацієнтів з цим захворюванням

ципрогептадином, який впливає на серотонінергічні рецеп!

тори гіпоталамуса, а не гіпофіза. Таким чином, не виклю!

чається факт існування двох типів хвороби Іценка!Кушин!

га, один з яких має гіпофізарний генез, а інший – зумовлений

надмірною секрецією кортиколіберину. Відповідь на це пи!

тання може дати розробка чутливого специфічного методу

визначення КРГ в крові.

Пролактин є єдиним гіпофізарним гормоном, у якого ос!

новне регулювання гіпоталамусом здійснюється шляхом

зміни продукції інгібувального гормону, яким є дофамін.

Підвищення рівня ПРЛ і пов’язані з ним симптоми спостері!

гаються у хворих за відсутності аденоми гіпофіза (пролакти!

номи) і виключенні інших причин порушення дофамінергіч!

ного контролю, що прийнято позначати терміном «ідіопатична

гіперпролактинемія» і пов’язувати з гіпоталамічними пору!

шеннями. Провідну роль цих порушень в походженні гіпер!

пролактинемії підтверджує підвищення рівня ПРЛ, яке спо!

стерігають у хворих з первинним гіпотиреозом, пов’язаним

із збільшенням синтезу ТРГ, який, крім стимуляції секреції

ТТГ, збільшує вироблення в гіпофізі ПРЛ.

Залежно від рівня пошкодження, віку, статі і багатьох

інших умов, що не завжди ідентифікуються, формуються

клінічні симптомокомплекси, що мають різні ендокринно!

обмінні порушення, і що вкладаються в поняття «гіпотала!

мічний синдром», найбільш типовим проявом якого є ожирі!

ння. З ураженням гіпоталамуса можна пов’язати і

різноманітні симптоми, які спостерігають при описаних ниж!

че генетичних синдромах, що супроводжуються ожирінням.

На частку пухлин аденогіпофіза доводиться близько 10 %

всіх внутрішньочерепних новоутворень, найчастіше (80 %

випадків) зустрічаються доброякісні пухлини [8]. З огляду на

гістологічні особливості, гіпофізарні пухлини підрозділяють!

ся на аденоми і краніофарингіоми, а за функціональною ак!

тивністю – на ті, що функціонують і не функціонують. Впро!

довж багатьох років аденоми гіпофіза поділяли на

163

хромофобні, які ототожнювали з тими, що не функціонують,

і хромофільні, включно еозинофільні (з клінікою акромегалії)

і базофільні (з клінікою гіперкортицизму). На даний час та!

кий цитохімічний поділ вважається недоцільним, оскільки

встановлено, що гістологічна картина різних ділянок однієї і

тієї ж пухлини часто неоднакова. Крім того, у хворих з акро!

мегалією і синдромом Кушинга пухлини нерідко виявляють!

ся хромофобними, а у хворих з хромофобними аденомами

часто має місце гіперсекреція пролактину [1].

Нефункціонуючі пухлини, що поволі ростуть, можуть не

супроводжуватися клінічною симптоматикою і її виявляють

при аутопсії. Пухлини гіпофіза, що швидко ростуть, зазви!

чай провляються ознаками, пов’язаними із збільшенням маси

тканини в турецькому сідлі, при цьому гіперсекреція гормо!

ну не супроводжується клінічною симптоматикою. Мож!

ливість розвитку клінічного симптомокомплексу, зумовлено!

го надмірною продукцією гормону, як правило, створюють

функціонуючі пухлини, що поволі ростуть. До функціоную!

чих пухлин відносять 70!80 % аденом гіпофіза, причому

більшість з них є пролактиномами [9]. Рідше зустрічаються

пухлини, які секретують АКТГ (кортикотропіноми) і СТГ (со!

матотропіноми), до таких, що зустрічається рідко, належать

пухлини з підвищеною продукцією тиротропного гормону і

гонадотропінів. Як гормонально!активні, так і гормонально!

неактивні пухлини можуть проявлятися симптомами, харак!

терними для об’ємного утворення головного мозку: головним

болем, порушеннями зору, гідроцефалією та ін. Ці ознаки ха!

рактерні для хворих з великими інтраселярними пухлинами

(>1 см в діаметрі) і екстраселярними утвореннями менших

розмірів.

Ендокринні порушення у хворих з пухлинами аденогіпо!

фіза можуть бути пов’язані, перш за все, з гіперпродукцією

гормонів. Клінічні симптомокомплекси, зумовлені пролакти!

номою і кортикотропіномою, описані нижче. Гіперсекреція

СТГ у дітей призводить до гігантизму, а у дорослих викликає

акромегалію. Збільшення маси тіла спостерігається приблизно

164

у однієї третини хворих з акромегалією, типовішим є пору!

шення толерантності до глюкози. ТТГ!секретуючі аденоми

гіпофіза призводять до розвитку тиреотоксикозу, у деяких

хворих при цьому спостерігається підвищена секреція інших

гормонів, частіше СТГ і пролактину.

У хлопчиків з пухлинами гіпофіза, які секретують гона!

дотропіни, за рахунок підвищеної секреції ФСГ клітини Сер!

толі зберігаються, проте рівень тестостерону зазвичай зни!

жується, призводячи до появи симптомів гіпогонадизму.

Пухлини гіпофіза можуть проявлятися також ендокрин!

ними порушеннями, зумовленими руйнуванням тканини гіпо!

фіза за рахунок здавлення або порушення ворітного крово!

обігу. Найбільш типова поява симптомів недостатності

статевих залоз, рідше спостерігаються ознаки наднирково!

залозної недостатності і зниження функціональної активності

щитоподібної залози. Дефіцит гормону росту набуває клінічно!

го значення тільки, якщо розвивається до завершення процесів

росту. Дисфункція задньої частки гіпофіза (нецукровий діа!

бет) при аденомах гіпофіза зустрічається рідко, переважно в

тих випадках, коли пухлина досягає великих розмірів.

Доброякісною уродженою пухлиною гіпофіза, що розви!

вається із залишків ембріонального епітелію кишені Ратке, є

краніофарингіома. У більшості таких хворих клінічні симп!

томи з’являються в дитинстві, у чверті – між 20 і 40 роками, у

останніх – в пізнішому віці [10]. Ембріогенез краніофарингіо!

ми зумовлює її тісний зв’язок з ядрами гіпоталамуса і гіпо!

фізом, пояснюючи високу частоту ендокринних порушень

навіть при невеликих розмірах пухлини. Типові прояви у

дітей – низькорослість і ожиріння. У дорослих пацієнтів

клінічна симптоматика характеризується, разом з ожирін!

ням, СТГ!недостатністю у всіх хворих, гіпогонадизмом – у 88 %,

гіпотиреозом – у 78 %, гіпокортицизмом – в 66 % випадків,

нецукровим діабетом – у 21 % хворих [11], іноді спостерігаєть!

ся гіперпролактинемія [8]. Пухлина виникає супраселярно, у

міру збільшення її об’єму здавлюється зоровий перехрест,

підвищується внутріщньочерепний тиск, порушується пси!

165

хічний розвиток. При оглядовій рентгенографії черепа вияв!

ляється збільшення розмірів турецького сідла і стоншення

його стінок, у 80% дітей і 40 % дорослих виявляються великі

інтра! або екстраселярні звапнені утворення [8].

Якщо гіпофіз не заповнює турецьке сідло, в простір, що за!

лишився, проникає виступ оболонок мозку, наповнений спин!

номозковою рідиною, і воно стає неначе продовженням суб!

арахноїдального простору. Таке порушення називають

порожнім турецьким сідлом, а пов’язану з ним симптоматику –

синдромом порожнього турецького сідла. Термін «синдром

первинно порожнього турецького сідла» застосовують у ви!

падках, не пов’язаних з попереднім хірургічним втручанням,

променевою терапією або крововиливом в пухлину гіпофіза.

При первинному синдромі порожнього турецького сідла

функція гіпофіза, як правило, не порушена. Спостережува!

не іноді зниження секреції ЛГ, ФСГ або СТГ обумовлене ожи!

рінням, а не дисфункцією гіпофіза, при цьому лікування заз!

вичай не вимагається.

У всіх випадках вторинного синдрому порожнього турець!

кого сідла його розвитку передує зростання пухлини гіпофі!

за. При цьому частина гіпофіза, що залишилася, може функ!

ціонувати нормально, але часто зберігаються залишкові

порушення, пов’язані з початковим пухлинним процесом або

його лікуванням.

Синдром порожнього турецького сідла найчастіше спос!

терігається у огрядних жінок і поєднується з артеріальною і

внутрішньочерепною гіпертензією, може спостерігатися ви!

тікання з носа спинномозкової рідини. Зорові порушення, які

частіше розвиваються при вторинній формі синдрому (після

операції або променевої терапії), зустрічаються і при синд!

ромі первиннопорожнього турецького сідла. Ці порушення

представлені звуженням периферичних полів зору, бітем!

поральною геміанопсією і набряком соска зорового нерва.

Тривалі і не лікованні гіпотиреоз і первинний гіпогонадизм

супроводжуються постійною гіперсекрецією ТТГ або гонадо!

тропінів. У таких хворих нерідко проявляється збільшення

166

розмірів турецького сідла при комп’ютерній або магнітно!

резонансній томографії, що пов’язане з розвитком гіперплазії

гіпофіза, а в деяких випадках – його пухлиною [12, 13]. Іноді

при недостатності функції однієї з периферичних ендокрин!

них залоз проявляється гіперсекреція не тільки відповідно!

го, але й інших тропних гормонів гіпофіза, що спостерігаєть!

ся при тривалому ювенільному гіпотиреозі, який може

супроводжуватися передчасним статевим дозріванням.

4.2. Гіперінсулінізм

Поняття «гіперінсулінізм» відображає надмірний ефект

інсуліну, який може бути проявом різних патологічних станів.

Первинний (абсолютний, панкреатичний) гіперінсулінізм по!

в’язаний з підвищеною продукцією інсуліну, викликаною са!

мостійною патологією b!клітин підшлункової залози. Вторин!

ний (відносний, позапанкреатичний) гіперінсулінізм

обумовлений порушенням різних механізмів, які забезпечу!

ють біологічну активність інсуліну.

4.2.1. Короткий нарис фізіології

Інсулін синтезується в ендокринній частині підшлункової

залози, утвореної безладно розкиданими по всій її екзокринній

тканині острівцями Лангеранса, які складають близько 1!3 %

маси залози. Крім b!клітин (бета!клітин), що продукують

інсулін, острівці Лангеранса містять a!клітини (альфа!кліти!

ни), які виробляють глюкагон, d!клітини (дельта!клітин), що

синтезують соматостатин, а також РР!клітин, які є джере!

лом синтезу панкреатичного поліпептиду і G!клітини, в яких

відбувається утворення гастрину. У острівцях також вияв!

лена експресія вазоактивного інтестинального пептиду і

шлункового інгібіторного поліпептиду [1, 2, 3, 4, 5].

Ген, який контролює синтез інсуліну b!клітиною, локалі!

зується на короткому плечі 11р15.5 хромосоми. Інсулін є полі!

167

пептидом, який складається з 51 амінокислоти. Попередни!

ком молекули інсуліну є препроінсулін, який синтезується в

ендоплазматичному ретикуломі b!клітин. Під впливом про!

теолітичних ензимів препроінсулін перетворюється на про!

інсулін і транспортується в апарат Гольджі, де зберігається

у вигляді гранул. Там же протеолітичні ензими розщеплю!

ють проінсулін на інсулін і С!пептид, із залишком невеликої

кількості проінсуліну. Якщо біологічну активність інсуліну

взяти за 100 %, то проінсулін має 10 % його активності, а С!

пептид такої активності не має. При порушенні конверсії про!

інсуліну в інсулін в кров поступає велика кількість проінсулі!

ну, що може супроводжуватися порушенням вуглеводного

обміну аж до розвитку ЦД.

Секреція інсуліну регулюється поза! і внутрішньоклітин!

ними механізмами. Основним стимулятором секреції інсулі!

ну є глюкоза. Вміст глюкози в крові відображає стан двох

постійно змінних, контрольованих інсуліном процесів – ути!

лізації глюкози тканинами і надходження глюкози в кровотік.

Глюкоза, яка потрапила в шлунково!кишковий тракт, сти!

мулює секрецію інсуліну не тільки через підвищення її рівня

в крові, але і за допомогою стимуляції секреції ряду гормонів

шлунково!кишкового тракту: гастрину, секретину,

панкреозиміну, глюкагону, шлункового інгібіторного полі!

пептиду. З амінокислот найбільш виражений вплив на сек!

рецію інсуліну роблять аргінін і лейцин. У регуляції секреції

інсуліну важливе місце посідають симпатична і парасимпа!

тична нервова система, соматотропний гормон, гормони кори

надниркових залоз, пролактин. Секреція інсуліну галь!

мується a!адренергічними стимулами, катехоламінами, со!

матостатином.

Існують три джерела надходження глюкози в кров, змінні

у міру того, як людина переходить із стану ситості в голод!

ний. Екзогенним джерелом є їжа, яка надходить в організм,

два інші (ендогенні) пов’язані із здатністю печінки руйнувати

глікоген (глікогеноліз) і утворювати нові молекули глюкози з

невуглеводних попередників (глюконеогенез).

168

У механізмі вивільнення інсуліну основну роль відіграють

циклічні аденозинмонофосфат і іони кальцію. Під впливом

глюкози збільшується переміщення кальцію з позаклітинної

рідини всередину клітини.

Біологічні ефекти інсуліну здійснюються після його

скріплення на мембрані клітини із специфічним глікопротеї!

новим рецептором, який має високу спорідненість і спе!

цифічність до цього гормону. Після зв’язування інсуліну з ре!

цептором інсулінорецепторний комплекс переміщається

всередину клітини, активуючи процеси транспорту глюкози

і синтезу внутрішньоклітинних білків, вуглеводів і жирів.

Чутливість інсулінових рецепторів знижується при хроніч!

ному надлишку інсуліну, характерному для цукрового діабету

II типу, ожиріння, надлишку вуглеводів в їжі, передозуванні

інсуліну. При низькому рівні інсуліну в плазмі крові (натще, при

голодуванні, фізичному навантаженні) чутливість рецепторів

до інсуліну підвищується, збільшуючи скріплення гормону.

Скріплення інсуліну рецепторами зменшують глюкокортикої!

ди, що діють як прямо на рецептор, так і шляхом збільшення

секреції інсуліну. Рецептори до інсуліну присутні в більшості

тканин, але біологічна активність інсуліну переважно вияв!

ляється в печінці, скелетній мускулатурі і жировій тканині.

У печінці інсулін стимулює синтез глікогену, тригліцеридів,

ЛПДНЩ, холестерину, альбуміну і пентоз. Активність про!

цесів глюконеогенезу, глікогенолізу і кетогенезу під впливом

інсуліну, навпаки, знижується.

У скелетних м’язах під впливом інсуліну стимулюється син!

тез білка, збільшується активність глікогенсинтетази і синтез

м’язового глікогену, пригнічуються процеси протеолізу.

На рівні клітини дія інсуліну починається з його зв’язування з

інсуліновим рецептором, який є гетеротетрамером, що скла!

дається з a і b!димерів. Головну роль в здійсненні біологічних

ефектів інсуліну відіграє субстрат інсулінового рецептора!1.

Основна дія інсуліну, здійснювана на пострецепторному рівні,

полягає в посиленні транспорту глюкози в клітину через мемб!

рану, який здійснюється за допомогою глюкозного транспорте!

169

ра ІІ типу (ГЛЮТ!2). Кількісні і якісні характеристики рецеп!

торів до інсуліну змінюються залежно від часу доби, фізичної

активності, віку, а у жінок – від фази менструального циклу.

Інсулін є основним гормоном, відповідальним за утворення

і мобілізацію жиру, що доведено численними експеримен!

тальними і клінічними дослідженнями. Загальновідомо, що

інтенсивність жирового обміну залежить, з одного боку, від

співвідношення швидкостей ліпогенезу і ліполізу в жировій

тканині і печінці, з іншого – від споживання вільних жирних

кислот як джерела енергії в інсулінозалежних тканинах.

У жирових клітинах інсулін стимулює утворення ліпо!

протеїдліпази і транспортування її на плазмову поверхню ен!

дотелію капілярів, прилеглих до жирової клітини. Під впли!

вом інсуліну ліпопротеїдліпаза активує гідроліз

тригліцеридів в ЛПДНЩ, надходження жирних кислот і

гліцеролу в жирові клітини і робить доступним a!гліцеро!

фосфат, необхідний для синтезу тригліцеридів (нейтрально!

го жиру). Цим шляхом інсулін стимулює ліпогенез. Гальму!

вання інсуліном в жирових клітинах ліполізу здійснюється

шляхом придушення гормонозалежної ліпази. Встановлено

також, що інсулін гальмує вихід жиру з жирових депо за ра!

хунок здатності підвищувати збудливість парасимпатичної і

пригнічувати – симпатичну нервову системи.

В умовах надлишку інсуліну пригнічуються процеси глюко!

неогенезу і посилюється утилізація вуглеводів поза печінкою,

внаслідок чого зменшується розпад жиру і його мобілізація з

жирової тканини. Крім того, за рахунок зв’язаної з гіперінсулі!

немією гіпоглікемії і збудження харчових центрів гіпоталамуса

стимулюється апетит і збільшення приймання їжі.

4.2.2. Клінічні варіанти гіпоглікемій

Відомі численні патологічні стани, що асоціюються з підви!

щеною функціональною активністю b!клітин підшлункової

залози, які проявляються гіпоглікемічним синдромом. Для

купірування нападів гіпоглікемії та їх попередження хворі

170

багато їдять, особливо їжу багату на вуглеводи, з чим пов’я!

зано збільшення маси тіла і розвиток ожиріння.

Вперше тріада симптомів, характерних для органічного

гіперінсулінізму, була описана в 1944 році [14] і з тих пір є

критерієм його діагностики. Ця тріада включає такі компо!

ненти:

1) виникнення симптомів гіпоглікемії після тривалого го!

лодування або фізичного навантаження;

2) зниження рівня глюкози в крові до гіпоглікемічних цифр;

3) усунення гіпоглікемічного нападу внутрішньовенним

введенням або пероральним прийманням розчину глюкози.

Симптоми гіпоглікемії характеризуються епізодичністю і

відносно короткочасні, якщо не супроводжуються подальшим

зниженням рівня глікемії і розвитком гіпоглікемічної коми.

Гіпоглікемія викликає негайне вивільнення катехоламінів, з

якими пов’язаний розвиток адренергічних симптомів (сла!

бості, пітливості, тахікардії, відчуття голоду, дратівливості,

тремору, запаморочення, нудоти та ін.). При значному зни!

женні концентрації глюкози в крові з’являються неврологічні

симптоми, обумовлені порушенням функціонального стану

центральної нервової системи. До них належать головний

біль, гіпотермія, порушення зору, нездатність сконцентру!

вати увага, агресивність, негативізм, тривога, зміна поведін!

ки. Разом з перерахованими ознаками, з’являються дипло!

пія, дизартрія, афазія, оніміння губ і кінчика язика. М’язовий

тонус підвищений, можливі гіперрефлексія і ознаки моно!,

гемі! і параплегії.

Часті ознаки гіпоглікемії супроводжуються зміною особи!

стості, що нерідко є причиною помилкового діагнозу і госпіта!

лізації хворих в психіатричне відділення.

Органічний гіперінсулінізм може бути пов’язаний з пух!

линою, що складається з b!клітин підшлункової залози (інсу!

ліномою), а також з їх гіперплазією. Інсулінома зустрічаєть!

ся переважно у віці 30!60 років, дещо частіше – у жінок. У

молодшому віці інсуліноми, як правило, множинні і є компо!

нентом синдрому МЕН!1 (синдрому Вермера). У клінічній кар!

171

тині даного синдрому частіше превалюють симптоми гіпер!

паратиреозу. Аденоми підшлункової залози, що розвивають!

ся в рамках синдрому Вермера, зазвичай секретують, разом

з інсуліном, гастрин, чим обумовлено поєднання гіпоглікеміч!

них пароксизмів з синдромом Золлінгера!Еллісона. Останній

супроводжується надмірною секрецією шлункового соку з

високою кислотністю і характеризується блювотою, діареєю,

гастродуоденальними виразками, вираженим больовим син!

дромом і схильністю до кровотеч.

У процесі діагностичного пошуку інсуліноми визначають

вміст глюкози в крові натще не менше 3 днів підряд, а також

оцінюють динаміку рівня глікемії в умовах проби з голоду!

ванням. Одночасно з визначенням рівня глікемії досліджують

вміст в крові інсуліну з подальшим обчисленням індексу

інсулін/глюкоза (інсулін в пмоль/л, глюкоза – в ммоль/л). У

нормі цей індекс не перевищує 0,3, при ендогенному гіперін!

сулінізмі він може досягати 1,0. Визначається також концен!

трація С!пептиду і проінсуліну в крові, оскільки для гіперін!

сулінізму характерне збільшення цих показників.

Локалізація інсуліноми визначається за допомогою селек!

тивної ангіографії, УЗД, комп’ютерної і магнітно!резонанс!

ної томографії, сканування з ізотопом октреотиду (аналогу

соматостатину).

Найчастіше причиною гіпоглікемічних станів у дітей є

органічний гіперінсулінізм, пов’язаний з незидіобластозом.

Цей термін відображає патоморфологічну основу захворю!

вання, тобто своєрідне поєднання гіперплазії і аденоматозу

острівкової тканини підшлункової залози, які пов’язані з фор!

муванням острівців Лангерганса з епітелію панкреатичних

проток.

Гіпоглікемічний синдром у дітей є типовим проявом різно!

манітних варіантів уроджених ферментопатій, які зазвичай

маніфестують в грудному і ранньому дитячому віці. Залежно

від характеру дефіциту ферменту і ступеня ураження

клінічні прояви гіпоглікемії варіюють в широких межах. У

деяких випадках гіпоглікемія може самовилікуватися з віком,

172

проте у більшості хворих схильність до гіпоглікемічних па!

роксизмів зберігається.

Ферментативна протягом всього життя гіпоглікемія в

більшості випадків буває реактивною і розвивається лише в

тих випадках, коли в їжі присутні певні її компоненти, зас!

воєння яких у даного хворого порушене. Незасвоюваними

субстратами зазвичай є фруктоза, галактоза, меншою мірою

деякі моносахариди і амінокислоти. Якщо дефіцит стосуєть!

ся ферментів, які беруть участь в синтезі глікогену, гіпоглі!

кемія може бути не тільки реактивною, але і голодовою.

До особливостей ферментопатичних гіпоглікемій нале!

жать їх хронічний характер і помірне зниження концентрації

глюкози в крові. Проте така тривало існуюча гіпоглікемія

різко негативно впливає на фізичний і розумовий розвиток

дитини, сприяє ожирінню і різним порушенням, які включа!

ють гіперліпідемію, гіперамінацидемію, кетонемію, аутемію,

гіперпіруват, гіперлактатемію. Це приводить до формуван!

ня різноманітної органної і системної патології: гепатомегалії,

катаракти, ксантоматозу, олігофренії, затримки фізичного і

статевого розвитку.

З гіперінсулінізмом функціонального характеру пов’язано

виникнення реактивної гіпоглікемії, що є відповіддю на підви!

щення рівня глюкози крові, зумовлене прийманням їжі з пере!

важним вмістом вуглеводів. Реактивна гіпоглікемія в більшості

випадків має відносно легкий, короткочасний самокупіруваль!

ний перебіг. У генезі транзиторної гіпоглікемії мають значення

такі чинники, як підвищена швидкість спорожнення шлунка і

пасажу їжі по кишечнику, підвищена функціональна активність

гідролаз і глюкозидаз кишкового і панкреатичного секрету, а

також особливості харчового режиму (надлишок легкозасвою!

ваних вуглеводів). Ці чинники можуть бути конституційно!зу!

мовленими, але частіше вони виникають повторно у зв’язку з

хірургічним втручанням на шлунково!кишковому тракті, веге!

то!судинною дистонією, алкоголізмом та іншими причинами.

У даної категорії хворих нерідко є емоційна нестабільність,

порушення вегетосудинних реакцій, що є підставою для при!

173

пущення про зв’язок ідіопатичної реактивної гіпоглікемії з

дисфункцією гіпоталамуса.

Незважаючи на безліч факторів, які сприяють реактивній

гіпоглікемії, головну роль в її розвитку відіграє гіперінсулі!

немія, зумовлена підвищеною реакцією b!клітин підшлунко!

вої залози на харчовий стимул. Проте існує і нормоінсуліне!

мічна форма реактивної гіпоглікемії, зумовлена підвищенням

афінності інсулінових рецепторів. Реактивна гіпоглікемія

пізньої фази, що розвивається через 3!5 годин після їди, ха!

рактерна для субклінічної або предіабетичної фази ЦД ІІ

типу, що має певне значення для його ранньої діагностики.

Гіпоглікемічні стани нерідко розвиваються у хворих з цук!

ровим діабетом, що пов’язано з передозуванням інсуліну, а

також сульфанілсечових препаратів (глібенкламіду, гліпізи!

ду, гліклазиду та ін.) і меглітинідів (новонорму, старликсу та

ін.). Розвитку гіпоглікемії сприяють велике фізичне наванта!

ження, вживання алкоголю, а також приймання лікарських

засобів, які мають здатність знижувати рівень глюкози крові

тільки у поєднанні з інсуліном і пероральними цукрознижу!

вальними препаратами. Такими є галоперидол, лідокаїн,

інгібітори АПФ (іАПФ), фенілбутазон, циметидин, ранити!

дин, доксепін, даназол, окситетрациклін, клофібрат, бензо!

фібрат, колхицин, кетоконазол, хлорамфенікол, інгібітори

МАО, орфенадрин, селегілін.

Відомі також препарати, самостійне приймання яких може

викликати гіпоглікемію: саліцилати, сульфаніламіди, про!

пранолол, квинін, парааміносаліцилова кислота, пентамідин,

параамінобензойна кислота, перексилін та ін. Гіпоглікеміч!

ний стан розвивається в результаті значного передозування

таких препаратів.

Слід звернути увагу на здатність b!блокаторів нівелювати

адренергічну відповідь на гіпоглікемію. При їх призначенні

хворим з ЦД виникає небезпека того, що найраніші ознаки

гіпоглікемії залишаться нерозпізнаними.

Гіпоглікемічні стани у дорослих, зокрема, пов’язані з інсу!

ліномою, диференціюють з частими центральними обмінно!

174

ендокринними пароксизмами, які супроводжуються синдро!

мом гіпоглікемії [15]. У формуванні таких пароксизмів цент!

ральне місце належить ірритації базально!скроне!лімбічних

структур і передньогіпоталамічних утворень, які виникають

на тлі їх попередньої органічної патології під впливом різних

стресових чинників. Виникають підвищення тонусу вагуса і

активація холінорецепторів з подальшим стимулюванням

b!клітин підшлункової залози і надмірним викидом інсуліну.

У диференціально!діагностичному плані необхідно врахо!

вувати такі клінічні особливості центральних обмінно!ендок!

ринних пароксизмів, як невідповідність їх тяжкості рівню

глікемії, відсутність зв’язку з попереднім голодуванням, а

також можливість купірування нападу препаратами седа!

тивної і холінолітичної дії.

Алкогольна гіпоглікемія зазвичай розвивається у осіб, які

«п’ють і не закушують», або хто вживає алкоголь після три!

валого голодування. До дії алкоголю особливо чутливі діти.

Основною причиною гіпоглікемії під впливом алкоголю є при!

душення глюконеогенезу в печінці. Алкоголь інгібує також

стимулювальний вплив гіпоглікемії на секрецію контраінсу!

лярних гормонів (СТГ, кортизолу, глюкагону). При цьому при!

гнічується секреція вазопресину, АКТГ і гормонів кори над!

ниркових залоз. Фізична робота, яку виконують в холодну

пору, після вживання алкоголю збільшує ризик розвитку

гіпоглікемії.

Зрідка зустрічаються хворі, в організмі яких продукують!

ся антитіла до рецепторів інсуліну. Ці антитіла виступають в

ролі агоністів інсуліну і при взаємодії з його рецепторами мо!

жуть викликати гіпоглікемію. Більшість таких хворих страж!

дають від інсулінорезистентного ЦД, а наявність у них антитіл

до інсулінових рецепторів пов’язана з супутнім автоімунним

захворюванням.

Синдром гіпоглікемії у поєднанні з антитілами до рецеп!

торів інсуліну частіше зустрічається у жінок, що мають в

анамнезі різні автоімунні захворювання. Напади гіпоглікемії

розвиваються натще і проявляються неспокоєм, дезорієнта!

175

цією, можуть супроводжуватися втратою свідомості.

Диференціальна діагностика гіпоглікемічних станів є дос!

татньо складною, такою, що вимагає як високої кваліфікації

лікаря, так і сучасних методів додаткових досліджень. За на!

явності клінічної симптоматики гіпоглікемічного синдрому

обов’язковою умовою його діагностики є підтвердження

хімічної гіпоглікемії, тобто встановлення факту зниженого

(менше 2,4 ммоль/л) рівня глюкози в плазмі крові. Цей показ!

ник має самостійне діагностичне значення, а також широко

використовується як контрольований параметр в різних

функціональних і фармакодинамических пробах.

Останніми роками для лікування гіпоглікемічного синдро!

му органічної природи застосовується октреотид (аналог со!

матостатину).

Основним методом лікування реактивної гіпоглікемії є

дієта, яка передбачає обмежене вживання калорійної їжі з

високим вмістом вуглеводів. Дієта належить до методів не

тільки лікування, але і профілактики гострих гіпоглікеміч!

них пароксизмів при різних за етіологією і патогенезом фор!

мах функціональної гіпоглікемії. Гіпоглікемію після хірургі!

чних операцій на шлунково!кишковому тракті ефективно

усувають антихолінергічними препаратами. При автоімунній

гіпоглікемії використовують преднізолонотерапію.

4.2.3. Інсулінорезистентність і гіперінсулінізм

У науковій медичній літературі останніх років широко об!

говорюється взаємозв’язок ожиріння, порушень вуглеводного

і ліпідного обміну, а також серцево!судинної патології з гіпер!

інсулінемією, зумовленою інсулінорезистетністю. Інсуліноре!

зистентність як патофізіологічний феномен – це селективне

специфічне порушення дії інсуліну, зниження біологічної

відповіді, що супроводжується зменшенням споживання глю!

кози периферичними тканинами (переважно скелетними м’я!

зами), що надалі призводить до хронічної компенсаторної

гіперінсулінемії і порушення толерантності до глюкози. Інсу!

176

лінорезистентність розглядається як патогенетична основа

розвитку метаболічного синдрому в результаті каскаду ре!

цепторних, мембранних, нейрогуморальних порушень.

Вивчення чутливості організму до інсуліну, який ввели, і

причин її зниження почалося незабаром після першого його

клінічного застосування у хворих з цукровим діабетом. У дос!

лідженнях семидесятих років минулого сторіччя до комплек!

су передбачуваних причин інсулінорезистентності відносили

порушення в центральних відділах нервової системи, підви!

щене вироблення контрінсулярних гормонів, посилену інакти!

вацію інсуліну, а також зниження проникності капілярів [16].

За сучасним уявленням, інсулінорезистентність може бути

як генетично детермінованою, так і набутою. У численних дос!

лідженнях відмічено, що порушення скріплення інсуліну з ре!

цептором плазматичної мембрани клітини є наслідком точко!

вих мутацій різних субстратів, які беруть участь в передачі

інсулінового сигналу – генів, мРНК, транспортних білків, фер!

ментів сигнального шляху інсуліну і його рецепторів [17, 18].

У літературі описані синдроми, які пов’язують з мутаціями

гена інсулінового рецептора: ліпоатрофічний діабет, лепре!

чаунізм, синдром Рабсона!Менденхалла, синдроми Кана (тип

А і тип В) [19]. Ліпоатрофічний діабет включає тотальну ліпо!

дистрофію, яка може бути уродженою (синдром Берардінеллі!

Сейпа) і набутою (синдром Лоуренса), а також часткову урод!

жену ліподистрофію (синдром Кобберлінга!Даннігана).

У 1993 році D.J.P. Barker et al. запропонували гіпотезу фе!

тального програмування інсулінорезистентності [20]. Ав!

тори припустили, що походження інсулінорезистентності

може бути обумовлене порушенням внутрішньоутробного

харчування, у зв’язку з чим зменшена маса тіла при народ!

женні є маркером підвищеного ризику метаболічних пору!

шень. Основні положення цієї гіпотези підтверджені в попу!

ляційних дослідженнях R. Valder et al. [21]. Відмічено, зокрема,

що зменшення маси тіла при народженні від 3,5 кг на кожен

терциль (535 г) збільшує експресію інсулінорезистентності в

1,7 раза. Було також показано, що ризик розвитку метаболі!

177

чного синдрому при низькій масі тіла новонародженого знач!

но збільшений за наявності метаболічних порушень у батьків.

Генетична схильність до інсулінорезистентності вияв!

ляється, як правило, під впливом різних зовнішніх чинників.

До них належать: надмірне вживання тваринних жирів, що

містять насичені жирні кислоти; гіподинамія; супутні захво!

рювання, особливо ендокринні; зловживання алкоголем, а та!

кож такі фізіологічні стани, як пубертат, вагітність, літній вік.

В умовах експерименту доведено, що при високому вмісті

в їжі жирів накопичення тригліцеридів відбувається пере!

важно в скелетних м’язах і печінці [22]. При цьому відмічено,

що ліпіди можуть накопичуватися між волокнами скелетних

м’язів, а також всередині самих міоцитів, викликаючи пору!

шення інсулінозалежного поглинання глюкози.

Гіперінсулінемія може бути наслідком дисфункції b!клітин

підшлункової залози, що призводить до зміни складу імуно!

реактивного інсуліну. Відомо, що до складу імунореактивно!

го інсуліну входять форми інсуліну з однаковою імунологіч!

ною характеристикою, але з різною біологічною активністю

[23, 24]. Відомо також, що співвідношення різних форм інсулі!

ну визначає спрямованість регуляції процесів метаболізму і

проліферації [25]. Так, якщо в імунореактивном інсуліні пе!

реважатимуть форми інсуліну з ростовою активністю, мож!

на чекати розвитку проліферації в різних органах і тканинах.

На секрецію інсуліну впливає підвищення тонусу переднього

гіпоталамуса (дія на парасимпатичну функцію) і зниження –

заднього (дія на симпатичну функцію) [9].

Великий інтерес становлять дослідження, які відобража!

ють роль вісцерального жиру у формуванні інсулінорезистен!

тності. Встановлено, що на мембранах адипоцитів вісцераль!

ного жиру, на відміну від підшкірного, є висока щільність

рецепторів до ліполітичних гормонів і низький вміст інсуліно!

вих рецепторів [26]. Крім того, вісцеральні адипоцити мають

високу щільність глюкокортикоїдних і андрогенних рецеп!

торів. Ці особливості визначають високу чутливість вісцераль!

ної жирової тканини до ліполітичної дії катехоламінів і низьку –

178

до антиліполітичної дії інсуліну. Знижена антиліполітична ак!

тивність інсуліну сприяє збільшенню продукції вільних жир!

них кислот, що поступають через систему ворітної вени в пе!

чінку. Це призводить до зменшення скріплення інсуліну

гепатоцитами і гальмування його супресивної дії на печінкову

продукцію глюкози [27]. Потрапляючи в системний кровотік,

вільні жирні кислоти сприяють порушенню поглинання глю!

кози, її утилізації в м’язовій тканині і, таким чином, посиленню

периферичної інсулінорезистентності.

Вказані механізми покладені в основу портальної теорії

інсулінорезистентності, що пояснює її походження надмірним

надходженням вільних жирних кислот в печінку через пор!

тальну вену, яка здійснює відтік крові від вісцеральної жиро!

вої тканини [28].

Передбачається і самостійний вплив вільних жирних кис!

лот на глікогеноліз. Виявлена також їх пряма токсична дія на

b!клітини підшлункової залози (ефект ліпотоксичності).

Серед чинників розвитку інсулінорезистентності розгля!

дають гіперреактивність гіпоталамо!гіпофізарно!наднирко!

возалозної системи, яка пов’язана з порушенням регулятор!

них центрів гіпоталамуса, супроводжується підвищенням їх

активності і зниженням чутливості до гальмівних впливів з

периферії [29]. Хронічний надлишок кортизолу, що розви!

вається при цьому, знижує чутливість тканин до інсуліну,

тобто сприяє формуванню інсулінорезистентності і компен!

саторної гіперінсулінемії.

Наявність інсулінорезистентності у хворих з ожирінням є

давно встановленим фактом, проте причинно!наслідкові зв’яз!

ки вказаних станів вимагають подальших досліджень. З одно!

го боку, як вказувалося, існують причини, які зумовлюють

формування інсулінорезистентності, наслідком чого може ста!

ти ожиріння та інші прояви метаболічного синдрому.

З іншого, ожиріння, що є найбільш гіперінсулінемічним ста!

ном, яке часто зустрічається у людини, саме може бути при!

чиною підвищення секреції інсуліну. Свідченням тому слу!

жить зниження рівня інсуліну в крові, спостережуване на тлі

179

зменшення маси тіла, а також пряма кореляція між інсулі!

ном і масою тіла, якщо її збільшення обумовлене ожирінням,

а не надмірним розвитком м’язової тканини, наприклад, у

спортсменів!ваговиків [30].

Відмічено, що жирові клітини, ізольовані з підшкірної

клітковини у осіб з ожирінням, виявляють зменшену реак!

цію на дію інсуліну порівняно з клітинами, узятими з

підшкірної клітковини худорлявих осіб. Після зниження маси

тіла, тобто, після того, як особи з ожирінням досягають нор!

мальної маси тіла, реакція адипоцитів на інсулін знову стає

нормальною [31]. В зв’язку з цим заслуговує на увагу уявлен!

ня про те, що зниження чутливості до інсуліну може бути

наслідком зміни структури і функції жирових клітин, а та!

кож результатом заміни одного типу жирової тканини іншим,

наприклад, при зміні співвідношення білого і бурого жиру [32].

З позицій провідної ролі дисфункції жирової тканини у фор!

муванні інсулінорезистентності, деякі дослідники розгляда!

ють ЦД ІІ типу не як цукровий, а як ліпідний діабет [33].

Слід також відзначити, що представлені нижче ахондро!

плазія, синдроми Лоуренса!Муна!Барде!Бідля і Прадера!

Віллі належать до захворювань з непереносимістю глюкози,

вторинною відносно ожиріння.

Природа сигналу, визначального гіперінсулінемію при

ожирінні, точно не встановлена, як можливий її механізм пе!

редбачається гіпераміноацидемія [34]. Оскільки ожиріння,

незважаючи на інсулінемію, не супроводжується гіпогліке!

мією і навіть сприяє розвитку діабету, воно є станом інсуліно!

резистентності.

Вивченню ролі самої жирової тканини в механізмах роз!

витку інсулінорезистентності приділяється велика увага в

дослідженнях останніх років через виявлення здатності ади!

поцитів синтезувати гормони з широким спектром біологіч!

них ефектів, які називають адипоцитокінами. Серед них про!

відна роль в розвитку інсулінорезистентності відводиться

лептину [35]. Так, було встановлено, що лептин має здатність

регулювати внутрішньоклітинний гомеостаз глюкози і жир!

180

них кислот, запобігаючи розвитку глюкотоксичності і ліпо!

токсикозу. В умовах лептинорезистентності, що розвивається

при ожирінні, відбувається відкладення жирних кислот у

вигляді тригліцеридів в скелетних м’язах, м’язі серця,

підшлунковій залозі. Надмірне відкладення тригліцеридів в

органах є потенційним джерелом надходження в клітини

вільних жирних кислот в кількості, що значно перевищує їх

окислювальні потреби. Якщо в нормі при надмірному надход!

женні в тканині вільних жирних кислот підвищується ак!

тивність їх окислення, при порушенні дії лептини (лептино!

резистентності) цього не відбувається. При цьому

збільшується утворення тригліцеридів і активується неокис!

лювальний шлях метаболізму вільних жирних кислот (пе!

рекисне окислення і утворення керамідів). Накопичення не!

окислених метаболітів вільних жирних кислот і керамідів

може призвести до розвитку ліпотоксичних порушень, кінце!

вим результатом яких є інсулінорезистентність, гіперліпіде!

мія та інші прояви метаболічного синдрому.

Як медіатор інсулінорезистентності при ожирінні розгля!

дається ще один багатофункціональний цитокін!фактор не!

крозу пухлин!a [36]. Механізм дії ФНП!a на чутливість до

інсуліну полягає в зниженні активності тирозинкінази інсул!

інового рецептора і посиленні фосфолювання субстрату інсу!

лінового рецептора серину, а також гальмуванні експресії

транспортера глюкози!4 в м’язовій і жировій тканині. Чин!

ник некрозу пухлин!a може сприяти розвитку інсуліноре!

зистентності і шляхом стимуляції ліполізу в адипоцитах.

Одним з чинників розвитку інсулінорезистентності може

бути зменшення вироблення адипонектину або знижена чут!

ливість до нього периферичних тканин. Це підтверджує вияв!

лення взаємозв’язку низького рівня адипонектину з ожирін!

ням, інсулінорезистентністю, ішемічною хворобою серця і

дисліпідемією [37]. Відмічено також (у експериментальних дос!

лідженнях), що адипонектин сприяє зменшенню інсуліноре!

зистентності шляхом стимуляції фосфорилювання тирозину

рецептора інсуліну, зниження надходження жирних кислот в

181

печінку і посилення процесів їх окислення. У м’язовій тканині

адипонектин, як і лептин, стимулює окислення вільних жир!

них кислот, зменшує інтрамоцелюлярне накопичення ліпідів і

підвищує чутливість м’язової тканини до інсуліну.

Наведені дані відображають існування різних механізмів

розвитку інсулінорезистентності, яка розглядається як про!

відний чинник патогенезу метаболічного синдрому. Таким

чином, підтверджено різноманіття причин, які призводять до

формування цієї патології. Цим, на наш погляд, підкреслюєть!

ся факт об’єднання в одну сукупність (метаболічний синдром)

різних захворювань, яке, на думку Н.А. Белякова і співавт.,

«... є не дуже коректним по суті» [38].

Поки b!клітини підшлункової залози здатні виробляти дос!

татню кількість інсуліну і підтримувати стан гіперінсулінемії,

гіперглікемія відсутня. При виснаженні резервів b!клітин роз!

вивається стан відносної інсулінової недостатності, що вияв!

ляється гіперглікемією і маніфестацією діабетичних проявів.

Інсулінорезистентність і компенсаторна гіперінсулінемія

як складові патофізіологічної основи метаболічних порушень

відіграють основну роль в патогенезі АГ. Як механізми фор!

мування АГ розглядають такі ефекти інсуліну, як посилення

реабсорбції натрію, стимуляція симпатичної нервової систе!

ми і проліферації гладком’язових клітин, зміна концентрації

іонів натрію в ендотелію.

Існують різні думки про те, чи є інсулінорезистентність без!

посередньою причиною розвитку атеросклерозу або цей зв’я!

зок опосередкований через складні механізми обмінних пору!

шень, зокрема, через порушення вуглеводного і жирового

обміну. При цьому загальновідомо, що кардіоваскулярні уск!

ладнення виявляють у половини хворих з ЦД ІІ типу з клінічно

маніфестними проявами захворювання. Кардіоваскулярний

ризик значно збільшується у хворих і на стадії порушеної то!

лерантності до глюкози. У дослідженнях Н.О. Кравчун відміче!

на наявність прямого зв’язку між ступенем дисглікемії і ате!

росклерозними структурно!функціональними змінами

міокарда лівого шлуночка [39]. Автором обгрунтовано також

182

положення, що ступінь ендотеліальної дисфункції асоціюєть!

ся з порушенням глікемічного контролю, рівнем АГ, наявністю

ІХС і обумовлена активацією прокоагуляційних механізмів.

Вельми важливим можна вважати встановлення того, що за

своїм негативним впливом на виникнення мікросудинних уск!

ладнень у хворих з ЦД ІІ типу однакове значення мають пору!

шення глікемічного контролю і АГ.

Якщо врахувати, що кардіолог зустрічається зі «своїми»

пацієнтами вже при сформованій в результаті порушень

вуглеводного обміну серцево!судинній патології, провідну

роль в ранньому виявленні останньої і проведенні профілак!

тичних заходів відіграє ендокринолог [40]. Вся сукупність

чинників ризику серцево!судинних захворювань у хворих з

метаболічним синдромом є вторинною щодо інсулінорезис!

тентності. З цього впливає, що основні методи терапевтичної

дії повинні бути спрямовані на боротьбу з інсулінорезистент!

ністю.

Для цього використовують бігуаніди, тіазолідиндіони і бло!

катори альфа!глюкозидази, які є антигіперглікемічними засо!

бами. Метформін як представник класу бігуанідів знижує

швидкість всмоктування вуглеводів в тонкому кишечнику, має

периферичний анорексигенний ефект, тобто зменшує апетит,

пригнічує процеси глюконеогенезу в печінці, покращує внут!

рішньоклітинний транспорт глюкози [41]. Тіазолідиндіони

(представники цієї групи – розиглітазон і піоглітазон) є агоні!

стами гамма!ядерних рецепторів, що активуються проліфе!

ратором пероксисом (PPAR!g), які безпосередньо впливають

на активність генів, які беруть участь в адипогенезі (процесі

утворення жиру) і регуляціях обміну глюкози [42].

Механізм дії акарбози оснований на оборотній блокаді фер!

менту a!глюкозидази у верхньому відділі тонкого кишечни!

ку, внаслідок чого неперетравлені вуглеводи досягають

нижніх відділів тонкого кишечника і абсорбція вуглеводів

розтягується в часі [43].

Найвищий серцево!судинний ризик мають пацієнти з кла!

сичним метаболічним синдромом, представленим поєднанням

183

АГ, абдомінального ожиріння, порушеною толерантністю до

глюкози і/або гіперглікемією натще. На момент виявлення цих

порушень, разом з антигіперглікемічною терапією, необхідне

призначення антигіпертензивних препаратів. Для контролю

ефективності лікування, яке проводиться, здійснюється моні!

торинг таких показників: рівня АТ, частоти серцевих скорочень,

маси тіла, окружності талії, ліпідів крові (загального холесте!

рину, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ), рівня глікемії на!

тще і через 2 години після навантаження глюкозою. При при!

значенні гіполіпідемічної терапії контролюються рівні аланінової

трансамінази, аспарагінової трансамінази і креатинін!фосфо!

кінази, а при застосуванні метформіну – концентрація в крові

лактату [44]. Нормалізація цих показників сприяє зниженню ри!

зику серцево!судинних ускладнень метаболічного синдрому.

4.3. Гіперкортицизм

Синдром гіперкортицизму об’єднує стани, зумовлені над!

лишком кортикостероїдів, який може бути ендогенним і ек!

зогенним. У основі ендогенного гіперкортицизму лежить

гіперпродукція гормонів кори надниркових залоз –кортико!

стероїдів. Екзогенний гіперкортицизм пов’язаний з тривалим

приймання синтетичних кортикостероїдів, дози яких пере!

вищують фізіологічні норми.

4.3.1. Гіпоталамо=гіпофізарно=наднирковозалозна

система: короткі анатомо=фізіологічні дані

Надниркові залози – парні органи, розташовані позаоче!

ревинно, біля верхніх полюсів нирок. Кожна надниркова за!

лоза представлена двома різними залозами внутрішньої сек!

реції – корою, яка секретує кортикостероїди, а також

мозковою частиною, де виробляються катехоламіни.

Всі гормони кори надниркових залоз є похідними холесте!

рину, який або синтезується в самій залозі з ацетату, або (пе!

184

реважно) поступає з крові у складі ліпопротеїдів. Кінцеві гор!

мональні продукти кори надниркових залоз відповідно до їх

основних ефектів підрозділяються на мінералокортикоїди,

глюкокортикоїди і статеві гормони.

Синтез і секреція глюкокортикоїдів і статевих гормонів в

корі надниркових залоз регулюється АКТГ, який виробляєть!

ся в передній частці гіпофіза. Після видалення гіпофіза відбу!

вається атрофія пучкової і сітчастої зон кори (де синтезують!

ся глюкокортикоїди і статеві стероїди), а при надлишку АКТГ –

їх гіперплазія. АКТГ, що є поліпептидом, синтезується з пе!

редджерела – проопіомеланокортину, до складу якого вхо!

дять пептиди: b!ліпотропін, ендорфіни і меланоцитостиму!

лювальний гормон. Дія АКТГ на кору надниркових залоз

опосередковується активацією аденілциклази через мемб!

ранний рецептор з подальшим зростанням концентрації цик!

лічного аденозинмонофосфату, який стимулює перетворен!

ня холестерину в прегненолон і подальші реакції синтезу

кортизолу, активуючи різні ферментні системи.

Секреція АКТГ контролюється кортикотропін!рилізинг!

гормоном (КРГ) – поліпептидом, який синтезується в гіпота!

ламусі і потрапляє по портальній вені гіпофіза в його пере!

дню частку. Виділення КРГ модулюють амінергічні і

холінергічні нейрони центральної нервової системи. Корти!

зол гальмує секрецію кортикотропіну за механізмом негатив!

ного зворотного зв’язку.

Продукція мінералокортикоїдів, що синтезуються в клу!

бочковой зоні кори надниркових залоз, регулюється переваж!

но РАС, а також іонами натрію і калію.

Кортизол і наднирковозалозні андрогени секретують в

кров у вільному стані, проте відразу ж зв’язуються білками

сироватки крові. 75!85 % кортизолу зв’язано з кортизоло!

зв’язувальним глобуліном або транскортином, 15 % – з аль!

буміном. Механізм дії кортизолу та інших стероїдів пов’яза!

ний з їх взаємодією із специфічними рецепторами клітинних

мембран і утворенням гормоно!рецепторних комплексів, які

проникають всередину клітини і зв’язуються з певними ділян!

185

ками ядерної ДНК. Метаболізуються гормони кори наднир!

кових залоз в печінці шляхом утворення водорозчинних спо!

лук з глюкуроновою і сірчаною кислотами, які екскретують!

ся нирками у вигляді 17!оксикортикостероїдів (17 ОКС) і

17!кетостероїдів (17 КС).

Глюкокортикоїди (найактивнішими з них є кортизол і кор!

тикостерон) беруть участь у всіх видах обміну речовин, ви!

конуючи в організмі життєво важливі функції. Ці гормони є

могутніми регуляторами вуглеводного і білкового обміну.

Основні їх фізіологічні ефекти полягають в посиленні про!

цесів глікогенолізу, глюконеогенезу в печінці і зниженні пе!

риферичної утилізації глюкози, збільшенні катаболізму

білків. Глюкокортикоїди сприяють стабілізації клітинних і

лізосомальних мембран, чим пояснюються їх антитоксичні і

протизапальні ефекти. Їм властива також і мінералокорти!

коїдна активність, яка значно поступається активності аль!

достерону. З метаболічними і серцево!судинними ефектами

глюкокортикоїдів, а також з їх імуносупресивною дією пов’я!

зане підвищення стійкості організму до стресу.

4.3.2. Патогенетичний зв’язок ожиріння з надлишком

кортикостероїдів

Кора надниркових залоз робить значний вплив на жиро!

вий обмін, а серед гормонів, що тут виробляються, найістот!

ніша роль належить глюкокортикоїдам. У експерименті на

тваринах показано, що видалення надниркових залоз приво!

дить до зменшення маси жирової тканини, а введення препа!

ратів кори надниркових залоз відновлює здатність жирової

тканини утворювати глікоген і депонувати жир [45].

Клінічною ілюстрацією того, що при підвищеній продукції

глюкокортикоїдів збільшується вміст жиру в жирових депо,

є загальновідомий факт наявності ожиріння у більшості хво!

рих з різними клінічними варіантами гіперкортицизму, які

включають як ендогенні його форми, так і медикаментозний

кушингоїдний синдром.

186

Участь глюкокортикоїдів в жировому обміні опосередко!

вана їх впливом на обмін вуглеводів. Надлишок кортизолу

призводить до посилення глюконеогенезу – біохімічного про!

цесу, зворотного гліколізу, внаслідок чого з амінокислот ут!

ворюється глюкоза. Крім дії на синтез і активність ферментів

глюконеогенезу, кортизол активізує цей процес шляхом по!

ліпшення постачання печінки амінокислотами, які утворю!

ються за рахунок посилення протеїнкатаболічних ефектів.

Разом з активацією глюконеогенезу, кортизол перешкоджає

засвоєнню глюкози деякими тканинами, тим самим також

підвищує глікемію, що викликає посилення секреції інсулі!

ну, який забезпечує ліпогенез.

Гіперкортизолемія, яка розвивається унаслідок гіперак!

тивності гіпоталамо!гіпофизарно!наднирковозалозної систе!

ми і порушень метаболізму кортизолу, є важливою ланкою в

багатообразних механізмах формування інсулінорезистент!

ності [46]. Це відбувається в результаті посилення глюконео!

генезу за рахунок збільшеного утворення і надходження в

печінку його субстратів, а також через зниження трансло!

кації транспортерів глюкози до поверхні м’язових клітин.

Крім того, кортикостероїди зменшують судинорозширюваль!

ну здатність ендотелію, сприяючи зниженому надходженню

глюкози в тканини.

На тлі гіперкортизолемії розвивається резистентність до

лептину і відбувається активація нейропептиду Y, що при!

зводить до підвищення споживання їжі і, відповідно, до наро!

стання загальної жирової маси тіла. Таким чином, ендоген!

ний гіперкортицизм слід розглядати як один з провідних

патогенетичних чинників розвитку і прогресу ожиріння і зв’я!

заних з ним метаболічних порушень.

На ізольовані адипоцити глюкокортикоїди діють і як сти!

мулятори ліполізу, причому їх сумарний ефект на ліпогенез

і ліполіз різний в адипоцитах різної локалізації, які мають

неоднаковий набір адренорецепторів. Так, жирова тканина

верхньої половини тулуба, черевної стінки і вісцеральний

жир є кортикозалежними. У цих ділянках під впливом над!

187

лишку кортизолу посилюється активність ліпопротеїдліпа!

зи, що збільшує утворення тригліцеридів, а з них – жирних

кислот і гліцеролу. Останні, які в надлишку потрапляють в

жирові клітини, є джерелом утворення нейтрального жиру,

що призводить до гіпертрофії жирових клітин. Надмірна про!

дукція кортизолу збільшує активність катехоламінів, які че!

рез b

!адренорецептори активізують ліполіз в кортизолоне!

залежних ділянках жирової тканини, зокрема, на сідницях і

кінцівках. У результаті кількість жиру в цих ділянках змен!

шується, що приводить до того, що відмінною рисою ожирін!

ня, яке спостерігається у більшості хворих з гіперкортициз!

мом, є своєрідний характер розподілу жиру. Тоді як на

обличчі, шиї, грудях і животі, а також навколо абдоміналь!

них нутрощів жир накопичується, кінцівки залишаються

звичайного діаметру або навіть стоншуються. Яскраве тому

підтвердження – абдомінальний тип ожиріння з перерозпо!

ділом жирової клітковини у вісцеральну ділянку у хворих з

класичними варіантами ендогенного гіперкортицизму, яки!

ми є хвороба і синдром Іценка!Кушинга. Властиві даній кате!

горії хворих зміни серцево!судинної системи, включно АГ, а

також зниження толерантності до глюкози, дисліпідемія та

інші обмінні порушення вельми схожі із спостережуваними

у пацієнтів з метаболічним синдромом. Для багатьох дослід!

ників це є підставою констатувати аналогію між механізмами

розвитку метаболічного синдрому і синдромом Кушинга [46, 47]

Провідну роль у формуванні абдомінального ожиріння

відіграє стан гіперактивності або гіперсенсибілізації гіпотала!

мо!гіпофізарно!наднирковозалозної осі, який характери!

зується підвищеним утворенням кортиколіберину, порушен!

ням імпульсної секреції АКТГ, посиленою реакцією у відповідь

на різні види стимуляції і гіперпродукцією кортизолу [48].

Гіперкортизолемія і гіперінсулінемія сприяють накопиченню

ліпідів переважно в адипоцитах абдомінальної жирової тка!

нини, яка найбільш чутлива до гормональних впливів.

Додатковий вплив на топографію жирової тканини має

зміна активності ліпопротеїдової ліпази [49]. Як наголошува!

188

лося, її стимуляція на капілярах жирових клітин верхньої

половини тулуба, черевної стінки і вісцерального жиру спо!

стерігається при хронічному надлишку кортизолу, що при!

зводить до гіпертрофії адипоцитов. У жінок в менопаузі, по!

рівняно з жінками дітородного віку, активність

ліпопротеїдліпази у вісцеральній ділянці вища, ніж в стег!

новій, тоді як у чоловіків вона не залежить від віку.

Роль глюкокортикідів в розвитку абдомінального ожирін!

ня при метаболічному синдромі підтверджена дослідження!

ми функціонального стану системи АКТГ!кортизол, проте

при цьому отримані неоднозначні результати. Так, при про!

веденні проб на пригнічення кортизолу крові і 17 ОКС сечі дек!

саметазоном в дозі 2 мг (в умовах невисокої дексаметазоної

проби) у 90% хворих з ожирінням, на відміну від пацієнтів з

синдромом Кушинга, відмічені позитивні результати, що

підтверджує нормальні функціональні взаємини в системі

гіпофіз – кора надниркових залоз [50]. На думку Я.В. Благо!

склонной і співавт. [51], у осіб з андроїдним типом ожиріння

спостерігається зниження чутливості аденогіпофізу до пере!

важного впливу кортизолу. Як підтвердження даного поло!

ження авторами відмічено, що вміст 17 ОКС в сечі у обстеже!

них хворих підвищений, при цьому пригнічення їх екскреції

на приймання малих доз дексаметазону не відбувається. По!

відомлялося також, що у більшості хворих з ожирінням, особ!

ливо III!IV ступеня, збільшена швидкість секреції кортизо!

лу, прискорений його метаболізм і підвищена екскреція з

сечею 17 ОКС [52]. Проте при розрахунку на квадратний метр

поверхні тіла екскреція 17 ОКС з сечею у більшості хворих з

ожирінням залишається в межах норми.

У міру отримання нових даних про механізми регуляції

тканинної активності кортизолу підвищується інтерес дослі!

дників до оцінки взаємозв’язку між гіперкортизолемією і АГ.

Так, базальна концентрація кортизолу в плазмі крові роз!

глядається як елемент поточного ендокринного контролю АГ,

що грунтується на результатах оцінки взаємозв’язку корти!

золемії і показників добового моніторингу АТ [53].

189

Артеріальна гіпертензія може бути зумовлена не тільки

надлишком глюкокортикоїдів, але і підвищенням до них тка!

нинної чутливості. Дане положенням узгоджується з дослід!

женнями, які підтверджують участь в генезі гіперчутливості

до кортизолу як порушень з боку рецепторного апарату, так

і сповільненої інактивації гормону специфічним ферментом

11 b дегідрогеназою [54].

Припущення про підвищену функцію надниркових залоз у

огрядних осіб було висловлене півстоліття тому [55]. Воно

підтверджене тим, що у хворих з ожирінням часто виявляють

стриї, гіпертензію, порушення функції статевих залоз та інші

клінічні прояви гіперкортицизму, а також збільшена продук!

ція і швидкість секреції кортизолу і його метаболітів [56, 57]. У

цих дослідженнях звернуто увагу на те, що хворі з ожирінням,

у яких в великій кількості секретуються кортикостероїдні гор!

мони, мають деякі особливості в клінічній картині порівняно з

огрядними особами, у яких функціональна активність кори

надниркових залоз не змінена. У даної категорії хворих відмічені

також і деякі особливості вуглеводного обміну, які визнача!

ються за такими показниками, як активність дегідрогенази

молочної кислоти, а також динаміка молочної і піровиноград!

ної кислот в умовах проб з глюкозою і інсуліном.

Різноманіття різних точок зору на механізми підвищення

функціональної активності кори надниркових залоз у хворих

з ожирінням згруповані Д.Я. Шурыгиным.. і співавт. у чотири

гіпотези [45].

Перша з них, запропонована Е.С. Arendt, C.J. Patte [55], ос!

нована на тому, що ожиріння, яка б не була його етіологія, є

постійним механічним стресом. Останній, який є неспецифіч!

ною дією, що продовжується впродовж декількох років, може

призвести до посилення продукції ендогенних адренокорти!

кальних гормонів.

Виявлення позитивного кореляційного зв’язку ступеня

ожиріння із швидкістю секреції кортизолу і величиною екс!

креції з сечею 17 ОКС у огрядних осіб покладена в основу дру!

гої гіпотези, відповідно до якої підвищення функціональної

190

активності кори надниркових залоз є результатом збільшен!

ня маси жирової тканини [56, 58].

Згідно з третьою гіпотезою, ожиріння є однією з ознак

справжнього гіперкортицизму [59].

Четверта гіпотеза полягає в тому, що в генезі більшості

форм ожиріння визначальним є порушення функцій гіпота!

ламуса і, насамперед, його вентромедіальних ядер, де

здійснюється контроль за регуляцією апетиту. Проявом по!

ширених гіпоталамічних порушень є підвищення функції

кори надниркових залоз, з чим пов’язане поєднання ожирін!

ня з гіпертензією, порушенням толерантності до вуглеводів і

менструального циклу.

Разом з підвищеною функцією кори надниркових залоз, на

яку при ожирінні вказували більшість дослідників, звернено

увагу і на відсутність цих змін у деяких хворих даної кате!

горії [60, 61].

Примітним є те, що автори [45], які систематизували літе!

ратурні дані у вигляді вищевказаних гіпотез, зробили висно!

вок про відсутність чітких уявлень про механізм і характер

наднирковозалозних порушень у хворих з ожирінням. На

їхню думку, «... це значною мірою визначається тією обстави!

ною, що багато авторів розглядають ожиріння як гомогенну

нозологічну одиницю, не підрозділяючи його на окремі клінічні

форми, стан функціональної активності кори надниркових

залоз при яких, мабуть, може бути різним».

Не можна не визнати того, що це положення, сформульо!

ване чверть століття тому, зберігається й дотепер. Сучасні

досягнення у вивченні патогенетичних механізмів розвитку

ожиріння, основані на використанні новітніх технологій, без!

перечні. Проте у більшості досліджень, присвячених ожирі!

нню і метаболічному синдрому, на наш погляд, не приділяєть!

ся належної уваги їх диференціюванню на окремі форми за

нозологічним принципом з врахуванням, зокрема, можливості

існування різних варіантів ураження системи гіпоталамус!

гіпофіз!кора надниркових залоз.

191

Деякі дослідники розвиток вісцерального ожиріння пов’я!

зують з підвищенням активності ферменту 11b!гідроксисте!

роїддегідрогенази типу 1 (11b!ГСД!1) [62]. Кортизол є кінце!

вим продуктом пучкової зони кори надниркових залоз, а менш

активний метаболіт кортизолу – кортизон утворюється, пе!

реважно, в результаті зворотної конверсії кортизолу. Пере!

творення кортизолу на кортизон (окислення) здійснюється в

тканинах, що містять рецептори до мінералокортикоїдів, а

зворотна реакція (перетворення на активний гормон) – в тка!

нинах, багатих на рецептори до глюкокортикоїдів [63]. Ізо!

форма 11b!ГСД!1 (печінкова) – це фермент, що каталізує

перетворення, які здійснюються в обох напрямах в тканинах,

багатих на рецептори до глюкокортикоїдів, але велика ак!

тивність стосується перетворення кортизону на кортизол [64].

Гіперекспресія 11b!ГСД!1 у жирових стромальних клітинах

сальника стимулює кортизол!індуковане диференціювання

адипоцитів, що може приводити до вісцерального ожиріння

[50]. Активність 11b!ГСД!1 у жировій тканині у жінок вища,

ніж у чоловіків і знижується в менопаузі. Чинниками, що

підвищують активність цього ферменту, є ФНП!a, лептин,

інтерлейкін!b, а такими, що знижують, – СТГ, ІФР!1, інгібіто!

ри протеаз.

Нові уявлення про механізми розвитку ендогенного гіпер!

кортицизму пов’язані з сучасним розумінням ендокринної

функції жирової тканини, що секретує біологічно активні ре!

човини, однією з яких є лептин. Дослідження, направлені на

вивчення впливу лептину на синтез наднирковозалозних сте!

роїдів, дозволяють припустити, що цей гормон пригнічує сек!

рецію глюкокортикоїдів, що відмічено, зокрема, при вивченні

секреції кортизолу і кортикостерону в інкубованих клітинах

пухлин кори надниркових залоз [65]. Спостережувані у хво!

рих з мутаціями рецепторів до лептину ожиріння і наднир!

ковозалозна недостатність наводять на припущення про зміну

під впливом лептину функцій гіпоталамо!гіпофізарно!над!

нирковозалозної системи, перш за все, шляхом дії на корти!

котропін!рилізинг!гормон [38].

192

4.3.3. Клінічні варіанти ендогенного гіперкортицизму

Поняття «ендогенний гіперкортицизм» є збірним, оскіль!

ки включає різні клінічні форми порушень функціонального

стану гіпоталамо!гіпофізарно!наднирковозалозної системи.

Гіперпродукція наднирковозалозних стероїдів може бути

обумовлена первинною патологією кори надниркових залоз

або передньої частки гіпофіза, а також підвищеною секре!

цією кортиколіберину в гіпоталамусі [6, 9].

До АКТГ!залежної форми гіперкотицизму належать

хвороба Іценка!Кушинга, обумовлена пухлиною або гіпер!

плазією кортикотрофів аденогіпофізу, і АКТГ!ектопований

синдром, пов’язаний з нерегульованою надмірною секрецією

АКТГ або АКТГ!подібних субстанцій негіпофізарними зло!

якісними новоутвореннями.

АКТГ!незалежний синдром Іценка!Кушинга включає

пухлини (доброякісну кортикостерому або злоякісну корти!

кобластому) і двосторонню (рідше односторонню) мікро! або

макровузликову гіперплазію кори надниркових залоз.

Хвороба і синдром Іценка=Кушинга

характеризуються

схожою клінічною симптоматикою, розвиток якої обумовле!

ний надмірною секрецією кортикостероїдів, і, в першу чергу,

глюкокортикоїдів. Головними клінічними ознаками цих зах!

ворювань є центральне (тулубне) ожиріння, місяцеподібне

обличчя з яскравим рум’янцем, рожево!червоні, багрові, баг!

рово!синюшні стриї, акне і «нечистота» шкірних покривів,

екхімози, надмірне обволосіння і інші прояви шкірного віри!

лізму, АГ, остеопороз, гіпотрофія м’язів кінцівок.

До типових скарг хворих, крім зміни зовнішнього вигляду,

належать: м’язова слабкість, полідипсія і поліурія, болі в

кістках, порушення менструального циклу у жінок і знижен!

ня потенції у чоловіків. У дітей і підлітків, разом з вищепере!

ліченими ознаками, спостерігається затримка росту і стате!

вого розвитку. До особливостей гіперкортицизму у дітей

належать: рівномірний тип ожиріння, менша вираженість ат!

рофії м’язів і остеопорозу. Останній є типовим клінічним про!

193

явом порушення білкового анаболізму у дорослих. Ступінь

його вираженості може бути різним – від того, що виявляєть!

ся лише рентгенографічно, до деформації тіл хребців і змен!

шення росту. Наслідком остеопорозу може бути нирковока!

м’яна хвороба.

Надлишок глюкокортикоїдів часто призводить до знижен!

ня толерантності до глюкози або стероїдного ЦД.

У частини хворих спостерігаються порушення психіки –

депресивні стани або (рідше) ейфорія, а також емоційна

нестійкість, дратівливість, іноді психози.

Тяжкість перебігу захворювання і його прогноз визначає

ураження серцево!судинної системи, яке призводить до роз!

витку серцевої недостатності унаслідок дистрофії міокарда.

Міокардіодистрофія при хворобі і синдромі Іценка!Кушинга

розвивається через дію на міокард надлишку кортикосте!

роїдів, з якими пов’язані виражені електролітні порушення,

зокрема, гіпокаліємія і гіпернатріємія. Кортикостероїди спри!

яють також зв’язуванню іонів кальцію цитоплазматичними

мембранами клітини через рецепторний апарат, який вико!

нує регуляцію термінального етапу глюкокортикоїдної

функції [66]. Надлишок кортикостероїдів викликає внутріш!

ньоклітинне накопичення кальцію і підсилює дію катехо!

ламінів, секреція яких при хворобі Іценка!Кушинга підви!

щена [67]. Ці електролітні порушення є причиною розвитку

міокардіодистрофії і серцевої недостатності. Відбувається

зниження не тільки скоротливої функції міокарда, але і по!

гіршується його діастолічне розслаблення.

У патогенезі міокардіодистрофії при гіперкортицизмі ма!

ють значення порушення білкового обміну, що виникають унас!

лідок здатності глюкокортикоїдів стимулювати процеси ката!

болізму і пригнічувати анаболічні процеси. Гіпертрофію

міокарда і розвиток його дистрофії викликає АГ, яка спостері!

гається у 80!90 % хворих і є одним з найбільш ранніх проявів

захворювання. До гіпертензивного синдрому приводить пору!

шення центральних механізмів регуляції судинного тонусу

разом з гіперсекрецією мінералокортикоїдів, а також з вторин!

194

ним порушенням функції нирок. Причиною АГ може бути ак!

тивація ренін!ангіотензин!альдостеронової системи [68].

Підвищення тонусу дрібних судин і розвиток АГ пов’язані

з електролітними порушеннями, зокрема, із збільшенням

вмісту натрію і зниженням калію в клітинах, а також з підви!

щенням чутливості судинної стінки до пресорної дії ендоген!

них катехоламінів. АГ приводить до гіпертрофії лівого шлу!

ночка, зміни функції нирок, мікроциркуляторних порушень

в різних органах і системах.

Виражена стабільна АГ, атерогенна гіперліпідемія, пору!

шення секреції інсуліну і порушення вуглеводного обміну є

чинниками розвитку атеросклерозу коронарних артерій.

Проте численними спостереженнями доведено, що стенокар!

дія і інфаркт міокарда при хворобі і синдромі Іценка!Кушин!

га зустрічаються рідко [69].

У розгорненій стадії захворювання клінічна картина хво!

роби і синдрому Іценка!Кушинга достатньо характерна, що

дозволяє запідозрити захворювання без лабораторних дослі!

джень. До показників, що підтверджують діагноз, належать:

підвищення рівня кортизолу в сироватці крові, особливо ве!

чірньої; збільшення екскреції з сечею 17 ОКС, 17 КС; гіпер!

натріємія; гіпокаліємія і пов’язані з нею зміни на електрокар!

діограмі.

Визначення базального вмісту 17 ОКС і 17 КС в сечі має

обмежене значення в діагностиці хвороби і синдрому Іценка!

Кушинга, оскільки зміна екскреції вказаних сполучень може

бути пов’язана з ожирінням, порушенням функціонального

стану щитоподібної залози і обміну кортизолу в печінці. Іде!

альним маркером секреції кортикостероїдів наднирковими

залозами є вміст в сечі вільного кортизолу.

До АКТГ!залежної форми ендогенного гіперкортицизму

належить АКТГ!ектопований синдром негіпофізарного по!

ходження. Даний синдром нерідко розвивається при пухли!

нах грудної клітки, підшлункової і щитоподібної залоз, фео!

хромоцитомі, нефробластомі, рідше – при пухлинах іншої

локалізації (шлунок, печінка, кишечник, шийка матки, яєч!

195

ка, яєчники, передміхурова залоза). Всі ці пухлини, експре!

суючи гени проопіомеланокортину, секретують ектопічний

АКТГ, що приводить до гіперпродукції наднирковозалозних

стероїдів.

При синдромі ектопованого АКТГ в більшості випадків на

перший план виступають важкі метаболічні порушення, при

цьому ожиріння і інші прояви гіперкортицизму не встигають

повністю розвинутися через короткий перебіг хвороби, вик!

ликаної злоякісною пухлиною. Проте є спостереження так

званого «хронічного синдрому ектопованого АКТГ», який ха!

рактеризується повільним прогресуванням клінічних ознак і

розвитком кушингоїдного симптомокомплексу [70].

Клінічні особливості сімейного синдрому Кушинга, пов’я!

заного з вузликовою гіперплазією кори надниркових залоз,

описані нижче, в розділі «Спадкові і уроджені синдроми, що

супроводжуються ожирінням». Тут же слід зазначити різно!

манітність клінічних форм даної патології. Так, виділяють

первинну пігментну вузликову адренокортикальну диспла!

зію, що виявляється переважно клінічною картиною гіпер!

кортицизму. Синдром Карнея представлений кушингоїдною

симптоматикою у поєднанні з різними ендокринними пору!

шеннями, а також з кардіальною патологією, плямистою

пігментацією і іншими шкірними аномаліями. Вузликова

гіперплазія кори надниркових залоз і пов’язана з нею клінічна

картина ендогенного гіперкортицизму можуть також розви!

ватися в рамках першого типу синдрому множинних ендо!

кринних неоплазій (МЕН!1) за рахунок формування корти!

котропіноми.

Діагностика ендогенного гіперкортицизму включає вста!

новлення локалізації основного патологічного процесу, для

чого використовуються методи топічної діагностики (комп’!

ютерної або магніто!резонансної томографії гіпофіза і над!

ниркових залоз, УЗД надниркових залоз, сцинтиграфія над!

ниркових залоз з йод!холестеролом) і функціональні тести.

Останні включають різні варіанти проби з дексаметазоном,

тести з кортикотропіном і метопіроном.

196

Вказані захворювання відносяться до органічної патології

гіпоталамо!гіпофізарно!наднирковозалозної системи, яка за

частотою зустрічальності значно поступається функціональ!

ним варіантам ендогенного гіперкортицизму. Так, підвище!

ною продукцією глюкокортикоїдів супроводжується прак!

тично будь!яка стресова ситуація, що є нормальною

фізіологічною реакцією. На рівень кортизолу впливає не

тільки реальний стрес, але і спогади про перенесений і очіку!

вання майбутнього стресу, а також настрій [71]. За підвищен!

ням активності гіпоталамо!гіпофізарно!наднирковозалозної

осі слідує пригнічення продукції гонадотропінів і гормону ро!

сту, що веде до розвитку інсулінорезистентності, дисліпідемії,

накопичення вісцерального жиру і інших компонентів мета!

болічного синдрому. Активація симпатичної нервової систе!

ми, що розвивається при цьому, приводить до підвищення

рівня катехоламінів і АГ. Можна провести паралелі між гор!

монально!метаболічними порушеннями, спостережуваними

при стресовому розладі, хворобі Іценка!Кушинга і метабо!

лічному синдромі. Крім того, стрес сприяє підвищенню кон!

центрації нейропептиду Y, що підсилює споживання їжі («заї!

дання стресу»).

Депресія і тривога супроводжуються такими ж порушен!

нями, як і тривалий стрес. Ці стани можуть бути обумовлені

різними причинами (травми, операції, хронічні захворюван!

ня з важким перебігом і т. д), провокуються психоемоційним

і економічними проблемами, вживанням алкоголю і курінням.

Остаточне формування затяжної стресової реакції з подаль!

шим розвитком метаболічного синдрому залежить від типу

особи, освіти, соціальних умов і інших чинників. Психоаналі!

тики трактують ожиріння як несвідомо сформований пацієн!

том захист від психотравмуючої ситуації («панцир», «стіна з

жиру») [72].

Псевдокушингоїдний синдром

розвивається у деяких осіб,

що зловживають алкоголем. При цьому відзначають загаль!

ну слабість, округле обличчя, абдомінальний тип ожиріння,

стриї, збільшення рівня кортизолу в крові і екскреції його з

197

сечею. Розвиваються алкалоз, гіпокаліємія, порушення вуг!

леводного обміну і інші метаболічні зрушення, властиві синд!

рому Кушинга. Розвиток гіперкортицизму при хронічному

алкоголізмі пов’язаний з порушенням функціонального ста!

ну печінки і метаболізму гормонів [73]. Не можна також вик!

лючити той факт, що метаболіти алкоголю можуть змінюва!

ти концентрації біогенних амінів мозку, що беруть участь в

регуляції секреції АКТГ. Підвищення вільного, біологічно

активного кортизолу є наслідком зниження продукції в

печінці кортизол!зв’язувального глобуліну (транскортину).

Функціональний гіперкортицизм нерідко розвивається при

вагітності. За рахунок збільшення продукції транскортину,

що зв’язує глюкокортикоїди, у більшості вагітних клінічні

прояви гіперкортицизму відсутні. Проте стерті його симпто!

ми, які, як правило, регресують самостійно, іноді спостеріга!

ються і після пологів.

Синтез глюкокортикоїдів знаходиться під контролем не

тільки АКТГ, але і вазопресину, шлункового інгібіторного

поліпептиду, хоріонічного гонадотропіну, ЛГ, з надмірною

продукцією яких зв’язують розвиток окремих випадків ен!

догенного гіперкортицизму. Описаний синдром Кушинга як

наслідок ектопії рецепторів шлункового інгібіторного полі!

пептиду в надниркові залози [74], для терапії якого застосо!

вувався октреотид.

Ектопована експресія в кору надниркових залоз

=адре=

нергічних рецепторів,

що модулюють секрецію кортизолу і

альдостерону, також супроводжується клінічною кушингої!

дною симптоматикою [75]. При цьому терапевтичний ефект

досягається з допомогою b!адреноблокаторів.

Одиничними повідомленнями представлений гіперкорти=

цизм, обумовлений збільшенням в тканинах кількості глю=

кокортикоїдних рецепторів, хоча механізми, які регулюють

цей процес, залишаються невідомими. Так, в 1992 році була

описана 10!річна дівчинка з типовою клінічною картиною син!

дрому Кушинга (центральним ожирінням, матронізмом, яск!

равими стриями), але за відсутності затримки росту і ознак

198

ламкості судин [76]. При обстеженні хворої відмічені нормальні

показники вмісту кортизолу в сироватці крові і екскреції його

з сечею, а також інтактний добовий ритм кортизолу. При цьо!

му виявлено значне збільшення глюкокортикоїдних рецеп!

торів в лімфоцитах при нормальній зв’язуючій афінности до

дексаметазону.

Останніми роками виділена своєрідна форма ендогенного

гіперкортицизму, названа периферичним синдромом Кушин=

га або синдромом Кушинга сальника, патогенез якої повністю

не розкритий [62]. Передбачається, що в жирових стромаль!

них клітинах сальника за рахунок експресії ферменту 11b!

ГСД!1 відбувається посилене перетворення кортизону на

кортизол. Останній, що секретується локально і є активні!

шим, ніж кортизон, глюкокортикоїдом, індукує диференцію!

вання адипоцитів сальника, що приводить до вісцерального

ожиріння без інших ознак гіперкортицизму.

Серед осіб підліткового і юнацького віку найбільш поши!

реною патологією, що супроводжується ожирінням і іншими

проявами ендогенного гіперкортицизму, є пубертатно!

юнацький диспітуїтаризм (ПЮД) [77, 78, 79, 80]. Описи ПЮД,

що вперше з’явилися ще в 20!30 роках минулого сторіччя,

підкреслюють його схожість з класичними формами ендоген!

ного гіперкортицизму, що підтверджують такі його назви, як

«рудиментарний синдром Іценка!Кушинга», «пара!Кушинг»,

«функціональний синдром Кушинга», «кушингоїд», «юнаць!

кий гіперкортицизм», «реактивний гіперкортицизм», «ожи!

ріння з рожевими стриями», «пубертатний базофілізм».

Захворювання зазвичай дебютує в препубертантному або

ранньому пубертантному періоді на тлі статевого дозріван!

ня, що починається. Його частота останніми роками нарос!

тає. Загальновизнано, що хлопчики хворіють частіше, ніж

дівчатка, проте найширше вивчаються різні аспекти репро!

дуктивних порушень, властивих даній патології в осіб жіно!

чої статі. ПЮД у вітчизняній літературі описується як само!

стійна нозологічна форма, патогенетично пов’язана з

ураженням проміжного мозку і гіпоталамо!гіпофізарно!ен!

199

докринною дизрегуляцією. В більшості випадків безпосеред!

ню причину розвитку ПЮД встановити не вдається, проте

серед чинників, що обумовлюють нейроендокринну перебу!

дову в пубертатний період, можна виділити тісно зв’язані між

собою генетичні і середовищні [81, 82] Несприятливу спад!

ковість за такими захворюваннями, як ГХ, ЦД, а також ожи!

ріння, відзначають приблизно у половини хворих з вказаною

патологією [82, 83].

Існує думка, що структурне диференціювання гіпотала!

муса і аденогіпофіза плода можуть порушувати соматичні

захворювання матери під час вагітності, акушерська пато!

логія, контакт вагітної з професійними шкідливостями [82, 84].

До чинників, що відіграють важливу роль в розвитку ПЮД,

відносять часті ангіни, хронічний тонзиліт, вірусні захворю!

вання, часті дитячі інфекції, черепно!мозкові травми, психічні

перевантаження [78, 81,82].

У генезі ПЮД основну роль відіграє ураження лімбіко!ре!

тикулярного комплексу, який разом з гіпофізом здійснює ре!

гуляцію різних ментальних, вегетативних і обмінно!ендок!

ринних функцій [85]. В період функціональної перебудови

відбувається зрив цієї системи, що реалізовується різними

вегетативними і ендокринно!обмінними порушеннями. До

вегетативних порушень належать емоційна нестійкість, го!

ловний біль, нерідко спрага і посилений апетит, АГ, тахікар!

дія, гіпергідроз, шлунково!кишковий дискомфорт.

На думку більшості дослідників, в основі ендокринно!об!

мінних порушень, властивих ПЮД, лежить гіперпродукція

КРГ в гіпоталамусі, АКТГ – в аденогіпофізі і кортикостероїдів –

в корі надниркових залоз, що супроводжується розвитком

інсулінорезистентності і гіперінсулінемії. Для ПЮД харак!

терна соматотропна гіперфункція аденогіпофіза, пов’язана з

підвищенням продукції в гіпоталамусі соматоліберину. У

хворих з цією патологією порушується функція гіпоталамо!

гіпофізарно!гонадної системи, при цьому у дівчаток підви!

щується вироблення люліберину в аркуатному ядрі гіпота!

ламуса і ЛГ – в аденогіпофізі. Під дією гіперсекреції ЛГ в

200

яєчниках розвивається кістозна атрезія фолікулів з порушен!

ням стероїдогенезу і посиленням синтезу андрогенів. Розви!

вається гіперандрогенія і відносна гіперестрогенія, знижуєть!

ся секреція гестагенів. У хлопчиків наслідком зміни продукції

гонадоліберину в гіпоталамусі і ЛГ – в гіпофізі є порушення

статевого дозрівання, формування гіперестрогенії при варі!

абельному вмісті в крові тестостерону.

Для ПЮД характерна також дисфункція гіпоталамо!гіпо!

фізарно!тиреоїдної системи з порушенням продукції тиро!

ліберину, ТТГ і тиреоїдних гормонів. Унаслідок порушення

синтезу дофаміну в головному мозку і часткового зняття про!

лактостатичного впливу підгорб’я на аденогіпофіз, у хворих

з ПЮД розвивається гіперпролактинемія, що може служи!

ти причиною гінекомастії у хлопчиків і гіперандрогенії над!

нирковозалозного походження у дівчаток.

Таким чином, гормональні порушення у хворих з ПЮД

вельми різноманітні, що обумовлює великий поліморфізм

клінічних проявів цього захворювання. Особливістю даної

патології є посилення росту в 11!13 років, що виявляється

високорослістю. Надмірна вага в більшості випадків розви!

вається з дитинства, ожиріння може бути андроїдним, гіноїд!

ним, але частіше змішаним, з рівномірним розподілом жиро!

вої тканини. Шкіра мармурово!ціанотична, часто

виявляються вульгарні вугри і жирна себорея, у дівчат –

гірсутизм. На животі, молочних залозах, плечах, сідницях

виявляються смуги розтягування від блідо!рожевого до баг!

рово!ціанотичного кольору, які можуть бути розташовані не

поздовжньо, а поперечно. Характерною особливістю стрий

при описуваному синдромі є їх знебарвлення при зниженні

маси тіла. Атрофії шкіри, властиві хворобі і синдрому Іценка!

Кушинга, не спостерігається. На шкірі можуть виявлятися

ліпоми, бородавки, вітиліго, кондиломи, а в ділянці сідниць і

плечей – «пухирці» (шорстка шкіра).

За спостереженнями Т.З. Кадуриной, руки хворих ніжні,

м’які, з гіпермобільністю суглобів, що нагадують кисті при

сполучнотканинній дисплазії [86].

201

Для ПЮД характерні порушення вуглеводного обміну,

пов’язані з інсулінорезистентністю. Проба на толерантність

до глюкози може бути патологічною більш ніж у половини

підлітків, а приблизно у кожного п’ятого!шостого з них ви!

являється прихований ЦД [77]. Зовні підлітки еутиреоїдні,

але функція щитоподібної залози може знижуватися з по!

явою клінічних ознак гіпотиреозу (мерзлякуватості, сонли!

вості, сухості шкіри, запорів). АГ може мати транзиторний

характер, але нерідко є постійною, іноді спостерігаються

гіпертонічні кризи. До типових проявів ПЮД належать та!

кож внутрішньочерепна гіпертензія і супутня їй симптома!

тика.

Статевий розвиток підлітків може бути прискореним, нор!

мальним, рідше сповільненим. У хлопців, за даними Ю.И. Стро!

ева і Л.П. Чурилова [77], «...часто наблюдаются псевдо!евну!

хоидные черты телосложения с широким тазом,

хирувимоподобность или матронизм. Характерно отложение

жира по женскому типу. Феминизация юношей связана з дис!

метаболизмом андрогенов. Гинекомастия чаще ложная, без

железистой ткани. У юношей наблюдается гиперсексуаль!

ность, они склонны к ранней половой жизни. Для девушек это

не характерно».

У спробі систематизації великої різноманітності клінічних

проявів ПЮД деякими дослідниками пропонується диферен!

ціювання цієї патології на окремі варіанти за принципом пе!

реважної вираженості тих або інших симптомів. Так,

О.О. Хижняк виділяє 4 клінічних варіанти гіпоталамічного

синдрому пубертатного періоду у хлопчиків: 1) типовий з

максимальним проявом всіх клінічних симптомів; 2) з про!

відним симптомом ожиріння; 3) з провідним симптомом АГ;

4) стерту форму [80].

И.В. Терещенко вважає за доцільне розділення ПЮД у

дівчат таким чином: 1) з переважанням ожиріння; 2) з пере!

важанням гіперкортицизму; 3) з переважанням нейроцирку!

ляторних розладів; 4) з переважанням гермінативних пору!

шень; 5) змішаний варіант [78, 82].

202

На думку Ю.И. Строева і Л.П. Чуриловой, гіпоталамічний

синдром пубертатного періоду може бути поділений за пе!

ребігом на легкий, середньотяжкий і важкий, що визначаєть!

ся не стільки ступенем тяжкості ожиріння, скільки тяжкістю

ендокринних і серцево!судинних розладів [77].

Як відзначалося, клінічна симптоматика у хворих з ПЮД

(ожиріння з рожевими стриями, АГ, порушення вуглеводно!

го обміну) має певну схожість з хворобою і синдромом Іцен!

ка!Кушинга. Для диференціювання цих варіантів гіперкор!

тицизму береться до уваги, що перебіг ПЮД більш

доброякісний у зв’язку з тим, що зміни в гіпоталамо!гіпофі!

зарному нейросекреторному апараті мають функціональний

характер. До диференціально!діагностичних особливостей

ПЮД віднесені також прискорення росту і статевого дозрі!

вання підлітків, оборотність і інші якісні показники стрий,

відсутність остеопорозу і атрофії скелетної мускулатури, а

також позитивні результати функціональних проб, що

свідчать про збереження функціональних взаємовідношень

у системі гіпоталамус!гіпофіз!кора надниркових залоз.

Посилений синтез глюкокортикоїдів і їх прискорену ути!

лізацію И.В. Терещенко відносить до типових проявів ПЮД,

проте автор спростовує думку про те, що гіперкортицизм є

провідною ланкою його патогенезу [78]. Відмічено також, що

клінічна схожість ПЮД і хвороби Іценка!Кушинга має лише

формальний характер. На основі комплексного вивчення си!

стеми гіпоталамус!гіпофіз!периферичні ендокринні залози

автором показано, що, крім гіперсекреції глюкокортикоїдів,

при цій патології мають місце підвищений синтез СТГ, гіпер!

інсулінізм, гіперпролактинемія і гіперальдостеронізм.

Звертає на себе увагу суперечність даних, що стосуються

характеру гормональних порушень у хворих з ПЮД, що особ!

ливо чітко виявляється в оцінці показників функціонального

стану системи гіпоталамус!гіпофіз!кора надниркових залоз.

Відмічені, зокрема, підвищені рівні АКТГ крові при нормаль!

них рівнях кортизолу, а також збільшений вміст в крові як

АКТГ, так і кортизолу [87].

203

За даними О.О. Хижняк [80], у хлопчиків з гіпоталамічним

синдромом пубертатного періоду провідні гормональні пору!

шення обумовлені активацією тропних функцій гіпофіза.

Проте звернена увага на те, що у даної категорії хворих не

завжди зберігаються фізіологічні оборотні зв’язки, а рівні гор!

монів, особливо наднирковозалозних, не відповідають ступе!

ню активації гіпофізарних гормонів. Відмічено, зокрема, що

гіперкортизолемія реєструється лише у третини хворих, тоді

як рівень наднирковозалозних андрогенів в більшості ви!

падків у декілька разів перевищує вікові нормативи. При цьо!

му показники естрадіолу і пролактину протягом всього періоду

статевого дозрівання зберігають свої нормальні значення.

Клінічні особливості ПЮД, що широко вивчаються, у дівчат

в даний час розглядаються в рамках синдрому полікістозних

яєчників і метаболічного синдрому. Відзначають різні симпто!

ми гіперандрогенії (гірсутизм і інші прояви шкірного віриліз!

му), порушення менструальної функції і фертильності, а та!

кож метаболічні розлади, пов’язані з інсулінорезистентністю.

Функціональна гіперандрогенія, як вважає Д.Е. Шилин, на фоні

пубертату формується значно частіше, ніж після його завер!

шення (2/3 і 1/3 випадків відповідно) [88]. Актуальність про!

блеми гіперандрогенії у дівчат автором сформульована таким

чином: «...несмотря на очевидные успехи последних лет в изу!

чении проблемы, она далеко не исчерпана: в начале болезни

известные диагностические критерии ненадежны, врачебная

тактика в связи с этим – пассивно выжидательная, достовер!

ные факторы риска не разработаны, прогноз не уточнен, а пер!

вичная профилактика синдрома гиперандрогении и сцеплен!

ны с ним репродуктивных потерь пока нереальна».

Новим підходом до вивчення проблеми гіперандрогенії ста!

ло визнання того, що першим і найранішим симптомом гіпер!

андрогенії, що виявляється згодом ановуляторною дисфунк!

цією яєчників, є ізольоване пубархе [89]. Цим поняттям

позначається початок пубертату у дівчаток не з естрогенза!

лежного збільшення молочних залоз (телархе), а з андроген!

обумовленого статевого обволосіння (пубархе).

204

Особливий інтерес представляють сучасні дослідження,

що встановлюють взаємозв’язок ізольованого пубархе як

прояви гіперандрогенії з маркерами обмінних порушень, які

у дорослих пацієнтів об’єднуються в поняття «метаболічний

синдром». Як відзначалося вище, два паралельно поточних

патологічних процеси, тобто гіперандрогенія і гіперін!

сулінізм, зв’язані в єдиний патогенетичний вузол загальною

ензимною аномалією, яка визначає надмірне фосфорилуван!

ня серину як в стероїдогенних ферментах, так і в субстратах

b!субодиниці інсулінового рецептора [90]. Спільність харак!

теру ендокринно!обмінних порушень і клінічних проявів

ПЮД з рядом синдромів, що описуються у дорослих

пацієнтів, дозволяє вважати їх еквівалентами єдиного пато!

генетичного процесу. Так, ожиріння і інші схожі з ПЮД по!

рушення в осіб із завершеним статевим дозріванням прий!

нято розглядати як прояви гіпоталамічного синдрому. Для

його позначення, судячи з численних літературних повідом!

лень, використовуються такі терміни, як «нейроендокринний

гіпоталамічний синдром», «гіпоталамічний синдром з обмінно!

ендокринними порушеннями», «нейро!обмінно!ендокринний

синдром», «нейроендокринна форма ожиріння» та ін. У гіне!

кологічній ендокринології загальноприйняте виділення після!

родового нейроендокринного синдрому або нейрообмінного

ендокринного синдрому, не пов’язаного з вагітністю [91]. При

цьому, у разі виявлення у хворих змін яєчників, відповідних

полікістозу, діагностується діенцефальна (центральна) фор!

ма синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ).

Враховуючи термінологічну неузгодженість і диференці!

ально!діагностичні розбіжності, що стосуються вказаних но!

зологічних форм патології, слід виділити два аспекти даної

проблеми. По!перше, в етіології ПЮД і його еквівалентів у

дорослих виділяють одні і ті ж провокуючі моменти, роль яких

виконує як певний онтогенетичний період, так і різні неспри!

ятливі чинники cередовища. При цьому важливе, а, можли!

во, навіть вирішальне значення у формуванні захворювання

має спадково обумовлена нестійкість лімбіко!ретикулярно!

205

го комплексу. По!друге, незалежно від віку, статевої прина!

лежності, зв’язку (або відсутності такого) з вагітністю і по!

логами, наявності або відсутності ПКЯ, всі варіанти гіпо!

таламічного синдрому супроводжуються вираженими

ендокринно!обмінними порушеннями, що дозволяє розгля!

дати їх в рамках метаболічного синдрому. Останній може бути

як маніфестним (СПКЯ в даний час розглядається як варіант

метаболічного синдрому), так і потенційно можливим.

Дане положення, на наш погляд, чітко сформульоване

Ю.И. Строевым і співавт.: «... На основании собственных дан!

ных и сопоставления известных сведении о патогенезе этих

расстройств мы предлагаем гипотезу о том, что гипоталами!

ческий синдром пубертатного периода (ожирение с розовы!

ми стриями) представляет собой своего рода предболезнь или

пубертатный дебют синдрома Камю и синдрома Лесного!

Штейна!Левенталя, имеющих, по!видимому, общую с ним

генетическую основу. В будущем вполне возможно появле!

ние прямых свидетельств, позволяющих сблизить или объе!

денить эти нозологические формы» [92].

Надмірна маса тіла і АГ є типовими ознаками гіпоталаміч!

ного синдрому пубертататного періоду (ГСПП), а також роз!

глядаються як критерії метаболічного синдрому у дорослих.

Відомо також, що до чинників ризику судинної патології відно!

сяться гіперінсулінемія і порушення вуглеводного обміну, а

також гіперхолестеринемія і дисліпідемія, тобто ті метаболічні

порушення, які, за даними багатьох досліджень, властиві хво!

рим з ГСПП [80, 93]. З урахуванням цих положень, ГСПП мож!

на розглядати як чинник ризику метаболічного синдрому у до!

рослих, що вимагає серйозного ставлення до даної проблеми.

Порівняльний аналіз метаболічних порушень у хворих з

ГСПП і підлітками з аліментарно!конституціональним ожирі!

нням свідчить на користь того, що провідну роль в їх форму!

ванні відіграють зміни гормонального гомеостазу. Так, за дани!

ми Ю.И. Строева і співавт., при ГСПП значно частіше, ніж в

порівнюваній групі, спостерігаються порушення вуглеводно!

го обміну за діабетичним типом, а також вищі рівні базальної і

206

стимулювальної інсулінемії [92]. Звернена також увага на те,

що при обох формах юнацького ожиріння серед хворих з АГ

порушення вуглеводного обміну виявляються частіше, ніж

серед осіб з граничними рівнями АТ. При цьому виявлений

позитивний кореляційний зв’язок між показниками САТ і ДАТ

з рівнями інсулінемії, причому цей зв’язок при ГСПП виявив!

ся тіснішим, ніж при аліментарно!коституціональному

ожирінні. На підставі отриманих даних зроблений висновок,

що вищі рівні АТ при ГСПП обумовлені значно підвищеною

функціональною активністю гіпофізарно!наднирковозалозної

і РАС, більш вираженим гіперінсулінізмом. Патогенетичний

зв’язок АГ з підвищеним рівнем АКТГ і альдостерону у даної

категорії хворих підтверджують і інші дослідники [94].

В.П. Медведев і співавт. вказують на симптоматичний ха!

рактер граничного підвищення АТ у хворих з ГСПП, в генезі

якого провідну роль відіграє вікова нейроендокринна пере!

будова, зокрема, підвищення симпатичного впливу на кро!

вообіг [95].

У хлопців з ГСПП і аліментарно!коституціональним ожи!

рінням достовірних відмінностей в частоті зустрічальності

різних варіантів дисліпопротеїдемій не виявлено. Проте вста!

новлено, що при ГСПП, на відміну від групи порівняння, є по!

зитивний кореляційний зв’язок величин систолічного і діас!

толічного тиску з рівнями тригліцеридів і ЛПДНЩ крові [96].

Як характерні для хворих з ГСПП ознаки визначені гіперхо!

лестеринемія, гіпоальфахолестеринемія, високий коефіцієнт

атерогенності, висока концентрація атерогенних ЛПНЩ і

ЛПДНЩ в крові. За висновком автора, причинами атероген!

них порушень ліпідного обміну при ГСПП є гіперкортизолізм

і гіперінсулінізм, а підлітки з ГСПП і ожирінням є групою

підвищеного ризику із розвитку атеросклерозу і ІХС. Даний

висновок цілком узгоджується з думкою про те, що «...у под!

ростков с ГСПП более глубокие нарушения в регулирующей

артеріально давление нейрогуморальной системе детерми!

нируют в свою очередь более выраженные функциональные

расстройства в системе сердечно!сосудистой» [92].

207

С.Т. Зубковой і співавт., за наслідками обстеження 77 хво!

рих з гіпоталамічним синдромом, встановили, що вира!

женість АГ залежить від величини ІМТ [97]. Відмічено також,

що розвиток АГ супроводжується ремоделюванням міокар!

да, порушенням ендотелільної функції судин. Продемонст!

рований зв’язок між серцево!судинними змінами і підвищен!

ням концентрації в крові вазопресорних гормонів, кортизолу,

а також електролітними порушеннями.

Хворі з гіперкортицизмом потребують патогенетично об!

грунтованого лікування і симптоматичної терапії. При хво!

робі Іценка!Кушинга методами вибору є трансфеноїдальне

видалення мікроаденоми гіпофіза і променева терапія, яку

можна поєднувати з адреналектомією. Певне місце в лікуванні

захворювання відводиться медикаментозній терапії, направ!

леній на пригнічення продукції АКТГ (бромокриптин, цип!

рогептадин і ін.) і інгібування наднирковозалозного стероїдо!

генезу (хлодитан, кетоконазол, метопірон, аміноглютетимід

та ін.). Симптоматичне лікування включає застосування ан!

тигіпертензивних, цукрознижувальних препаратів, а також

засобів, що зменшують прояви остеопорозу.

Основним методом лікування хворих з синдромом Іценка!

Кушинга і вираженими формами гіперкортицизму, пов’яза!

ними з вузликовою гіперплазією кори надниркових залоз, є

адреналектомія, при торпідному перебігу захворювання при!

значаються інгібітори наднирковозалозного стероїдогенезу.

Хворим з функціональним гіперкортицизмом показана

комплексна терапія, направлена як на пригнічення синтезу

кортизолу, так і забезпечення дегідратаційного і гіпотензив!

ного ефектів, а також нормалізацію метаболічних порушень.

4.3.4. Медикаментозний гіперкортицизм

Широке використання глюкокортикоїдних препаратів для

лікування різних захворювань пов’язане з їх різноманітними

ефектами, що значно відрізняються від фізіологічної дії кор!

тизолу. Основними з них є гальмування запалення і імуно!

208

супресія, що визначає великий спектр неендокринних за!

хворювань як свідчень для глюкокортикоїдної терапії

(алергічні захворювання, ревматизм, хвороби крові, бронхо!

легеневої системи і ін.). Лікування глюкокортикоїдами неен!

докринних захворювань неспецифічне, не є етіологічним і

вимагає доз препаратів, що набагато перевищують фізіоло!

гічну потребу в них організму. Типовим побічним ефектом

фармакодинамічної системної терапії вказаними препарата!

ми є розвиток екзогенного гіперкортицизму. При цьому над!

бавка маси тіла супроводжується формуванням кушингоїд!

ного симпатокомплексу з переважним ожирінням тулуба,

місяцеподібним обличчям, появою рожево!червоних смуг

розтягування, гірсутизму, вугрового висипу, атрофічних змін

шкіри, судинно!геморагічного діатезу, АГ, остеопорозу, на!

бряків. Характерні м’язова слабкість, порушення сексуаль!

ної функції, менструацій, у дітей сповільнюється зріст. До!

даткове обстеження виявляє затримку натрію, негативний

баланс калію і кальцію, гіперліпопротеїдемію, порушення

толерантності до глюкози або ЦД.

Розвиток вказаних побічних ефектів кортикостероїдних

препаратів може бути пов’язаний з тим, що при їх призна!

ченні не завжди враховуються такі чинники, як тривалість

дії (що визначає добову терапевтичну дозу), порогова доза

для розвитку синдрому Кушинга, діабетогенність [98, 99, 100].

Ці дані, що належать до препаратів, які приймаються всере!

дину, а також їх порівняльна характеристика представлені

в таблицях 4.1.

До представлених в таблицях даних слід додати, що в ліку!

ванні поширених ревматичних хвороб багато дослідників

віддають перевагу використанню метилпреднізолону, оскіль!

ки вважають його «стероїдом, що рідко викликає побічні ефек!

ти» [99, 100].

При поєднаному призначенні глюкокортикостероїдів з

іншими лікарськими засобами слід враховувати можливий

вплив останніх на формування надмірної маси тіла шляхом

підвищення апетиту і активізації ліпосинтезу. Крім інсуліну,

209

Таблиця 4.1

Порівняльна характеристика глюкокортикоїдів (В.Г. Кукес, 1999) [99]

а)

 











 





      

       

     

     

 

    

      ± ±













     

  































   















±











  







±



 





б)

210

до таких препаратів належать фенотіазиди, ципрогептадин,

антидепресанти.

Нижчевикладене клінічне спостереження демонструє те,

що особлива небезпека розвитку медикаментозного гіперкор!

тицизму є у осіб із спадковою схильністю до ендогенного

гіперкортицизму. Мова йде про вузликову гіперплазію кори

надниркових залоз, для маніфестації якої приймання глюко!

кортикоїдів може стати провокуючим чинником.

Хворий К., 21 рік, госпіталізований в клініку Інституту

проблем ендокринної патології з попереднім діагнозом «ят!

рогенний гіперкортицизм». Вважає себе хворим протягом

року, коли на тлі приймання дексаметазону (8 мг в/в протя!

гом 1 місяця, потім 2 мг на день протягом 3 місяців), призна!

ченого з приводу алергічного стану (кропив’янка), підвищив!

ся АТ, з’явилися яскраві стриї на животі, гіперемія обличчя,

збільшення маси тіла (за рік набрав 30 кг).

Об’єктивний статус: статевий розвиток відповідає віку,

андроїдний тип ожиріння (маса тіла 107 кг при зрості 181 см).

Множинні яскраво!червоні смуги розтягнення, ширина яких

перевищує 2 см, на грудях, животі, стегнах.

Звертає увагу наявність у хворого множинних стигм ди!

зембріогенезу: пігментних плям на шкірі, телеангіетазій, ви!

сокого піднебіння, плоскостопості, гіпермобільності суглобів

та ін. АТ – 140/90–180/100 мм рт.ст. Щитоподібна залоза ди!

фузно збільшена до розмірів зоба I ст., еутиреоз.

Клінічні аналізи крові і сечі, глікемія натще і тест толеран!

тності до глюкози, а також холестерин, тригліцериди, показ!

ники коагулограми – в межах норми. Рівні кортизолу крові

зранку 463 нмоль/л (при нормі – 138!635), ввечері (о 23 го!

дині) – 440 нмоль/л. Пролактин крові 457 мМЕ/л (35!540);

Т3 – 1,7 нмоль/л (1,0!3,0); Т4 – 98 нмоль/л (50!160); ТТГ –

8,98 мМЕ/л (0,4!4,3).

За даними комп’ютерної томографії не можна виключити

дифузно!вузлову гіперплазію лівої надниркової залози.

Таким чином, у хворого К. має місце маніфестація ендоген!

ного гіперкортицизму на тлі лікування дексаметазоном, при!

211

чому його прогрес спостерігається впродовж 9 місяців після

відміни препарату. Наявність у хворого дизрафічного стату!

су свідчить про спадкову схильність до захворювання, мабуть,

вузликової гіперплазії кори надниркових залоз. Можна при!

пускати, що приховані прояви ендогенного гіперкортицизму

спостерігалися у хворого з дитинства, оскільки, із слів мате!

ри, він був гладкою дитиною, з підліткового віку спостеріга!

лася транзиторна АГ.

4.4. Дисфункція жіночих статевих залоз

4.4.1. Короткий нарис фізіології

Статеві залози жінок (яєчники) виконують дві функції, тісно

пов’язані між собою: репродуктивну і гормональну. Яєчники

є місцем утворення жіночих статевих стероїдів, відповідаль!

них за розвиток вторинних статевих ознак, ріст і дозрівання

жіночих статевих органів, а також необхідні для овуляції,

підготовки ендометрія до сприйняття заплідненої яйцеклі!

тини і підтримки вагітності. Ці гормони стимулюють ріст і доз!

рівання скелета, забезпечують розвиток підшкірної жирової

клітковини, характерної для жіночого організму, а також ряд

метаболічних процесів. Разом з жіночими статевими гормо!

нами, в яєчниках відбувається утворення незначної кількості

андрогенів.

Репродуктивний період жінки, на думку багатьох дослід!

ників, обмежений віком 45 років, будучи запрограмованою

генетично закладеною в яєчниках кількістю фолікулів.

Відмінною рисою функціонування яєчників в репродуктив!

ному періоді є ритмічність, що забезпечує оптимальні умови

для розмноження: готовність жіночого організму до статево!

го акту і запліднення яйцеклітини, а також її подальшого роз!

витку. У фолікулярну фазу відбувається ріст і дозрівання

основної морфофункціональної одиниці яєчників – фоліку!

ла, який є основним джерелом естрогенів. Розрив фолікула і

212

вихід яйцеклітини зумовлюють перехід до наступної фази

оваріального циклу – лютеїнової (фази жовтого тіла). Кліти!

ни жовтого тіла продукують головним чином прогестини і

деяку кількість естрогенів. В кінці лютеїнової фази спостер!

ігається відторгнення слизової матки, що супроводжується

кровотечею (менструацією).

За хімічною будовою і біологічною дією жіночі статеві гор!

мони поділяють на дві групи: естрогени і гестагени (прогес!

тини). Основним представником перших є естрадіол, а дру!

гих – прогестерон. До групи естрогенів належать також

естрон і естриол.

Початковою сполукою при біосинтезі статевих стероїдів є

холестерин, який надходить з їжі. Перші етапи біосинтезу

естрогену проходять аналогічно синтезу андрогенів і корти!

костероїдів.

Статеві гормони в сироватці крові знаходяться у вільному

і пов’язаному з білками стані, при цьому лише їх вільна фрак!

ція є біологічно активною. Тестостерон!естрадіол!зв’язу!

вальний глобулін (ТЕЗГ) синтезується в печінці. Його кон!

центрація в крові збільшується під впливом естрогенів і

тиреоїдних гормонів, а зменшується – при надлишку андро!

генів, глюкокортикоїдів і гормону росту, а також при гіпоти!

реозі і ожирінні.

Репродуктивна система людини включає чотири елемен!

ти: центральну нервову систему, гіпофіз, гонади, а також

органи і периферичні тканини, на які впливають статеві гор!

мони. Участь центральної нервової системи в репродуктивній

функції здійснюється через гіпоталамус, де синтезується го!

надоліберин або гонадотропін!рилізинг!гормон (ГНРГ). Гона!

дотропінрилізинг!гормон стимулює виділення з гіпофіза го!

надотропінів (ЛГ і ФСГ), які, у свою чергу, стимулюють

утворення статевих стероїдів і гамет яєчниками.

Секреція ГНРГ контролюється безліччю нервових і гумо!

ральних сигналів, які інтегруються гіпоталамусом. Естраді!

ол, тестостерон і дегідротестостерон пригнічують секрецію

ГНРГ за принципом негативного зворотного зв’язку. Норад!

213

реналін стимулює, а дофамін і ендорфіни пригнічують секре!

цію ГНРГ.

Важливу особливість жіночого організму визначає

здатність самої жирової тканини до метаболізму і синтезу

статевих стероїдів. У жировій клітковині здійснюється аро!

матазна реакція з перетворенням тестостерону і естрону в

естрадіол, а також перетворення андростендіону в естрон.

Сульфат дегідроепіандростерону наднирковозалозного по!

ходження також може перетворюватися в активні статеві

стероїди, якими є дегідротестостерон і естрадіол.

Продукований адипоцитами естрогени і андрогени мають

авто! і паракринні ефекти. Вони опосередковуються через

специфічні рецептори, які широко представлені у всіх

відділах жирової клітковини. Щільність і рівень експресії

рецепторів мають статеві і регіонарні особливості. Так,

щільність експресії рецепторів до андрогенів у вісцеральній

жировій тканині вища, ніж в підшкірній клітковині. Поши!

рення андрогенових рецепторів жирової тканини жінок іден!

тична такій у чоловіків. Проте естрогени знижують

щільність їх експресії, який є захисним механізмом, що пе!

решкоджає розвитку андрогенних ефектів. З іншого боку, є

чіткий взаємозв’язок між збільшенням об’єму вісцеральної

жирової тканини і гіперандрогенією. При зміні статі

збільшення об’єму вісцеральної жирової тканини спостері!

гається тільки після видалення яєчників, тобто після при!

пинення дії естрогенів.

4.4.2. Жіночі статеві гормони і метаболічні порушення

Метаболічні процеси в жіночому організмі тісно пов’язані

з фізіологічними коливаннями естрогенів, гестагенів і андро!

генів в різні вікові періоди, впродовж менструального циклу і

під час вагітності. Патологічні зміни співвідношення статевих

гормонів у жінок можуть призводити до розвитку метаболі!

чних порушень, причому багато патологічних станів в гіне!

кологічній ендокринології асоціюються з ожирінням.

214

Загальноприйнятим можна вважати той факт, що саме

завдяки естрогену формується жіночий тип розподілу жи!

рової тканини, який характеризується переважним накопи!

ченням жирових запасів в підшкірних депо сіднично!стегно!

вої ділянки. Встановлено, що естрадіол збільшує кількість

антиліполітичних a

!адренергічних рецепторів в підшкірних

адипоцитах, що супроводжується зниженням реакції адипо!

цитів цієї ділянки на ліполітичні ефекти катехоламінів [101].

При цьому естрадіол не пригнічує процеси ліполізу у вісце!

ральній ділянці, стимульованого катехоламінами. Іншими

словами, шляхом зсуву жирової тканини з вісцеральних в

підшкірні жирові депо, естрогени забезпечують жіночий тип

ожиріння.

Чисельність естрогенових рецепторів жирової тканини

знижується з віком, за рахунок чого формується ожиріння

абдомінального типу. До збільшення маси жирової тканини

вісцеральної ділянки призводить також оваріектомія, тоді як

заповнення дефіциту естрогенів супроводжується відновлен!

ням колишніх об’ємів жирового депо. Це підтверджує пози!

тивний вплив естрогенів на обмін жирів.

Певний інтерес становить встановлення того, що функція

ліпаз в жировій тканині залежить від кількісного вмісту ест!

рогенів. Так, в дослідженнях S.L. Palin et al. відмічено, що ви!

сокі концентрації естрадіолу значно зменшують активність

ліпопротеїдоліпази в підшкірних черевних адипоцитах

жінок, тоді як активність цього фермента при нижчих рівнях

гормону підвищується [102]. Показано також, що високі кон!

центрації естрадіолу покращують, а малі – не змінюють вла!

стивості гормоночутливої ліпази. Зроблено висновок, що ес!

традіол у високих концентраціях активізує залежні від

ліполітичних гормонів процеси гідролізу жирів, що за умов

придушення активності ліпопротеїдоліпази сприяє зменшен!

ню чутливості до інсуліну.

Метаболічні порушення в організмі жінки певною мірою

пов’язані із змінами продукції прогестерону, який протидіє

ефектам інсуліну, спрямованим на обмін глюкози в жировій

215

тканині і скелетній мускулатурі. Прогестерону властива ка!

таболічна дія на білковий метаболізм, він стимулює депону!

вання жиру, передбачається також його вплив на продукцію

кетонів печінкою [103, 104]. Відома думка про те, що біологічні

ефекти прогестерону подібні до таких, які є в жировій тка!

нині глюкокортикоїдами [105]. З цього виходить, що перероз!

поділу жирової тканини з переважанням абдомінальної

сприяє надмірна продукція прогестерону.

Залежність метаболічних порушень від характеру розпо!

ділу жирової тканини, зокрема, поєднання інсулінорезистен!

тності і гіперінсулінемії з андроїдним типом ожиріння, загаль!

новідома. На даний час інтенсивно вивчається патогенетичний

зв’язок гормональних і метаболічних порушень, властивих

хворим з абдомінальним ожирінням, з розвитком хронічної

ановуляції і формуванням ПКЯ. Проте виражена гормональна

дисфункція виявляється і у жінок з гіноїдним або глютеофе!

моральним ожирінням [106]. У жінок з абдомінально!вісце!

ральним і глютеофеморальним типами ожиріння виявлені

однотипні гормональні порушення, які відрізняються лише в

кількісному виразі. Ці порушення представлені підвищенням

в крові рівня інсуліну, С!пептиду, кортизолу, тестостерону,

дигідроепіандростерону!сульфату, а також зниженням

вмісту тестостерон!естрадіол!зв’язувального глобуліну

(ТЕЗГ) і естрадіолу.

Розглядаючи як мішень для дії естрогенів серцево!судин!

ну систему, слід вказати на їх вазодилатуючий вплив на пе!

риферичні і коронарні артерії. Естрогени позитивно вплива!

ють на тонус артерій, взаємодіючи із специфічними

рецепторами в судинній стінці, шляхом пригнічення проліфе!

рації гладком’язових клітин судин і синтез колагену, а також

покращуючи функцію ендотелію і змінюючи обмін внутріш!

ньоклітинного кальцію [107].

Діючи аналогічно антагоністам кальцію і знижуючи чут!

ливість судинної стінки до різних пресорних агентів, естрогени

можуть мати ендотелійзалежний судинорелактуючий ефект

через кальцієві канали гладком’язових клітин судин [107].

216

Виявлена вазодилаторна активність прогестерону, доведе!

на здатність цього гормону зменшувати загальний периферич!

ний опір судин і знижувати рівень АТ, що виявляється на тлі

збільшеного його вмісту в крові в лютеїнову фазу менструаль!

ного циклу [108]. Вказані позитивні ефекти оваріальних гормонів

на тонус судин пояснюють пізніше виникнення серцево!судин!

ної патології у жінок порівняно з чоловіками, що підтверджене

даними патологоанатомічних досліджень [109]. Як показали ре!

зультати досліджень популяцій, ці відмінності зникають в стар!

ших вікових групах. Так, серед осіб середнього віку стенокардія

зустрічається більш ніж в два рази частіше у чоловіків, ніж у

жінок [110]. Поширення стенокардії у чоловіків 45!54 років скла!

дає 2!5 %, у віковій групі 65!74 років – до 11!20 %, а у жінок – від

0,5!1 % до 10!14 % відповідно. Після 75!річного віку поширення

захворювання у чоловіків і жінок майже однакова.

У експерименті на тваринах виявлено протективний ефект

естрогенів відносно перекисного окислення ліпідів [111], а та!

кож відносно чутливості до інсуліну і функції систоли міо!

карда в умовах ішемії [112]. Антиатеросклерозний ефект ес!

трогенів пов’язують із зниженням під їх впливом продукції

ІЛ!6 і ІЛ!8 в жировій тканині [113]. Зміни ліпідного профілю у

вигляді підвищення рівня ХС ЛПНЩ залежать від ступеня

зниження рівня ТЕЗГ, яке може бути пов’язане з надмірною

продукцією як андрогенів, так і інсуліну [114]. Проте відміче!

но, що з ліпідними порушеннями тісніше пов’язаний рівень

інсуліну. Визначальну роль гіперінсулінемії в розвитку дис!

ліпідемії підтверджують спостереження S. Colilla et al., які

показали, що пригнічення рівня андрогенів агоністами гона!

дотропін!рилізинг!гормону не змінює ліпідний профіль у

жінок з яєчниковою гіперандрогенією [115].

Для жінок чинниками ризику серцево!судинних захворю!

вань є природна і хірургічна менопауза, абдомінальне ожи!

ріння, АГ, дисліпідемія, ЦД, куріння, сімейний анамнез ІХС,

малорухливий спосіб життя і хронічний стрес [116].

У розвитку метаболічних порушень, зумовлених станом три!

валого дефіциту яєчникових стероїдів, на думку А.М. Мкрту!

217

мян і Н.Б. Чагай [105], найбільше значення мають такі чинники:

1) погіршення чутливості тканин до інсуліну унаслідок порушен!

ня процесів окислення жирів з подальшими зрушеннями в

ліпідному спектрі; 2) зниження активності ферментів, які конт!

ролюють процеси синтезу глюкагону в м’язовій тканині; 3) по!

рушення процесів синтезу, секреції інсуліну і глікогену

підшлунковою залозою за рахунок зміни звичного співвідношен!

ня естрадіол!прогестерон!андрогени.

Оцінка зв’язку метаболічних порушень з функціональним

станом яєчників є достатньо складним завданням з урахуван!

ням залежності біологічних ефектів статевих гормонів від

багатьох чинників, до яких належить продукція печінки

ТЕЗГ. Відомо, що при гіперінсулінемії спостерігається зни!

ження вмісту в крові цього білка, наслідком чого логічним було

б вважати підвищення рівня вільного естрадіолу. Проте на

тлі зниження продукції ТЕЗГ у жінок з ожирінням вміст в

крові вільного естрадіолу не збільшується або змінюється

незначно. Дане положення є віддзеркаленням тих багатогран!

них зв’язків між масою тіла, інсулінемією, естрогенемією і

вмістом в крові андрогенів, які існують в організмі жінки. Біо!

логічно активний склад андрогенів і естрогенів в крові визна!

чається високою чутливістю клітин печінки, які синтезують

ТЕЗГ, до дисбалансу цих гормонів. У дорослих жінок концен!

трація ТЕЗГ удвічі вища, ніж у дорослих чоловіків, оскільки

естрогени стимулюють, а андрогени гальмують його продук!

цію. Цим же пояснюється зниження рівня ТЕЗГ у пацієнток з

різними гіперандрогенними станами.

Разом з естрогенами, синтез ТЕЗГ в печінці стимулюють

тиреоїдні гормони, всі інші гормони мають протилежну дію.

При верхньому типі ожиріння спостерігається підвищення

вмісту андрогенів, тоді як підвищення концентрації естрогенів

не виражене, будучи залежним від ступеня збільшення маси

тіла. За даними Л.М. Берштейн, активність ферменту арома!

тази, отриманої з вісцеральної ділянки, не менше ніж в 4 рази

нижча, ніж в жировій тканині сідниць і стегон [117]. У жировій

тканині відбувається конверсія андростендіону в естрон, про!

218

те відмічено, що при надмірній масі тіла у жінок із збереже!

ним менструальним циклом вміст в крові естрогенів не

змінюється [118]. Разом з тим, є дані про стимулювальну дію

естрогенів, які секретують адипоцити, на розвиток естроге!

нозалежних пухлин матки і молочних залоз [119].

Таким чином, взаємозв’язок продукції і обміну естрогенів і

надлишку жирової тканини не є однонаправленим.

При вивченні особливостей ліпідного спектра крові у жінок

з різними типами ожиріння А.В. Светлаковым і співавт. вста!

новлено, що жінкам з гіноїдним ожирінням разом з нормаль!

ними рівнями загального холестерину і ХС ЛПНЩ, властива

гіпертригліцеридемія, що, у поєднанні з гіперінсулінемією,

дозволяє віднести цих хворих до групи підвищеного ризику

із розвитку атеросклерозу [120]. Для хворих з андроїдним ожи!

рінням характерні підвищені рівні холестерину, ХС ЛПНЩ і

тригліцеридів, які, у поєднанні із зниженим рівнем ХС ЛПВЩ,

є компонентами метаболічного синдрому і приводять до

швидкого прогресу атеросклерозного процесу. На думку

авторів, закономірним віддзеркаленням виявлених у хво!

рих ліпідних порушень є збільшення коефіцієнта атероген!

ності, виявлене в обох групах. На підставі отриманих даних

зроблено такий висновок: «... Виявлені клініко!лабораторні

відмінності при різних типах ожиріння диктують не!

обхідність диференційованого підходу при виборі способів

корекції маси тіла, що сприятиме відновленню нормальної

репродуктивної функції і попередженню можливих відда!

лених ускладнень».

Зниження чутливості до інсуліну, що є наслідком хроніч!

ної гіпоестрогенемії, підтверджують дослідження, проведені

у хворих з синдромом виснажених яєчників. Так, відмічено,

що хворі з цією патологією мають істотно підвищені, порівня!

но із здоровими жінками, рівні інсуліну, а також величина

відношення ІРІ/глюкоза, холестерину і ЛПНЩ. Ці дані

свідчать, що знижена чутливість до інсуліну при гіпоестро!

генній ановуляції завершується формуванням компенсатор!

ної гіперінсулінемії.

219

За визначенням И.Б. Манухина і співавт. «... однією з яскра!

вих і вивчених моделей, які демонструють вплив гіпоестра!

діолемії на метаболізм вуглеводів і жирів є стан природної

постменопаузи» [118].

За результатами численних досліджень, присвячених вив!

ченню впливу менопаузи на показники вуглеводного і жиро!

вого обміну, розподіл жирової тканини і системи гемостазу, а

також корекції вказаних порушень за допомогою замісної

гормональної терапії, в 1997 році C.P. Spencer et al. запропо!

нували концепцію про метаболічний синдром менопаузи [116].

Останній представлений як комплекс чинників ризику ІХС, в

основі яких лежить дефіцит естрогенів. Доцільність виділен!

ня цієї форми метаболічного синдрому Е.И. Митченко обгрун!

товує тим, «... що 50 % пацієнтів з артеріальною гіпертензією

становлять жінки в період менопаузи, частота виявлення ЦД

ІІ типу у жінок 40!50 років – 3!5 %, у віці 60 років – 10!20 %,

тобто з віком порушення вуглеводного обміну прогресують»

[121].

Проте існує думка, що нормальне функціонування всіх ла!

нок обміну вуглеводів і жирів не може бути забезпечене за!

повненням лише дефіциту естрогенів. Експериментальними

дослідженнями доведена багатогранність існуючих зв’язків

між естрогенами, гестагенами, андрогенами і ендокринними

клітинами підшлункової залози. Це пояснюється не тільки

різноманітністю рецепторного апарату, але і залежністю

ефектів стероїдних гормонів від ряду інших чинників. На дум!

ку А.М. Мкртумян і Н.Б. Чагай, «... оцінити переважання того

або іншого стероїду над іншим, передбачити терміни розвит!

ку інсулінової резистентності і порушення метаболізму жирів

в окремо узятому організмі in vivo вкрай складно» [105].

Заслуговують на увагу результати лікування жінок мено!

паузального віку препаратом “Ливиал” (STEAR). Цей пре!

парат, який має трасселективну, тобто вибіркову естрогену,

прогестагенну й андрогенну дію, з 1988 року широко викори!

стовується в Європі для лікування клімактеричного синдро!

му і профілактики постменопаузального остеопорозу [122].

220

На тлі лікування лівіалом зареєстровано збільшення «чистої

маси» тіла, яка у жінок в менопаузі знижується за рахунок

остеопорозу і атрофії м’язової тканини. Крім того, відмічено

збільшення об’єму рідини організму, а також зменшення

кількості жирової тканини порівняно з початковим рівнем і

групою плацебо.

Впродовж декількох десятиліть широко обговорюються

такі питання, як покази і протипокази для призначення за!

місної гормональної терапії, вибір препарату з урахуванням

доз і особливостей метаболічних ефектів естрогенного і гес!

тагенного його компонентів, терміни початку лікування і його

контроль.

На сьогодні, з огляду на результати епідеміологічних ран!

домізованних досліджень, за оцінкою впливу замісної гормо!

нальної терапії на ризик серцево!судинних захворювань і ку!

пірування проявів клімактеричного синдрому, поки немає

альтернативи, рівної їй за ефективністю. Як вважає Т.Ф. Та!

тарчук, «... в руках грамотного клініциста, який має широкий

спектр препаратів замісної гормональної терапії, керується

принципами індивідуального підходу при їх виборі і постійно

контролює стан здоров’я пацієнтки, пам’ятає про співвідно!

шення «ризик!користь», користь від застосування замісної

гормональної терапії все ж таки переважає над ризиком» [123].

4.4.3. Клінічні варіанти дисбалансу статевих гормонів

у жінок, які супроводжуються надлишком маси тіла.

На даний час спостерігається зростання частоти ожиріння

у жінок в різні вікові періоди. При обстеженні підлітків з ожи!

рінням в пубертатному періоді у них виявляють інсуліноре!

зистентність і гіперінсулінемію, що вказує на можливість ме!

таболічних порушень вже з дитячого віку [124].

Результатом численних досліджень стало встановлення

того, що ожиріння у дитини – могутній предиктор розвитку

як ожиріння, так інших компонентів метаболічного синдрому

в зрілому віці, особливо коли від них страждають один або

221

обидва батьки. Найпоширенішою ендокринно!обмінною па!

тологією підліткового віку є ожиріння з рожевими стриями

або гіпоталамічний синдромом пубертатного періоду (пубер!

татно!юнацький диспітуїтаризм).

Ожиріння має істотний вплив на статеве дозрівання дівча!

ток!підлітків, сприяє різним порушенням менструального

циклу і фертильности в дітородному віці, а також значно по!

гіршує якість життя жінок в період постменопаузи [125].

У підлітків з ожирінням може формуватися як раннє, так і

пізнє менархе, причому становлення менструальної функції

визначає стан репродуктивної системи у дорослих жінок.

Існує теорія, яка пов’язує менархе з конкретною критичною

масою тіла, а також із зміною процентного вмісту і абсолют!

ної кількості жирової тканини в організмі [126]. Ця теорія по!

яснює, що у дівчаток!підлітків, маса яких не досягає певної

критичної точки (48 кг), менструації не з’являються навіть

при досягненні пубертатного віку. Пов’язане з голодуванням

зменшення кількості жирової тканини може викликати по!

рушення менструальної функції аж до аменореї.

Відомо, що навіть при значно вираженому ожирінні мен!

струальний цикл і фертильність можуть бути нормальними.

Разом з тим, відмічена пряма залежність між збільшенням

маси тіла і тяжкістю порушень оваріальної функції, які, на

думку деяких дослідників, є вторинними, тобто є наслідком

ожиріння [127]. Вторинний характер гормональних порушень

при ожирінні підтверджують як відновлення менструальної

функції без призначення будь!якої терапії, так і настання

вагітності без стимуляції овуляції, спостережувані на тлі зни!

ження маси тіла.

Багато дослідників вказують, що пермісивним чинником

для статевого дозрівання і підтримки здатності до репродукції

є достатній рівень лептину. Так, вік менархе має зворотну

залежність від рівня лептину в крові [128], а при аменореї,

викликаній надмірним фізичним навантаженням, спостері!

гається низький рівень лептину в крові і порушення добового

ритму його секреції [129]. У ob/ob мишей з генетичною відсут!

222

ністю лептину введення цього гормону відновлює фер!

тильність [130]. У людини мутація гена лептину призводить

до розвитку ожиріння і гіпогонадизму [131].

Роль функціональної недостатності яєчників в розвитку

ожиріння доведена численними експериментальними і

клінічними дослідженнями, які включають і оцінку резуль!

татів терапевтичних заходів. Відомо, що ожиріння властиве

більшості жінок, які перенесли хірургічне видалення яєч!

ників. У 1871 році описано хвору, у якої після видалення обох

яєчників протягом короткого часу вага збільшилася з 90 до

250 кг (цит. за М.Н. Егоровым і Л.М. Левитским, 1964). У ви!

падках ожиріння на грунті оваріальної недостатності замісна

терапія приводить до зниження маси тіла, тоді як при

ожирінні іншої природи вона є неефективною.

Гіпоестрогенні форми ановуляції, які супроводжуються

інсулінорезистентністю і нерідко проявляються надмірною

масою тіла або ожирінням, можна розглядати як жіночий гіпо!

гонадизм, що розрізняється за етіопатогенезом і клінічною

симптоматикою. У разі відсутності або недостатності стиму!

ляції фолікулогенезу гонадотропними гормонами гіпофізу

розвивається гіпогонадотропний гіпогонадизм або вторинна

гіпофункція яєчників. Ця форма гіпогонадизму може бути

пов’язана з пухлинами гіпофізу і гіпоталамічної ділянки, з

некрозом гіпофізу, з синдромом «порожнього турецького

сідла». При органічному ураженні клітин, відповідальних за

синтез і секрецію гонадотропінів, як правило, спостерігаєть!

ся поєднане ураження інших ділянок гіпофізу і формується

клініка гіпо! або пангіпопітуїтаризму. Родові травми з подаль!

шим розвитком внутрішньочерепної гіпертензії, крововили!

ву, інфекційно!токсичне і променеве ураження гіпоталамо!

гіпофізарної ділянки в різні періоди розвитку є причинами

функціональних варіантів гіпогонадотропного гіпогонадизму.

Клінічні прояви вторинної гіпофункції яєчників формують!

ся залежно від термінів розвитку гіпогонадизму. При уродже!

них формах захворювання (генетичні аномалії) і ранньому ура!

женні гіпоталамо!гіпофізарної ділянки спостерігається

223

затримка статевого (при ізольованому випаданні ЛГ і ФСГ) або

статевого і фізичного (при випаданні декількох тропних гормонів

гіпофіза) розвитку. Пацієнтки з ізольованим гіпогонадотропним

гіпогонадизмом мають нормальний або високий зріст, що зумов!

лене збереженою соматотропною активністю гіпофізу і затрим!

кою закриття зон росту на тлі дефіциту статевих гормонів. Хво!

рих з явищами пангіпопітуїтаризму відрізняє низькорослість,

зумовлена недостатністю соматотропного гормону.

Поєднання вторинного гіпогонадизму з гіпосмією або анос!

мією є підставою для діагностики синдрому Каллманна, який

у жінок зустрічається значно рідше, ніж у чоловіків. Діти з

синдромом Каллманна можуть мати різні клінічні прояви хво!

роби, навіть якщо вони є членами однієї сім’ї. Тяжкість пору!

шень нюху варіює від легкої гіпосмії, яку визначають тільки

спеціальними методами, до тяжкої аносмії. Рівень статевого

розвитку також може розрізнятися – від нормальної до тяж!

кої форми гіпогонадизму, коли в порожнині малого таза не

вдається виявити матку і яєчники.

Пацієнтки, у яких ураження гіпофізу відбулося в постпу!

бертатному періоді, мають нормальну жіночу статуру, дос!

татньо розвинені вторинні статеві ознаки. Однією з основних

причин звернення до лікаря є вторинна аменорея.

Діагностика гіпогонадотропного гіпогонадизму включає

інструментальні методи, спрямовані на виключення пухлин!

ного процесу. Тести функціональної діагностики (симптом

«зіниці», каріопікнотичний індекс, базальна температура) доз!

воляють підтвердити гіпоестрогенний характер аменореї. Про

гіпоестрогенний стан організму свідчать також дані ехографії:

зменшення розмірів матки і яєчників, мультифолікулярна бу!

дова яєчників, відсутність в них зрілих фолікулів і жовтих тіл.

Гормональне обстеження виявляє виражену гіпоестрогенію,

знижені рівні ФСГ і ЛГ. Рівень ураження (гіпоталамічний або

гіпофізарний) визначається за допомогою проби з аналогами

гонадотропін!рилізинг!гормону.

Прогноз і тактика лікування пацієнток з гіпогонадотроп!

ним гіпогонадизмом залежать від термінів дебюту захворю!

224

вання і його причини. Дозріванню фолікулів сприяє пергонал

(менопаузальний гонадотропін людини), який призначають у

поєднанні з хоріонічним гонадотропіном, що викликає овуля!

цію. Для цього використовують кломіфен, який за ефективні!

стю поступається гонадотропінам.

При виникненні хвороби в допубертатному періоді спос!

терігається виражений статевий інфантилізм, що вимагає мо!

нотерапії естрогеном в безперервному режимі в малих дозах

з подальшим застосуванням естроген!гестагенів в циклічно!

му режимі. Терапія естроген!гестагенними препаратами про!

водиться тривало, у зв’язку з чим, серед великого їх асорти!

менту, який пропонує фармакологічна промисловість,

переважають ті, які не маю негативної дії на метаболізм жирів

і вуглеводів. До таких препаратів належить, зокрема, фемо!

стон, який містить як гестагенний компонент дидрогестерон,

що є практично нейтральним засобом [118].

Аменорея після припинення приймання пероральних

контрацептивних засобів зустрічається відносно рідко, про!

те вона істотно вища серед жінок з нерегулярними менст!

руаціями в анамнезі або серед тих, у кого аменорея мала

місце до початку приймання контрацептивів. У питаннях про

патофізіологію цього стану і підходи до його лікування єдиної

думки немає. Існує точка зору, що в основі аменореї, яка роз!

вивається після припинення приймання контрацептивних

засобів, незалежно від тривалості їх використання, лежать

або попередні менструальні порушення, або дисфункція

гіпоталамо!гіпофізарної системи, яка виникла в процесі їх

застосування [132].

Припинення фолікулогенезу, пов’язане з патологічними

змінами в самій оваріальній тканині, називається первинною

гіпофункцією яєчників. Первинне порушення функції яєч!

ників супроводжується посиленням гонадотропної стиму!

ляції, унаслідок чого дана патологія називається гіпергона!

дотропним гіпогонадизмом. У жінок репродуктивного віку

прийнято розрізняти дві форми первинної гіпофункції яєч!

ників – синдром резистентних яєчників і синдром виснаже!

225

них яєчників. У основі першого лежить зниження або

відсутність реакції фолікулів на супрафізіологічні стимули

гонадотропних гормонів гіпофіза, а другого – виснаження за!

пасів фолікулів у жінок репродуктивного віку.

Більшість учених, які вивчають проблему резистентності

яєчників, схиляються до автоімунної теорії розвитку даного

захворювання [118]. Патогенез синдрому пов’язують з існу!

ванням поліпептидного інгібітора, який блокує зв’язування

ФСГ з рецепторами в яєчнику [133].

За визначенням В.П. Сметник і Л.Г. Тумилович, синдром ре!

зистентних яєчників – це комплекс патологічних симптомів, які

виникають у жінок молодше 35 років і характеризуються аме!

нореєю (первинною або вторинною), безпліддям, нормальним

розвитком вторинних статевих ознак, макро! і мікроскопічно

незміненими яєчниками з високим рівнем гонадотропінів [134].

Хворі мають жіночу статуру, нормальну або надмірну масу тіла.

Відмінною особливістю синдрому є помірна або виражена

гіпоестрогенія у поєднанні з нормальним вмістом в крові анд!

рогенів і пролактину. Рівні гонадотропних гормонів підвищені

до постменопаузальних значень, при цьому концентрації ФСГ

перевищують ЛГ. За даними ехографії, ендометрій стонше!

ний, матка і яєчники зменшені в об’ємі, проте в перші роки

розвитку захворювання яєчники можуть бути нормальних

розмірів. Особливістю яєчників є наявність в їх структурі

фолікулярного апарату, представленого «малими» фоліку!

лами (мультифолікулярні яєчники).

Передчасне виснаження функції яєчників (синдром висна!

жених яєчників) розвивається у пацієнток, які зазнали впли!

ву хімічних і радіоактивних речовин у період пренатального

розвитку. До структурних порушень яєчників приводять

тяжкі гестози вагітності, внаслідок чого розвиваються апоп!

тоз ооцитів, часткове заміщення тканини яєчників сполучною

тканиною. Нерідко вказують на часті інфекційні захворюван!

ня в період новонародженості. Тканина яєчника може ушкод!

жуватися вірусами грипу, краснухи, паротиту, гемолітич!

ним стрептококом. Важливим чинником, що викликає

226

пошкодження структури оваріальної тканини, є білкове го!

лодування, а також авітамінози і гіповітамінози.

Синдром виснажених яєчників – це комплекс патологіч!

них симптомів (аменорея, безпліддя, припливи жару до го!

лови і верхньої частини тулуба, підвищена пітливість та ін.),

що виникають у жінок молодше 37!38 років, які мали у мину!

лому нормальну менструальну і генеративную функції [135].

У літературних джерелах дана форма ановуляторного ста!

ну позначається як «передчасний клімакс», «передчасна ме!

нопауза», «передчасна недостатність яєчників».

Всі пацієнтки із синдромом виснажених яєчників мають

жіночий тип статури. Після появи перших ознак захворю!

вання маса тіла може бути нормальною або підвищеною, що

визначається харчовими звичками, фізичними навантажен!

нями, спадковою обтяженністю після ожиріння. Якщо заміс!

на гормональна терапія не призначається, надбавка маси тіла

стає значнішою у зв’язку з розвитком метаболічного синдро!

му, що має постменопаузальний характер. Діагноз підтвер!

джують результати гормональних досліджень (виражена

гіпоестрогенія, підвищені рівні гонадотропінів, тенденція до

зниження пролактину), ехографії і функціональних проб.

Аменорея і статевий інфантилізм, часто у поєднанні із зай!

вою масою тіла, характерні для синдрому Шерешевського=

Тернера (опис див. у розділі «Спадкові і природжені синдро!

ми, що супроводжуються ожирінням») як типової форми

дисгенезії гонад.

Основним напрямом лікування пацієнток з первинною яєч!

никовою недостатністю є замісна гормональна терапія нату!

ральними естроген!гестагенними препаратами. Циклічна

гормональна терапія дозволяє відновити менструальноподі!

бну реакцію, сприяє зникненню вегето!судинних проявів,

якщо такі є, а також забезпечує профілактику метаболічних

порушень, остеопорозу, серцево!судинної патології.

Ожиріння формується у 50!60 % жінок після настання ме=

нопаузи, тобто фізіологічного зниження функціональної

активності яєчників [136].

227

Індивідуальний вік настання менопаузи (в середньому 50!

55 років) має чітку спадкову залежність, а також визначаєть!

ся рядом інших чинників. До їх числа відносять куріння, що

сприяє більш ранньому настанню менопаузи [137]. В цей же

час надмірне споживання алкоголю може відстрочити мено!

паузу [138].

Клімактерій – це фізіологічний період в житті жінки, коли

на тлі вікових змін організму превалюють інволютивні про!

цеси в репродуктивній системі. У клімактерію виділяють пре!

менопаузу (від перших проявів клімактеричного синдрому до

останньої менструації), менопаузу (вік останньої менстру!

ації), перименопаузу (включає менопаузу і 1 рік після остан!

ньої менструації) і постменопаузу.

За сучасними уявленнями, в основі інволюції статевої сис!

теми, що спостерігається в період менопаузи, лежить вікова

гормональна перебудова гіпоталамо!гіпофізарної системи,

що тягне за собою зміни циклічної діяльності яєчників. При

цьому різко знижується вміст у крові естрогену і підвищення –

гонадотропних гормонів. Із дефіцитом естрогенів пов’язані

різноманітні клімактеричні розлади, серед них виділяють ва!

зомоторні, емоційно!психічні, урогенітальні, обмінні пору!

шення і трофічні порушення шкіри [139, 140]. Вказані пору!

шення формують клімактеричний синдром, виражені прояви

якого виявляють приблизно у половини жінок. Синдром може

передувати настанню менопаузи і зберігатися впродовж ба!

гатьох років в постменопазуальному періоді. У більшості

жінок із клімактеричним синдромом найбільш типовими його

симптомами є припливи, пітливість, серцебиття, запаморо!

чення, емоційна лабільність, порушення сну, парастезії, сто!

млюваність, розвивається АГ.

В світлі сучасних уявлень про механізми формування ожи!

ріння у жінок після настання менопаузи передбачається, що

зниження рівня ендогенного естрогену може призвести до

надлишку маси тіла внаслідок зміни співвідношень орекси!

генних (нейропептиду Y, галаніну) та анорексигенних (леп!

тину, холецистокініну) чинників [141].

228

Як відмічалося, жирова тканина є не тільки резервуаром

енергії, але і виконує ряд ендокринних і автопаракринних

функцій. Разом із цитокінами, лептином, простагландинами,

ангіотензиногеном й іншими біологічно активними речовина!

ми, продуктом секреції адипоцитів є естроген. Жирова тка!

нина, особливо в умовах її надлишку, стає додатковою, та!

кою, що функціонує автономно, залозою внутрішньої секреції.

Стероїди, що синтезуються тут, відіграють певну роль у по!

ходженні і перебігу деяких естрогензалежних патологічних

станів, підтвердженням чого можуть служити особливості

клімактерію у жінок з надмірною масою тіла. У таких жінок

клімактеричний синдром перебігає легше, остеопороз розви!

вається рідше, але разом з тим екстрагландулярна продук!

ція естрогену збільшує ризик аденокарциноми ендометрія.

Гормональними критеріями постменопаузи є: низький

рівень естрадіолу (<80 пмоль/л); високий вміст ФСГ (індекс

ФСГ/ЛГ більше 1); величина відношення естрадіолу до естріо!

лу менше 1, можлива відносна гіперандрогенія; низький рівень

ТЕЗГ; крайнє низький рівень інгібіну, особливо типу В [123].

Рекомендації із замісної гормональної терапії жінок клімак!

теричного віку подані виконавчим комітетом Міжнародного

товариства із менопаузи (IMS) [142, 143]. Згідно з цими реко!

мендаціями, доцільно продовжити раніше прийняту глобаль!

ну тактику замісної гормональної терапії, припинення якої

може сприяти зростанню частоти серцево!судинних захво!

рювань. При цьому відмічено, що замісна гормональна тера!

пія забезпечує зменшення частоти колоректального раку і

переломів, але пов’язана з невеликим зростанням ризику

розвитку раку молочної залози, тромбозів глибоких вен і

тромбоемболій. Питання про тривалість лікування і/або його

припинення вирішується індивідуально. Вказано також на те,

що замісну гормональну терапію корисно комбінувати з інши!

ми препаратами (статинами, антикоагулянтами і т. д.).

Надлишок жирових запасів у жінок спостерігають не

тільки в умовах гіпоестрогенії, але і при надлишку естрогенів,

що певною мірою може бути пов’язане з їх здатністю інтенси!

229

фікувати синтез і секрецію галаніну. Відмічено, що введення

естрадіолу оваріектомованим самкам щурів приводило до

збільшення вмісту галаніну в гіпофізі у десятки разів, при

цьому ступінь його збільшення прямо залежав від дози і три!

валості введення гормону [144].

Збільшенню маси тіла сприяє вагітність, коли відмічається

значна гіперестрогенія, зумовлена високою секреторною ак!

тивністю плаценти. У вагітних щурів споживання їжі зростає

на 50 %, а під час лактації – до 400 % [145]. Підвищення апетиту

і перебудову енергетичного обміну в ці періоди пов’язують із

зміною продукції лептину і нейропептидів, оскільки при вагіт!

ності відмічено підвищення вмісту в крові лептинів, що у по!

єднанні з гіперфагією вказує на фізіологічний стан лептиноре!

зистентності. При цьому в гіпоталамусі підвищується вміст

нейропептиду Y, що підсилює відчуття голоду. В зв’язку із цим

цілком логічними є припущення А.Г. Резникова «... что увели!

чение массы жировых отложений у некоторых женщин после

беременности и лактонии может быть следствием закрепле!

ния тех изменений липостата, которые сопровождают эти

временные физиологические состояния» [146].

Зміни, що розвиваються в організмі вагітної жінки досить

детально висвітлені як в керівництвах із клінічної гінекології,

так і в публікаціях іншого рівня [147]. Відмічено, що при фізіо!

логічно перебігаючій вагітності знижується виділення в пе!

редній частині гіпофіза ФСГ і ЛГ, що разом із підвищеною

продукцією пролактину приводить до придушення гормо!

нальної активності яєчників і фолікулогенезу. Збільшення

виділення гіпофізом АКТГ супроводжується гіперпродук!

цією глюкокортикоїдів в корі надниркових залоз. Значне зро!

стання синтезу естрогенів, прогестерону і лактогена у міру

збільшення термінів вагітності зумовлено секреторною актив!

ністю плаценти. Вказані гормональні зрушення створюють

умови для розвитку метаболічних порушень, зокрема, гіпер!

інсулінемії, зниження толерантності до вуглеводів, змін жи!

рового обміну. Одним з клінічних проявів метаболічних

зрушень є збільшення запасів жиру в жирових депо.

230

Комплекс репродуктивних порушень, що розвиваються

після пологів, на тлі збільшення маси тіла у поєднанні з веге!

тативно!обмінними симптомами, виділений в самостійну па!

тологію, що іменується такими термінами, як «післяполого=

вий нейроендокринний синдром», «післяпологове

нейроендокринне ожиріння» і «післяпологовий гіпоталамі=

чний синдром» [147, 148].

Післяпологове ожиріння і нейроендокринний синдром, не

пов’язаний із вагітністю, розглядають як два самостійні зах!

ворювання. До типових проявів першого з них відносять, крім

значного надлишку маси тіла, ановуляторну гіпофункцію яєч!

ників, помірний гіпертрихоз, гіперглікемію і гіпертензію, ви!

раженість яких залежить від тривалості захворювання. До

основних чинників розвитку нейроендокринного синдрому, не

пов’язаного з вагітністю, відносять нейроінфекції, особливо

перенесені в період статевого дозрівання, а також стресові

впливи, що викликають збільшене утворення ендорфінів і

зменшення синтезу дофаміну, що приводить до гіперпролак!

тинемії. Проте клінічні особливості, що дозволяють диферен!

ціювати вказані форми нейроендокринного ожиріння, не виз!

начені. Навпаки, відмічена спільність їх симптоматики,

зокрема, абдомінальний характер ожиріння і наявність яск!

равих стрий, що визначає схожість із хворобою Іценка!Ку!

шинга. Крім того, рекомендовані єдині схеми як гормонально!

го обстеження, так і лікування хворих.

Визнаючи той факт, що маніфестація нейроендокринного

ожиріння нерідко спостерігається після вагітності і пологів, не

можна не відзначити певної умовності і навіть штучності у ви!

діленні його форм, пов’язаних і непов’язаних з цими причи!

нами. Доцільніше уявлення про те, що вагітність і пологи, особ!

ливо ускладнені, можуть служити провокуючим чинником для

розвитку тих порушень, які до настання вагітності перебігала

в прихованій формі. Дане положення сформульоване в дослі!

дженнях В.М. Дильмана, який відзначив, що гормонально!ме!

таболічні зміни, які спостерігаються при вагітності, можуть

зберегтися і після пологів, що відповідає, на думку автора, по!

231

няттю «запланована хвороба» [149]. Проте дане визначення

можна віднести лише до тих жінок, у яких вагітність перебіга!

ла в несприятливих умовах. Так званий преморбідний фон у

них включає ті інфекційні хвороби, інтоксикації, черепно!моз!

кові травми, що мають відношення до вагітності, а також різного

роду гормонально!обмінні порушення і спадкову обтяженість

ендокринними захворюваннями.

Цікаво відзначити, що В.Н. Серов вперше виділивши після!

пологове ожиріння як самостійну форму патології, останні!

ми роками визнав недоцільність такого підходу, вказуючи на

те, що «... послеродовой нейроэндокринный синдром или тот

же синдром в пубертатном возрасте, а также развивающий!

ся без видимої связи с репродуктивной функции, протекают

одинаково» [150].

Оскільки в організмі вагітних жінок відбуваються виражені

гормональні зміни, навіть фізіологічно перебігаюча вагітність

може послужити пусковим механізмом для маніфестації при!

хованих порушень в гіпоталамо!гіпофізарній системі.

Подібна ситуація може скластися і при фізіологічному

стані жінки, яким є період клімактерію. Його перебіг багато в

чому залежить від того, на якому гормональному фоні (нор!

мальному або фізіологічно зміненому) наступила менопауза.

Дослідження, що представляють особливості перебігу

клімактеричного періоду у жінок з ендокринопатіями, вель!

ми нечисленні. Серед них можна виділити працю Т.А. Архип!

киной, присвячену клімаксу жінок з ПКЯ в анамнезі [151].

Автором відмічено, що у жінок з ПКЯ, які перенесли клино!

подібну резекцію яєчників, і не підлягали операції, спостері!

гаються швидше настання менопаузи і ускладнений перебіг

клімактеричного періоду. Останнє у більшості хворих про!

являється розвитком клімактеричного синдрому. При цьому

відмічають виражені порушення вуглеводного і жирового

обмінів, а також зміни гормонального статусу, представлені

підвищеним вмістом в крові тестостерону і схильністю до

гіперпролактинемії. Ожиріння виявлене в пременопаузі у

56 % хворих з синдромом ПКЯ в анамнезі, з них у 95,2 % ви!

232

падків жирова тканина розподілена за абдомінальним типом.

На підставі проведених досліджень зроблений висновок, що

наявність ПКЯ в анамнезі жінок клімактеричного віку

збільшує ризик розвитку метаболічних порушень.

Вивчалися також особливості перебігу пери! і постмено!

паузального періодів у жінок з гіперпролактинемічним гіпо!

гонадизмом, що є одним з найпоширеніших захворювань [152].

При цьому відмічено, що атрофічні зміни в урогенітальному

тракті у таких хворих виявляються вже в 35!38 років, що

пояснюється гіпоестрогенією, яка посилюється під впливом

гіперпролактинемії. Крім того, як в пери!, так і постменопа!

узі виявлена більша, ніж в загальній популяції частота зуст!

річальності клімактеричного синдрому.

У дослідженнях В.Е. Балан виявлена залежність вираже!

ності вегетативних розладів (підвищеної пітливості і при!

пливів), властивих клімактеричному синдрому, від стану гіпо!

таламо!гіпофізарно!тиреоїдної системи при фізіологічному

і патологічному клімактерію [153]. Так, відмічений позитив!

ний кореляційний зв’язок вказаних показників вегетативних

розладів із рівнем ТТГ крові.

Обширну групу різних за патогенезом ендокринних зах!

ворювань у жінок представляє синдром гіперандрогенії. З

ожирінням та іншими проявами метаболічного синдрому асо!

ціюється синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), що є най!

частіше зустрічальним варіантом гіперандрогенії у жінок

репродуктивного віку.

Для СПКЯ вважається характерним поєднання гіперанд!

рогенії і інсулінорезистентності або HAIR–синдром

(hyperandrogenism and insulin resistance). В окремих випад!

ках синдром HAIR доповнюється третім елементом – чорним

акантозом (acanthosis nigricans), що є найбільш типовою

клінічною стигмою інсулінорезистентності.

У літературних публікаціях останніх років як клінічний

прояв генетичної схильності до інсулінорезистентності роз!

глядається передчасне адренархе, пов’язане з раннім (у віці

від 3 до 8 років) «дозріванням» надниркових залоз, що супро!

233

воджується гіперпродукцією дегідроепіандростерону (ДГА)

і дегідроепіандростерон!сульфату (ДГА!С).

Передчасний розвиток лобкового обволосіння (пубархе) у

поєднанні з аксилярним обволосінням або без такого, вперше

описано в 1948 році і назване передчасним пубархе [154].

Після встановлення зв’язку обволосіння з наднирковоза!

лозною секрецією цей стан був перейменований в «передчас!

не адренархе». Пусковий механізм розвитку адренархе поки

що повністю не розкритий, але відомо, що ферментативна

активність в корі надниркових залоз, яка спостерігається в

період адренархе, залежить від цілого ряду чинників (АКТГ,

пролактин, естроген, простагландини й ін.) і чутлива до вмісту

в організмі гормону білої жирової тканини лептину. Останні!

ми роками запропонована гіпотеза про активізацію сітчастої

зони кори надниркових залоз в період адренархе під впливом

фосфорилування ферменту Р450 С17 [155].

Фосфорилування P450 C 17 приводить до збільшення ак!

тивності 17, 20!ліази, тоді як дефосфорилування усуває цю

активність. Активність саме цього каталізатора забезпечує

синтез наднирковозалозних андрогенів, зокрема ДГА. Таким

чином, час початку адренархе визначається невідомим на сьо!

годні механізмом активування цитохрому 17a!гідроксилази/

17,20!ліази (Р450 С17).

Як відмічено багатьма дослідниками, дівчата з передчас!

ним адренархе складають групу ризику розвитку ЦД ІІ типу

на тлі синдрому інсулінорезистентності [156]. Зміна секреції

кори надниркових залоз, що проявляється у вигляді перед!

часного адренархе/пубархе, є першою клінічною ознакою

природженого дефекту секреції і метаболізму інсуліну. Вста!

новлено також, що у певної частини пацієнток із СПКЯ мані!

фестація синдрому інсулінорезистентності відбувається саме

у формі передчасного адренархе [157].

Таким чином, раннє «дозрівання» сітчастої зони кори над!

ниркових залоз або передчасне адренархе може бути пер!

шим симптомом наявності у дівчини генетичної схильності до

ЦД ІІ типу і СПКЯ.

234

Представлені дані свідчать про велику різноманітність па!

тологічних станів жіночого організму, що супроводжуються

порушенням синтезу статевих стероїдів і ожирінням. Їх ди!

ференціювання представляється надзвичайно важливим,

оскільки розпізнавання характеру цих розладів забезпечує

патогенетично адекватні шляхи їх корекції. Дане положення

ще чверть століття тому сформульовано Д.Я. Шуригиным

і співавт. таким чином: «... к сожалению, в большинстве изу!

ченных нами работ отсутствуют данные о том, при каких фор!

мах ожирения наиболее часто выявляется нарушение фун!

кции яичников. Это могло бы внести определенные

коррективы в понимание патогенеза этих расстройств при

различных формах тучности и в то же время наметить пути

рационального их лечения» [45]. Проте і в даний час, судячи

із численних публікацій, даний напрям досліджень у хворих

з ожирінням все ще не має чіткої позиції.

4.5. Чоловічий гіпогонадизм

4.5.1. Гормони чоловічих статевих залоз

Яєчка (тестикули) є місцем утворення і секреції стероїд!

них статевих гормонів і чоловічих статевих клітин – сперма!

тозоїдів. Ендокринними елементами яєчок, де відбувається

утворення тестостерону та інших андрогенів, є клітини Лей!

дига. Сперматогенез здійснюється у звитих канальцях, що

вислані клітинами Сертолі.

Тестостерон, що поступив в кров, конвертується (частково

в крові, а у більшості – в периферичних тканинах) у дигідро!

тестостерон, який володіє вищою біологічною активністю.

У крові тестостерон і дигідротестостерон зв’язуються білка!

ми, в основному глобуліном, що утворюється в печінці. У зв’я!

заному з білками стані знаходиться приблизно 98 % тестосте!

рону, остання його кількість є вільною, здатною зв’язуватися із

рецепторами тканин!мішеней і створювати біологічну дію.

235

Рівень ТЕЗГ підвищується при патології печінки, наприклад,

при алкогольному цирозі печінки. При цьому в надниркових

залозах продовжується секреція андростендіону. Із!за ура!

ження печінки андростендіон не виводиться з організму, а пе!

ретворюється на естроген в різних тканинах. Падіння рівня те!

стостерону і підвищення вмісту в крові естрогену стимулюють

синтез ТЕЗГ, внаслідок чого кількість вільного тестостерону,

доступного для клітин!мішеней, ще більше зменшується.

Функція яєчок знаходиться під впливом гонадотропних

гормонів передньої частки гіпофіза. ФСГ стимулює сперма!

тогенний епітелій, а ЛГ – секрецію тестостерону.

Тестостерон є основним чоловічим статевим гормоном, що

відповідає за ріст статевих органів і формування вторинних

чоловічих статевих ознак. За рахунок виражених ефектів

анаболізму андрогени стимулюють ріст і дозрівання скелета,

розвиток скелетної мускулатури, формують чоловічі про!

порції тіла.

Разом із дигідротестостероном, андростендіоном і їх мета!

болітами, тестостерон визначає функціонування чоловічого

організму, створюючи відповідний тонус центральної нерво!

вої системи, підкоркових утворень, центрів автономної не!

рвової системи, підтримує функціональну активність при!

датків статевих залоз і забезпечує копулятивну функцію.

Біологічна дія гормону пов’язана не тільки з кількісними ко!

ливаннями його в сироватці крові, але й із станом рецепторної

ланки. При деяких станах, що виявляються резистентністю

до андрогенів, комплексування андрогенів з цитозольним ре!

цептором нормальне, але зв’язування гормонорецепторного

комплексу на хроматині ядра порушене.

4.5.2. Дефіцит андрогенів і ожиріння

Взаємозв’язок між зниженням функціональної активності

чоловічих статевих залоз і ожирінням загальновідомий. Спра!

давна для збільшення маси тіла свійських тварин застосову!

вали їх кастрацію. Відомо також, що ожиріння властиве ба!

236

гатьом євнухам, а також особам чоловічої статі з функціо!

нальною недостатністю яєчок, що знайшло відображення в

існуванні терміну «адипозогенітальна дистрофія».

Відмінності в кількості і характері відкладення жиру у

хлопчиків і дівчаток стають помітними, починаючи з пубер!

татного періоду. У дівчаток продукція жіночих статевих гор!

монів індукує збільшення загальної кількості жирової ткани!

ни і її переважне відкладення в ділянці грудей і нижньої

частини тулуба. У хлопчиків під впливом андрогенів відбу!

вається зменшення загальної кількості жиру, при цьому жи!

рова тканина акумулюється в ділянці живота.

У чоловічому і жіночому організмі існують відмінності не

тільки в розподілі жирової тканини, але і в її метаболізмі. У

жінок в нормі тестостерон забезпечує збільшення експресії

a2!адренергічних рецепторів [158]. Це означає, що у фізіоло!

гічних концентраціях тестостерон викликає придушення

процесів ліполізу в підшкірній жировій клітковині, які сти!

мулюються катехоламінами. Разом з тим у чоловічому

організмі ефекти тестостерону сприяють збільшенню ліпо!

лізу і придушенню ліпогенезу, зменшуючи об’єми вісцераль!

них жирових депо і покращуючи чутливість до інсуліну [159].

Останнім часом інтерес до функції гонад у осіб з ожирінням

чоловічої статі значно зріс у зв’язку з широким вивченням

різних аспектів метаболічного синдрому. Накопичені пере!

конливі дані про взаємозв’язок тестостерону з основним па!

тогенетичним чинником розвитку метаболічного синдрому,

яким є інсулінорезистентність [160]. Так, встановлено, що до

підсилення інсулінорезистентності і збільшення маси жиро!

вої тканини приводить навіть невеликий дефіцит тестосте!

рону, а приймання андрогенних препаратів викликає змен!

шення маси тіла. При цьому відмічено, що позитивний вплив

тестостерону у хворих з ожирінням є різноплановим. Так,

крім підвищення фізичної активності і зменшення інсуліно!

резистентності, тестостерон інгібує експресію ліпопритеїн!

ліпази – основного ферменту, регулюючого накопичення

тригліцеридів в жирових клітинах, а також стимулює b!ад!

237

ренорецептори, що веде до посилення процесів ліполізу. Пер!

винність гормональних порушень у формуванні ожиріння

підтверджена плацебо!контрольованими дослідженнями, які

показали, що корекція гіпогонадизму у чоловіків з ожирін!

ням шляхом призначення препаратів тестостерону, веде до

зниження ІМТ за рахунок зменшення кількості вісцелярного

жиру, зменшення інсулінорезистентності, зниження тиску

діастоли, поліпшення ліпідного профілю [161].

Рівень тестостерону певною мірою регулює секрецію леп!

тину в жировій тканині. Це доводять спостереження про зво!

ротну залежність між концентрацією лептину і рівнем тес!

тостерону в крові [162].

Гіпофункція чоловічих статевих залоз не завжди супро!

воджується ожирінням. За спостереженнями Я. Татонь,

«... гипергонадотропный гипогонадизм или первичная эндок!

ринная гипофункция яичек, не связанная с другими заболе!

ваниями, в большинстве случаев способствует возникнове!

нию, скорее, худощавой фигуры» [163]. На думку автора,

динаміка накопичення жиру при гіпофункції гонад залежить

від зміни функціональної активності кори надниркових залоз.

Зокрема, відмічено, що зниження андрогенної функції яєчок

у деяких хворих із євнухоїдизмом може викликати гіпер!

трофію сітчастої зони кори надниркових залоз і підвищення

секреції наднирковозалозних андрогенів.

Наявність або відсутність зайвої маси тіла, навіть в умо!

вах кастрації, багато в чому визначається конституціональ!

ними чинниками. У спостереженнях М. Юлес і И. Холло

відмічено, що євнух стає товстим, якщо в його сім’ї багато ог!

рядних, так що товстіють тільки 50 % кастрованих чоловіків

[164].

Ці спостереження вказують на велику роль генетичних

чинників у розвитку ожиріння в хворих з чоловічим гіпогона!

дизмом. Свідченням на користь даного положення є також факт

про існування численних генетичних синдромів з гіпогонадиз!

мом у осіб чоловічої статі, одні з яких (синдроми Альстрема,

Прадера!Віллі, Ларона та ін.) супроводжуються ожирінням, а

238

для інших (синдромів Нунан, Ріда, Ноя!Лаксової, Сміта!Лемлі!

Опіца та ін.) – зайва маса тіла не характерна [165].

Розвиток ожиріння у чоловіків пов’язують з віковим зни!

женням секреції тестостерону, а також із порушенням його

зв’язування з білками крові, внаслідок чого розвивається де!

фіцит біологічно активної фракції гормону. За даними

H.A. Feldman et al., рівень біодоступного тестостерону у чо!

ловіків знижується вже з 30!35 років із швидкістю близько 2!

3 %, а загального – з 50!55 років на 0,8!1,6 % у рік [166].

Існує думка, що гіпотестостеронемія є стимулюючим чин!

ником росту вісцеральних адипоцитів [167]. Відомо також, що

залежність формування ускладнень ожиріння від характеру

розподілу жиру є істотнішою, ніж його зв’язок із ступенем

ожиріння. Зокрема, відмічено, що при однакових показниках

ІМТ, абдомінальне ожиріння супроводжується вищим ризи!

ком розвитку судинних ускладнень, ніж периферичний його

варіант [168, 169].

При цьому необхідно взяти до уваги, що абдомінальне

ожиріння є типовим для чоловіків, унаслідок чого його нази!

вають андроїдним, а також відоме положення про переважа!

юче накопичення вісцерального жиру саме при даному типі

ожиріння.

Разом з доказами первинності гіпофункції чоловічих стате!

вих залоз у формуванні зайвої маси тіла, факт нормалізації

показників тестостерону на тлі зменшення маси тіла у чоловіків

є свідченням того, що гормональні порушення при ожирінні є

вторинними. На думку деяких дослідників, у міру накопичен!

ня жирової тканини фізіологічні особливості адипоцитів, зв’я!

зані з гормональними змінами у вигляді гіперінсулінемії і при!

швидшеної продукції кортизолу, а також із зниженням рівнів

тестостерону, сприяють певним порушенням ліпідного обміну

в печінці і розвитку дисліпопротеїдемії [170, 171].

Таким чином, незважаючи на значний прогрес у вивченні

гормональних і метаболічних порушень у чоловіків з ожирі!

нням, деякі аспекти цієї проблеми вимагають подальших дос!

ліджень.

239

4.5.3. Патогенетичні аспекти чоловічого гіпогонадизму.

Препубертатні форми патології.

Тестикулярна недостатність (гіпогонадизм) – патологічний

стан, пов’язаний з функціональною недостатністю яєчок в резуль!

таті їх безпосереднього ураження (первинний, гіпергонадотроп!

ний гіпогонадизм) або внаслідок патології гіпоталамо!гіпофізар!

ної ділянки (вторинний, гіпогонадотропний гіпогонадизм).

Розрізняють гіпогонадизм уродженого характеру і набу!

тий, який залежно від часу виникнення ділиться на пре! і пост!

пубертатний. Первинний гіпогонадизм може бути наслідком

дисгенезії гонад, внутрішньоутробного ураження яєчок при

різних інтоксикаціях, інфекційних та інших захворюваннях

матері. Набута первинна тестикулярна недостатність розви!

вається в результаті кастрації, травм, запалення яєчок, ура!

ження їх автоімунним процесом, опромінюванням, дією ал!

коголю, цитостатиків та інших лікарських засобів.

Вторинний гіпогонадизм розвивається унаслідок ураження

гіпоталамо!гіпофізарного нейросекреторного апарату і також

може бути уродженим, найчастіше пов’язаним із спадковими

дефектами, і набутим. До набутого вторинного гіпогонадизму

можуть привести пухлини гіпоталамуса і гіпофіза, черепно!

мозкові травми, підвищення внутрішньочерепного тиску,

інфекції (грип, менінгоенцефаліт та ін.), а також функціональні

порушення гіпоталамо!гіпофізарної системи. При цьому

клінічні ознаки тестикулярної недостатності нерідко поєдну!

ються з нецукровим сечовиснаженням, аносмією, гіперглікемією,

порушеннями термостатичної регуляції. Нерідко причини вто!

ринного гіпогонадизму – гіперпролактинемія і приймання

лікарських засобів (естрогену, аналогів гонадоліберину).

У сучасних класифікаціях разом із вказаними формами

виділяють гіпогонадизм, пов’язаний з нечутливістю до анд!

рогенів [172]. Виділяють також перинатальний детермінова!

ний гіпогонадизм, який можна віднести до нормогонадотроп!

ної гіпофункції сім’яників, і корелятивний гіпогонадизм,

клінічним критерієм якого є наявність супутніх захворювань.

240

Клінічні прояви чоловічого гіпогонадизму визначаються

характером патології, ступенем недостатності андрогенів, а

також віком, в якому вона з’являється. Розрізняють допубер!

татні (препубертатні) і постпубертатні форми первинного і

вторинного гіпогонадизму.

Діагностика гіпогонадизму при вираженій його симптома!

тиці не представляється складною, особливо на пізніх ета!

пах статевого дозрівання. Уроджені і набуті ураження сис!

теми гіпоталамус!гіпофіз!гонади в допубертатному періоді

характеризуються вираженим недорозвитком статевих

органів і вторинних статевих ознак. Проте при цьому певні

труднощі представляє диференціальна діагностика первин!

них і вторинних форм тестикулярної недостатності, що є не!

обхідним для вирішення питання про тактику лікування.

Клінічний алгоритм для виявлення осіб з чоловічим гіпо!

гонадизмом і встановленнями генезу патології розроблені

А.Н. Демченко [173]. Для первинного препубертатного гіпо!

гонадизму характерні євнухоїдно!гіноїдна статура,

збільшення розмірів кистей і стоп, субакромегалоїдність, не!

достатнє обволосіння обличчя, пахвових западин і лобка,

зменшення розмірів статевого члена на тлі вираженої гіпоп!

лазії яєчок з щільною їх консистенцією. Статура частіше з

євнухоїдно!інфантильними пропорціями.

Вторинному препубертатному гіпогонадизму властиве

гіноїдно!євнухоїдна статура із зменшенням розмірів кистей і

стоп, субнаноїдність з вираженою фемінізацією морфотипу,

гіпотрофією статевого члена і наявністю транзиторного фімо!

зу. Яєчка мають в’ялу консистенцію і підтягнуті до пахових

кілець.

Крім оцінки клінічних даних, проводиться визначення

рівнів статевих і гонадотропних гормонів крові. Згідно з алго!

ритмом гормональної діагностики, що існує в даний час, у ви!

падках первинного гіпогонадизму, відмічається збільшення

вмісту в крові ФСГ і ЛГ [174].

При вторинному гіпогонадизмі і затримці статевого роз!

витку гонадотропіни можуть бути як понижені, так і знахо!

241

дитися в межах норми. У недостовірних випадках необхідне

проведення функціональних проб з хоріонічним гонадотро!

піном, з кломіфеном, з багаторазовим введенням гонадолібе!

рину.

Найчастішими причинами первинного гіпогонадизму у

дітей є первинна уроджена аплазія і гіпоплазія яєчок, атро!

фія яєчок травматичного характеру, зокрема після хірургіч!

ного лікування крипторхізму, і пов’язана із запальним про!

цесом (орхітом).

Хлопчики з синдромом анорхізму, за винятком недороз!

витку геніталій і відсутності вторинних статевих ознак, до

14!річного віку майже нічим не відрізняються від здорових

однолітків. Характерний вигляд у таких підлітків формуєть!

ся після 14 років, коли стають помітними явища гіпогеніта!

лізму і недостатній розвиток вторинних статевих ознак, істот!

но змінюються пропорції тіла, відбувається поступове

накопичення жиру в ділянці грудей, живота і стегон. Шкіра

хворих бліда, суха, пастозна, м’язова сила понижена. У мо!

лодих кастрованих чоловіків виявляється зниження вмісту

в крові холестерину, а концентрація різних ліпідів і їх

співвідношення близькі до аналогічних показників у жінок

репродуктивного віку [175].

Передбачається, що така особливість ліпідного обміну у

хворих з гіпогонадизмом перешкоджає розвитку атероскле!

розу, проте це питання до сьогодні остаточно не вирішене.

Вторинний або гіпогонадотропний гіпогонадизм може бути

пов’язаний з ізольованим дефіцитом продукції гонадотропінів,

зумовленим пошкодженням гіпофіза або гіпоталамуса. Цей

варіант гіпогонадизму може формуватися в результаті

шкідливих дій на гіпоталамо!гіпофізарну систему різних не!

сприятливих чинників до народження (захворювання матері,

токсикоз вагітності, професійні шкідливості та ін.), а також

інтранатальної патології.

Тотальний дефіцит гонадотропних гормонів клінічно про!

являється всіма класичними ознаками препубертатного гіпо!

гонадизму: вираженим недорозвитком первинних і вторин!

242

них статевих ознак, псевдокрипторхізмом, істотним змен!

шенням розмірів яєчок і м’якою їх консистенцією, гіноїдними

пропорціями тіла.

Якщо у хлопчиків з синдромом гіпоплазії яєчок в препу!

бертатному віці, а іноді до 14!16 років, окрім недостатності

генітальних ознак, немає симптомів гіпогонадизму, то у осіб з

ізольованим гіпогонадотропним гіпогонадизмом відмічається

порівняно раннє формування євнухоїдної зовнішності. Жи!

рова клітковина відкладається переважно за жіночим типом.

У хлопчиків до 13 років маса тіла зайва із!за жиру, надалі

вона відносно зменшується за рахунок значного відставання

в розвитку м’язів, що знаходяться під контролем андрогенів.

У багатьох хворих жир відкладається в ділянці грудей, що

створює картину помилкової гінекомастії. Одним із пошире!

них варіантів природженого ізольованого дефіциту гонадо!

тропних гормонів є синдром Каллманна, до особливостей яко!

го належить аносмія або гіпосмія. Досить рідкісною формою

вторинного гіпогонадизму є синдром Паскуаліні, при якому

існує ізольований дефіцит ЛГ. До спадкових форм вторинно!

го гіпогонадизму належать також описані нижче синдроми

Прадера!Віллі, Лоренса!Муна!Барда!Бідля та інші (див.

розділ «Природжені і спадкові синдроми, що супроводжу!

ються ожирінням»).

До затримки статевого розвитку і гіпогонадизму може при!

вести гіперпролактинемія, що виникає в препубертатному і

пубертатному періодах. При цьому механізм розвитку гіпо!

гонадизму зумовлений порушенням секреції гонадотропін!

рилізинг!гормону, наслідком чого є зниження продукції го!

надотропінів і зменшення вмісту в крові тестостерону.

При адипозогенітальній дистрофії, що об’єднує різні

клінічні варіанти вторинного гіпогонадизму, в патологічний

процес залучаються не тільки структури, які регулюють і

здійснюють продукцію і секрецію гонадропних гормонів, але і

відділи гіпоталамо!гіпофізарної ділянки, що відають жиро!

вим обміном й іншими функціями. До даної патології нерідко

неправочинно відносять хлопчиків із затримкою статевого

243

дозрівання, що перебігає на фоні ожиріння, тобто з помилко!

вою адипозогенітальною дистрофією, а також ті випадки пу!

бертатно!юнацького диспітуїтаризму, які виявляються не!

дорозвитком статевих органів. Для адипозогенітальної

дистрофії, разом з ожирінням, гіпогеніталізмом і відсутністю

вторинних статевих ознак, характерна затримка росту. На!

явність цих же симптомів, крім затримки росту, характерна

хворим з помилковою адипозогенітальною дистрофією. У

хлопців із диспітуїтаризмом, як правило, нормальна або

навіть збільшена довжина тіла, виражене вторинне обволосі!

ння, меншою мірою знижений базальний рівень тестостеро!

ну в крові.

В основі вибору методів лікування і термінів терапевтич!

ного втручання у хворих з препубертатним гіпогонадизмом

лежить суворе диференціювання порушень репродуктивної

системи і з’ясування патогенезу тестикулярної недостат!

ності. Первинний гіпергонадотропний гіпогонадизм вимагає

замісної терапії препаратами андрогенів. Такими є тестосте!

рон!пропіонат, тестенат, сустанон!250, омнадрен!250, тет!

ростерон. Коли екстрагенітальні прояви відсутні, лікування

андрогенами починають з 14!15 років, що дозволяє попере!

дити зупинку росту. У тих же випадках, коли дефіцит андро!

генів несприятливо відбивається на формуванні статури і

рості статевого члена, препарати андрогенів призначаються

з 11!12 річного віку.

Лікування хворих з гіпогонадотропним гіпогонадизмом

спрямоване на стимуляцію функції яєчок і включає заходи,

які сприяють відновленню функціональної активності гіпо!

таламо!гіпофізарної системи. Для цього використовують

хоріонічний гонадотропін. На відміну від первинного гіпого!

надизму, терапія вторинних форм патології (гіпогонадо!

тропного гіпогонадизму) повинна починатися якомога рані!

ше, тобто відразу після встановлення діагнозу [175].

Діагностика патологічного процесу, який лежить в основі

ураження гіпоталамо!гіпофізарної системи (травми голов!

ного мозку, запальні процеси та ін.), розширює можливості

244

етіотропного лікування хворих з гіпогонадотропним гіпого!

надизмом (протизапальні, дегідратаційні, розсмоктувальні).

Існує думка, що більш виражений вплив на маскулінізацію

організму й інкреторну функцію яєчок у хворих з вторинним

гіпогонадизмом спостерігається в тих випадках, коли терапія

хоріонічним гонадотропіном починається у віці 14!15 років [176].

4.5.4. Віковий дефіцит андрогенів

Для позначення недостатності андрогенів у чоловіків зріло!

го віку використовують різні терміни. З погляду експертів

Міжнародного товариства із вивчення старіння у чоловіків

(The International Society for The Study of the Aging MALE!

ISSAM), терміни «андропауза» і «чоловічий клімакс» є біоло!

гічно неправильними і клінічно неприйнятними. У 2002 році

на конференції ISSAM в Берліні запропоновано термін «пізній

гіпогонадизм чоловіків» (Late!Onset Hypogonadism in MALE!

LOH). У англомовній літературі синонімами цього поняття є

ADAM (Androgen Deficiency in the Aging Male) і PADAM

(Partial Androgen Deficiency of Aging Male).

Згідно з рекомендаціями ISSAM, ADAM – це біохімічний

синдром, який виникає в зрілому віці і характеризується не!

достатністю андрогенів в сироватці крові, супроводжується

(або не супроводжується) зниженням чутливості організму

до андрогенів, що може призвести до значного погіршення

якості життя і несприятливо позначитися на функціях бага!

тьох систем організму.

На відміну від жінок, у чоловіків не спостерігається різко!

го завершення репродуктивної функції, але відбувається

поступове зниження рівня тестостерону, починаючи з 30!40

років. Вікове зниження рівня тестостерону обумовлене та!

кими чинниками, як первинне ураження яєчок в результаті

зменшення їх кровопостачання, зменшення числа рецепторів

клітин Лейдіга і підвищення їх резистентності до ЛГ. З віком

знижується вміст в крові біологічно активного тестостерону

за рахунок підвищення рівня ТЕЗГ.

245

Терміни інволютивних процесів індивідуально коливають!

ся залежно від способу життя, перенесених захворювань,

клімату та інших чинників. Останніми роками спостерігаєть!

ся збільшення тривалості статевого життя в середньому на

10!12 років у чоловіків і на 7!8 років у жінок. Це приводить до

продовження так званого інволюційного періоду сексуаль!

ності у чоловіків. Якщо у жінок клімакс чітко пов’язаний з

втратою репродуктивної здатності, фертильність у чоловіків

може зберігатися до глибокої старості. Проте не можна запе!

речувати наявність певної перебудови чоловічого організму

в літньому віці, для позначення якої раніше використовував!

ся термін «чоловічий клімакс». Існувало також поняття «па!

тологічний чоловічий клімакс», коли мають місце певні симп!

томи з боку нервової, серцево!судинної, ендокринної та інших

систем. На терміни настання клімаксу впливають багато ен!

догенних і екзогенних чинників: уроджена недостатність ней!

роендокринної регуляції статевих функцій, порушення ста!

тевого дозрівання, гіпогонадизм, крипторхізм та ін.

Значний внесок в зниження секреції тестостерону вносить

супутня патологія, зокрема, ГХ, ЦД, атеросклероз, всі види ка!

страції (травматична, хірургічна, медикаментозна, променева),

іонізуюча радіація, алкогольна та інші хронічні інтоксикації. На

рівень тестостерону в крові здатні впливати багато лікарських

препаратів, механізми несприятливих їх впливів різні.

Так, цитостатики пригнічують сперматогенез, барбітура!

ти і верапаміл, а також стероїди анаболізму викликають зни!

ження продукції гонадотропінів. Н

!гістаміноблокатори є кон!

курентними інгібіторами андрогенових рецепторів [177].

Діуретики і серцеві глікозиди, які часто використовують в

клініці внутрішніх хвороб, також можуть індукувати чоло!

вічий гіпогонадизм. Зокрема, здатність блокувати рецептори

до андрогенів має верошпирон, а гальмування синтезу гона!

дотропінів спостерігається при прийманні дигоксину. У про!

гресуючому з віком дефіциті тестостерону істотну роль

відіграють b!адреноблокатори, антигіпертензивні засоби,

нейролептики, нітрати, глюкокортикоїди.

246

Патобіохімічним тлом, на якому розвивається чоловічий

клімакс, є зниження продукції тестостерону та інших чолові!

чих статевих гормонів, а також підвищення концентрації в

крові естрогену і порушення андрогено!естрогенного балансу.

Старіння чоловічого організму супроводжується зміною

рівнів інших гормонів в крові. Знижуються рівні дегідроепі!

андростерону, андростендіону, мелатоніну, трийодтироніну,

підвищується продукція тироліберину і ТТГ, а також про!

лактину. У хворих з віковим дефіцитом андрогенів спостері!

гається збільшення активності 5a!редуктази і ароматази, а

також, відповідно, підвищення концентрації 5a!дигідротес!

тостерону і 17b!естрадіолу [178].

Збільшення активності 5a!редуктази і ароматази обумов!

лене порушенням розвитку клітин на тестостеронозалежно!

му етапі і спрямоване на компенсацію недостатності мітоген!

ної дії тестостерону, що супроводжується гіперплазією

тканин, які містять ці ферменти. Реалізацією цих ефектів є

розвиток ожиріння і доброякісної гіперплазії передміхуро!

вої залози. 5a!дигідротестостерон індукує синтез інсуліно!

подібних чинників росту, епідермального чинника росту, чин!

ника росту фібробластів [179].

Можна було б припустити, що зниження секреції тесто!

стерону повинне супроводжуватися посиленням секреції го!

надотропінів, проте в більшості випадків цього не відбуваєть!

ся, оскільки підвищення швидкості перетворення

тестостерону в естрадіол в периферичних тканинах приво!

дить до збільшення концентрації в крові загального естраді!

олу. Оскільки естрадіол за механізмом зворотного зв’язку

пригнічує секрецію ЛГ і ФСГ, рівні гонадотропінів не досяга!

ють очікуваних високих значень.

Вивченню вікових змін в чоловічій статевій системі при!

діляється значно менше уваги, ніж проблемам клімактерич!

ного періоду у жінок. Як вважає А. Верткин і С. Калинченко:

«... за останні роки про чоловічий перехідний період відомо

стільки ж, скільки було відомо про жіночий 30 років тому»

[177].

247

Аналіз сучасних даних про поширення гіпогонадизму се!

ред чоловіків літнього віку і про симптоматику, пов’язану з

дефіцитом чоловічих статевих гормонів, провів в 2003 році

Інститут медицини США (Institute of Medicine. Testosterone

and Aging: Clinical Research Directions. Committee on Assessing

the Need for Clinical Trials of Testosterone Replacement

Therapy. National Academies Press, 2003). Вказано, що

справжні дані про поширення гіпогонадизму невідомі, і, ймо!

вірно, її значення занижені. Однією з причин такого положен!

ня є відсутність чітких стандартів діагностики гіпогонадизму.

Недостатньо обгрунтовано використання для діагностики

чоловічого гіпогонадизму значень концентрацій загального і

вільного тестостерону. Підтверджена необхідність обліку

симптомів гіпогонадизму, а не тільки рівня тестостерону. Ра!

зом з тим, звернено увагу на те, що багато симптомів цього

захворювання неспецифічні. У звіті Інституту медицини США

відмічено, що ризик і користь від замісної терапії тестостеро!

ном у чоловіків літнього віку з гіпогонадизмом повинні бути

підтверджені тривалими клінічними дослідженнями, прове!

деними на великих вибірках хворих.

Дослідження, які з’явилися після публікації в 2003 році

вказаного звіту, розширюють наші уявлення про зв’язок тес!

тостерону з різними процесами, що впливають на стан здо!

ров’я чоловіків літнього віку, про взаємозв’язок гіпогонадиз!

му з метаболічним синдромом.

У огляді, опублікованому в 2005 році, зроблено висновок,

що зв’язок між гіпогонадизмом і метаболічним синдромом є

встановленим фактом, так що його критерієм у чоловіків може

служити і низький рівень тестостерону. Це підтверджуєть!

ся дослідженнями, в яких відмічена позитивна кореляція між

концентрацією тестостерону і чутливістю до інсуліну, а та!

кож негативна кореляція між концентрацією тестостерону і

резистентністю до інсуліну [180]. З концентрацій тестостеро!

ну негативно корелюють і такі показники, як маса тіла, зна!

чення відношення талія/стегна, відсоток вмісту жиру в

організмі [180, 181].

248

У Массачусетському проспективному дослідженні у 1156

чоловіків 40!70 років виявлено кореляцію між низькими рівня!

ми вільного тестостерона і ЦД ІІ типу [182]. Відмічено також,

що поширення дефіциту андрогенів на початку дослідження

склало 6 %, а через 7,0!10,4 років спостереження підвищилося

до 12,3 %. У цьому дослідженні наочно продемонстрована роль

вікових гормональних змін, тобто зниження секреції тесто!

стерону, в розвитку інсулінорезистентності і ЦД ІІ типу.

Думка про те, що тестостерон підвищує ризик захворю!

вань серця, пов’язана з більшою їх поширеністю у чоловіків

порівняно з жінками. Проте є дані про позитивну кореляцію

між концентрацією тестостерону і рівнем ЛПВЩ і негатив!

ною – з вираженістю АГ, рівнем гіперліпідемії і протромбо!

тичних чинників. Відмічено, що концентрація тестостерону

негативно корелює з товщиною комплексу інтима/медіа, чис!

лом атеросклерозних бляшок в артеріях [181] і позитивно

корелює з системними судинними реакціями [183].

Разом з ожирінням і патологією серцево!судинної систе!

ми, віковий гіпогонадизм у чоловіків проявляється такими

синдромами [184]:

а) психоемоційним: зниження здібності до продуктивного

мислення, ослаблення пам’яті і уваги, підвищена дратів!

ливість і стомлюваність, погіршення загального самопочут!

тя і зниження працездатності;

б) вегетосудинним: відчуття жару («приливи»), коливан!

ня АТ, запаморочення, раптова гіперемія обличчя і верхньої

частини тулуба;

в) сексуальним: зміна лібідо (зниження, відсутність, збо!

чення), зниження ерекцій, збільшення тривалості статевого

акту аж до анеякуляторного феномена, зниження оргастич!

них відчуттів;

г) соматичними: остеопороз, збільшення вісцерального

ожиріння, гінекомастія, зниження м’язової маси і фізичної

сили, стоншення і атрофія шкіри;

д) урогенітальним: симптоми обструкції нижніх сечовиві!

дних шляхів (доброякісна гіперплазія передміхурової зало!

249

зи), атонія мошонки, гіпотонія яєчок, атонія передміхурової

залози.

Віковий дефіцит андрогенів, згідно з рекомендаціям

ISSAM, підтверджується зниженим вмістом в крові загаль!

ного і вільного тестостерону (нижче 11 нмоль/л і 255 пмоль/л

відповідно). При цьому вказується, що на сьогодні не вста!

новлено, який саме рівень тестостерону в сироватці крові є

критерієм недостатності андрогенів, хоча в цілому вважаєть!

ся, що зниження його на два стандартні відхилення від норми

для молодих чоловіків є патологічним значенням [172].

Методом корекції гормональних порушень у чоловіків з

віковим дефіцитом андрогенів є замісна терапія препарата!

ми тестостерону.

Ефективність терапії оцінюють за динамікою клінічних

проявів. На сьогодні відсутня єдина точка зору про вплив гіпо!

гонадизму і замісної терапії андрогенами на частоту добро!

якісної гіпертрофії або раку передміхурової залози. Нако!

пичений фактичний матеріал свідчить про те, що замісна

терапія може ослаблювати вираженість деяких компонентів

метаболічного синдрому, проте результати цих досліджень

неоднорідні. Для з’ясування ролі андрогенозамісної терапії в

нормалізації маси тіла і ослабленні проявів метаболічного син!

дрому необхідне проведення додаткових досліджень.

4.6. Гіперпролактинемія

Пролактин – це поліпептидний гормон, синтез якого відбу!

вається в лактотрофах аденогіпофіза, які складають від 11 до

29 % його клітин, число яких не змінюється з віком [185]. Дже!

релом синтезу пролактину може бути також велика кількість

тканин організму: нейрони головного мозку, епітелій слізних,

статевих і молочних залоз, тимус, лімфатичні вузли, міо!

метрій, децидуальні і фібробластні клітини та ін. [186].

Секреція пролактину знаходиться під складним нейроен!

докринним контролем, в якому беруть участь різні за своєю

250

природою агенти: нейромедіатори, біологічно активні нейро!

пептиди, гормони периферичних ендокринних залоз. Голов!

ним пролактин!інгібувальним чинником є дофамін, який син!

тезується в гіпоталамусі. Ступінь гіперпролактинемії не

завжди корелює з клінічними проявами, що пояснюється ге!

терогенністю циркулюючого в крові пролактину. Відомо про

існування різних молекулярних форм пролактину, при цьо!

му біологічна активність великомолекулярного пролактину

(big!big пролактину) вкрай низька, чим пояснюється

відсутність у жінок повного клінічного симптомокомплексу

галактореї!аменореї навіть при значному підвищенні рівня

пролактину крові.

Гіперпролактинемія може бути проявом як самостійного

гіпоталамо!гіпофізарного захворювання, так і одним з най!

поширеніших синдромів при різних ендокринопатіях, сома!

тогенних і нервово!психічних порушеннях. Причини, які при!

зводять до гіперсекреції пролактину, поділяються на

фізіологічні, патологічні і фармакологічні.

У фізіологічних умовах стимуляція синтезу пролактину

спостерігається під час сну, гіпоглікемії, фізичного наванта!

ження, психологічного стресу, подразнення соска молочної

залози, приймання білкової їжі, в період вагітності.

Патологічні причини гіперпролактинемії включають зах!

ворювання гіпоталамуса (пухлини і псевдопухлини, артеріо!

венозні пороки, опромінювання, пошкодження ніжки гіпофі!

за та ін.), гіпофіза (пролактиноми, змішані аденоми, які

продукують пролактин, та ін.), а також ряд інших захворю!

вань. Серед них можна виділити ендокринну патологію (пер!

винний гіпотиреоз, хвороба Кушинга, синдром Штейна!Ле!

венталя, акромегалія, пухлини, що продукують естроген та

ін.), цироз печінки, хронічну ниркову недостатність, пошкод!

ження грудної клітки, хронічний простатит.

До гіперсекреції пролактину призводить приймання

різних фармакологічних препаратів. До них належать

інгібітори рецепторів дофаміну: нейролептики (галоперидол,

сульпирид, пимозид), протиблювотні засоби (метоклопрамід,

251

домперидон). Інгібітором синтезу дофаміну є метилдопа, кар!

бидопа, леводопа, бенсеразид. Резерпін підвищує рівень про!

лактину крові, вичерпуючи центральні катехоламінові запа!

си дофамину, а опіатні алкалоїди – за рахунок пригнічення

метаболізму дофаміну і його секреції в серединному підви!

щенні.

Препаратами, які порушують синтез і метаболізм дофа!

міну, є антагоністи гістаміну Н

!рецепторів, трициклічні ан!

тидепресанти, інгібітори захоплення моноамінооксидази (ам!

ітриптилін, доксепін, імпрамін), а також стимулятори

серотонінергічної системи (амфетаміни, галюциногени) і ан!

тагоністи кальцію, зокрема, верапаміл. Ефект естрогену на

секрецію пролактину зумовлений їх прямою стимулюваль!

ною дією на лактотрофи, а також здатністю знижувати ак!

тивність дофаміну.

Пацієнти з помірним підвищенням пролактину крові, у

яких виключені всі можливі причини його гіперпродукції,

належать до ідіопатичної гіперпролактинемії. Однією з мож!

ливих причин ідіопатичної гіперпролактинемії може бути

синтез антитіл до пролактину і лактотрофії.

Гіперпролактинемічні стани, зумовлені різними причина!

ми, мають істотні особливості клінічної симптоматики. Най!

виразніший і повний симптомокомплекс спостерігається при

пролактиномах, який найчастіше зустрічається у жінок. Се!

редній вік жінок при розвитку захворювання – 25!30 років,

чоловіків – 45!50 років.

Типовими скаргами жінок з пролактиномами є безпліддя,

викидні на ранніх термінах вагітності, а також менструальна

дисфункція – від опсоолігоменореї до аменореї, частіше вто!

ринної.

Маніфестним симптомом гіперпролактинемії може бути

галакторея, ступінь якої варіює від сильної спонтанної до оди!

ничних крапель, що з’являються при сильному натисканні на

соски молочних залоз.

У більшості жінок знижується лібідо, відсутній оргазм,

розвивається сухість піхви. Нерідко спостерігається над!

252

мірний ріст волосся на обличчі, кінцівках, по білій лінії живо!

та, але вираженість обволосіння невелика.

Неврологічна симптоматика (головний біль, запаморочен!

ня, порушення функції зорових нервів) спостерігається, як

правило, при макропролактиномах.

Проявом гіперпролактинемічного гіпогонадизму служить

гіпоплазія матки і зменшення розмірів яєчників, проте нерідко,

особливо при нерізко вираженому підвищенні пролактину

крові, гіпоплазія внутрішніх геніталій відсутня, а яєчники ви!

являються збільшеними за рахунок їх дрібнокістозного пере!

родження.

Симптоматична гіперпролактинемія може не супроводжу!

ватися клінікою гіпогонадизму. У розвитку останнього голов!

ну роль можуть відігравати гормональні порушення, зумов!

лені основним захворюванням.

Клінічні прояви медикоментозної гіперпролактинемії ва!

ріюють від галактореї і (або) порушень менструального цик!

лу до типового синдрому персистуючої галактореї!аменореї.

При первинному гіпотиреозі прояви гіперпролактинемії

різні залежно від часу розвитку патології щитоподібної за!

лози. У жінок гіпотиреоз, який розвинувся в допубертатний

період, може поєднуватися з галактореєю і передчасним ста!

тевим дозріванням (синдром Ван!Віка!Грамбаха). У молодих

жінок первинний гіпотиреоз, який супроводжується гіпер!

пролактинемією, проявляється галактореєю і менструальни!

ми порушеннями аж до розвитку стійкої аменореї.

У чоловіків розвиток гіперпролактинемічного гіпогонадиз!

му пов’язаний, як правило, з пролактиномою, при цьому в

клінічній картині може переважати неврологічна симптома!

тика. Галакторея у чоловіків спостерігається рідко, до типо!

віших симптомів належить гінекомастія. Основними скарга!

ми чоловіків з пролактиномами є імпотенція і зниження лібідо.

До типових метаболічних ефектів, пов’язаних з гіперпро!

лактинемією, належить підвищення активності b!клітин

підшлункової залози і розвиток інсулінорезистентності [187,

188].

253

Взаємозв’язок пролактину і секреції інсуліну підтвер!

джується (у експериментальних умовах) знаходженням іму!

нореактивного пролактину в цитоплазмі b!клітин підшлун!

кової залози [189].

Якщо в ранніх описах синдрому персистуючої галактореї!

аменореї підкреслювалося виснаження хворих на тлі силь!

ної галактореї – «молочна сухотка», то в сучасних умовах,

навпаки, ожиріння відносять до типових проявів різних гіпер!

пролактинемічних станів [190].

Патогенетичний зв’язок ожиріння з гіперпролактинемією

висвітлюється по!новому з появою даних про те, що в гіпота!

ламусі сконцентровані нейрони, що синтезують нейропепти!

ди, які, потрапляючи в загальний кровотік, можуть вплива!

ти на жировий і інші види обміну речовин. До них належать

галанін (пептид із 29 амінокислотних залишків), що є фізіо!

логічно активною речовиною, який стимулює апетит. Нейро!

пептиди знаходяться у функціональній взаємодії з системою

нейротрасмітерів. Так, виявлено інгібування синтезу галані!

ну в гіпоталамусі під впливом дофаміну [191]. Відмічено та!

кож, що бромкриптин, який є агоністом дофаміну, пригнічує

експресію гена галаніну в гіпофізі [192].

За даними И.И. Дедова і Г.А. Мельниченка [185], надмірну

масу тіла виявлено у 49 % хворих з гіперпролактинемічним

гіпогонадизмом. Збільшення маси тіла на 8!22 кг у 13 з 42 па!

цієнток з пролактиномами відмічено Y. Greenman et al. [193].

Разом з тим, існує думка і про відсутність взаємозв’язку між

гіперпролактинемією і збільшенням маси тіла [194].

Не можна не погодитися з думкою Р.М. Курляндской і

Т.И. Романцовой, що гіпоестрогенія, пов’язана з гіперпролак!

тинемією, викликає зміни ліпідного спектра, аналогічні спос!

тережуваним у жінок в менопаузі [195]. У обстежених авто!

рами 48 жінок з гіперпролактинемією в 18 випадках відмічено

ожиріння, гіперліпідемія виявилася переважно вираженою

при пухлинних формах гіперпролактинемії. Звернено увагу

і на те, що терапія агоністами дофаміну призводить не тільки

до зниження пролактину, купірування галактореї і віднов!

254

лення фертильності, але і до достовірного зниження маси тіла,

а також нормалізації основних показників ліпідного обміну.

Надмірна маса тіла виявлено у половини з 130 хворих з пато!

логічною гіперпролактинемією А.А. Осиповой і В.П. Сметник

[196], при цьому абдомінальний тип ожиріння достовірно ча!

стіше зустрічався у хворих з пухлинним генезом гіперпро!

лактинемії. Відмічено також виражений пролактинінгібу!

вальний ефект достинексу і пов’язане з ним достовірне

зменшення маси тіла у обстежених хворих з ожирінням.

Таким чином, за походженням гіперпролактинемія є над!

звичайно гетерогенним станом, який може сприяти зміні маси

тіла у бік її збільшення. Цьому ж сприяють і деякі ендокринні

захворювання, які є причиною надлишку продукції пролак!

тину. В зв’язку з цим підвищений рівень пролактину крові у

хворих з ожирінням може бути одним з маркерів різних ен!

докринних порушень, характер яких вимагає уточнення з

метою призначення адекватного лікування.

Лікування хворих з синдромом гіперпролактинемії спрямо!

ване на нормалізацію рівня пролактину, відновлення менстру!

ального циклу і фертильності, усунення ендокринно!обмінних

порушень. З цією метою призначається медикаментозна терапія

агоністами дофамінових рецепторів, до яких належать бромок!

риптин і його аналоги, абергін, квинаголід (норпролак), каберголін

(достинекс). Тривалість лікування визначається індивідуально,

залежно від причини, через яку пов’язаний розвиток гіперпро!

лактинемії. Хірургічне лікування показане лише при макропро!

лактиномах з прогресуючим зростанням пухлини.

4.7. Гіпотиреоз

Синдром гіпотиреозу зумовлений стійким зниженням фун!

кціональної активності щитоподібної залози і зменшенням дії

тиреоїдних гормонів на тканини!мішені.

Основні гормони щитоподібної залози, що розташована на

передній поверхні верхньої частини трахеї і є одним з най!

255

більших ендокринних органів, – тироксин (Т

) і трийодоти!

ронін (Т

). Необхідною їх складовою частиною є йод, який над!

ходить в організм з їжею і водою у вигляді йодидів.

Процеси синтезу і секреції Т

і Т

регулюються ТТГ адено!

гіпофізу, що знаходиться під контролем гіпоталамічних гор!

монів. Стимулювальною дією володіє ТРГ, інгібувальною –

соматостатин. Тиреоїдні гормони забезпечують ріст і розви!

ток плода, чинять істотний вплив на роботу центральної не!

рвової системи, серцево!судинної, дихальної систем, на

шлунково!кишковий тракт, ендокринні залози, кісткову тка!

нину, скелетні м’язи. У зрілому організмі на перший план ви!

ступають метаболічні ефекти тиреоїдних гормонів, які підсу!

мовуються в так званий калоригенний ефект – підвищення

основного обміну за рахунок збільшення споживання кисню і

теплопродукції.

Крім фолікулярних клітин, які продукують Т

і Т

, в щито!

подібній залозі присутні (у набагато меншій кількості) пара!

фолікулярні клітини, в яких виробляється поліпептид каль!

цитонін. Цей гормон, що не містить йоду, відіграє важливу

роль в регуляції рівня кальцію в кістковій тканині і крові.

Гормони щитоподібної залози чинять значний вплив на всі

види обміну речовин, у тому числі і на жировий обмін [197,

198]. Порушуючи симпатичну нервову систему, вони приво!

дять до збіднення печінки глікогеном, що стимулює мобіліза!

цію жиру. Крім того, тиреоїдні гормони безпосередньо впли!

вають на вихід жиру з жирової тканини, внаслідок чого

резервний жир використовується як енергетичний матері!

ал. Тиреоїдні гормони стимулюють термогенез, що приводить

до зниження маси тіла у хворих з компенсованим гіпотирео!

зом.

Роль щитоподібної залози в жировому обміні підтвер!

джується тим, що при введенні тироксину зменшується вміст

жиру в тканинах і прискорюється дегідрогенізація жирних

кислот. При недостатньому вмісті в організмі тиреоїдних гор!

монів, навпаки, розвивається виражена гіперліпемія і гіпер!

холестеринемія, посилюється відкладення жиру в тканинах

256

[199]. В процесі адаптації до обмеження споживання їжі зни!

жується рівень трийодотироніну, тоді як при переїданні

рівень цього гормону в крові підвищується [200]. Вказані зміни

тиреоїдного статусу розглядаються як пристосувальна ре!

акція, що сприяє підтримці стабільної маси тіла [201, 202].

Існує думка, що роль пониженої продукції тиреоїдних гор!

монів у формуванні ожиріння невелика [203]. Дане положен!

ня основане на тому, що в умовах гіпотиреозу страждають не

тільки катаболічні, але і анаболічні процеси. На думку

Л.Б. Сейленс [204] «... в тех редких случаях, когда причиной

ожирения является гипотиреоз, ожирения виражено обыч!

но незначительно и ликвидация гормональной дисфункции

сопровождается восстановлением нормальной масы тела».

Слід враховувати також і те, що певне значення в збільшенні

маси тіла у хворих з гіпотиреозом має властива даному зах!

ворюванню затримка в організмі рідини. Субклінічний гіпо!

тиреоз, на думку M. Sheikh, не може розглядатися як само!

стійна причина збільшення маси тіла, оскільки нормалізація

рівня тиреотропного гормону під впливом тривалого прий!

мання тироксину не змінює масу тіла хворих [205]. Кажучи

про зв’язок ожиріння з гіпотиреозом, слід враховувати мож!

ливість їх співіснування і в тих випадках, коли ожиріння по!

в’язане з іншими етіологічними чинниками, а надлишок маси

тіла зберігається і після ліквідації гіпотиреозу.

Дані про вміст в крові тиреоїдних гормонів у осіб з ожирін!

ням, а також думки про те, чи вважати ці зміни первинними,

чи вони є наслідком ожиріння, неоднозначні. В зв’язку з цим

заслуговує уваги пояснення даного положення, наведеного

Д.Я. Шурыгиным і співавт. [45]. На їх думку, «... основная ошиб!

ка большинства исследователей заключается в том, что изу!

чение функции щитовидной железы они проводили, прежде

всего, без учета формы ожирения, а также стадии и длитель!

ности заболевания».

Визнаючи те, що випадки ожиріння, пов’язані з гіпофунк!

цією щитоподібної залози як самостійною його причиною, не

такі численні, все одно слід звернутися до клініко!діагностич!

257

них аспектів гіпотиреозу. Діагностика цього захворювання,

особливо на ранніх етапах його розвитку, достатньо складна

унаслідок великої різноманітності симптомів, які можуть хо!

ватися під масками інших захворювань. До найбільш типо!

вих скарг хворих з гіпотиреозом належать набряки, сон!

ливість, м’язова слабкість, адинамія, мерзлякуватість,

запори, зниження пам’яті. Набрякання обличчя – один з

найбільш ранніх і поширених симптомів. Як правило, набря!

ки виявляються спочатку тільки вранці, але з часом вира!

ження набряків наростає і вони виявляються одутлістю об!

личчя, пастозністю гомілок, потовщенням язика і появою

відбитків зубів на його бічних поверхнях, осиплістю голосу.

Особливістю набряків є їх незвичайна щільність за рахунок

високого вмісту в тканинах мукополісахаридів, що затриму!

ють рідину.

Характерною для гіпотиреозу ознакою є сухість шкіри, яка

прогресивно наростає за відсутності лікування. Нерідко ви!

являється жовтизна шкірних покривів, спочатку долонь,

потім обличчя. Однією з типових ознак захворювання є випа!

дання волосся на голові, причому в деяких випадках це може

бути одним з перших його проявів.

Тони серця стають глухими, розвиваються брадикардія,

атонія шлунково!кишкового тракту, зменшується швидкість

ниркового кровотоку.

Хворі з гіпотиреозом, незалежно від віку, відзначають та!

кож наростаюче зниження пам’яті, мерзлякуватість, у жінок

порушується менструальний цикл. Вони стають млявими,

загальмованими, втрачають інтерес до життя.

У літньому віці гіпотиреоз часто перебігає без виражених

клінічних симптомів, що викликає серйозні діагностичні труд!

нощі і розширює показання до визначення вмісту в крові ти!

реоїдних гормонів і ТТГ. Раннім проявом гіпотиреозу у літніх

людей є серцево!судинні порушення.

Однією з причин переходу субклінічної форми гіпотирео!

зу в його маніфестну форму, особливо у немолодих хворих, є

приймання різних йодовмісних лікарських препаратів і рен!

258

тгеноконтрастних засобів [206]. Деякі препарати знижують

вміст вільного трийодотироніну до значень, які можуть свідчи!

ти про наявність гіпотиреозу. Це стосується, зокрема, b!ад!

реноблокаторів (пропранолол, обзидан), які інгібують 5'!де!

йодазу типу 1, що контролює конверсію тироксину в

трийодотиронін.

В більшості випадків гіпотиреоз є первинним, в його роз!

витку переважну роль відіграє автоімунний тиреоїдит. Це

захворювання може бути уродженим, а також пов’язаним з

хірургічним або іншими методами лікування захворювань

щитоподібної залози. При первинному гіпотиреозі рівні три!

йодотироніну і тироксину понижені, а тиреотропного гормо!

ну – підвищені. Тиреоїдна недостатність, пов’язана з пони!

женою продукцією тиреотропного гормону унаслідок різних

уражень гіпофіза і гіпоталамуса, розглядається, відповідно,

як вторинний і третинний гіпотиреоз. До розвитку вторинно!

го гіпотиреозу можуть привести анатомічні або структурні

зміни передньої частки гіпофіза, третинного – дефіцит сти!

мулювальних впливів тиреотропін!рилізинг гормону на сек!

рецію ТТГ, що викликає порушення судинних і/або нерво!

вих зв’язків з мозком на рівні ніжки гіпофіза, гіпоталамуса

або позагіпоталамічних ділянок центральної нервової систе!

ми. Причини вторинного гіпотиреозу різноманітні і включа!

ють пухлини гіпофіза (краніофарингіома, соматотропінома,

пролактинома, гліома, менінгіома та ін.), крововиливи та

ішемічні зміни в гіпофізі, інфекційні процеси, опромінення і

хірургічне втручання. При цьому у формуванні надмірної маси

тіла можуть брати участь і інші гормональні порушення, зок!

рема, недостатня продукція соматотропного і гонадотропних

гормонів. Лабораторно ця форма гіпотиреозу характери!

зується зниженням вмісту в крові як тиреотропного, так і

тиреоїдних гормонів (трийодотироніну і тироксину). Третин!

ний гіпотиреоз може бути пов’язаний з менінгітом, енцефа!

літом, пухлинним і іншими видами уражень гіпоталамуса, а

також може стати симптомом спадкового захворювання. При!

кладом уродженої неповноцінності гіпоталамічних структур

259

як причини функціональної недостатності щитоподібної за!

лози є описаний нижче синдром Бімонда (ожиріння, гіпоти!

реоз, гіпогонадизм, відставання психічного розвитку).

Лабораторні дані, властиві третинному гіпотиреозу, схожі

з такими при вторинному його варіанті. Для розмежування

цих форм патології проводиться проба з тиреоліберином:

якщо у відповідь на його введення підвищується рівень ти!

реотропного гормону в крові, це підтверджує діагноз третин!

ного гіпотиреозу.

В окрему групу можна виділити так званий периферич!

ний гіпотиреоз, зумовлений резистентністю периферичних

тканин до тиреоїдних гормонів або утворенням до них антитіл.

Описаний також синдром низького трийодотироніну, пов’я!

заний з порушенням в периферичних тканинах конверсії

тироксину в трийодотиронін. При цьому рівень трийодоти!

роніну в крові понижений, а тироксину – в межах норми або

навіть підвищений.

Функціональний стан гіпоталамо!гіпофізарно!тиреоїдної

системи певною мірою залежить від лептину, що чинить

вплив на секрецію тиреоліберину (ТРГ) [207, 208]. Зниження

рівня лептину у відповідь на голодування супроводжується

зменшенням рівня трийодотироніну крові, разом з тим вве!

дення лептину голодуючим мишам нормалізує тиреоїдний

статус. Ці дані дозволяють вважати, що лептин є посередни!

ком реакції тиреоїдної системи на обмеження їжі.

Найбільш виражені зміни серцево!судинної системи ви!

никають при тяжкому перебігу первинного гіпотиреозу. Гіпо!

тиреоз характеризується зниженням синтезу протеїнів,

підвищенням концентрації іонів натрію і води, зменшенням

вмісту іонів калію, розвитком гіпо! або гіперхромної анемії

збільшенням проникності капілярів, що сприяє накопиченню

рідини в перикарді [209].

Поряд з гіперхолестеринемією, у хворих з гіпотиреозом в

крові накопичуються атерогенні фракції ліпідів, знижують!

ся рівень ЛПВЩ і співвідношення ЛПВЩ/ЛПНЩ, що сприяє

прогресивному розвитку атеросклерозу. За даними C. Meir

260

et al., порушення ліпідного обміну виявляється не тільки

при явному гіпотиреозі, але і при його субклінічних фор!

мах [210]. Проте положення про те, що субклінічний гіпо!

тиреоз є чинником ризику атеросклерозу, на думку бага!

тьох дослідників, поширюється лише на осіб, старших 50

років [211, 212, 213].

Атиповим симптомом гіпотиреозу у 13!28 % хворих є

стійке підвищення АТ, резистентне до гіпотензивних препа!

ратів, яке служить його «кардіологічною маскою». Незважа!

ючи на те, що тиреоїдні гормони належать до пресорних чин!

ників, на тлі їх застосування АТ, як правило, знижується. У

хворих з гіпотиреозом більшою мірою збільшується тиск діа!

столи, що пов’язано з набряклістю судинної стінки, вазокон!

стрикцією і підвищенням периферичного опору. Внаслідок

цього величина пульсового тиску може бути нормальною і

навіть пониженою.

При перкусії, пальпації передсердної ділянки, аускуль!

тації серця і ехокардіографії відмічається збільшення сер!

цевої тупості, ослаблення верхівкового поштовху і тонів сер!

ця, може вислуховуватися акцент II тону над аортою (як

прояв атеросклерозу) і дилатація лівого шлуночка [214]. За

наявності випоту в перикарді тони серця стають глухими, а

при значному скупченні випоту навіть насилу прослухову!

ються.

Синусова брадикардія реєструється у 50!60 % хворих із

гіпотиреозом і зумовлена зниженням концентрації в крові

катехоламінів і чутливості до них адренорецепторів [214].

Патогенез синусової тахікардії, що виявляється у 20!25 %

пацієнтів з гіпотиреозом, до кінця не вивчений. Існує думка,

що розвиток синусової тахікардії пов’язаний з комплексом

порушень, що включає гіпотиреоїдну міокардіодистрофію,

дефіцит макроергів та іонів кальцію в кардіоміоцитах, поси!

лення перекисного окислення ліпідів і пошкодження мемб!

ран. Наслідком вказаних порушень є електрична не!

стабільність міокарда, його псевдогіпертрофія, накопичення

креатинфосфату, атерогенез, зміна реологічних властивос!

261

тей крові і мікроциркуляції [215]. Крім тахікардії, у хворих з

гіпотиреозом, особливо в літньому віці, можуть розвиватися

пароксизмальна тахікардія, пароксизми мерехтіння і тріпо!

тіння передсердя, синдром слабкості синусного вузла. Вка!

зані порушення ритму рефрактерні до кордарону і b!адре!

ноблокаторів, а при призначенні тиреоїдних гормонів ритм

серцевої діяльності відновлюється.

Питання про зв’язок гіпотиреозу з атеросклерозом вінце!

вих артерій не має однозначних відповідей, будучи вельми

актуальним з урахуванням того, що тактика лікаря буде

різною залежно від причини, що зумовила ураження коро!

нарних судин, – атеросклерозу або обмінних порушень, вик!

ликаних тиреоїдною недостатністю.

Виникнення коронарної недостатності переважно виникає

у хворих літнього віку, коли вона може бути не пов’язана з

гіпотиреозом, викликає сумніви в атерогенній дії нестачі ти!

реоїдних гормонів. Проте наведені вище дані показують, що

ця патологія належить до чинників ризику атеросклерозу, а

в літньому віці відіграє особливу роль в прогресуванні коро!

наросклерозу. На користь цього свідчить наявність у хворих

з гіпотиреозом дисфункції ендотелію, що виявляється на

підставі зниження ендотеліальної вазодилатації як маркера

раннього атеросклерозу [216].

Підтвердженням важливої ролі тиреоїдної недостатності

в розвитку серцево!судинної патології є позитивні резуль!

тати лікування даної категорії хворих тиреоїдними препа!

ратами [209, 212]. Як встановлено В.Л. Воронцовым і співавт.,

гіперхолестеринемія у хворих з гіпотиреозом не знижуєть!

ся ні під впливом дієти, ні при використанні статинів, а пози!

тивний ефект спостерігається лише на тлі терапії тиреоїд!

ними препаратами [211].

Проте при цьому необхідно враховувати, що тиреоїдним

гормонам властиво підвищувати обмінні процеси, за рахунок

чого може розвинутися коронарна недостатність при відсут!

ності атеросклерозу коронарних артерій. У літньому віці за

наявності ішемічної хвороби серця є небезпека почастішан!

262

ня нападів стенокардії і її переходу в нестабільну форму. З

цього виходить, що призначення тиреоїдних препаратів хво!

рим із гіпотиреозом з ішемічною хворобою вимагає винятко!

вої обережності, при цьому необхідний індивідуальний підбір

їх адекватних доз і поступове збільшення дози, тобто подо!

вження періоду адаптації організму.

Гіпофункція щитоподібної залози несприятливо відби!

вається на репродуктивному здоров’ї жінок і може виклика!

ти порушення менструального циклу, призводити до знижен!

ня фертильності, невиношування вагітності і патології

розвитку плода [217]. З урахуванням цього, найважливіше

завдання акушерів!гінекологів і ендокринологів полягає у

виявленні порушень функціонального стану щитоподібної

залози у жінок репродуктивного віку ще на етапі планування

вагітності.

Первинний гіпотиреоз є частою причиною вторинної гіпер!

пролактинемії, оскільки зниження рівня тиреоїдних гормонів,

за принципом зворотного зв’язку, викликає гіперпродукцію

тироліберину, за рахунок чого підвищується секреція ТТГ і

пролактину [218]. Оскільки надлишок пролактину сам по собі

є причиною порушень фертильності, його поєднання з гіпо!

тиреозом посилює репродуктивне здоров’я жінок. Цілком

логічно також припускати, що саме дана категорія хворих

має схильність до формування ожиріння, чому найбільшою

мірою сприяє гіперпролактинемія.

В даний час патологія щитоподібної залози є важливою

медико!соціальною проблемою у зв’язку з недостатністю йоду

в харчуванні населення і великою поширеністю йододефіцит!

них захворювань. Відомо, що йод є найважливішим субстра!

том для синтезу тиреоїдних гормонів, тому його дефіцит, зни!

жуючи функціональну активність щитоподібної залози,

сприяє компенсаторному формуванню зоба. Оскільки багато

антропогенних чинників навколишнього середовища актив!

но блокують функцію щитоподібної залози і тим самим чи!

нять зобогенний ефект, погіршення екологічної обстановки є

додатковим чинником розвитку йододефіцитного стану.

263

Розвитку гіпотиреозу сприяє автоімунний тиреоїдит, що

є в даний час одним з найбільш поширених захворювань щи!

топодібної залози. Автоімунні захворювання щитоподібної

залози зумовлені частковим дефектом антигенспецифічної

імуносупресії у поєднанні з неспецифічним впливом на імун!

ну систему чинників зовнішнього середовища, таких як стрес,

опромінення, травма, куріння та ін. [219]. Дефект імуноком!

петентних клітин (Т!супресорів) приводить до зриву природ!

ної толерантності і автоагресії до власних антигенів, що суп!

роводжується утворенням автоантитіл і інфільтрацією

щитоподібної залози лімфоцитами і плазматичними кліти!

нами. Для підтвердження діагнозу автоімунного тиреоїдиту

використовується визначення антитіл до тиреоглобуліну і

тиреоїдної пероксидази.

Останніми роками відзначається значне збільшення числа

хворих з нетоксичним зобом, що зумовлено різними чинни!

ками [220]. До цих чинників належать погіршення харчуван!

ня значних верств населення і зміна структури харчування

за рахунок скорочення споживання йодовмісних продуктів.

Велике значення має недосконалість системи профілактики

зоба і йододефіцитних станів. У ряді регіонів нашої країни си!

туація посилюється за рахунок поєднаної дії вказаних чин!

ників і радіації. Крім того, в зонах зобної ендемії зростає чис!

ло оперативних втручань з приводу раку щитоподібної залози

і вузлових форм зоба, що може привести до гіпотиреозу.

Актуальність вивчення функціонального стану щитоподі!

бної залози у хворих з ожирінням значною мірою визначаєть!

ся тим, наскільки доцільне використання при даній патології

тиреоїдних препаратів. Існує точка зору, що зниженню маси

тіла сприяють лише великі їх дози, що викликають посилен!

ня катаболізму не тільки в жировій тканині, але і у всіх орга!

нах і системах, зокрема в міокарді. На цьому основана думка

И.И. Дедова і співавт. [9], згідно з якою використання тиреоїд!

них препаратів в лікуванні ожиріння відійшло в минуле. Про!

те дане положення не поширюється на ті клінічні форми ожи!

ріння, які супроводжуються зниженням функціональної

264

активності щитоподібної залози, що не є рідкістю. Як відомо,

інсулін і інсуліноподібний фактор росту!1 є синергістами

ТТГ в індукції росту тиреоїдної тканини [221]. З цього вип!

ливає, що властива метаболічному синдрому гіперінсуліне!

мія може сприяти формуванню зоба навіть при нормально!

му або трохи підвищеному рівні ТТГ. Необхідно враховувати

і те, що в умовах йодного дефіциту клітини щитоподібної

залози стають особливо сприйнятливими до ТТГ. Встанов!

лено також, що при ожирінні в периферичних тканинах

збільшується перехід тироксину в біологічно неактивний

реверсивний трийодотиронін, що може привести до пери!

феричного гіпотиреозу, який підсилює інсулінорезис!

тентність [222].

На збільшення частоти патології щитоподібної залози, що

включає гіпотиреоз, у хворих з метаболічним синдромом ука!

зують дослідження К.Б.Х. Лажими [223], в яких виявлений

негативний кореляційний зв’язок підвищених рівнів триглі!

церидів з тироксином і позитивний – з ТТГ. Відмічено також,

що частота гіпотиреозу і вузлового зоба у хворих з метабо!

лічним синдромом достовірно збільшується з віком.

Висока поширеність гіпотиреозу у жінок з клімактерич!

ним синдромом відмічена Н.В. Изможеровой і співавт. [224].

На думку авторів, в алгоритм обстеження жінок з тяжким

і/або тривалим перебігом клімактеричного синдрому у по!

єднанні з атерогенною дисліпопротеїдемією необхідно вклю!

чати визначення ТТГ.

За даними О.О. Хижняк [225], субклінічний гіпотиреоз має

місце у 21,0 % хлопчиків з різними формами гіпоталамічного

синдрому пубертатного періоду, причому при варіанті зах!

ворювання з провідним симптомом ожиріння частота гіпоти!

реозу виявилася достовірно вищою (54,55 %).

Порушення функціонального стану щитоподібної залози з

тенденцією до гіпотиреозу більш виражені у підлітків з вка!

заною патологією порівняно з аліментарно!конституціональ!

ним ожирінням, відмічені Ю.И. Строевым і співавт. [92]. При!

пущення про зв’язок цих порушень з автоімунним

265

тиреоїдитом підтверджене тим, що у кожного шостого хлоп!

ця з ГСПП були виявлені антитіла до тироглобуліну, що

відрізняє дане захворювання від аліментарно!конституціо!

нального ожиріння. Автори вважають, що порушення функції

щитоподібної залози з тенденцією до гіпотиреозу служить

показанням до використання рекомбінантних гормонів щи!

топодібної залози. Дане положення сформульоване автора!

ми таким чином: «Если же у подростков с ГСПП виявляются

антитироидные антитела, что бывает не так уж редко, то вся!

кие дискуссии об использовании у них с лечебной целью ре!

комбинантных препаратов вообще излишни».

Таким чином, зниження функціональної активності щито!

подібної залози у хворих з ожирінням може служити певним

показником тяжкості нейрогормональних розладів і вимагає

диференційованого підходу до призначення тиреоїдних пре!

паратів.

Для замісної терапії хворих з гіпотиреозом використову!

ються левотироксин, трийодотиронін і комбіновані препара!

ти (тиреокомб, тиреотом). Дозу препаратів розраховують

залежно від початкової дози левотироксину 1,5!1,8 мкг/кг

маси тіла хворого [226]. Принцип лікування гіпотиреозу грун!

тується на поступовому збільшенні дози препарату до адек!

ватної. Контроль ефективності лікування здійснюється на

основі оцінки рівня ТТГ крові через 1,5 місяця від початку

лікування. Швидкість і ступінь зниження рівня ТТГ свідчать

про темпи компенсації гіпотиреозу і адекватність дози тире!

оїдного препарату.

Деякі лікарські препарати, що містять гідроксид алюмі!

нію, наприклад, альмагель, сульфат заліза, взаємодіють з

левотироксином і змінюють його абсорбцію з кишечника. У

зв’язку з цим тироксин слід рекомендувати не раніше, ніж

через 4 год після приймання вказаних препаратів. Такі речо!

вини, як рифампін, фенітоїн і карбамазепін, прискорюють

обмін тироксину, і при їх одночасному застосуванні доза ти!

реоїдного препарату повинна бути збільшена.

266

4.8. Недостатність гормону росту

4.8.1. Соматотропний гормон: короткий нарис фізіології

і патофізіології

Гормон росту (соматотропний гормон, соматотропін) син!

тезується в спеціалізованих клітинах аденогіпофіза–сома!

тотрофах, і є поліпептидом. Синтез і секрецію СТГ стимулює

соматотропін!рилізинг гормон (СТГ!РГ), що виробляється в

арктуатному ядрі гіпоталамуса. Іншими стимуляторами його

продукції є нейротрасміттери (дофамін, серотонін, a! і b!ад!

реноміметики), деякі гормони (естрогени вазопресин, глюка!

гон), харчові (гіпоглікемія, понижений рівень вільних жир!

них кислот, амінокислота аргінін) і фізіологічні (фізичне

навантаження, стрес, сон) чинники [4].

Соматотропний гормон забезпечує лінійний ріст організ!

му, його нестача приводить до низькорослості, а надлишок –

до гігантизму у дітей і акромегалії – у дорослих. Контроль за

ростом цей гормон здійснює опосередковано – через стиму!

ляцію синтезу в печінці і інших органах так званих соматоме!

динів. Пептидна структура останніх близька до проінсуліну,

тому їм властиві і деякі інсуліноподобні ефекти.

Соматомедини циркулюють в комплексі з білком!носієм,

що забезпечує їх тривале перебування в крові. У плазмі крові

виявлені два соматомедини. Оскільки ці пептиди за амінокис!

лотним складом і деякими біологічними властивостями схожі

з інсуліном, вони були названі інсуліноподібними факторами

росту (ІФР!1 і ІФР!2).

До соматомединів чутливі клітини багатьох органів і тка!

нин – фібробласти, хондроцити, гепатоцити, міоцити, ади!

поцити, остеоцити, нейрони і ін. Їх інсуліноподобна дія чітко

виявляється на ізольованих адипоцитах.

Ростова активність СТГ пов’язана з його властивостями

анаболізму, тобто здатністю стимулювати синтез білка. СТГ

впливає також на вуглеводний і жировий обмін, підтримує

внутрішньоклітинний вміст калію, магнію, натрію і кальцію.

267

Гіпоталамічний гормон соматостатин пригнічує синтез СТГ

в аденогіпофізі і блокує стимулювальну дію соматоліберину.

Соматостатин пригнічує секрецію і багатьох інших гормонів,

зокрема інсуліну, глюкагону і гастрину. Його утворення ви!

явлено не тільки в гіпоталамусі, але і в інших відділах нерво!

вої системи, а також в різних відділах шлунково!кишкового

тракту.

Таким чином, секреція СТГ залежить від співвідношення

концентрацій соматоліберину і соматостатину. Потрапляю!

чи в кров, СТГ взаємодіє із СТГ!зв’язувальним білком, від чого

залежать його біологічні ефекти.

Гормон росту відіграє важливу роль в регуляції метабо!

лічних процесів, що доведено експериментальними і клінічни!

ми дослідженнями. Так, введення СТГ гіпофізектомованим

тваринам або людям з недостатністю цього гормону приво!

дить до позитивного азотистого балансу, зниження продукції

сечовини, зменшення вмісту в організмі жиру і пригнічення

швидкості утилізації вуглеводів, що виявляється зменшен!

ням дихального коефіцієнта [1].

«Діабетогенна» дія гормону росту на вуглеводний і жиро!

вий обмін пов’язана з наступними його ефектами: 1) приско!

ренням мобілізації жирних кислот з жирової тканини внаслі!

док посилення ліполізу тригліцеридів; 2) підвищенням

чутливості до ліполітичної дії катехоламінів; 3) гальмуван!

ням як поглинання, так і утилізації глюкози внаслідок упо!

вільнення декарбоксилювання пірувату.

У хворих з ожирінням виявлено зниження як базальної

концентрації СТГ в крові, так і його реакції на стимулювальні

подразники, зокрема інсулінову гіпоглікемію [227, 228]. При

ожирінні відмічені деструктивні і дегенеративні зміни сома!

тотропоцитів аденогіпофіза, що ведуть до зниження синтезу

СТГ [229]. При цьому ступінь вираження порушень перебу!

вав у прямій залежності від величини надмірної маси тіла.

Зниження початкової концентрації СТГ і ослаблення фун!

кціональних резервів аденогіпофіза, що розвиваються пара!

лельно ступеню наростання маси тіла, відмічені С.А. Бутро!

268

вой [202]. Показано, що при ожирінні I!II ступенів базальна

секреція соматотропіну не змінена, реакція на інсулінову

гіпоглікемію понижена. Із збільшенням маси тіла (ожиріння

II!III ступенів) спостерігається зниження його базальної сек!

реції, при цьому реакція на введення L!Дора і СТГ!РГ значно

нижча за норму. У генезі порушень, що виявляються, перед!

бачається участь підвищеної секреції соматостатину і пору!

шень допамінергічної регуляції.

Роль СТГ в регуляції об’єму жирової тканини підтверд!

жується клінічними спостереженнями. Так, збільшення об’!

єму вісцеральної і підшкірної жирової клітковини у дітей і

дорослих з дефіцитом СТГ частково нівелюється замісною

терапією, препаратами гормону росту у поєднанні із стерої!

дами. У пацієнтів з акромегалією після хірургічного лікуван!

ня понижена маса жирової тканини відновлюється до почат!

кових цифр. Введення людям рекомбінантного людського

гормону росту приводить до зниження маси тіла, а також за!

гального холестерину, тригліцеридів, підвищення активності

ліпопротеїдліпази [229].

Спеціальні спостереження показали, що при лікуванні

препаратами гормону росту дітей з відставанням росту чис!

ло адипоцитів значно збільшується, що послужило основою

для висновку про можливу роль цього гормону в розвитку

гіперцелюлярного статусу [230]. Разом з тим було відмічено

жиромобілізуючу дію СТГ, що виражається в редукції жиро!

вої тканини і зменшенні розмірів жирових клітин.

Висувається гіпотеза про вибірковий вплив СТГ на відкла!

дення вісцерального жиру, основана на тому, що при його

дефіциті відмічається збільшення, а при гіперпродукції –

зменшення вісцерального жиру [11]. Відмічено також, що па!

цієнти з нормальною масою тіла, але з вираженим дефіцитом

СТГ мали більше інтраабдомінального жиру, ніж особи з не!

зміненою секрецією гормону [231].

Наведені дані є незаперечним доказом великої ролі сома!

тотропної функції гіпофіза в підтримці нормальної маси тіла

і значення її порушень в розвитку ожиріння. Проте, кажучи

269

про порушення секреції гормону росту як причину ожирін!

ня, не можна не відзначити існуючої думки про вторинний

характер цих порушень і їх зв’язок з ожирінням, що підтвер!

джується фактом відновлення концентрації СТГ крові у хво!

рих з ожирінням при зниженні маси тіла. Первинна роль де!

фіциту цього гормону в патогенезі ожиріння не

підтверджується в дослідженнях, проведених у хворих з гіпо!

таламічним синдромом пубертатного періоду. За даними И.В.

Терещенко, рівень гормону росту у даної категорії хворих

підвищений, що пояснює властиву їм високорослість [78].

Відмічена зворотна залежність секреції СТГ від давності зах!

ворювання і відсутність зв’язку із ступенем ожиріння [231].

4.8.2. Клінічні аспекти проблеми

Абсолютний або відносний дефіцит СТГ є однією з поши!

рених причин затримки росту у дітей. Соматотропна недо!

статність може бути уродженою, пов’язаною із спадковою

патологією гена СТГ, СТГ!РГ!рецепторного гена, з ідіопатич!

ним дефіцитом СТГ!РГ, з дефектами розвитку гіпоталамо!

гіпофізарної системи, а також набутою [232]. Причинами на!

бутого дефіциту СТГ є пухлини гіпоталамуса, гіпофіза і інших

відділів головного мозку, а також черепно!мозкові травми,

інфекції (енцефаліт і менінгіт), гідроцефалія, супраселярні

арахноїдальні кісти, судинні патології гіпофіза, опромінення

голови і шиї, хіміотерапія, інфільтративні хвороби (гістоци!

тоз, саркоїдоз). Низькорослість може бути також зумовлена

периферичною резистентністю до СТГ, зниженням чутливості

соматотропних клітин до СТГ!РГ або порушенням метаболі!

зму гормону.

Спектр вираження соматотропної недостатності у дітей ко!

ливається від повної відсутності гормону, що приводить до зат!

римки росту, до часткового його дефіциту, результатом якого

є незначне відхилення від нормальних ростових показників.

Ріст являє собою результуючий фенотипічний прояв су!

купності різноманітних генетичних і середовищних чинників.

270

Серед компонентів, що модифікують ріст, важлива роль на!

лежить гормональним впливам.

Затримка росту – це відставання довжини тіла від відпо!

відних віково!статевих нормативів. Однозначного погляду на

те, що вважати допустимим варіантом нормального зросту

або відносити до патології, не існує. Допустимими межами

нормального можна вважати показники, що лежать в межах

M±s (M – середня величина зросту для даної віково!статевої

групи; s – середнє стандартне відхилення, що характеризує

варіабельність ознаки) і наведені в таблиці 4.3.

Крім відставання в зрості, клінічну картину соматотроп!

ної недостатності у дітей характеризують: зміни шкіри і її

придатків (стоншення шкіри, передчасне її старіння, рідке

волосся, гіпоплазія нігтів); кістково!м’язової системи (дрібні

риси обличчя, слабкість скелетної мускулатури, зниження

Таблиця 4.3

Нормативи росту дітей і підлітків для європейської частини СНД

(Е.А. Беникова і співавт., 1993) [165]

 

  



G



G













































































































































































271

мінеральної щільності довгих трубчастих кісток і хребта);

гіпоглікемії; затримка пубертату при правильно сформова!

них статевих органах; виражена соціальна дезадаптація. У

деяких хворих є надмірне відкладення жиру на тулубі.

Величини зросту, які лежать в межах від M ! 1s до M ! 2s

оцінюються як «низькорослість», від M ! 2s до M ! 3s – як

«субнанізм» і нижче m ! 3s – як нанізм (карликовість).

При повній відсутності гормону росту діти низькорослі і

повні, дозрівання м’язової сили затримується, але пропорції

тіла збережені. Соматотропна недостатність у дітей часто

супроводжується дефіцитом інших тропних гормонів гіпо!

фіза, зокрема, гонадотропінів, тиреотропіну, АКТГ.

Порушення секреції гормону росту у дорослих зустрі!

чається в двох варіантах: 1) хворі з уродженою недостатні!

стю секреції СТГ, які завдяки тривалому лікуванню гормо!

ном росту досягають дорослого віку; 2) хворі, у яких

недостатність секреції гормону росту розвинулася після за!

вершення періоду статевого дозрівання і закриття зон рос!

ту. У таких хворих соматотропний гормон виступає як чин!

ник метаболізму і з його нестачею пов’язані різні патологічні

стани.

Недостатність СТГ у дорослих може бути наслідком че!

репно!мозкової травми, краніофарингіоми, різних уражень

гіпоталамуса (інфекцій, системних хвороб і пухлин), а також

розвивається після променевої терапії або гіпофізектомії у

зв’язку з пухлинами гіпофіза.

Симптоми соматотропної недостатності у дорослих неспе!

цифічні, з чим може бути пов’язана пізня діагностика захво!

рювання. Зниженню якості життя у таких хворих сприяють

загальна слабість і швидка стомлюваність, погана пам’ять,

понижена концентрація уваги, депресія. У більшості хворих

виявляються надлишок жирової тканини, нестача м’язової

маси і сили, менші розміри серця і об’єму серцевого викиду,

зниження щільності кісток і підвищення концентрації ліпідів

в плазмі. У них, незважаючи на адекватну корекцію недостат!

ності інших гормонів, також знижується життєздатність і

272

фізична активність, спостерігається емоційна лабільність,

відчуття соціальної ізоляції і розладу сексуальної функції.

Ці симптоми спостерігаються незалежно від того, коли (у ди!

тинстві або в зрілому віці) розвинувся дефіцит гормону рос!

ту.

Крім клінічної картини, для підтвердження діагнозу сома!

тотропної недостатності у дітей необхідне як визначення ба!

зального рівня СТГ в сироватці крові, так і вивчення його сек!

реції у відповідь на різні стимулятори. Одноразове визначення

базального рівня гормону малоінформативне, тому для

підтвердження діагнозу використовуються проби: з інсулі!

ном, клофеліном, L!аргініном, з L!дофа, з глюкагоном, сома!

толіберином, галаніном. Для діагностики недостатності СТГ

застосовують не менше двох з наведених тестів.

Діагностичними критеріями патології є також такі марке!

ри секреції СТГ, як інсуліноподібний фактор росту!1 і інсу!

ліноподібний фактор росту, що пов’язує білок!3, [233].

Діагностика недостатності СТГ у дорослих пов’язана з ве!

ликими труднощами, що зумовлено відсутністю чітких пока!

зань до проведення обстеження, а також високою вартістю

діагностичних процедур. До числа осіб, що підлягають обсте!

женню, включають хворих з ознаками гіпоталамо!гіпофізар!

них захворювань (пухлин, травм, інфекцій і ін.), хворих з ви!

раженим остеопорозом, з пониженим вмістом в крові гормону

росту, а також інших тропних гормонів гіпофіза, поряд з ви!

значенням базального рівня СТГ для підтвердження діагнозу

необхідне вивчення добового ритму його секреції і проведен!

ня стандартних проб.

Хворі з соматотропною недостатністю, викликаною дефі!

цитом секреції СТГ, потребують довічної замісної терапії

препаратами гормону росту, а також комплексної загально!

зміцнювальної терапії. Препаратом вибору є генно!інженер!

ний соматотропін людини для ін’єкцій (хума!, норди!генот!

ропін). Якщо недостатність СТГ поєднується з дефіцитом

інших тропних гормонів, проводиться замісна терапія відпо!

відними препаратами.

273

Доведено, що дефіцит гормону росту у дорослих збільшує

ризик серцево!судинної патології. У трьох ретроспективних

дослідженнях 849 пацієнтів з різними ступенями гіпопітуї!

таризму і доведеною соматотропною недостатністю

смертність від серцево!судинних захворювань була в 1,9; 1,35

і 1,4 раза вищою, ніж у здорових осіб відповідної статі і віку

[234, 235, 236].

Введення гормону росту дітям із соматотропною недостат!

ністю приводить до значного збільшення лінійного росту, яке

найбільш виражене в перші два роки лікування. Як замісна

терапія застосування гормону росту є ефективним і у дорос!

лих [237]. Інші показання для застосування соматотропіну ще

тільки досліджуються, і результати цих досліджень, мож!

ливо, відкриють нові перспективи. Замісна терапія гормоном

росту у дорослих почала використовуватися недавно, у зв’яз!

ку з чим віддалені її результати і наслідки, включаючи захво!

рюваність і смертність, залишаються до кінця не виясненими

і вимагають подальших досліджень.

4.9. Інші варіанти ендокринної патології

Вилочкову залозу (тимус) здавна відносять до ендокрин!

них органів, хоча це швидше об’єкт гормональних впливів, а

не джерело специфічних гормонів. Разом з тим є свідчення на

користь взаємозв’язку тимуса з активністю інших залоз внут!

рішньої секреції. Так, у дорослих щурів видалення цієї зало!

зи приводить до підвищення рівня гормону росту і ТТГ крові.

Тимектомія викликає збільшення маси надниркових залоз з

падінням вмісту в них аскорбінової кислоти і холестерину,

що служить ознакою підвищення секреторної активності

кори надниркових залоз.

З вилочкової залози виділений ряд активних речовин, що

мають вплив на імунні процеси. Кажучи про метаболічні ефек!

ти вилочкової залози, слід зазначити зростання рівня триглі!

церидів в крові тимектомованих тварин і його нормалізацію

274

під впливом тимозину. Для гіперплазії тимуса характерна

тенденція до надмірної маси тіла, можливий розвиток ожи!

ріння. Відзначалося, що у хворих з тиміко!лімфатичним ста!

тусом, коли вилочкова залоза не зазнає інволюції і персистує

у дорослих, спостерігається схильність до апное уві сні [238].

Шишкоподібна залоза (епіфіз) являє собою виріст покрівлі

III шлуночку мозку з масою у дорослої людини приблизно

120 мг. У людини епіфіз містить клітини двох типів: пінеало!

цити, що мають нейроепітеліальне походження, і модифіко!

вані гліальні клітини. У симпатичних нервових закінченнях

епіфіза присутній норадреналін; як у цих закінченнях, так і в

пінеалоцитах, виявлений серотонін. Останній служить попе!

редником одного з епіфізарних гормонів – мелатоніну. Ак!

тивність епіфіза залежить від періодичності освітлення – на

світлі секреторні процеси в ньому інгібуються, а в темряві

посилюються. Вивчення сполук, що продукуються епіфізом,

триває, проте передбачається, що ці речовини модулюють

активність моноамінергічних нейронів в центральній нервовій

системі, які контролюють вироблення ліберинів і статинів в

гіпоталамусі. Вплив епіфіза на гіпоталамічні центри має пе!

реважно гальмівний характер.

Відома патологія мозкової частини надниркових залоз,

якою є феохромоцитома, ожирінням не супроводжується,

проте продукти, що виробляються тут, відіграють велику

роль в регуляції ліпостату. Мозкова речовина надниркових

залоз і симпатична нервова система мають нейроектодер!

мальне походження і служать місцем утворення катехо!

ламінів – дофаміну, норадреналіну і адреналіну. Їх біосинтез

відбувається в хромафінних клітинах мозкового шару над!

ниркових залоз, центральної нервової системи і адренергіч!

них симпатичних волокнах постгангліонарних нейронів. Ка!

техоламіни є нейротрансміттерами, які опосередковують

функцію центральної і симпатичної нервової системи, їх ви!

вільнення відбувається під впливом таких фізіологічних сти!

муляторів, як стрес, фізичне і психічне навантаження, гіпо!

глікемія, гіпотонія. Фізіологічна і фармакологічна дія

275

катехоламінів опосередковується через адренергічні рецеп!

тори, які можна представити як білки зовнішньої клітинної

мембрани, що специфічно реагують з катехоламінами, які

знаходяться в позаклітинній рідині. В результаті такої взає!

модії ініціюються внутрішньоклітинні процеси, що приводять

до фізіологічного ефекту. Адренорецептори присутні у всіх

тканинах і органах, вони беруть участь в регуляції обміну

речовин, секреції, м’язового скорочення, АТ. Розрізняють a і

b!адренергічні рецептори, останні підрозділяються на b

, b

!адренорецепторы. Адреналін і норадреналін є рівнознач!

ними агоністами для b

!рецепторів, тоді як норадреналін –

слабкий агоніст для b

!рецепторів. Катехоламіни беруть

участь в регуляції секреції гормонів: через b!рецепторний

механізм стимулюють вивільнення глюкагону, реніну, гаст!

рину, паратгормону, кальцитоніну, інсуліну і тиреоїдних гор!

монів, проте через a!рецепторний механізм пригнічують сек!

рецію інсуліну.

Вплив катехоламінів на обмін речовин здійснюється за до!

помогою збільшення швидкості утилізації енергії і підвищен!

ня мобілізації енергетичних запасів для використання їх в

тканинах. Стимуляція обмінних процесів супроводжується

підвищенням утворення тепла (термогенез), при цьому

збільшується споживання кисню. Наявність достатньої

кількості джерел енергії забезпечується стимуляцією гліко!

генолізу і ліполізу. Таким чином, можна говорити про велике

біологічне значення катехоламінів в організмі людини. Поряд

з безпосереднім впливом на обмін речовин, вони чинять опо!

середковану дію через секрецію інших гормонів.

Недостатність того або іншого гормону може мати позаза!

лозисте походження. Це спостерігається при недостатньому

переході прегормону в гормон, при посиленні зв’язування

гормону з білками крові, при підвищенні вмісту в крові анта!

гоністів гормону або антитіл до гормону.

Однією з причин зниження біологічних ефектів гормонів є

периферична до них резистентність, часто пов’язана з рецеп!

торними механізмами. Клітинна резистентність до гормонів

276

може бути зумовлена змінами рецепторів клітинних мемб!

ран або порушенням з’єднання з внутрішньоклітинними

білками. Ці порушення частіше є уродженими, пов’язаними з

утворенням аномальних рецепторів і ферментів. Набуту ре!

зистентність пов’язують з виникненням антитіл до рецеп!

торів. Раніше вважалося, що гормони впливають тільки на

клітини!мішені, віддалені від ендокринних залоз (ендокрин!

ний механізм дії гормонів). Зараз відомо, що гормони можуть

діяти на сусідні клітини ендокринної залози (паракринний

механізм) і навіть на клітини, де вони самі виробляються (ав!

токринний механізм). При цьому будь!яка з клітин!мішеней

або всі ці клітини можуть бути резистентними до гормону.

Ендокринопатії бувають моногландулярними, що уража!

ють одну ендокринну залозу, але зустрічаються і плюриглан!

дулярні ендокринопатії. Останні бувають гіпоталамо!гіпофі!

зарними, автоімунними, рецепторними і спадковими. Відомо

три спадкові синдроми множинних ендокринних неоплазій

(МЕН!синдроми), що характеризуються аномалією експресії

онкогенів і неопластичними процесами, в різних гормоноут!

ворювальних клітинах. Ожирінням може супроводжувати!

ся один з них (МЕН!1 синдром або синдром Вермера) за ра!

хунок формування гормональноактивної аденоми гіпофіза

або пухлини підшлункової залози.

4.10. Поширеність ендокринопатій з ожирінням

Ожиріння, пов’язане з ендокринною патологією, на думку

багатьох дослідників, займає незначне місце в структурі цьо!

го захворювання. Дана точка зору досить красномовно сфор!

мульована Г.А. Мельниченко і Т.И. Романцовой: «... традици!

онно у тучных больных в поисках чаще всего не

существующей эндокринной патологии исследуют уровень,

тех или иных гормонов» [11]. На думку авторів, «... в диффе!

ренциально!диагностическом плане следует помнить, что

органические причины имеются не более, чем у 1 % больных,

277

страдающих ожирением, при этом вероятность развития

выраженного ожирения (ИМТ >40) при эндокринном генезе

заболевания крайне низка».

Проте можна представити ряд положень, які не відповіда!

ють даній точці зору. Так, типовим прикладом гормонозалеж!

ного порушення ліпостату є ожиріння, що спостерігається при

значно поширеному в популяції ендокринно!обмінному гіпо!

таламічному синдромі (ЕОГС) у дорослих і його еквіваленті у

хлопців і дівчат, що називається ПЮД. При цьому слід зазна!

чити, що основним чинником формування ожиріння у даної

категорії хворих є надмірна продукція глюкокортикоїдів, з

якою пов’язана інсулінорезистентність.

За даними статистичних досліджень, поширеність ПЮД

складає 96 хворих на 1000 підлітків і значно збільшується ос!

танніми роками [239]. Це захворювання виявляється у 13!

15 % дівчат в період становлення репродуктивної функції

[240]. В літературі наведені дані про те, що ЕОГС зустрічаєть!

ся у 17,6 % жінок дітородного віку [241], а серед хворих з по!

рушенням репродуктивної функції на тлі ожиріння жінки з

цією патологією складають одну третину [242].

Зумовлений дисбалансом статевих гормонів СПКЯ, до ти!

пових проявів якого належить ожиріння, займає найважли!

віше місце серед причин жіночого безпліддя. Через велику

зустрічальність обмінних порушень, пов’язаних з інсуліно!

резистентністю, це захворювання в даний час розглядається

як своєрідний варіант метаболічного синдрому у молодих

жінок.

Згідно з даними літератури, частота синдрому полікістоз!

них яєчників складає 3!11 % серед жінок репродуктивного

віку, зростаючи до 18!20 % серед пацієнток з безпліддям [91].

Даний синдром, будучи ендокриннозалежною патологією, при

різних менструальних порушеннях і гірсутизмі діагностуєть!

ся більш ніж в 60 % випадків [151].

Серед ендокринопатій, з якими пов’язаний розвиток ожи!

ріння, значне місце займає синдром гіперпролактинемії, що є

найпоширенішим захворюванням гіпоталамо!гіпофізарної

278

системи. Велика увага до цієї патології не тільки ендокрино!

логів, але і гінекологів пов’язана з розвитком репродуктив!

них порушень. У гінекологічній практиці синдром гіперпро!

лактинемії зустрічається з частотою 10!12 %, його частота

підвищується до 19!40 % у пацієнток з порушенням менстру!

ального циклу і безпліддям [151].

Представлений перелік ендокринопатій, що супроводжу!

ються ожирінням, можна доповнити такими захворюваннями,

як пухлини гіпоталамуса і гіпофіза, органічні варіанти пато!

логії кори надниркових залоз і підшлункової залози, гіпотире!

оз, соматотропна недостатність, різні форми гіпогонадизму.

Генетичні синдроми, що поєднуються з надмірною масою

тіла, зазвичай відокремлюються від вторинних форм ожирі!

ння, пов’язаних з ендокринними захворюваннями, хоча бага!

то з цих синдромів проявляється і клінічною симптоматикою

тих або інших гормональних порушень – гіпогонадизмом,

гіперкортицизмом, недостатністю СТГ та ін. При цьому важ!

ливо те, що багато з них не є такими, що рідко зустрічаються.

Як відмічено А.М. Воиновой і співавт., «... в структуре нозо!

логических форм детского ожирения особое место принад!

лежит многообразным генетически обусловленным наруше!

ниям роста и развития детей – наследственным синдромам, в

клинической картине которых превалирует избыточная мас!

са тела» [243].

Доказом значного поширення генетичних синдромів є той

факт, що в даний час на лікуванні в дитячих стаціонарах дітей

з генетичною патологією знаходиться більше, ніж без неї. У

цьому плані вельми переконливою є думка Е.Я. Гречаниной,

яка відзначила, «... що з 20 тис. нозологічних форм хвороб

5 тис. мають спадковий характер, що кожний другий на пла!

неті є носієм спадкової патології» [244].

Великий інтерес до ожиріння зумовлений тим, що воно

розглядається як компонент метаболічного синдрому, з яким

пов’язаний розвиток серйозних, загрозливих для життя об!

мінних порушень. При цьому особлива роль відводиться аб!

домінальному характеру розподілу жиру, при якому прояви

279

метаболічного синдрому відзначаються в молодшому віці,

виявляються більш вираженими і розвиваються при меншо!

му надлишку маси тіла. Поряд з гіперінсулінізмом, у багатьох

хворих з вказаним типом відкладення жиру збільшена

швидкість секреції кортизолу, порушена продукція СТГ і

статевих стероїдів, що стало основою нейроендокринної гіпо!

тези, що пояснює походження абдомінального ожиріння [11].

Згідно з цією гіпотезою, провідну роль в механізмах його роз!

витку відіграють гіперстимуляція або гіперсенсибілізація

гіпоталамо!гіпофізарної системи, що зумовлено спадковою

схильністю, зовнішніми діями або поєднанням цих чинників.

Результатом таких дій є підвищення продукції інсуліну і кор!

тизолу, що сприяє накопиченню ліпідів в адипоцитах, а та!

кож низькі рівні гормону росту, які знижують ліполіз. Реалі!

зація цих ефектів відбувається переважно в абдомінальній

жировій тканині, яка найбільш чутлива до гормональних дій.

Клінічним підтвердженням провідної ролі гормонального дис!

балансу у формуванні абдомінального ожиріння може слу!

жити наявність даного типу відкладення жиру при ряді ен!

докринних захворювань, зокрема при хворобі і синдромі

Іценка!Кушинга. На думку Н.Т. Старковой і И.В. Дворяши!

ной, «...ожирение и/или нарушение распределения жировой

ткани, и, прежде всего, висцеральное ожирение наряду с ин!

сулинорезистентностью и гиперинсулинемией формируют

злокачественное ядро метаболического синдрома инсулино!

резистентности. Усугубляют состояние инсулинорезистен!

тности повышенная секреция кортизола, недостаточность

гормона роста, гипоандрогения у мужчин и гиперандрогения

у женщин» [245].

Таким чином, метаболічний синдром, частота зустрічаль!

ності якого досить велика і продовжує збільшуватися, може

служити прикладом ожиріння, зумовленого ендокринними

порушеннями.

Загальновідомо, що гормонозалежним є і ожиріння, спос!

тережуване в клімактеричному віці у жінок. Зумовлені дефі!

цитом статевих гормонів клінічні особливості клімактерич!

280

ного синдрому описуються як окрема патологія, що нази!

вається метаболічним синдромом менопаузи.

Торкаючись актуальності цієї проблеми, слід звернути

увагу на такі факти. Згідно з даними ВООЗ, до 2015 року 46 %

жіночого населення планети становитимуть жінки, старше

45 років, тобто майже половина жінок світу перебуватиме в

клімактеричному періоді. В Україні на сьогодні жінки, стар!

ше 50 років, складають більше третини жіночого населення і

майже п’яту частину всього населення країни.

Загальновідомим можна вважати і зв’язок ожиріння й

інших компонентів метаболічного синдрому з віковою гормо!

нальною перебудовою у чоловіків, що є предметом досліджень

в андрології. Як відзначалося, проблемам чоловіків літнього

віку приділяється значно менше уваги, ніж жінок, з чим по!

в’язана відсутність єдиних підходів до діагностики синдрому

вікового дефіциту андрогенів і його корекції. На думку А. Вер!

ткина і С. Калинченко, «... ситуация осложняется еще и тем,

что сами пациенты относятся к этой проблеме пассивно и

многие проявления приписывают нормальному процессу ста!

рения или связывают имеющиеся симптомы с каким!либо

заболеванием и упорно посещают терапевтов, кардиологов,

неврологов и других специалистов. В свою очередь, многие

врачи, как правило, считают имеющиеся у пациентов симп!

томы проявлением основного заболевания или начинающе!

гося старения и не связывают их со снижением уровня тес!

тостерона» [177].

Не викликає сумнівів той факт, що саме в ендокрино!

логічній клініці виявляються випадки гіпотиреозу, з яким

можуть бути пов’язані серйозні метаболічні порушення, що

сприяють формуванню репродуктивної патології у жінок

дітородного віку і кардіальних розладів в клімактеричному

періоді. Таким чином, можна говорити ще про один аспект

проблем ендокринної патології у хворих, які страждають від

ожиріння.

В умовах традиційної практики прийнято лікувати окре!

мо (у різних клініках) такі складові метаболічного синдрому,

281

як цукровий діабет, артеріальну гіпертензію й ішемічну хво!

робу серця. При цьому необхідно враховувати, що провідна

роль у формуванні цих патологічних станів належить інсулі!

норезистентності, яка може бути пов’язана з різними чинни!

ками, зокрема з первинними гормональними порушеннями.

Необхідно також пам’ятати, що будь!яке захворювання ви!

магає патогенетично обгрунтованого лікування. Іншими сло!

вами, оволодіння ендокринологічними знаннями потребують

всі фахівці, що курують хворих з метаболічним синдромом.

Дане положення И.В. Кононенко і співавт. сформулювали та!

ким чином: «... помня о том, что надо лечить больного, а не

отдельные имеющиеся у него заболевания, следует признать,

что мы стоим перед необходимостью овладения смежной спе!

циальностью. Для диабетолога это означает углубление сво!

их знаний в области внутренних болезней, для интерниста –

проникновение в подробности эффектов инсулина» [246].

Розглядаючи ожиріння як гормонозалежну патологію, не

можна не звернутися до периферичної ланки регуляції ліпо!

стату, тобто до жирової тканини, яка в даний час розглядаєть!

ся не тільки як енергетичне депо організму, але і як гормо!

нально!активний орган, продуктами якого є адипоцитокіни і

стероїдні гормони. Найширше вивчається пептидний гормон

лептин, з абсолютною або відносною недостатністю якого на

аліментарно!гіподинамічному фоні пов’язують розвиток пер!

винного ожиріння [92]. У великій кількості досліджень відоб!

ражений вплив лептину на різні нейроендокринні функції, що

дозволяє розглядати його як специфічний гормон, який ре!

гулює запаси енергії в організмі [247]. Так, у тварин і людини

відмічено переважний вплив лептину на гіпоталамо!гіпофі!

зарно!наднирковозалозну систему, простежується виразний

зв’язок між лептином і нейропептидами, що беруть участь в

регуляції репродуктивних функцій (пряма або опосередко!

вана стимуляція секреції гонадоліберину). У хворих з недо!

статністю лептину спостерігається зниження секреції ТТГ,

пов’язане зі зміною рівня ТРГ [248]. Хоча дослідження, при!

свячені лептину, тривають, цілком логічною можна вважати

282

думку про те, що первинне ожиріння слід розглядати як про!

яв або абсолютної, або відносної лептинової недостатності на

аліментарно!гіподинамічному фоні [92].

Іншими словами, гормональними порушеннями зумовле!

ний розвиток не тільки вторинного, але і первинного ожирін!

ня, зв’язок якого з лептином не викликає сумнівів.

Дослідження, присвячені цьому гормону жирової ткани!

ни, в даний час ведуться широким фронтом. Обговорюються

перспективи отримання препарату лептину, а також засо!

бу, що специфічно поліпшує його зв’язок з рецептором або

діє ще якось, але захищає організм від розвитку ожиріння чи

викликає зниження маси [249]. Проте, кажучи про лептин, в

даний час цілком обгрунтованим можна зважати думку

М.М. Гинзбурга і Н.Н. Крюкова про те, що «... пока же мы име!

ем новую область исследований й говорить о возможности

практическом использованием результатов этих исследова!

ний преждевременно» [250].

Таким чином, в сучасних умовах успішність лікування хво!

рих з ожирінням як і раніше багато в чому залежить від чітко!

го диференціювання цієї патології на окремі клінічні форми,

тому зберігає свою актуальність виділення тих варіантів ожи!

ріння, розвиток яких зумовлений самостійним патологічним

процесом, зокрема ендокринним захворюванням.

Особливу значущість, на наш погляд, має диференціюван!

ня стертих варіантів ендокринопатій, клінічні прояви яких

не вкладаються в рамки симптомокомплексів, властивих кла!

сичним ендокринним захворюванням.

Дуже актуальною можна вважати проблему виявлення

спадкових і уроджених форм ендокринопатій, які супровод!

жуються ожирінням, що вимагає від лікарів різних спеціаль!

ностей освоєння генетичних методів діагностичних досліджень.

ЛІТЕРАТУРА

1. Эндокринология и метаболизм / Под ред. Ф. Фелига, Дж.Д. Бак!

стера, А.Е. Бродуса. – М.: Медицина, 1985. – Т. 1. – 520 с.

2. Болезни органов эндокринной системы / Под ред. И.И. Дедова. –

М.: Медицина, 2000. – 565 с.

283

3. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А.Ю. Эндокриноло!

гия: Учебник для медицинских вузов. – СПб.: СпецЛит, 2004. – 398 с.

4. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной систе!

мы: Пер. с англ. – СПб. – М.: Невский диалект, Издательство БИНОМ,

2001. – 336 с.

5. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммунноэн!

докринологии. – М.: Медицина, 2006. – 382 с.

6. Лукьянчиков В.С., Балаболкин М.И. Эндокринологические ас!

пекты некоторых гипоталамических синдромов // Тер. архив. – 1985. –

№ 12. – С. 102!108.

7. Scherwin R.P., Grassi J.E., Sommers S.C. Hamartomaus

malformation of the posterolateral hypothalamus // Lab. Invest. – 1962. –

№ 2. – Р. 89.

8. Эндокринология / Под ред. Н. Лавина. – М.: Практика, 1999. –

1128 с.

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. –

М.: Медицина, 2000. – 632 с.

10. Bartlett J.R., Craniopharyngiomas a summary of 85 cases //

J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1971. – Vol. 34. – P. 37.

11. Ожирение: этология, патогенез, клинические аспекты / Под ред.

И.И. Дедова, М.А. Мельниченко. – М.: Медицинское информационное

агенство, 2004. – 456 с.

12. Vagenakis A.G., Dole K., Bragerman L.E. Pituitary enlargement,

pituitary failure and primary hypothyroidism // Ann. Intern. Med. –

1976. – Vol. 35. – P. 195.

13. Bower B.F. Pituitary enlargement, secondary to untreated

primary hypothyroidism // Ann. Intern. Med. – 1968. – Vol. 69. – P. 107.

14. Whipple A.O. Hyperinsulinism in relation to pancreatic tumors

// Surgery. – 1944. – Vol. 16. – P. 89!305.

15. Рахайлова М.С. Диагностика и лечение центральных нейроэн!

докринных пароксизмов (методические рекомендации). – Харьков,

1975. – 25 с.

16. Камышева Е.П. Инсулинорезистентность при сахарном диабе!

те II типа. – М.: Медицина, 1968. – 180 с.

17. Moller D.E., Flier J.S. Insulin!resistance!mechanism, syndromes

and implications // N. Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 938!948.

18. Granbery M.C. Insulin resistance syndrome: options for treatment

// South Med. J. – 1999. – Vol. 92. – P. 2!16.

19. Taylor S.J., Cama A., Accili D. et al. Mutations in the insulin receptor

gene // Endocrin. Rev. – 1992. – Vol. 13. – P. 566!595.

20. Barker D.J.P., Hales C.N., Fall C.H.D. et al. Type II (non!insulin!

dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidemia

284

(syndrome X); relation to reduced fetal growth // Diabetologia. – 1993. –

Vol. 36. – P. 62!67.

21. Valder R., Athens M.A., Thompson G.H. et al. Birth weight and

adult health outcomes in a biethnic population in the USA //

Diabetologia. – 1994. – Vol. 37. – P. 624!631.

22. Pan D.A., Lillioja S., Krikctos A.D. et al. Sceletal musсle triglyceride

levels are inversely related to insulin action // Diabetologia. – 1997. –

Vol. 46. – P. 983!988.

23. Sakura H., Imamoto J., Kyzuya T. et al. Structurally abnormal

insulin in diabetic patient // J. Clin. Invest. – 1986. – Vol. 6. – P. 1666!

1672.

24. Vinik A.J., Seno S., Funakoshi A. et al. Familial hyperinsulinemia

associated with secretion of an abnormal insulin, and coexistence of

insulin resistance in propositus // J. Clin Endocrinol. – 1986. – Vol. 62. –

№ 4. – P. 645!652.

25. Koivistro V.A., Yaki!Jarkinen H., Hattling S.C The effect of

exogenous hyperinsulinemia on proinsulin in normal men, obese

subjects, and patients with insulinoma // J. Clin. Endocrinol. – 1986. –

Vol. 63. – № 5. – P. 1117!1120.

26. Matsuzawa J., Funahashi T., Nacamura T. Molecular mechanism

of metabolic syndrome X: contribution of adipocyte!derived bioactive

substances // Ann. N. J. Acad. Sci. – 1999. – Vol. 892. – P. 146!154.

27. Boden G. Role of fatty acid in the pathogenesis of insulin resistance

and NIDDM // Diabetes. – 1997. – Vol. 46. – P. 3!10.

28. Bjorntorp P. “Portal” adipose tissue as a generator of risk factors

for cardiovascular disease and diabetes // Arteriosclerosis. – 1990. –

Vol. 10. – P. 493!496.

29. Bjorntorp P., Roamond R. The metabolic syndrome – a

neuroendocrine disorder? // Br. J. Nutr. – 2000. – Vol. 83 (suppl. 1). –

P. 49!57.

30. Эндокринология и метаболизм / Под ред. Ф. Фелига, Дж.Д. Бак!

стера, А.Е. Бродуса. – М.: Медицина, 1985. – Т. 2 – 416 с.

31. Татонь Я. Ожирение. – Варшава: Польское медицинское изда!

тельство, 1981. – 363 с.

32. Faloia E., Camilloni M.F. et al. Adipose Tissue as on endocrine

organ? // Eat weight disord. – 2000. – Vol. 5. – № 3. – P. 116!123.

33. Shafriri E., Raz J. Diabetes: mellitus or lipidus // Diabetologia. –

2003. – Vol. 46. – P. 433!440.

34. Felig P., Marliss E., Cahill G. F. Ir. Plasma amino acid levels and

insulin secretion in obesity // N. Engl. Med. – 1969. – P. 281!811.

35. Unger R.H., Orci L. Diseases of liporegulation: new perspective on

obesity and related disorders // FASEB J. – 2001. – Vol. 15. – P. 312!321.

285

36. Hauner H., Bender M., Haastert B. et al. Plasma concentration of

TNF!б and its soluble receptors in obese subjects // Int. J. Obes. Relat

Metab. Disord. – 1988. – № 22. – P. 1239!1243.

37. Chadron M., Phillips S.A., Ciaraidi T. et al. Adiponectin: more than

just another fat cell hormone? // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. –

P. 2442!2450.

38. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и кли!

ника) / Н.А. Беляков, Г.Б. Сеидова, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов. – СПб.:

Издательский дом СПб МАПО, 2005. – 446 с.

39. Кравчун Н.О. Особливості формування серцево!судинних уск!

ладнень цукрового діабету ІІ типу у хворих із різними проявами ме!

таболічного синдрому та їх фармакологічна корекція: Автореф. дис. ...

д!ра мед. наук. – Харків, 2007. – С. 40.

40. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболичес!

кий синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что уже мо!

жем сделать // Проблемы эндокринологии. – 1999. – № 2. – С. 36!41.

41. Cusi R., De Fronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effects

// Diabetes Reviews. – 1998. – Vol. 6. – P. 89!131.

42. Fruchart J.C., Staels B., Duriez P. PPARS, metabolic disease and

atherosclerosis // Pharmacol. Res. – 2001. – Vol. 44. – P. 345!352.

43. Hanefeld M., Cagatary M., Petrowitsch T. et al. Acarbose reduced

the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta!

analysis of seven long!term studies // European Heart Journal. – 2004. –

Vol. 25. – P. 10!16.

44. Мамедов М.Н. Как предупредить риск развития ишемической

болезни сердца и сахарного диабета? (Мастер!класс по ведению па!

циента с метаболическим синдромом) // Міжнародний ендокрино!

логічний журнал. – 2007. – № 5. – С. 47!60.

45. Шурыгин Д.Я., Вязицкий П.О., Сидоров К.А. Ожирение. – Ле!

нинград: Медицина, 1980. – 264 с.

46. Reynolds R.M., Walker B.R. Human insulin resistance: the role of

glucocorticoids // Diab. Obes. Metab. – 2003. – № 5. – P. 5!12.

47. Brindley D.N. Role of glucocorticoids and fatty acids in the

impairment of lipid metabolism observed in the metabolic syndrome //

Int. J. Obesity. – 1993. – Vol. 19. – P. 69!75.

48. Bjцrntorp P., Holm J., Rosmond R. Hypothalamic arousal, insulin

resistanse and type 2 diabetes mellitus // Diab. Med. – 1999. – Vol. 16. –

Р. 373!383.

49. Kopelman P.G. Neuroendocrine function in obesity // Clin.

Endocrine. – 1998. – Vol. 28. – P. 675!690.

50. Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diagnostics tests //

Metabolism. – 1979. – Vol. 28. – P. 955!977.

286

51. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Бабенко Ю.А. Ожирение

и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома // Но!

вые Санкт!Петербургские врачебные ведомости. – 1998. – № 4. – С. 43!48.

52. Glass A.R. Endocrine aspects of obesity // Med. Clin. N. Amer. –

1989. – Vol. 73. – P. 139!160.

53. Ковалева О.Н., Янкевич А.А., Никитина И.В и др. Базальная кон!

центрация кортизола в плазме крови как элемент текущего эндок!

ринного контроля артериальной гипертензии // Проблеми ендок!

ринної патології. – 2004. – № 1. – С. 36!43.

54. Quinkler M., Stewart P.M. Hypertension and the cortisol!cortisone

shuttle // J. Clin. Endocrin.and Metabol. – 2003. – Vol. 88, № 6. – P. 2384!

2392.

55. Arendt E.C., Pattee C.J. Studies on obesity // J. Clin. Endocrinol. –

1956. – Vol. 16, № 3. – P. 367!374.

56. Бабыкина Л.Я. Глюкокортикоидная функция коры надпочеч!

ников у больных гипоталамо!гипофизарным ожирением // Пробл.

эндокрин. – 1979. – № 2. – С. 3!6.

57. Баранов В.Г., Подольская И.Ю., Уголева С.В. Сущность и разли!

чие между некоторыми формами ожирения и синдрома Иценка!Ку!

шинга // Клин. мед. – 1969. – № 8. – С. 9!13.

58. Copinspi G., Cornil A., Leclercg R. Control secretion rate and

urinary cortosol exretion in normal and obese subjects // Acta

Endocrinol. – 1966. – Vol. 51, № 2. – P. 186!192.

59. Steingart D.E., Conn J.W. Characteristics in the increased

adrenocortical function observed in many obese patients // Ann. N. J.

Acad. Sci. – 1965. – Vol. 131. – Аrt. 1. – P. 388!403.

60. Простяков К.М., Казаков С.Д., Джелиева З.Н. К вопросу о функ!

циональных взаимоотношениях щитовидной железы, инсулярного

аппарата и коры надпочечников при простом ожирении // Тер. ар!

хив. – 1965. – № 11. – С. 89!93.

61. Lederer J., Bataille J.P. Diabete obesite et corticosurrende // Acta

Clin. Belg. – 1969. – Vol. 24, № 2. – P. 88!92.

62. Bujalska, Stewart P.M. A switch in dehydrogenase to reductase 1

upon differentiation of human omental obese stromal cells // J. Clin.

Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 87 (3). – P. 1205!1210.

63. Stewart P.M. Cortisol, hypertension and obesity: the role of 11

beta!hydroxysteroid dehydrogenese // IR coll Rhysicians Lond. – 1998. –

32, № 2. – P. 154!159.

64. Moore C.D.C., Mellon S.H., Murai J. et al. Structure and function of

the hepatic form of 11 в!hydroxysteroid dehydrogenase in the

squirrelmonkey, an animal model of glucocorticoid resictance //

Endocrinology. – 1993. – Vol. 133, № 1. – P. 368!375.

287

65. Sziics N., Ibolia V., Csilla J. et al. Leptin inhibits cortisol and

corticosterone secretion in pathologic human adrenocortical cells //

Pituitary (КЭ). – 2001. – Vol. 4, № 12. – P. 71!77.

66. Давыдова И.В., Голиков П.П., Николаева Н.Ю. и др. Глюкокор!

тикоидные рецепторы и болезнь Иценка!Кушинга // Вопросы эн!

докринологии: Республ. сб. науч. тр. – М., 1984. – С. 25!31.

67. Селезнев Ю.М. Биохимические основы действия глюкокорти!

коидов на сердце: обзор // Проблемы эндокринологии. – 1982. – № 2. –

С. 73!79.

68. Трофимова И.В., Голиков П.П., Богатырев О.П. и др. К патогене!

зу артериальной гипертензии при синдроме Иценко!Кушинга //

Клиническая медицина. – 2001. – № 8. – С. 18!19.

69. Славина Л.С. Сердце при эндокринных заболеваниях. – М.: Ме!

дицина, 1979. – 182 с.

70. Orth D.N. Cushing’s syndrome // N. Engl. J. Med. – 1995. –

Vol. 332. – P. 791!803.

71. Bjцrntorp P. Do stress reactions cause abdominal obesity and

comorbidities? // Obes rewiews. – 2001. – № 2. – P. 73!86.

72. Александер Ф. Психосоматическая медицина. – М.: Геррус, 2002. –

296 с.

73. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей / Под

ред. Н.Т. Старковой. – Санкт!Петербург–Москва–Харьков–Минск,

2002. – 566 с.

74. Mircescu H., Jiwan J., N’Diaye N. et al. Are ectopic or abnormal

membrane hormone receptors frequently present in adrenal Cushing

syndrome? // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 35. – P. 3534!

3536.

75. Lacroux A., Tremlay J., Pousseau Y. et al. Propranolol therapy for

ectopic adrenergic receptors in adrenal Cushing’s syndrome // N. Engl.

J. Med. – 1997. – Vol. 377. – P. 1429!1434.

76. New M.J., Yertner J., Chilton D., Thompson A. A new

endocrinopathy: Cushingoid features owing to increased number of

glucocorticoid receptors rather than increased cortisol secretion // Proc.

Meeting of the Endocrine Society. – 1992. – 147 p.

77. Строев Ю.И., Чурилова Л.П. Эндокринология подростков. –

Санкт!Петербург: ЭЛБИ!СПБ, 2004. – 381 с.

78. Терещенко И.В. Гипоталамический пубертантный синдром

(этиология, патогенез, принципы терапии, диспансеризация): Авто!

реф. дис. ... докт. мед. наук. – М., 1987. – 34 с.

79. Богданович В.Л. Гипоталамические синдромы. Клиника, диаг!

ностика // Нижегородский медицинский журнал. – 1994. – № 3. –

С. 84!90.

288

80. Хижняк О.О. Клініко!патогенетичні особливості перебігу гіпо!

таламічного синдрому пубертатного періоду у підлітків чоловічої

статі: Автореф. дис. ... д!ра. мед. наук. – Харків, 2005. – 37 с.

81. Дзенис И.Т., Кузнецова М.Н. Нарушения репродуктивной сис!

темы в периоде детства и полового созревания. – М., 1986. – С. 66!71.

82. Терещенко И.В. Эндокринные расстройства у юношей и деву!

шек в пубертатном периоде (обзорная информация). – М.: НПО Со!

юзмединформ, 1991. – 68 с.

83. Кузнецова И.В., Стрижанов А.Н. Роль гипоталамического син!

дрома периода полового созревания в патогенезе поликистозных

яичников // Акушерство и гинекология. – 1996. – № 2. – С. 7!10.

84. Нарушения полового развития / М.А. Жуковский, Н.Б. Лебе!

дев, Т.В. Семичева и др. – М.: Медицина, 1989. – 272 с.

85. Лукьянчиков В.С., Балаболкин М.И. Эндокринологические ас!

пекты некоторых гипоталамических синдромов // Тер. архив. – 1985. –

№ 12. – С. 102!108.

86. Кадурина Т.Н. Наследственные коллагенопатии (клиника, ди!

агностика, лечение и диспансеризация). – СПб: Невский диалект, 2000.

– 271 с.

87. Артымчук Н.В., Ушакова Г.А. Гипоталамический синдром и

репродуктивное здоровье женщин // Акушерство и гинекология. –

1997. – № 4. – С. 3!6.

88. Шилин Д.Е. Ретроспективная оценка течения пубертата при

синдроме гиперандрогении // Пробл. эндокринологии. – 1996. – № 1. –

С. 20!25.

89. Малявская С.И., Шилин Д.Е. Поликистоз яичников у девушек

как исход изолированного пубархе у детей // Труды III Всероссийс!

кого съезда эндокринологов. – М., 1996. – С. 230.

90. Ibanes L., Potan N., Charon et al. hyperinsulinemia, dislipidemia

and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche

// Diabetologia. – 1998. – Vol. 41. – P. 1057!1063.

91. Сметник В.Г., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Ру!

ководство для врачей. – М.: Медицинское информационное агентство,

1997. – 592 с.

92. Ожирение у подростков / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов, Л.А. Чер!

нова, А.Ю. Бельгов. – СПб.: ЭЛБИ!СПб, 2003. – 230 с.

93. Будрейко О.А., Плехова О.І. Гіпоталамічний синдром пубертат!

ного періоду: клініко!лабораторні паралеліз метаболічним синдромом

дорослих // Здоров’я України. – 2007. – № 22/1 (додатковий). – С. 66!67.

94. Вербовая Н.И., Лоткова Е.А. Некоторые аспекты патогенеза

артериальной гипертензии при пубертатно!юношеском диспитуи!

таризме // Пробл. эндокринологии. – 1985. – № 3. – С. 22!26.

289

95. Медведев В.П., Куликов А.М., Егорова Л.В. и др. Динамика арте!

риального давления и артериальной гипертензии у девушек с отста!

ванием в половом развитии // Артериальная гипертензия. – 1997. –

№ 1. – С. 42!43.

96. Бельгов А.Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертен!

зии у юношей с ожирением (гемодинамические и обменно!гормональ!

ные механизмы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. – СПб., 1994. – 16 с.

97. Зубкова С.Т., Терехова Г.М., Булдигіна Ю.В. та ін. Патогенез сер!

цево!судинних порушень у хворих на гіпоталамічний синдром ней!

роендокринно!обмінної форми // Клінічна ендокринологія та ендо!

кринна хірургія. – 2005. – № 1 (10). – С. 48!51.

98. Гормонотерапия / Под ред. Х. Шамбака, Г. Кнаппе, В. Карола:

Пер. с нем. – М.: Медицина, 1988. – 415 с.

99. Мостовой Ю.М., Константинович!Чичирельо Т.В. Особенности

лечения глюкокортикоидостероидами средней длительности дей!

ствия распространенных ревматических болезней // Журнал прак!

тичного лікаря. – 2000. – № 3. – С. 30!35.

100. Ревматические болезни (руководство для врачей). – М.: Ме!

дицина, 1997. – 520 с.

101. Pedersen S.B., Kristensen K., Hermann P.A. et al. Estrogen controls

lipolysis by up!regulating alpha 2A!adrenergicreceptor directly in

human adipose tissue through the estrogen receptor alpha. Implication

for the fetal fat distribution // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. –

Vol. 89. – P. 1869!1878.

102. Palin S.L., McTernan P.G., Anderson L.A. et al. 17 beta!estradiol

and anti!estrogen ICI: compound 182, 780 regulate expression of

lipoprotein lipase and hormone!sensitive lipase in isolated subcutaneous

abdominal adipocytes // Metabolism. – 2003. – Vol. 52. – P. 383!388.

103. Sutter!Dub M.T., Vergmaud M.T. Progestrone and glucose

metabolism in the fetal rat adipocyte: effect on hexokinase activity //

J. Endocrinol. – 1982. – Vol. 95. – P. 369!375.

104. Bjorntorp P. Regional obesity and NIDDM // Adv. Exp. Med.

Biol. – 1993. – Vol. 334. – P. 279!285.

105. Мкртумян А.М., Чагай Н.Б. Взаимосвязь между гормонами

яичников, массой жировой ткани и инсулинорезистентностью //

Проблемы репродукции. – 2005. – № 5. – С. 55!59.

106. Светлаков А.В., Яманова М.В., Махалова Н.А. и др. Особеннос!

ти гормонального статуса у женщин с абдоминально!висцеральным

и глютеофеморальным ожирением // Проблемы репродукции. –

2001. – № 3. – С. 16!19.

107. Simoncini T., Genazzani A.R. Non!genetic actions of sex steroid

hormones // Eur. J. Endocrinol. – 2003. – Vol. 148. – P. 281!292.

290

108. Barbagallo MJ., Shan J., Pang P.K. et al. Vascular effects of

progesterone: role of intracellular calcium metabolism // Am. J.

Hypertens. – 1995. – Vol. 8. – P. 66.

109. Левина Л.И. Сердце при эндокринных заболеваниях. – Ленин!

град: «Медицина»: Ленинградское отделение, 1989. – 263 с.

110. British Heart Foundation Coronary Heart Disease Statistics. –

London, British Heart Foundation, 1994.

111. Jung M.E., Rewal M., Perez E. et al. Estrogen protects against

brain lipid peroxidation in ethanol!with!clawn rats // Pharmacol.

Biochem. Behav. – 2004. – Vol. 79. – P. 573!586.

112. Lin M.L., Xu X., Rang W.Q. et al. Influence of ovariectomy and 17

beta!estradiol treatment on insulin sensitivity, lipid metabolism and

post!ischemic cardiac function // Int. J. Cardiol. – 2004. – Vol. 97. –

P. 485!493.

113. Breuin J.M., Hiellen C.B., Pedersen S.B. et al. Estrogen reduces

proinflammatory cytokines in rodent adipose tissue: studies in vivo and

in vitro // Herm. Metab. Res. – 2003. – Vol. 35. – P. 142!146.

114. Dejdger S., Pichard C., Giral P. et al. Particle sixe in women with

polycystic ovary syndrome compared to controls // Clin. Endocrinil.

(Oxf). – 2001. – Vol. 54. – P. 455!462.

115. Colilla S., Cox N.J.Ehrmann D.A. Heritability of insulin secretion

and insulin action in women with polycystic ovary syndrome and their

first degree relatives // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. –

P. 2027!2031.

116. Spencer C.P., Godsland I.F., Stevenson J.C. Is there a menopausal

metabolic syndrome // Gynecol. Endocrinil. – 1997. – Vol. 11. – P. 341!

355.

117. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов. – СПб.:

Наука, 1998. – 172 с.

118. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай М.Б. Ановуляция и инсу!

линорезистентность. – ГЭОТАР: Медиа, 2006. – 416 с.

119. Nestler I.E. Obesity, insulin, sex steroid and ovulation // Int. J.

Obes. Relat. Metab. Disord. – Vol. 2. – P. 71!73.

120. Светлаков А.В., Яманова М.В., Филиппов О.С. и др. Лептин и

липидный спектр крови у женщин с разными типами ожирения //

Проблемы репродукции. – 2001. – № 6. – С. 33!36.

121. Митченко Е.И. Гендерные особенности метаболического син!

дрома и многофакторный подход к его лечению // Здоров’я України. –

2006. – № 14/1 (додатковий). – С. 38!39.

122. Meenwsen J.B., Samson M.M., Duursma S.A. et al. The effect of

tibolone on fat mass, fat!free mass, and total body water in postmenopausal

women // Endocrinology. – 2001. – Vol. 142. – P. 4813!4817.

291

123. Татарчук Т.Ф. Заместительная гормональная терапия. Воп!

росы и ответы. Клиническая лекция // Міжнародний ендокриноло!

гічний журнал. – 2007. – № 4. – С. 59!65.

124. Bottner A., Kratzsch J., Muller G. et al. Gender differences of

adiponectin levels develop during the progression of puberty and are

related to serum androgen levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. –

Vol. 89. – P. 4053!4061.

125. Серов В.Н., Канн Н.И. Ожирение и репродуктивное здоровье (об!

зор литературы) // Проблемы репродукции. – 2004. – № 3. – С. 16!20.

126. Frisch R.E., Revelle R. Height and weight at menarche and

hypothesis of critical body weight and adolescent events // Science. –

1970. – Vol. 169. – P. 397.

127. Hollmann M., Runnebaum B., Gerhard J. Effects of weight loss

on the hormonal profile in obese, infertile women // Hut. Reprod. –

1996. – Vol. 11. – P. 1884!1891.

128. Matkovic V., Ilich J.Z., Skugor M. et al. Leptin is inversely related

to age at menarche in human females // J. Clin. Endocrinol. Metab. –

1997. – Vol. 82. – P. 3239!3245.

129. Langhlin G.A., Yen S.S.C. Hypoleptinemia in women athletes^

absence of a diurnal rhythm with amenorrhea // J. Clin. Endocrinol.

Metab. – 1997. – Vol. 82. – P. 318!321.

130. Chehab F.F., Lim M.E., Lu R. Correction of the sterility defect in

homozygous obese female mice by treatment with the human

recombinant leptin // Nat. Genet. – 1996. – Vol. 12. – P. 318!320.

131. Strobel A., Issad T., Camoin L. et al. A leptin missense mutation

associated with hypogonadism and morbid obesity // Nat. Genet. – 1998. –

Vol. 18. – P. 213!215.

132. Jacobs H.S., Knuth U.A., Hull M.G.R. et al. Postpile amenorrhea!

cause or coincidence? // Br. Med. J. – 1997. – Vol. 2. – P. 940!945.

133. Пищулин А.А. Гипофункция яичников // В книге: Болезни орга!

нов эндокринной системы / Под ред. И.И. Дедова. – М.: Медицина, 2000. –

568 с.

134. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология:

руководство для врачей. – М.: Мед. информ. агенство, 1997. – 592 с.

135. Сметник В.П. Состояние нейроэндокринной системы при син!

дроме истощенных яичников и при климактерическом синдроме:

Автореф. дисс. ... д!ра мед. наук. – М., 1980. – 32 с.

136. Шишкин А.М., Воловникова В.А. Артериальная гипертензия и

метаболические нарушения в постменопаузальном периоде (обзор)

// Тер. Арх. – 2002. – № 10. – С. 59!62.

137. Partaluppi F., Pansini F., Manfredini R. et al. Relative influence

of menopausal status, age and body mass index on blood pressure //

Hypertension. – 1997. – Vol. 29. – № 4. – P. 976!979.

292

138. Torgerson D.J., Thomas R.E., Campbell M.K. et al. Alcohol

consumption and age of maternal menopause art associated with

menopause onset // Maturitas. – 1997. – Vol. 26. – № 12. – P.21!25.

139. Сметник В.П. Климактерические расстройства и принципы

заместительной гормонотерапии. – М.: Медицина, 1996. – С.163!169.

140. Крымская М.Л. Климактерический период. – М.: Медицина,

1982.– С. 272.

141. Milewicz A., Bidzinska B.,Mikulski E. Et al. Influence of obesity

and menopausal status on serum leptin, cholecystokinin, galanin and

neuropeptide Y levels // Gynecol. Endocrinol. – 2000. – Vol. 14, № 3. –

Р. 196!203.

142. Practical recommendations for hormone replacement therapy

in the peri! and postmenopause // Climacteric. – 2004. – Vol. 7. – P. 210!

216.

143. Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.E. et al. Postmenopausal

hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years

since menopause // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – P. 1465!1477.

144. Kaplan L.M., Gabriel S.M., Kaenig J.I. et al. Galanin is an estrogen!

inducible, secretory product of the rat anterior pituitary // Proc. Natr.

Acad. Sci. USA. – 1988. – Vol. 85. – P. 7408!7412.

145. Dieguez C. Regulation of food intake during pregnancy and

lactation // Symposium «Neu Frontiers in Neuroendocrinology». –

Milano, 2003. – P. 12.

146. Резников А.Г. Нейроэндокринные механизмы и эксперимен!

тальные модели ожирения // Журнал Академії медичних наук Ук!

раїни. – 2003. – № 3. – С. 423!437.

147. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилеп!

ская, Т.Н. Пшеничникова и др. – М.: Медицина, 1993. – 499 с.

148. Серов В.Н., Тумилович Л.Г., Улятовская Л.Н. Клиническая и

гормональная характеристика больных послеродовым ожирением //

Акуш. и гин. – 1985. – № 9. – С. 26!29.

149. Дильман В.М. Гинекологическая онкология. – М.: Медицина,

1983.

150. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая

эндокринология. – 2!е изд. – М.: «МЕД Пресс!информ», 2006. – 520 с.

151. Архипкина Т.Л. Гормональный статус в перименопаузе у

женщин, оперированных в репродуктивном возрасте по поводу син!

дрома поликистоза яичников // Проблеми ендокринної патології. –

2004. – № 1. – С. 49!54.

152. Пивоварова С.В., Романцова Т.И., Соснова Е.А. и др. Течение

климактерического периода у больных с гиперпролактинемическим

гипогонадизмом // Акуш. и гинекол. – 2001. – № 1 – С. 52!54.

293

153. Балан В.Е. Состояние гипоталамо!гипофизарно!тиреоидной

системы при физиологическом и патологическом климактерии: Ав!

тореф. дисс. ... канд. мед. наук. – М., 1984.

154. Wilkins L. Abnormalities and variations of sexual development

during childhood and adolescence // Advances in Pediatrics. – N.Y.:

Interscience. – 1948. – Vol. 3. – P. 159.

155. Ibanes L., Dimartino!Nardi J., Potau N. et al. Premature

adrenarche!normal variant or forerunner of adult disease? // Endocr.

Rev. – 2000. – Vol. 21. – P. 671!696.

156. Cizza G., Dorn L.D., Lotsikas A. et al. Circulating plasma leptin

and IGF!1 levels in girls with premature adrenarche: potential

implications of a preliminary study // Herm. Metab. Res. – 2001. –

Vol. 33. – P. 138!143.

157. Legro R.S. Detection of insulin resistance and its treatment in

adolescents with polycystic ovary syndrome // J. Pediatr. Endocrinol.

Metab. – 2002. – Vol. 15. – Suppl. 5. – P. 1367!1378.

158. Bouloumie A., Valet P., Dauzats M. et al. In vivo upregulation of

adipocyte alpha 2!adrenoreceptors by androgens is consequence of

direct action on fat cells // Am. J. Physiol. – 1994. – Vol. 267, № 4. –

Pt. 1. – P. C926!C931.

159. Mudali S., Dobs A.S. Effects of testosterone on body composition

of the aging male // Mech. Ageing Dev. – 2004. – Vol. 125. – P. 297!304.

160. Калинченко С. Особенности диагностики и лечения метабо!

лического синдрома у мужчин // Врач. – 2004. – № 9. – С. 28!30.

161. Marin P., Holmang S., Jonsson L. et al. The effects of testosterone

treatment on body composition and metabolism in middle!aged obese

men // Int. J. Obesity. – 1992. – Vol. 16. – P. 991!997.

162. Бутрова С.А., Савельева Л.В. Содержание лептина у больных

ожирением // Материалы IV Всероссийского конгресса эндокрино!

логов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». – СПб,

2001. – С.666.

163. Татонь Я. Ожирение. Патофизиология, диагностика лечение. –

М.: Медицина, 1981. – 364 с.

164. Юлес М., Холло И. Динамика и патофизиологические основы

невроэндокринных заболеваний. – Будапешт: Издательство Акаде!

мии наук Венгрии, 1967. – 882 с.

165. Беникова Е.А., Бужиевская Т.И., Сильванская Е.М. Генетика

эндокринных заболеваний. – Київ: Наукова думка, 1993. – 400 с.

166. Feldman H.A., Goldstein J., Hatzichristou D.G. et al. Impotence

and its medical and psychosocial correlates results of the Massachusetts

male Aging Study // I. Urology. – 1994. – Vol. 151. – P. 54!61.

294

167. Rissanen J., Hudson R., Ross R. Visceral adiposity, androgens and

plasma lipids in obese men // Metabolism. – 1994. – Vol. 43. – P. 1318!

1323.

168. Bjцrntorp P. Visceral fat accumulation: the missing link between

psychosocial factors and cardiovascular disease? // J. Intern. Med. –

1991. – Vol. 230. – P. 195!201.

169. Kissebach A.H., Krakower G.R. Regional adiposity and morbidity //

Physiol. Rev. – 1994. – Vol. 74. – P. 761!811.

170. Bradley W.A., Gianturco S.H. Triglyceride!rich lipoproteins and

atherosclerosis, pathophysiological considerations // J. Intern. Med. –

1995. – Vol. 19, Suppl. 1. – P. S69!S75.

171. Bridley D.N. Role of glucocorticoids and fatty acids in the

impairment of lipid metabolism observed in metabolic syndrome //

Int. J. of Obes. – 1998. – Vol. 22, Suppl. 4. – P. S4.

172. Бондаренко В.А., Лучицкий Е.В., Караченцев Ю.И. Мужской

гипогонадизм: современные подходы к диагностике // Проблеми ен!

докринної патології. – 2007. – № 2. – С. 85!97.

173. Демченко А.Н. Клиническая диагностика и терапия мужского

препубертатного гипогонадизма: Метод. рекомендации. – Харьков,

2000. – 16 с.

174. Handelsman D.J., Zajac J.D. Androgen deficiency and

replacement therapy in men // The Medical J. of Australia. – 2004. –

Vol. 180. – P. 529!535.

175. Скородок Л.М., Савченко О.Н. Нарушения полового развития

у мальчиков. – М.: Медицина, 1984. – 238 с.

176. Бондаренко В.О. Статева функція у чоловіків, хворих на вто!

ринний гіпогонадизм, у віддалені строки після призначення стиму!

люючої гормонотерапії // Проблеми ендокринної патології. – 2004. –

№ 1. – С. 55!59.

177. Верткин А., Калинченко С. Приобретенный возрастной дефи!

цит андрогенов // Новости медицины и фармации в Украине. – 2006. –

№ 9 (191). – С. 6!7.

178. Печерский А.В. Частичный возрастной андрогенный дефицит. –

Санкт!Петербург: Издательский дом СПб МАПО, 2005. – С. 17.

179. Зазеров В.Г., Северин Е.С. Молекулярные механизмы онкогенеза

предстательной железы // Вестник РАМН. – 1998. – № 5. – С.29!35.

180. Pitteloud N., Mootha V.K., Dwyer A.A. et al. Relationship between

testosterone levels, insulin sensitivity and mitochondrial function in

men // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28. – P. 1636!1642.

181. Fukui M., Kitagawa Y., Nakamura N. et al. Association between

serum testosterone concentration and carotid atherosclerosis in men

with type 2 diabetes. Diabetes Care. – 2003. – Vol. 23. – P. 1869!1873.

295

182. Araujo A.B., Donnel A.B., Brambilla D.J. et al. Prevalence and

incidence of androgen deficiency in middle!aged and older men:

istimates from Massachusetts Male Aging Study // J. Clin. Endocrinol.

Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 5920!5926.

183. Dockery F., Bullpitt C.J., Agarwal S. et al. Testosterone

suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial

stiffness and hyperinsulinalmia // Clin. Sci. (Lond). – 2003. – Vol. 104. –

P. 195!201.

184. Горпинченко И.И. Мужской гипогонадизм: клиника и лечение //

Здоровье мужчины. – 2005. – № 1. – С.7!9.

185. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Персистирующая галакторея!

аменорея. – М: Медицина, 1985. –254 с.

186. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романова Т.И. Синдром гипер!

пролактинемии: диагностика и лечение. Заболевания гипоталамо!

гипофизарной системы // Материалы Российской научно!практи!

ческой конференции / Под ред. акад. И.И. Дедова. – М., 2001.

187. Берестовой О.А. Достинекс в гинекологии: теория и практика //

Здоровье женщины – 2007. – № 1. – С. 151!159.

188. А.С. Ефимов, П.М. Бондар, О.В. Большова!Зубковська та ін. Ен!

докринологія / За ред. А.С. Ефимова. – К.: Вища школа, 2004. – 494 с.

189. Meuris S., Verloes A., Robyn C. Immunocytoehemical localization

of prolactin!like immunoreactivity in rat pancreatic islets //

Endocrinology. – 1983. – Vol. 112. – P. 2221.

190. Greenman J., Tordiman K., Stern N. Increased body weight

associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight loss with

normalization of prolactin levels // Clin. Endocrinol. – 1998. – Vol. 48

(Suppl. 2). – P. 447!453.

191. Reznikov A.G., Retfory V., Gutkowska J. et al. Influence of

catecholamines on galanin relense from the hypothalamus and pituitary

in vitro: inhibitory effect of doрamine // Доповіді АН України. – 1992. –

№ 7. – C. 164!166.

192. Leite V., Vrontakis M.E., Kasoer S. et al. Bromocriptine inhibits

galanin gene expression in the rat pituitary gland // Mol. Gel. Nevrosci. –

1993. – № 4. – P. 418!423.

193. Greenman Y., Tordjman K., Stern N. Increased body weight

associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight lоss with

normalization of prolactin levels // Clin. Endocrinol. (Oxford). – 1998.–

№ 48(5). – P. 547!553.

194. Овсянникова Т.В. Патогенез, клиника, диагностика и отдалён!

ные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у жен!

щин: Дис. ... д!ра мед. наук. – М., 1990. – 316 с.

296

195. Курляндская Р.М., Романцова Т.И. Влияние гиперпролакти!

немии на основные показатели жирового обмена // Лечащий врач. –

2004. – № 1. – С. 73!75.

196. Осипова А.А., Сметник В.П. Избыточная масса тела и абдоми!

нальный тип ожирения у пациенток с опухолевой и неопухолевой

формами гиперпролактинемии. Влияние терапии парлоделом, нар!

пролаком и достинексом // Пробл. Репродукции. – 2002. – № 1. –

С. 12!17.

197. Тиреоидные гормоны / А.И. Гагельман, Г.А. Гайдина, Л.М. Голь!

бер и др. – Ташкент, 1972.

198. Стаут Р.У. Гормоны и атеросклероз. – М.: Медицина, 1985.

199. Шрейбер В. Патофизиология желез внутренней секреции. –

Прага: Авиценум, 1987. – 493 с.

200. Sims E.A. Experimental obesity, dietary induced thermogenesis

and their clinical implication // Clin Endocrin. Metab. – 1976. – № 5. –

С. 377.

201. Бутрова С.А. // В книге: Ожирение (этиология, патогенез, клас!

сификация) // Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диа!

бет ІІ типа / Под ред. И.И. Дедова. – М.: Медицина, 2000. – С. 12!13.

202. Бутрова С.А. Ожирение // В книге: Болезни органов эндок!

ринной системы / Под ред. И.И. Дедова. – М.: Медицина, 2000. – 555 с.

203. Гершман Д. Гипотиреоз и тиреотоксикоз // В книге: Эндокри!

нология / Под ред. Н. Лавина. – М.: Практика, 1999. – 1128 с.

204. Сейленс Л.Б. Ожирение. Эндокринология и метаболизм / Под

ред. Ф.Фелига, Дж. Д. Бакстера, А.Е. Бродуса, Л.А. Фромена). – М.:

Медицина, 1985. – Т. 2. – 416 с.

205. Sheikh M. Energy balance in subclinical hypothyroidism: no

predisposition to obesity // Int. J. Obesity. – 1999. – Vol. 23 (Suppl. 5). –

P. 82.

206. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. – М.: Медицина,

1983. – 288 с.

207. Панков Ю.А. Жировая ткань как эндокринный орган, регули!

рующий рост, половое созревание и другие физиологические функ!

ции // Биохимия. – 1999. – Т. 64 (Вып. 6.). – С. 725!734.

208. Mantzoros C. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrine

regulation of food intake // Mol. Psychiatry. – 1999. – Vol. 4. – P. 8!12.

209. Левина Л.И. Сердце при эндокринных заболеваниях. – Ленин!

град: Медицина, 1989. – 263 с.

210. Meir C., Staub J.J., Roth C.B. et al. TSH!controlled L!thyroxine

therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical

hypothyroidism: a double blind, placebo!controlled trial (Basel Thyroid

Study) // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 4860!4866.

297

211. Воронцов В.Л., Смирнова О.И. Особенности течения атероск!

лероза у больных, страдающих гипотиреозом // Клинический вест!

ник. – 1997. – № 2. – С. 64!67.

212. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология (проблемы фар!

макотерапии). – М.: Медицина, 1983. – 288 с.

213. Килинский Е.Л., Славина Л.С. Поражения сердца при эндок!

ринных заболеваниях. – М.: Медицина, 1972. – 272 с.

214. Зубкова С.Т., Тронько Н.Д. Сердце при эндокринных заболева!

ниях. – Киев: Библиотечка практикующего врача, 2006. – 200 с.

215. Терещенко И.В. Субклинический гипотиреоз и его маски улиц

пожилого и старческого возраста // Труды VI Российского Нацио!

нального Конгресса «Человек и лекарство». – Москва: «Гэотар меди!

цина», 1999. – С. 400!410.

216. Гаврилюк В.М. Субклінічний гіпотиреоз: Особливості ліпідного

обміну, функціонального стану серцево!судинної системи та нейро!

м’язової систем за умов їхньої недостатності: Автореф. дис. ... канд.

мед. наук. – К., 2005. – С. 23.

217. Татарчук Т.Ф., Давыдова Ю.В., Косянчук Н.Ю. Тиреоидный гоме!

остаз и репродуктивное здоровье женщины. Клиническая лекция //

Міжнародний ендокринологічний журнал. – 2007. – № 3. – С. 66!70.

218. Cramer D.W., Sluss P.M., Powers R.D. et al. Serum prolactin and

TSH in an in vitro fertilization population: is the a link between

fertilization and thyroid function? // J. Assisted Reprod. Genet. – 2003. –

Vol. 20. – P. 210!215.

219. Фадеев В.В., Лесникова С.В. Аутоиммунные заболевания щи!

товидной железы и беременность // Пробл. эндокринол. – 2003. –

№ 2. – С. 23!31.

220. Зинчук С.Ф. Проблемы и перспективы применения фармпре!

паратов левотироксина и пути оптимизации их применения //

Міжнародний ендокринологічний журнал. – 2005. – № 2. – С. 39!42.

221. Bando J., Ushiogi Y., Okafuji K. et al. Non!autoimmune primary

hypothyroidism in diabetic and non!diabetic chronic renal dysfunction //

Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 2002. – Vol. 16. – P. 408!415.

222. Nussey S.S., Whitehead S.A. Endocrinology. An integrated

approach. – BJOS Scientific Publishers Limited, 2001. – 358 p.

223. Лажімі К.Б.Х. Функціональний стан щитоподібної залози при

метаболічному синдромі // Проблеми ендокринної патології. – 2004. –

№ 3. – С. 23!29.

224. Изможерова Н.В., Попов А.А., Строкова О.Ю. и др. Частота

тиреоидной дисфункции и сердечно!сосудистой патологии у жен!

щин в климактерическом периоде // Проблемы эндокринологии. –

2007. – № 1. – С. 36!39.

298

225. Хижняк О.О. Состояние гипофизарно!тиреоидной системы у

мальчиков при гипоталамическом синдроме пубертатного периода //

Проблеми ендокринної патології. – 2004. – № 1. – С. 30!35.

226. Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворю!

вань / За ред. М.Д. Тронька. – 2!ге вид., переробл., доп. – // Київ:

Здоров’я України, 2007. – С. 352.

227. Londono J.H., Bray J. G. Effect of weight reduction,

triodthyronine and diethylstilbestrol on growth hormone in obesity. –

Metabolism. – 1969. – Vol. 18. – N 19. – P. 986!991.

228. Балаболкин М.И. Содержание гормона роста в сыворотке крови

в норме и при некоторых эндокринных заболеваниях: Автореф. дисс. ...

д!ра мед. наук. – Л., 1971.

229. Вербовая Н.И., Булгакова С.В. Ожирение и соматотропный

гормон: причинно!следственные связи // Проблемы эндокриноло!

гии. – 2001. – №. 3 – С. 44!47.

230. Knittle J.L. Obesity in childhood: a problem tissue cellular

development // J.Pediat. – 1972. – Vol. 81 – P. 1048.

231. Затулина М.В. Состояние гормональных и метаболических

показателей у больных пубертатно!юношеским диспитуитаризмом:

Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. – М., 1989.

232. Дедов И.И., Петеркова В.А., Фофанова О.В. и др. Соматотроп!

ная недостаточность и другие формы нарушения роста у детей. – М.:

Евразия, 1997. – 60 с.

233. Вишневська О.А. Діагностичні маркери ефективності лікування

дітей з соматотропною недостатністю препаратами гормону росту //

Проблеми ендокринної патології. – 2007. – № 4 – С.50!53.

234. Rosen T., Bengtsson B.A. Premature mortality due to

cardiovascular disease in hypopituitarism // Lancet. – 1990. – Vol. 336. –

P. 285!288.

235. Bates A.S.,Van’t Hoff W., Jones P.J., Clayton R.N. The effect of

hypopituitarism on life expectancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1996. –

Vol. 81. – P. 1169!1172.

236. Bulow B., Hagmar L., Mikocry Z. et al. Increased cerebrovascular

mortality in patients with hypopituitarism // Clin. Endocrinol. (Oxf). –

1997. – Vol. 46. – P. 75!81.

237. Mary Vance Lee, Mauras Nely. Применение гормона роста у

взрослых и детей (обзор литературы) // Міжнародний ендокрино!

логічний журнал. – 2005. – № 2. – С. 43!52.

238. Шурыгин Д.Я. Заболевания зобной (вилочковой) железы. Руко!

водство по внутренним болезням. – Л.: Медицина, 1996. – Т. 7. – С. 533!545.

239. Терещенко И.В., Кривощекова О.Ю. Состояние гипоталамо!

гипофизарно!тиреоидной системы у больных пубертатно!юношес!

299

ким диспитуитаризмом // Проблемы эндокринологии. – 2000. – № 5. –

С. 18!21.

240. Вдовиченко Ю.П., Фортуна И.О. Использование энзимотера!

пии для коррекции нарушений менструального цикла у пациенток с

гипоталамическим синдромом пубертатного периода // Репродук!

тивное здоровье женщин. – 2004. – № 1 (17). – С. 117!120.

241. Даржаев З.Ю. Вторичный поликистоз яичников при нейроэн!

докринной форме гипоталамического синдрома (вопросы патогенеза

и диагностики): Дисс. ... канд. мед. наук.– Иркутск, 2000. – 139 с.

242. Артамонов В.С., Михайлюта М.А. Применение агонистов до!

фамина для коррекции нарушений менструального цикла при ней!

рообменном эндокринном синдроме // Здоровье женщины. – 2002. –

№ 4. – С. 36!38.

243. Воинова А.М., Ананенко А.А., Казенцева Л.З. и др. Критерии

дифференциальной диагностики наследственных синдромов, сопро!

вождающихся ожирением у детей // Вопросы охраны материнства

и детства. – 1990. – № 11. – С. 30!36.

244. Гречанина О.Я. Нові технології майбутнього // Ультразвуко!

ва перинатальна діагностика. – 1999. – № 11. – С. 4!9.

245. Старкова Н.Т., Дворяшина Н.В. Метаболический синдром ин!

сулинорезистентсности: основная концепция и следствие (обзор) //

Терапевтический архив. – 2004. – № 10. – С. 54!58.

246. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболичес!

кий синдром с позиций эндокринолога: что мы знаем и что уже мо!

жем сделать // Проблемы эндокринологии. – 1999. – № 2. – С. 36!41.

247. Casanueva F., Dieguers C. Neuroendocrine regulation and actions

of leptin // Front. Neuroendocrinol. – 1999. – Vol. 20 (4). – P. 317!363.

248. Mantzoros C. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrine

regulation on food intake // Mol. Psychiatry. – 1999. – Vol. 4. – P. 8!12.

249. Heymsfield S., Greenberg A., Fujiokak et al. Recombinant leptin

for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose!

escalation trial // JAMA. – 1999. – Vol. 282 (16). – P. 1568!1575.

250. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие

метаболического синдрома. Профилактика и лечение. – М.: Мед!

практика, 2002. – 128 с.

300

РОЗДІЛ 5

ОЖИРІННЯ І КАРДІОМЕТАБОЛІЧНИЙ РИЗИК

5.1. Серцево=судинна патологія у хворих з ожирінням

Ожиріння в даний час ідентифікується як значний чин!

ник ризику серцево!судинних захворювань і асоційованих

станів. Проте досить складно і навіть неможливо визначити,

чи відображають захворювання, які виявляють у хворих з

надмірною масою тіла, роль ожиріння як такого, чи вплив

пов’язаних з ним чинників. Незалежно від того, яка роль цьо!

го зв’язку, не викликає сумніву те, що ризик захворюваності

і смертності від різних захворювань у осіб з ожирінням знач!

но збільшений.

Останніми роками до ожиріння прикута пильна увага у

зв’язку з медичною, соціальною і економічною значущістю цієї

проблеми. Серцево!судинна патологія займає провідне місце

серед причин смертності і захворюваності населення. Важ!

ливе значення у виникненні кардіальних і церебральних по!

рушень відіграють такі чинники, як надмірна маса тіла і ожи!

ріння. ВООЗ визначає ожиріння як найбільш гнітючий до

певної міри запущений стан, який загрожує як розвиненим

країнам, так і таким, що розвиваються [1].

Підставою для заклопотаності медичної громадськості слу!

жить положення про те, що ожиріння запускає за типом три!

герного механізму лавину серцево!судинних, запальних, нир!

кових, метаболічних, протромбічних ускладнень, які

формують плацдарм для розвитку таких станів, як АГ, ІХС,

серцева недостатність, раптова смерть, інсульт, ЦД, нирко!

ва недостатність.

301

При вираженому ожирінні відмічається передчасна

смертність, обумовлена несприятливим впливом надмірної

жирової маси на серце і легені. За даними Collaborating Group,

яка проводила порівняльну оцінку головних чинників ризи!

ку і регіональної частоти захворювань, виявилось, що ожи!

ріння сьогодні шостий за значущістю чинник ризику, відпов!

ідальний за захворюваність у всьому світі та вносить свій

значний внесок до несприятливих медичних наслідків [2]. Дра!

матичне підвищення частоти ожиріння можна вважати гло!

бальним феноменом, що асоціюється з акумуляцією ризику

серцево!судинних захворювань. Важливе значення має факт

підвищення маси тіла в пізніші вікові періоди.

Більшість людей мають нормальну масу тіла до 20 років і

зміна ваги починається в пізніші періоди життя. У чоловіків

цей період відповідає 20!30 рокам, тоді як у жінок – на 10!15

років пізніше і особливо після менопаузи. Збільшення маси

тіла в молодому і середньому віці у чоловіків і жінок призво!

дить до достовірного підвищення ризику серцево!судинних

захворювань. Чоловіки і жінки навіть з невеликим збільшен!

ням маси тіла на 5!10 кг мають підвищений ризик ІХС, цук!

рового діабету ІІ типу і гіпертензії, порівняно з особами, у

яких маса тіла збільшилася не більше ніж на 2 кг при по!

рівняно з 18!20!річним віком. У жінок, що не курять, з пере!

вищенням маси тіла на 10 кг, порівняно з 18!річним віком,

вища кардіоваскулярна смертність, ніж у тих, у кого приріст

маси тіла не більше 4 кг при зіставленні з показниками у 18

років [3, 4, 5].

5.2. Ожиріння і артеріальна гіпертензія

Більшість хворих з надмірною масою тіла мають високий

АТ. АГ більш ніж в 6 разів частіше зустрічається у осіб з ожи!

рінням, ніж у худих. Ці дані були отримані ще в 1978 році при

проведенні скринінгового дослідження 1 млн американців [6].

Широкомасштабні дослідження (Second National Health and

302

Nutrition Examination Survey) показали, що серед амери!

канців з надмірною масою тіла у віці 20!75 років в 3 рази більше

хворих з АГ, ніж серед осіб з нормальною масою тіла, більше

того, найбільший ризик серед осіб молодого віку [7].

У одному з найбільших за кількістю залучених осіб, ран!

домизированому контрольованому дослідженні вивчався

вплив ожиріння на розвиток АГ (Hypertension Control

Program). Було встановлено, що 50 % осіб середнього віку з

надмірною масою тіла мають АГ [8]. Проспективне когортное

дослідження різних вікових груп чоловіків встановило, що 2/3

випадків АГ пов’язано з підвищеною масою тіла [9]. За дани!

ми Фремінгемського дослідження, 78 % чоловіків і 65 % жінок

з АГ мають ожиріння. Збільшення маси тіла на кожні 10 фунтів

підвищує АТ на 4,5 мм рт.ст., а збільшення маси тіла на 5 %

провокує розвиток АГ протягом 4 років, причому цей ризик

достатньо високий – 30 % [10].

У дослідженні Intersalt Cross!Sectional Survey виявлено,

що ІМТ корелює з АТ незалежно від вживання з їжею натрію

і калію [11]. У дослідженні Swedish Obesity Study у 44!51% осіб

з ожирінням була виявлена АГ [12]. Передбачається, що кон!

троль маси тіла може елімінувати 48 % АГ з популяції білих

осіб і 28 % АГ з популяції осіб з чорною шкірою [13].

Результати дослідження NHANES III представляють спе!

цифічні показники поширеності високого АТ в групах, що

відрізняються за віком та ІМТ. Серед чоловіків розповсюд!

ження високого АТ прогресивно збільшується з підвищен!

ням ІМТ з 15 % при ІМТ <25 кг/м

до 42 % при ІМТ ³ 30 кг/м

Жінки показали схожі результати: поширеність АГ була

15 % при ІМТ <25 кг/м

і 38 % при ІМТ >30 кг/м

. Тенденція

до вищої частоти АГ у міру підвищення ІМТ була схожою

для білих, осіб чорної раси і мексико!американців обох ста!

тей. Після корекції на вік частота АГ була вищою у осіб чор!

ної раси при будь!якому рівні ІМТ [13].

У Фінляндії проведене тривале, з 1982 по 1997 рік, дослід!

ження співвідношення трендів АТ і ожиріння у нормотензив!

ної та гіпертензивної популяцій [14]. В ході спостереження

303

встановлено, що 85 % випадків АГ визначається у осіб з ІМТ

більше 25 кг/м

. У дослідженні Augsburg Мonica Survey

відмічено, що поширення АГ у осіб середнього віку без ожи!

ріння склало 19 %, а у осіб з ІМТ більше 30 кг/м

частота АГ

збільшувалася до 55 %, незалежно від статі і віку [15].

При оцінці взаємовідношень окружності талії, АТ і рівня

інсуліну в популяції м. Квебек (Канада) встановлений вищий

рівень АТ у осіб з абдомінальним типом ожиріння, порівняно

з особами з периферичним типом розподілу жирової ткани!

ни [16].

Встановлено, що збільшення маси тіла – це потенційний

чинник ризику для подальшого розвитку АГ. Разом з тим, дані,

отримані в різні роки, з використанням неоднорідних попу!

ляцій, не цілком однозначні, хоча зберігається загальна тен!

денція. За даними Фремінгемського дослідження, на кожні 4,5 кг

підвищення маси тіла САТ збільшується на 4,4 мм рт.ст. у

чоловіків і 4,2 мм рт.ст. у жінок [17]. Епідеміологічні дослід!

ження встановили чітку і високу кореляцію між ожирінням і

АГ. Дані дослідження NHANES показали значний і лінійний

взаємозв’язок між ІМТ і САТ, ДАТ і пульсовим тиском в аме!

риканській популяції. На регресивній моделі, скоректованій

на вікові зміни АТ, виявлено підвищення САТ на 1 мм рт.ст.

при збільшенні ІМТ на 1,7 кг/м

у чоловіків і 1,25 кг/м

у жінок,

а також збільшення окружності талії на 4,5 см у чоловіків і 2,5 см

у жінок [18]. У дослідженні Nurses’ Health Study, яке включа!

ло 80000 жінок, встановлено, що збільшення ваги на 5 кг після

18 років асоціюється з 60 % відносним ризиком розвитку АГ,

порівняно з тими жінками, які додали 2 кг і менше. У тих

жінок, у яких маса тіла збільшилася на 10 кг і більше, ризик

підвищується в 2,2 раза [19]. Подібна тенденція спостерігаєть!

ся і в інших популяціях дорослих [20].

304

5.3. Ожиріння і атерогенний потенціал

Ожиріння має високий атерогенний потенціал, про що

свідчить велика частота кардіоваскулярної патології у осіб з

підвищеним ІМТ.

Для встановлення зв’язку між ожирінням і атеросклероз!

ним ураженням коронарних і цереброваскулярних судин

були використані три методичні підходи: 1) дослідження

впливу ожиріння на серцево!судинний ризик; 2) епідеміо!

логічні спостереження, що встановлюють взаємозв’язок між

захворюваністю, смертністю від ІХС і інсульту; 3) патолого!

анатомічні вивчення коронарних судин.

В результаті використання цих методологій отримані нео!

днозначні результати. Ожиріння було могутнім предиктором

розвитку коронарної хвороби серця у близько 2000 чоловіків

середнього віку, у яких індекс маси тіла перевищував 30 кг/м

що було виявлено в результаті 10!18 річних досліджень. [21].

Спостереження за групою молодих північноамериканців про!

тягом 26 років підтвердило значення ожиріння як незалеж!

ного чинника ризику ІХС [22].

Такі проспективні дослідження, як Framingham Study [17],

Honolulu Heart Program [23], Paris Prospective Study [24],

Study of Men Born in 1913 [25], Study of Women in Gothenburg

[26] ідентифікували ожиріння як значний чинник ризику сер!

цево!судинних захворювань і смертності. Фремінгемське

дослідження визначає ожиріння як незалежний чинник ри!

зику ІХС, переважно у жінок, в результаті тривалого періо!

ду спостереження (26 років) [27].

Проспективні епідеміологічні дослідження, проведені ос!

танніми роками, постійно доводять, що надмірна маса тіла і

ожиріння асоціюються з підвищеним ризиком ІХС. Надмірна

маса тіла і ожиріння спричиняють розвиток ІХС як у чоловіків,

так і у жінок [28].

У ряді спостережень було звернено увагу на те, що знач!

ним чинником серцево!судинних захворювань є абдоміналь!

не ожиріння [29, 30], причому абдомінальне ожиріння є

305

істотнішим чинником ризику розвитку ІХС, ніж ожиріння за!

галом, для чоловіків і жінок. Тоді як відносний ризик ІХС, що

асоціюється з ожирінням, зменшується при старінні, абдомі!

нальне ожиріння залишається незалежним предиктором ІХС

у чоловіків всіх вікових груп, включно немолодих.

Дані Nurses’ Health Study показали, що для американок з

ІМТ в межах 27!29 кг/м

відносний ризик розвитку ІХС підви!

щується в 1,8 раза, а при ІМТ більше 29 кг/м

в 3,3 раза вище,

порівняно з жінками з ІМТ менше 21 кг/м

. Збільшення ваги

також підвищує ризик ІХС незалежно від попереднього ІМТ.

Це особливо демонстративно у верхній квантилі, при якій

маса тіла збільшується більш ніж на 20 кг [19].

Зв’язувальною ланкою між підвищенням ІМТ і ризиком

розвитку ІХС є дисліпідемія. Встановлена позитивна коре!

ляція між ІМТ і рівнем тригліцеридів. Проте негативна коре!

ляція між холестерином ЛПВЩ і ІМТ може бути навіть важ!

ливішою, оскільки холестерин ЛПВЩ має важливіше

антиатерогенне значення, ніж підвищений рівень тригліце!

ридів. Встановлено, що у міру того, як ІМТ перевищує 21 кг/м

прогресивно розвивається дисліпідемія із збільшенням про!

атерогенных ЛПНЩ, що призводить до підвищення ризику

ІХС в 3!6 разів [31, 32].

За нашими даними, у здорових осіб рівень холестерину

ЛПНЩ склав (2,85±0,17) ммоль/л, у хворих гіпертонічною

хворобою з нормальним ІМТ – (3,44±0,14) ммоль/л, з пере!

дожирінням – (3,67±0,17) ммоль/л, з ожирінням I, II, III сту!

пенів, відповідно, (3,77±0,22) ммоль/л, (4,02±0,21) ммоль/л,

(4,1±0,04) ммоль/л [33]. У здорових осіб рівень холестерину

ЛПВЩ склав (1,73±0,11) ммоль/л, у хворих гіпертонічною

хворобою з нормальною масою тіла – (1,05±0,14) ммоль/л, з

передожирінням – (1,09±0,9) ммоль/л, з ожирінням I, II, III

ступенів відповідно (1,09±0,13) ммоль/л, (1,03±0,13) ммоль/л,

(0,84±0,47) ммоль/л. Рівень тригліцеридів у хворих з гіпер!

тонічною хворобою мав тенденцію до збільшення у міру зрос!

тання ІМТ. Нами встановлено, що у хворих гіпертонічною хво!

робою є атерогенна спрямованість дисліпідемії, яка

посилюється при супутньому ожирінні.

306

Вплив ожиріння на смертність відомий вже більше 2000

років. Гіппократ писав: «... раптова смерть частіше зустрі!

чається у повних, ніж у струнких». Смертність асоціюється з

надмірною масою тіла, збільшується відповідно до ступеня

ожиріння. В основному ці спостереження були зроблені в ре!

зультаті епідеміологічного дослідження.

У дослідженні Nurses’ Health Study встановлено, що ризик

смерті прогресивно зростає у жінок з ІМТ понад 29 кг/м

Смертність була найнижчою серед жінок, чия маса тіла на 15 %

була меншою за середню для жінок аналогічного віку або се!

ред тих, чия маса тіла була стабільною з молодих років [19].

Взаємозв’язок між ожирінням і ризиком смерті від серцево!

судинних захворювань був підтверджений дослідженням

8373 фінських жінок віком від 30 до 59 років, яке тривало впро!

довж 15 років [34]. Це дослідження виявило, що кожне

збільшення маси тіла на 1 кг підвищує ризик коронарної

смерті на 1!1,5 %. Частково ці дані пояснюються зв’язком між

масою тіла і рівнем АТ.

Це епідеміологічне дослідження було продовжено і вклю!

чало до 2005 року результати спостережень за 47212 фінськи!

ми чоловіками і жінками середнього віку [35]. Проспективні

епідеміологічні дослідження показали, що серцево!судинна і

загальна смертність зростає у міру збільшення частоти над!

мірної маси тіла і ожиріння, які передбачають ризик серце!

во!судинної смертності як у чоловіків, так і у жінок.

За даними D.B. Allison і співавт. (1999), у США щорічно від

280000 до 325000 смертей мають причинний зв’язок з ожирін!

ням, причому більш ніж 80 % цих смертей припадає на людей з

ІМТ понад 30 кг/м

[36]. Асоціація надмірної маси тіла, ожирін!

ня із серцево!судинною і загальною смертністю спостерігаєть!

ся у всіх етнічних групах, хоча в США відносний ризик був

вищий у білих осіб, порівняно з афроамериканцями.

У дослідженні, проведеному впродовж 14 років серед 620116

чоловіків і 262019 жінок, які були здорові і не курили, встанов!

лено, що в обох групах ІМТ асоціювався з підвищеною часто!

тою смерті від всіх причин, зокрема від серцево!судинних зах!

307

ворювань [37]. Вплив надмірної маси тіла на смертність був

більш виражений у осіб молодого віку, порівняно з немолоди!

ми. Дослідження Aerobics Center Longitudinal Study включа!

ло 25714 чоловіки, тривалість спостереження – 1!10 років [38].

Була виявлена вища смертність від всіх причин і серцево!су!

динних захворювань, зокрема, у осіб з ІМТ більше 30 кг/м

найнижча – у осіб з ІМТ в діапазоні 18,5!24,9 кг/м

У численнішому дослідженні (457785 чоловіків і 588369

жінок) впродовж 14 років спостереження найнижча частота

смертності у чоловіків була в групі з ІМТ 23,5!24,9 кг/м

, у

жінок – 22,0!23,4 кг/м

. Серед осіб з ІМТ більш ніж 40 кг/м

відносний ризик смерті був в 2,6 раза вищий у чоловіків і 2,0

раза вищий для жінок, порівняно з тими, у кого ІМТ був між

23,5 і 24,9 кг/м

. Чоловіки і жінки негроїдної раси мали ниж!

чий ризик, ніж відповідні категорії білошкірих [39].

У назві своєї статті, опублікованої в 2005 році, автори став!

лять питання: чи є ожиріння чинником ризику смертності при

проведенні операції аорто!коронарного шунтування? При

аналізі фактичного матеріалу автори роблять висновок про

те, що маса тіла не є істотним чинником ризику, проте в

підгрупах найнижча смертність виявлена серед хворих з

підвищеною масою тіла і передожирінням, порівняно з хво!

рими з ожирінням і зниженою масою тіла [40].

У проспективному дослідженні, проведеному в Європі, от!

римані дані, які свідчать про те, що наявність метаболічного

синдрому і ожиріння як одного з його компонентів, передба!

чає підвищену смертність від серцево!судинних захворювань,

причому ці ефекти підвищуються, якщо ожиріння вияв!

ляється вже у молодому віці, що значно підвищує ризик

смерті в старшому віці [41].

Дослідження Asia!Pacific Cohort Collaboration Study

охоплювало більше 300000 дорослих і тривало майже 7

років. Було встановлено, що зміна на одну одиницю ІМТ дає

різницю в 9 % у частоті ІХС і 8 % у смертності, обумовленій

АГ і ішемічними інсультами [2]. Хоча в цьому дослідженні

встановлений чіткий зв’язок між ожирінням і смертністю від

308

АГ, проте виявлений більш виражений вплив ІМТ на час!

тоту ішемічного, порівняно з геморагічним інсультом. Ці ре!

зультати знайшли підтвердження у великому проспектив!

ному когортному дослідженні жінок. ІМТ виявився сильним

чинником ризику ішемічного інсульту, але не геморагічного.

На ці взаємозв’язки впливали АГ, цукровий діабет і підви!

щений рівень холестерину [42]. У Honolulu Heart Program і

Фремінгемському дослідженні виявлено, що кількість

пацієнтів, госпіталізованих з ішемічним інсультом,

збільшується на 10!30 % при підвищенні ІМТ на 3 кг/м

[43].

Спроби за допомогою анатомічних досліджень встановити

взаємозв’язки між ожирінням та ІХС привели до неоднознач!

них результатів. Bogalusa Heart Study з проведенням аутопсії

підтвердило, що ожиріння підвищує ризик коронарного ате!

росклерозу [44]. Контрастом служать деякі патологоана!

томічні дослідження, в яких не виявлена різниця в частоті

коронарної хвороби серця у чоловіків і жінок на підставі

індексів, що документують ожиріння. Більше того, у ряді дос!

ліджень з використанням коронарографії не встановлено

зв’язків між ожирінням і коронарним атеросклерозом. Інтер!

претація таких дещо несподіваних даних знаходить своє ло!

гічне пояснення відповідно до гіпотези S. Glagov і пізніше про!

ведених досліджень з використанням епікардіальної або

внутрішньосудинної ультразвукової техніки [45, 46, 47]. Згідно

з цим спостереженням, ранньою відповіддю на розвиток ко!

ронарного атеросклерозу є компенсаторне розширення або

позитивне ремоделювання судини до тих пір, поки площа сте!

нозу не досягне 40 %. З подальшим збільшенням кількості ате!

росклеротичних бляшок компенсаторне судинне ремоделю!

вання припиняється і відбувається зменшення просвіту

судини. Використовуючи інтракоронарну ультразвукову си!

стему група дослідників в клініці Мейо провела вивчення ви!

раженості коронарного атеросклерозу і судинного ремоделю!

вання у пацієнтів з проксимальними коронарними артеріями

більше 2,0 мм в діаметрі, які не мають більше ніж 30 % стено!

зу за даними катетеризації [48]. Пацієнти були поділені на 3

309

групи: 1 група – ІМТ £ 25; 2 група – ІМТ між 25 і 30; 3 група –

ІМТ > 30 кг/м

. Проведене внутрішньокоронарне ультразву!

кове дослідження показало, що ожиріння незалежно асоці!

юється з коронарним атеросклерозом у людей з ангіографіч!

но нормальними судинами або помірно вираженим

коронарним атеросклерозом.

Наявність ожиріння зменшує тривалість життя людини.

Ще в 1760 році Malcolm Fleming зробив прозорливе спосте!

реження «огрядність, особливо надзвичайно виражена, може

викликати хворобу, оскільки перешкоджає нормальному

здійсненню життєвих функцій і таким чином скорочує жит!

тя, вистилаючи шлях небезпечними ускладненнями». Було

проведено ряд досліджень, як правило, епідеміологічних, в

яких на основі статистичних прийомів була розрахована май!

бутнє зменшення років життя людини з урахуванням над!

мірної маси тіла.

Використовуючи дані Фремінгемського дослідження,

A. Peeters і et al. визначили, що жінки, які не курять з ІМТ

>25 кг/м

після 40 років втрачають 3,3 року життя, а чоло!

віки, які не курять, втрачають 3,1 року, порівняно з особа!

ми, що мають нормальну масу тіла [49]. Якщо ІМТ > 30 кг/м

жінки що не курять втрачають 7,1 року, а чоловіки, що не

курять, – 5,8. Отримані кількісні критерії скорочення три!

валості життя у зв’язку з ожирінням значно відрізняються

від таких показників, як стать, етнічна належність.

K.R. Fontaine і співавт. на підставі результатів дослідження

Third Health and Nutrition Examination Survey розрахува!

ли, що оптимальний ІМТ для довгожителів 23!25 кг/м

для

білих і 23!30 кг/м

для чорних [50]. При ІМТ більше 45 кг/м

втрата життя складає 13 років для білих чоловіків і 8 років

для білих жінок. Ефект втрати років життя для чорних жінок

був значно меншим. Передбачається важливість етнічних

відмінностей в маніфестуючому впливі ожиріння на здоров’я.

310

5.4. Ожиріння і цукровий діабет

Частими супутниками ожиріння є такі метаболічні пору!

шення, як цукровий діабет і дисліпідемія, які виконують роль

провідних чинників ризику серцево!судинних захворювань.

За принципом синергізму ці стани підвищують смертність,

скорочують тривалість життя, тому цілком виправданим слід

вважати появу терміну «кардіометаболічний синдром».

Результати Фремінгемського дослідження, яке має

50!річну історію і триває в даний час, показали роль чинників

ризику як незмінних (вік і стать), так і змінних (дисліпідемія,

куріння, підвищений АТ), в прогнозі розвитку ІХС. Докладні!

ший аналіз отриманих даних був зроблений останніми рока!

ми. Незважаючи на деякі незначні відмінності показників, ре!

зультати доводять, що великий внесок до «кінцевих точок»

серцево!судинних ускладнень вносять компоненти метабо!

лічного синдрому [51]. Як у розвинених, так і в країнах, що

розвиваються, ожиріння асоціюється з виникненням інсулі!

норезистентності, толерантності до глюкози і цукрового діа!

бету.

Чинником, який погіршує прогноз серцево!судинних зах!

ворювань, визнаний ЦД ІІ типу. Цукровий діабет має чітку і

сильну асоціацію з надмірною масою тіла у всіх етнічних гру!

пах як у чоловіків, так і жінок. Ризик ЦД підвищується за!

лежно від ступеня і тривалості ожиріння.

У дослідженні Nurses’ Health Study встановлено, що ризик

цукрового діабету найнижчий у осіб з ІМТ менше 22 кг/м

Відповідно, з підвищенням ІМТ у чоловіків і жінок

збільшується ризик розвитку цукрового діабету. У випадках

наявності ІМТ 35 кг/м

відносний ризик зростає в 400 разів

або на 4000 %. При ІМТ понад 35 кг/м

ризик розвитку ЦД

підвищується до 60,9 раза або на 6000 % після корекції такого

показника, як вік [52].

Подібна сувора лінійна залежність виявлена у чоловіків в

дослідженні Health Professionals Follow!Up Study [53]. Най!

менший ризик ЦД відмічається у чоловіків, що мають ІМТ

311

менше 24 кг/м

. Ці показники дещо вищі, ніж для жінок у ви!

щезгаданому дослідженні.

Збільшення маси тіла також є ризиком ЦД і часто передує

клінічним проявам захворювання. Близько 65 % випадків ЦД

«зобов’язані» своєю появою наявності надмірної маси тіла.

Надбавка маси тіла на 20 кг при зіставленні з початковим по!

казником в 18 років супроводжується зростанням ризику ЦД

в 15 разів, тоді як втрата ваги на 20 кг знижує ризик практич!

но до нуля [53].

При тривалому спостереженні також відмічена чітка і ви!

ражена кореляція між тривалістю ожиріння і зміною рівня

глюкози крові при підвищенні тесту толерантності до глюко!

зи. Якщо ожиріння спостерігається менше 10 років, рівень

глюкози не змінюється. При значній тривалості ожиріння (від

10 до 45 років) відмічається приблизно лінійна залежність

підвищення рівня глюкози в крові після перорального наван!

таження глюкозою.

Взаємозв’язок між ожирінням і цукровим діабетом ІІ типу

настільки близький, що E.A.H. Sims et al., вивчаючи в 1972 році

ендокринні і метаболічні ефекти ожиріння у чоловіків, за!

пропонували термін «diabesity», об’єднавши два терміни

«diabetes» і «obesity». Ці автори показали, що у молодих чо!

ловіків, які не мають сімейного анамнезу ЦД, проте в резуль!

таті переїдання впродовж 6 місяців досягали ІМТ більше

28,0 кг/м

, визначалися оборотний підвищений рівень інсу!

ліну, глюкози, тригліцеридів і порушення толерантності до

глюкози [54].

Цей термін повторили P. Zimmet et al., визначаючи мета!

болічний синдром як асоційований стан епідемії ожиріння і

ЦД [55]. Дослідження останніх років підтверджують це поло!

ження і раніше отримані спостереження. J.Stevens і et al. у

своїй роботі оцінювали чутливість і специфічність антропо!

метричних даних для прогнозу розвитку ЦД [56]. В ході спос!

тереження вони показали, що приблизно 90 % осіб, у яких

розвинувся ЦД ІІ типу, мали ІМТ більше 23 кг/м

і ризик зах!

ворювання підвищується, якщо надбавка маси тіла відбула!

312

ся в молодшому віці, особливо в дитинстві; у осіб з сімейним

анамнезом ЦД; за наявності абдомінального ожиріння; у осіб,

чиї матері мали гестаційний ЦД.

Судинні ускладнення, включні погіршення скоротливої

здатності міокарда і проліферативні зміни, є найбільш важ!

ливими ускладненнями, що асоціюються з ЦД. Істотний вне!

сок в цей процес, можливо, робить хронічна гіперглікемія.

Проте точні механізми, відповідальні за судинну дисфункцію,

що індукується гіперглікемією, залишаються не до кінця вив!

ченими.

У зв’язку з важливою роллю аденілциклазної системи в

модуляції різних судинних функцій, включно проліферацію

клітин, судинний тонус і реактивність, можна припустити, що

порушення сигнальних механізмів цієї системи відповідаль!

не за судинні ускладнення ЦД. Аденілциклазна система пред!

ставлена трьома компонентами: рецепторним; каталітичним;

стимулювальними і інгібувальними гуаніннуклеотидними, ре!

гуляторними протеїнами. Go!протеїни гетеротриметричні і

складаються з a, b і g субодиниць. Три різні форми Gia: Gia!1,

Gia!2, Gia!3 кодуються різними генами. Всі три форми Gia

беруть участь в інгібуванні аденілциклазної системи і акти!

вації передсердних К+ каналів [57]. Порушення в експресії

G!протеїнів і регуляції аденілциклазної системи були вияв!

лені при таких різних патофізіологічних станах, як серцева

недостатність і АГ. У мишей з дефіцитом Gia!2 виявлений

фенотип інсулінорезистентності [58].

У експериментальному дослідженні вивчали вплив гіпер!

глікемії на експресію G!протеїну в гладком’язових клітинах і

інтактній аорті щурів, у яких моделювали ЦД, виходячи з

відомого положення, що гіперглікемія є основною причиною

серцево!судинних ускладнень при ЦД [59]. Дизайн дослід!

ження полягав в дії глюкозою різної концентрації тривалістю

від 24 до 96 годин і вимірюванні рівня G!протеїну за допомо!

гою використання специфічних антитіл. Для оцінки функції

G!протеїну оцінювали активність аденілциклази в умовах

блокування або стимуляції агоністами. Було встановлено, що

313

рівні Gia!2 і Gia!3 протеїнів в мембранах гладком’язових

клітин і аорти під впливом глюкози впродовж 3 або 4 днів були

значно знижені порівняно з контролем. На додаток до цього,

рецептор!залежна і рецептор!незалежна функції Gia про!

теїнів були пригнічувані в гіперглікемічних клітинах порівня!

но з контролем, що було продемонстровано шляхом інгібу!

вання аденілциклазної активності, обумовленої фосколіном,

у відповідь на низьку концентрацію ангітензину II, оксотре!

морину або С!АNP4 (аналога передсердного натрійуретич!

ного пептиду). З іншого боку, стимулюючі ефекти глюкагону,

ізопротеренолу на аденілциклазну активність були значно

нижчі в гіперглікемічних клітинах, порівняно з контролем, тоді

як базальна аденілциклазна активність була також значно

нижчою в гіперглікемічних клітинах. Ці результати вказу!

ють, що знижені рівні і активність Gia протеїнів і аденілцик!

лазних сигнальних механізмів, обумовлені гіперглікемією,

можуть бути важливими чинниками, що визначають серце!

во!судинні ускладнення, що асоціюються з ЦД [59].

5.5. Абдомінальне ожиріння як агресивний

метаболічний чинник

При аналізі даних, представлених в науковій літературі,

привертає увагу певна закономірність. Загальні показники

ожиріння, які визначають відповідно до кількісних ІМТ за

класифікацією ВООЗ, мають достатньо чітку асоціацію з роз!

витком кардіальної патології. Ожиріння провокує прискорен!

ня розвитку чинників, які підсумовують серцево!судинний

ризик в цілому. Проте в недавно опублікованому систематич!

ному огляді представлений сумнів щодо такого твердження

[60]. На підставі мета!аналізу когортних досліджень автори

роблять висновок, що у осіб з надмірною масою тіла і помірним

ожирінням загальна і серцево!судинна смертність нижча, по!

рівняно з особами з нормальною масою тіла. У даному дослід!

женні також не було виявлено асоціації між ІМТ і ризиком

314

повторного інфаркту або реваскуляризації. Пояснити такі су!

перечності даних можна тим, що багато методологічних про!

блем і відмінностей, які виникають в процесі дослідження, обу!

мовлено використанням ІМТ як маркера ризику. ІМТ оцінює

ожиріння переважно периферичного типу. Метаболічно ак!

тивнішою є вісцеральна жирова тканина, і саме вісцеральне

ожиріння частіше поєднується з таким станом, як АГ, ЦД ІІ

типу, дисліпідемія, тромбогеморагічна готовність. Саме така

комбінація є фатальною для ранньої серцево!судинної смерті.

Ключовим моментом формування цього синдрому є вісце!

ральне ожиріння або абдомінальний тип ожиріння, який, ра!

зом з гіпертензією, гіпертригліцеридемією, толерантністю до

глюкози, за образним висловом N.M. Kaplan, відомий як

«смертельний квартет» [61].

У класичному Фремінгемському дослідженні зроблені

важливі в прогностичному плані спостереження, які достат!

ньо часто цитують в наукових публікаціях. Вельми примітно,

що на підставі тривалих проспективних досліджень сформо!

ваний висновок про взаємозв’язок типу розподілу жиру з

метаболічними чинниками ризику.

За даними епідеміологічних і клінічних спостережень вста!

новлено, що вісцеральне (абдомінальне) ожиріння, порівня!

но з периферичним, має могутніший ушкоджувальний ефект.

Домінуюча роль абдомінального ожиріння пояснюється його

більш вираженою «патогенністю», при цьому ожиріння вис!

тупає не тільки як самостійний агресивний чинник, а часто

пов’язане з іншими компонентами метаболічного синдрому –

інсулінорезистентністю, гіперінсулінемією, мікроальбуміну!

рією, атерогенною дисліпопротеїдемією, що призводить до

накопичення порушень, які є основою формування патологі!

чних станів.

Більшість дослідників виявили більшу поширеність АГ у

хворих з вісцеральним типом ожиріння, ніж очікувалося на

підставі підвищення індексу маси тіла [62, 63]. У епідеміоло!

гічному дослідженні більш ніж 14000 американців білої і аф!

риканської рас у віці від 45 до 65 років виявлено, що поши!

315

реність АГ підвищувалася рівномірно із збільшенням ІМТ і

рівнем глюкози натще [64]. Проте вищі кореляції з кардіаль!

ними чинниками виявлені для абдомінального типу ожирін!

ня, ніж перевищення нормальних показників ІМТ [21, 22, 23].

Більше того, нормотензивні родичі хворих на АГ мали висо!

ку частоту вісцерального ожиріння, що може передувати інсу!

лінорезистентності [65, 66].

Висловлюється достатньо категорична точка зору, що саме

абдомінальне ожиріння відповідальне за підвищений ризик і

прогрес атеросклерозу, а периферичне ожиріння, яке виз!

начають за загальними показниками (маса тіла, ІМТ), не має

істотного діагностичного і прогностичного значення. Це твер!

дження базується на ряді досліджень, які враховували взає!

мозв’язок абдомінального ожиріння і клінічних проявів ате!

росклерозу, а також розглядали можливі загальні механізми

цієї асоціації.

Ожиріння, яке локалізується переважно у верхній частині

тулуба (андроїдне, абдомінальне або вісцеральне), частіше,

ніж накопичення жиру в нижній частині (гіноїдне або пери!

феричне) поєднується з серцево!судинною захворюваністю і

смертністю, частіше супроводжується толерантністю до глю!

кози, цукровим діабетом і дисліпідемією [67].

У проспективному дослідженні 744 здорових чоловіків у

віці 42!65 років встановлений кореляційний зв’язок між при!

ростом товщини комплексу інтима!медіа сонної артерії і

співвідношенням талія/стегна [68]. Так, у осіб із співвідношен!

ням талія/стегна менше 0,91 впродовж 4 років спостережен!

ня приріст товщини комплексу медіа!інтима склав 0,230 мм,

при співвідношенні 0,91!0,96, відповідно, 0,255 мм, і більше

0,96 відповідно 0,281 мм. Ці показники можуть свідчити про

те, що абдомінальне ожиріння є предиктором прогресу ате!

росклерозу і підвищеного ризику гострих коронарних подій.

Одне з найчисленніших досліджень типу випадок!контроль

вивчало у 27000 осіб різних етнічних груп з 52 країн потен!

ційно модифіковані чинники, що асоціюються з інфарктом міо!

карда. При зіставленні частоти інфаркту міокарда залежно

316

від характеру ожиріння була виявлена високодостовірна ко!

реляція між випадками інфаркту міокарда і співвідношенням

талія/стегна, тобто цей показник має більшу прогностичну

цінність, ніж окружність талії і ІМТ. Тому, на думку авторів,

раніше запропонований критерій співвідношення талія/стег!

на повинен використовуватися з метою оцінки ризику інфар!

кту міокарда, незважаючи на те, що в клінічній практиці знач!

но простіше вимірювати талію [69].

Одним з патогенетичних чинників розвитку коронарного

атеросклерозу є дисліпідемія. Ризик атеросклерозу значно

вищий у осіб з гіперхолестеринемією, гіпертригліцеридемією,

підвищенням ХС ЛПНЩ і зниженням ХС ЛПВЩ. Індикатором

вмісту ліпопротеїдів низької щільності може служити аполі!

попротеїд b (апоb). У франко!канадському дослідженні вста!

новлено, що для порушення обміну ліпідів істотне значення має

тип розподілу жирової тканини. Біла жирова тканина секре!

тує такі важливі регулятори обміну ліпопротеїдів, як ліпо!

протеїдліпаза, аполіпопротеїд Е, холестерил!естертрансфор!

муючий протеїн. Встановлено, що ожиріння сприяє прогресу

коронарного атеросклерозу, оскільки рівень тригліцеридів,

ХС ЛПНЩ підвищений навіть у здорових осіб незалежно від

статі і віку, при цьому на рівень ліпідів і ліпопротеїдів в крові

більше впливав такий показник, як абдомінальний тип розпо!

ділу жиру, ніж ожиріння в цілому [70, 71].

Два показники – окружність талії і співвідношення та!

лія/стегна визначають варіанти рівня тригліцеридів і ХС

ЛПВЩ [72]. Була виявлена також позитивна кореляція між

рівнем тригліцеридів і маркерами центрального ожиріння,

тоді як для ХС ЛПВЩ ця кореляція виявилася негативною.

Ці дані мають важливе значення, оскільки встановлений ан!

тиатерогений вплив ЛПВЩ, у зв’язку з тим, що компоненти

інгібують активацію тромбоцитів, експресію молекулами

адгезії ендотеліальних клітин, мають антиоксидантні влас!

тивості. Ці механізми сприяють протизапальним і протит!

ромботичним ефектам, що визначає протекторний вплив

ЛПВЩ при ІХС [73].

317

В даний час зниження ХС ЛПВЩ розглядається як чинник

підвищеного атерогенного ризику. Механізми прямого ате!

рогенного ефекту зниженого рівня ХС ЛПВЩ полягають в

зменшенні зворотного транспорту холестерину, підвищенні

агрегації тромбоцитів, збільшенні окислення ЛПНЩ, запаль!

ному процесі в артеріях. Доказом служать результати дослі!

дження чоловіків і жінок як з асимптоматичним станом, так і

клінічними ознаками ІХС: чим нижчий рівень ЛПВЩ, тим

більший ризик інфаркту міокарда [74].

Базуючись на результатах дослідження, J.P. Despres і

співавт. запропонували визначення концентрації тригліце!

ридів, ХС ЛПВЩ, окружності талії, рівня інсуліну натще для

ідентифікації осіб з високим ризиком ІХС [75].

Епідеміологічні дослідження показали, що така комбінація,

як рівень тригліцеридів плазми вище 2 ммоль/л (180 мг/дл) і

ХС ЛПВЩ нижче 1 ммоль/л (40 мг/дл) передбачає високий

ризик серцево!судинних захворювань, особливо, якщо

співвідношення холестерин/ХС ЛПВЩ більше 5. Враховую!

чи ці дані, цілком логічно, що такий показник, як ХС ЛПВЩ

включений в перелік чинників ризику ІХС.

Відповідно до даних АТР III (2001) до основних чинників

розвитку ІХС належать: куріння, АГ, гіпохолестерин

ЛПВЩ (40 мг/дл або <1 ммоль/л), наявність в сімейному

анамнезі випадків раннього розвитку ІХС, вік (чоловіки

старше 45 років, жінки старше 55 років). Однією з причин

гіпохолестерину ЛПВЩ є надмірна маса тіла, ожиріння,

гіподинамія.

Безперечний інтерес представляють зведені дані, що підсу!

мовують ризик кардіальної патології і ЦД залежно від маси

тіла людини і окружності талії (табл. 5.1.).

З іншого боку, периферичне ожиріння, як не парадоксаль!

но це звучить, має антиатерогенну дію. Отримані достатньо

переконливі докази, які підтверджують це положення. Ви!

користовуючи кальцифікацію аорти як маркер атеросклеро!

зу, було проведено тривале (7,7 року) спостереження 316

жінок 50!76 років [77].

318

Проспективний аналіз дозволив встановити різну інтен!

сивність ураження аорти при зіставленні даних жінок з ожи!

рінням і з нормальною масою тіла. У підгрупі жінок з різним

типом ожиріння виявлена певна закономірність. Інтен!

сивність ураження аорти в 2,4 раза була вищою у жінок з аб!

домінальним ожирінням, порівняно з контрольною групою,

при загальному ожирінні цей процес був в 2 рази меншим.

Примітно, що у осіб з периферичним ожирінням ураження

аорти було менш виражене, ніж у жінок з нормальною масою

тіла.

Аналогічна тенденція відзначається при порівняльному

аналізі ліпідного профілю у осіб з різним типом розподілу

жирової тканини. Як правило, вираженість атерогенних чин!

ників корелює з порушеннями вуглеводного обміну. Встанов!

лена прямо пропорційна залежність між концентрацією три!

гліцеридів в крові і масою вісцеральної жирової тканини і

обернено пропорційна залежність – з масою підшкірного

жиру. Рівень тригліцеридів в крові обстежуваних осіб харак!

теризувався максимальним значенням у осіб з абдоміналь!

ним ожирінням, мінімальним – у осіб з периферичним ожи!

рінням. Кількісні показники тригліцеридів зайняли проміжне

місце між двома попередніми групами у осіб з нормальною

Таблиця 5.1

Ризик розвитку серцево=судинних захворювань, гіпертензії та цукро=

вого діабету залежно від критеріїв надмірної маси тіла і ожиріння [76]

 



d

d 

! 

! 

    ± ±

   ± ±

     

,     

,,      

 ,,, 



t

 



 



319

масою тіла. При центральному ожирінні виявлена гіперглі!

кемія, при периферичному – рівень глюкози крові був нор!

мальним [78].

Інтерпретація отриманих даних можлива, виходячи з

припущення, що підшкірні адипоцити виробляють чинники,

які мають антисклеротичні властивості. Таким чинником є

адипонектин, який не тільки гальмує розвиток атеросклеро!

зу, але і має антидіабетичну і протизапальну дію. Продукція

адипонектину зменшена при ожирінні паралельно із знижен!

ням чутливості до інсуліну в період прогресу цукрового діа!

бету, що було показано в експерименті на мавпах [79]. Ади!

понектин виробляється периферичними адипоцитами.

Можливо, при збільшенні маси підшкірного жиру посилено

продукується цей гормон і чинить захисний ефект, направ!

лений на гальмування атеросклерозу. Ця гіпотеза знайшла

підтвердження як в експериментальних, так і клінічних спо!

стереженнях.

5.6. Механізми формування метаболічної дисфункції

при ожирінні

У механізмах формування метаболічної дисфункції при

ожирінні беруть участь складні взаємозв’язані системи, які

продукують біологічно активні речовини.

Адипонектин – це унікальний протеїн, який специфічно

продукується жировою тканиною. Встановлено, що при

ожирінні виявляється парадоксально низький рівень адипо!

нектину [80]. На відміну від інших гормонів, які продукуються

жировою тканиною, адипонектин, циркулюючи в достатньо

високій концентрації в кровотоку, має негативну кореляцію з

інсулінорезистентністю, ЦД ІІ типу і серцево!судинними зах!

ворюваннями [81, 82, 83, 84].

Останніми роками висловлюється гіпотеза, що адипонек!

тин виступає як біомаркер метаболічного синдрому, більше

того, є сполучною ланкою між ожирінням і серцево!судинни!

320

ми захворюваннями [85]. Механізми протекторної дії адипо!

нектину не до кінця встановлені, проте накопичено достат!

ньо багато фактів, які пояснюють, яким чином адипонектин

втручається в патогенетичний каскад атерогенезу. Важливу

роль в цьому процесі відіграють протизапальні властивості

адипонектину [86]. Гіпоадипонектинемія корелює з проза!

пальними медіаторами атерогенезу, а саме пригнічує ендо!

теліальний синтез ІЛ!8 [87]. Адипонектин може безпосеред!

ньо втручатися в патофізіологічні процеси атерогенезу або

тромбозу, що відбуваються локально в судинній стінці. Ади!

понектин інгібує експресію молекул адгезії клітинами ендоте!

лію і втручається у взаємини моноцити!макрофаги шляхом

пригнічення експресії рецепторів класу А в макрофагах, тим

самим перешкоджає їх перетворенню на пінисті клітини [88, 89].

In vitro адипонектин пригнічує сигнальний шлях ендоте!

ліального нуклеарного чинника (NF!КВ), який відповідає за

ефекти ФНП!a та інші цитокіни [90]. Адипонектин залуче!

ний в регуляцію ендотеліальної функції шляхом підвищення

продукції оксиду азоту, зменшення проліферації гладком’я!

зових клітин, супресії апоптозу і ангіогенезу [91, 92].

За даними K.C. Tan, А. Xu, M.C. Law et al. гіпоадипонекти!

немія корелює з погіршенням ендотелійзалежної вазодила!

тації [93]. Є дані про те, що адипонектин діє як ендогенний ан!

титромботичний чинник, що підтверджується встановленим

in vivo взаємозв’язком між дефіцитом адипонектину і поси!

леним тромбоутворенням [94].

Переконливі докази взаємозв’язку плазмового рівня ади!

понектину і гострого коронарного синдрому приведені в дос!

лідженні R. Wolk et al. [95]. 439 пацієнтів з клініки Мейо,

(США), яким була проведена коронарна ангіографія, були

поділені на дві підгрупи: без гострого коронарного синдрому

(n=331) і з гострим коронарним синдромом (n=168). Викорис!

тання множинного регресійного аналізу показало, що висо!

кий рівень адипонектину незалежно асоціюється з низьким

ризиком гострого коронарного синдрому. Найнижча частота

гострого коронарного синдрому виявлена при рівні адипонек!

321

тину менше 5,5 Mg/ml. В протилежність цим даним, високий

ІМТ, С!реактивний протеїн асоціювалися з високим ризиком

гострого коронарного синдрому.

Таким чином, адипонектин впливає на метаболізм глюко!

зи і ліпідів, запалення, ендотеліальну функцію і тромбогенез,

тому є всі підстави стверджувати, що адипонектин відіграє

важливу роль трансформації ожиріння в патогенетичні лан!

ки серцево!судинної патології, включно ранні біологічні фун!

кціональні зміни, структурні порушення, преклінічні стани і

маніфестацію захворювання, фатальні і нефатальні усклад!

нення.

Безперечно, те, що при різних типах ожиріння є відмінності

метаболічного профілю, що і визначає характер функціону!

вання жирових депо не тільки як запасів енергії, але і як дже!

рел продукції біоактивних речовин з паракринними, авто!

кринними властивостями. Таким чином, жирова тканина як

ендокринний орган бере участь в патогенезі серцево!судин!

них захворювань та їх ускладнень.

Ожиріння і цукровий діабет є компонентами кластера ате!

рогенних чинників, які включають інсулінорезистентність,

гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, підвищення

ХС ЛПНЩ, тим самим провокуючи генетичну схильність до

атеросклерозу. Всі ці чинники спільно з підвищеними вимо!

гами, які ожиріння пред’являє до серця для забезпечення до!

ставки крові до периферичних органів, пояснюють збільше!

ну частоту серцево!судинних захворювань у осіб з ожирінням.

Механізм цього взаємозв’язку пояснюється тим, що на!

явність надмірної кількості вісцерального жиру є передумо!

вою підвищення продукції вільних жирних кислот, оскільки

абдомінальні вісцеральні клітини резистентні до антиліполі!

тичного ефекту інсуліну, що знижує утилізацію глюкози в

печінці, підвищує глюкогенез і, як наслідок, посилюється сек!

реція інсуліну підшлунковою залозою. Стійка гіперінсуліне!

мія, у поєднанні з толерантністю до глюкози і периферична

інсулінорезистентність, у свою чергу, знижують Вміст

ХС ЛПВЩ і підвищують вміст ХС ЛПНЩ, а також створюють

322

передумови для розвитку ЦД ІІ типу. Збільшується рівень

субстратів, необхідних для синтезу тригліцеридів. Разом з

гіпертригліцеридемією, формується атерогенна спрямо!

ваність дисліпідемії. Гіперінсулінемія, викликаючи актива!

цію симпатоадреналової системи, затримку натрію, гіпер!

трофію судинної стінки, з паралельним погіршенням

вазодилатації, обумовленим периферичною інсулінорезис!

тентністю, створює патофізіологічний фон для розвитку АГ

(рис. 5.2.).

Важливою ланкою формування АГ при ожирінні є гіперак!

тивація симпатоадреналової системи, яка регулює енерге!

тичний гомеостаз організму шляхом впливу на ліполіз або

ліпогенез залежно від розподілу внутрішньоклітинного каль!

цію. При ожирінні пригнічується активність гормонозалеж!

ної ліпази, яка регулюється адренергічними рецепторами. У

вісцеральних адипоцитах відмічено переважання b!адрено!

рецепторів над a

!адренорецепторами, які володіють про!



Рис. 5.2.

Механізм впливу абдомінального ожиріння на розвиток АГ, ЦД,

дисліпідемії (N.M. Kaplan, 1998) [96].

²²

323

тилежним ефектом на ліполіз: b!адренорецептори його ак!

тивують a

!адренорецептори – пригнічують. В результаті

цього жирова тканина, переважно розташована абдоміналь!

но, легко метаболізується. У кровотік через систему ворітної

вени поступає надлишок вільних жирних кислот, які при!

гнічують зв’язування і деградацію інсуліну в гепатоцитах, що

сприяє розвитку гіперінсулінемії, яка, у свою чергу, знижує

чутливість інсулінових рецепторів з подальшою їх блокадою і,

разом з активацією симпатоадреналової системи, створює

метаболічний фон формування ЦД [97].

Наслідком цього стану є те, що глюкоза і жири, що посту!

пають з їжею, сприяють посиленому ліпогенезу. Постійна

гіперінсулінемія виснажує секреторний апарат b!клітин

підшлункової залози, розвивається порушення толерант!

ності до глюкози. Таким чином, формується «порочне коло»

причинно!наслідкових взаємин, що функціонує як само!

стійний механізм прогресування ожиріння, інсулінорезистен!

тності, підвищення АТ і стабілізації АГ.

Отже, абдомінальний тип ожиріння характеризується

найбільшою агрегацією гормональних і метаболічних чин!

ників ризику. Надмірне відкладання вісцеральної жирової

тканини у ряді випадків є першим проявом метаболічного

синдрому. Вісцеральний жир є головним депо біохімічного кас!

каду синдрому інсулінорезистентності. Ожиріння є важливим

чинником, що знижує чутливість тканин до інсуліну [56].

Вісцеральне ожиріння у поєднанні з інсулінорезистентні!

стю підвищує ризик розвитку ІХС. При обстеженні 185 здо!

рових чоловіків з окружністю талії більше 90 см і рівнем три!

гліцеридів вище 2 ммоль/л у 80 % виявлена атерогенна

метаболічна тріада – гіперінсулінемія, збільшення змісту

апоb, наявність маленьких щільних ЛПНЩ. Примітно, що ці

атерогенні маркери підвищують ризик розвитку ІХС в 3,6 раза

за даними дослідження I. Lemiex et al. [98].

Одним з ранніх проявів коронарного атеросклерозу з

клінічним проявом у вигляді стенокардії і гострого коронар!

ного синдрому виступає ендотеліальна дисфункція.

324

Вісцеральне ожиріння, яке визначають за співвідношенням

талія/стегна, стало незалежним предиктором ендотеліаль!

ної дисфункції навіть у здорових осіб, при цьому не було вста!

новлено достовірної кореляції між ІМТ [99]. У хворих з арте!

ріальною гіпертензією і надмірною масою тіла виявлена

ендотеліальна дисфункція на підставі вивчення жорсткості

судин, а також наявність потовщення комплексу інтима!ме!

діа [100].

Нами проведено дослідження у 60 хворих на АГ, з них над!

мірна маса тіла виявлена у 50 чоловік [101]. Вік обстежених

від 49 до 68 років, чоловіків – 22 (36,6 %), жінок – 38 (63,4 %).

Хворі поділені на групи: 1!ша група порівняння (особи з АГ

без ожиріння) – 10 чоловік, 2!га група – 12 чоловік з АГ з над!

мірною масою тіла, 3!тя група – 13 чоловік з АГ і ожирінням

I ступеня, 4!та група – 13 чоловік з АГ і ожирінням II ступе!

ня, 5!та група – 12 чоловік з АГ і ожирінням III ступеня. Три!

валість АГ у 11 (18,3 %) – 2 роки, у 17 (28,3 %) – 5 років, у 32

(53,3 %) хворих – понад 10 років. Контролем служили 10 прак!

тично здорових осіб (5 чоловіків і 5 жінок). Неінвазивним ме!

тодом допплерехокардіографії обстежували 70 чоловік за

допомогою системи ультразвукового сканування “Siemens”,

(США) лінійним датчиком 5,5!7,5 Мгц, застосовували тест

Целемаймера!Соренсена.

Визначали вихідні показники діаметра судини, максималь!

ної швидкості кровотоку, об’ємної швидкості кровотоку, площі

перетину кровотоку. Вимірювалася ширина комплексу інти!

ма!медіа на рівні біфуркації сонної артерії (найбільш часта

локалізація ураження судин при атеросклерозі), а також на

1 см нижче за біфуркацію (відображає гіпертрофію медії). У

манжеті нагнітався тиск на 50 мм рт.ст. вище визначеного на 5

хвилин (реактивна гіперемія). Рівно через 5 хвилин манжету

швидко знімали і проводили вимірювання показників. Потім

проводили вимірювання показників через 1 хвилину, 7!10 хви!

лин. Реакція на гіперемію – ендотелійзалежна вазодилатація

(ЕЗВД), яка викликана викидом NO. Щоб виключити хибноне!

гативний тест (зниження або відсутність чутливості гладко!

325

м’язових клітин судинної стінки до цГМФ) визначали ендоте!

лійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД) (нітрогліцерин суб!

лінгвально по 0,4 міліграма 2 рази). Значних відмінностей за

віком і статтю в групах обстежених не виявлено. При аналізі

даних показники діаметра, середня швидкість кровотоку у

спокої, у фазі реактивної гіперемії, під впливом нітрогліцери!

ну виявилися найбільш інформативними у пацієнтів обстежу!

ваних груп. При аналізі початкових наголошувалося достові!

рне зменшення діаметра плечової артерії порівняно з групою

контролю: у 1!й групі – 5,75±0,99, в 2!й – 5,35±1,01, в 3!й –

5,08±1,18, в 4!й – 4,14±1,13 (р<0,05), в 5!й – 4,3±1,4 (р<0,05).

Реакція на реактивну гіперемію спостерігалася у всіх групах.

Констрикція в 1!й групі – D7,20 %, у 2!й – D 28,50 %, у 3!й –

D24,09 %, у 4!й – D32,8 %, у 5!й – D41,8 %, найбільш виражена

реакція у пацієнтів з АГ і ожирінням III ступеня (р<0,05). У

групах з ожирінням констрикція більш виражена за рахунок

того, що діаметр артерії менший. Констрикція судини безпо!

середньо залежить від її діаметра – чим менший діаметр су!

дини, тим більше вона схильна до констрикції. Процес віднов!

лення просвіту судини виразніше виявлявся в групі хворих з

надмірною масою тіла. До 10!ї хвилини діаметр судини відно!

вився до початкових даних в групах хворих з АГ без ожиріння,

АГ з надмірною масою тіла і ожирінням I ступеня – D10,40 %,

D0,05 % і D4,7 % відповідно. Ракція на ендотелійнезалежну дила!

тацію простежувалася у всіх групах пацієнтів з ожирінням III

ступеня, навіть за наявності фармакологічного стимулу діаметр

судини не відновлювався до початкових значень, був на D2,32 %

менше (р<0,01). У пацієнтів з ожирінням I і II ступенів реакція

практично однакова – D6,62 % і D6,51 % відповідно.

Показники середньої швидкості кровотоку відображають

стан центральної гемодинаміки. Після реактивної гіперемії

(після зняття манжети) середня швидкість кровотоку

достовірно (р<0,05) змінювалася у всіх групах: у 1!й –

D9,70±0,97 %, у 2!й – D10,20±1,15 %, у 3!й – D13,60±1,01 %, у

4!й – D14,30±1,12 %, у 5!й – D14,65±2,11 %. Через 7!10 хвилин

показники середньої швидкості кровотоку повернулися до

326

початкових значень тільки в групі хворих з АГ без ожиріння

і АГ і надмірною масою тіла – D21,50±1,13 % і D11,7±1,15 %

відповідно. Виражене достовірне (р<0,05) зростання крово!

току у відповідь на дію нітрогліцерину спостерігалося у всіх

групах хворих. Швидкість кровотоку зросла, порівняно з по!

чатковими даними в 1!й групі – D23,10±1,26 %, у 2!й –

D13,1±1,25 %, у 3!й – D46,7±1,28 %, у 4!й – D41,20±1,28 %, у 5!й –

D25,7±1,21 % (р<0,05). Середня швидкість кровотоку відоб!

ражає стан регіонарного кровообігу. Нами виявлені найбільші

зміни регіонарного кровотоку в групі хворих з АГ і ожирін!

ням III ступеня.

Використовувалися індекси ендотеліальної релаксації: за

їх значеннями судили про ендотеліальну функцію: для ЕЗВД –

відношення розміру просвіту судини у момент проведення

реактивної гіперемії до дилатації судини через 10 хвилин, для

ЕНВД – відношення розміру просвіту судини через 10 хви!

лин після проведення реактивної гіперемії до розміру суди!

ни після застосування фармакологічного стимулу. Коефіцієнт

<1 указує на ендотеліальну дисфункцію. Дисфункція ендо!

телію виявлена у всіх групах хворих. Найбільш виражена

дисфункція ендотелію в групі АГ з ожирінням III ступеня

(0,81). Для груп хворих з АГ і ожирінням характерні показ!

ники індексів ЕЗВД – 0,85!0,81 і ЕНВД – 0,86!0,82.

Відмічалася тенденція до потовщення комплексу інтима!

медіа. У 1!й групі – 0,27±0,11, в 2!й – 0,33±0,12, в 3!й –

0,42±0,09, в 4!й – 0,48±0,14, в 5!й – 0,53±0,13 мм. Порівняно з

групою контролю дані достовірно відрізнялися (р<0,05). Най!

більше потовщення комплексу інтима!медіа спостерігалося

в групі хворих АГ і ожирінням III ступеня.

На підставі проведеного дослідження нами зроблені вис!

новки про те, що для пацієнтів з АГ і надмірною масою тіла

характерна наявність ендотеліальної дисфункції, яка вира!

жається статистично достовірним збільшенням констрикції

судини у відповідь на реактивну гіперемію в групах хворих з

ожирінням, порівняно з показниками в групі пацієнтів з АГ

без ожиріння. При АГ з надмірною масою тіла ураження су!

327

динного русла характеризується формуванням структурно!

функціональних змін судин, які виражаються в порушенні

реактивності артерій і гіпертрофії медії. Ендотеліальна дис!

функція є важливим патогенетичним механізмом формуван!

ня структурно!функціональних змін судин у пацієнтів з АГ і

надмірною масою тіла.

Механізми, що визначають погіршення ендотеліальної

функції при абдомінальному ожирінні, мають складну при!

роду. Встановлено, що адипоцити – це не тільки депо енергії,

але також активні секреторні клітини. До речовин, які секре!

тують адипоцити, відносять ангіотензиноген, інгібітор акти!

ватора плазміногену, тканинний чинник, трансформуючий

чинник росту!b, індуцибельну синтазу оксиду азоту, нейро!

пептиди, цитокіни (інтерлейкін!6, чинник фактору пухлин!a)

та їх відповідні розчинні рецептори, лептин, гормони. Всі ре!

човини, що секретуються адипоцитами, здатні змінювати

функцію ендотелію.

Важливою сполучною ланкою між вісцеральним ожирінням

і ендотеліальною дисфункцією може бути підвищений рівень

ангіотензину, який секретується адипоцитами, що підтверд!

жується кореляцією між величиною такого показника, як

відношення окружності талія/стегна і рівнем мРНК ангіотен!

зиногену у вісцеральній і підшкірній жировій тканині, при цьо!

му вісцеральна жирова тканина мала в 1/3 раза вищий рівень

мРНК ангіотензину, ніж підшкірна жирова тканина [102]. По!

дальша посилена продукція ангіотензину II на тканинному рівні

стимулює підвищене вироблення супероксиду, який є лідиру!

ючим чинником в етіології ендотеліальної дисфункції [103].

Отже, у осіб з ознаками абдомінального ожиріння, активацію

локальної судинної ренін!ангіотензинової системи слід вважа!

ти провідним механізмом дисфункції ендотелію.

Наступною сполучною ланкою між ендотеліальною дис!

функцією і абдомінальним ожирінням як одного з компонентів

метаболічного синдрому є інсулінорезистентність, діючи,

можливо, через систему оксиду азоту. Дослідження хворих,

що перенесли інфаркт міокарда у віці до 50 років, показали у

328

них агрегацію класичних коронарних чинників ризику і ме!

таболічних порушень у вигляді абдомінального ожиріння,

підвищеного рівня інсуліну натще, гіпертригліцеридемії після

навантаження глюкозою, при цьому виявлені етнічні

відмінності в показниках і ознаках дефекту обміну глюкози у

родичів першої лінії спорідненості, що не мають клінічних і

біохімічних ознак цукрового діабету [104].

Разом з тим, за твердженням Е. Ferrannini et al., не всі осо!

би з ожирінням характеризуються інсулінорезистентністю,

так само, як і не всі пацієнти з інсулінорезистентністю мають

надмірну масу тіла. Мабуть, для реалізації своєї ролі як ате!

рогенного чинника ожирінню необхідна наявність провокую!

чих станів, до яких слід віднести оксидантний стрес. Разом з

цим, жирова тканина здатна секретувати ФНП!a, який по!

рушує сигнальний шлях інсуліну, сприяє активації ліполізу і

прогресу інсулінорезистентності [105].

Дані останніх років свідчать про роль системного неспеци!

фічного запалення як патогенетичного чинника, що зв’язує

ожиріння, інсулінорезистентністю та інші компоненти мета!

болічного синдрому [106, 107, 108].

Нами проведено обстеження 100 хворих на гіпертонічну

хворобу [109]. Всім хворим проводили оцінку ІМТ і наявність

абдомінального типу ожиріння. Рівень глюкози в крові виз!

начали біохімічним методом, інсуліну – радіоізотопним ме!

тодом до і через 2 години після перорального навантаження

70 г глюкозою. Для оцінки рівня СРБ і ІЛ!6 в крові використо!

вували імуноферментний метод. Встановлено, що у хворих

на гіпертонічну хворобу, рівні ІЛ!6 і СРБ зростали у міру

збільшення ІМТ, при цьому відмінності цих показників були

статистично достовірні при зіставленні показників хворих з

ожирінням і нормальною масою тіла. Отримані достовірні

відмінності за рівнем СРБ залежно від типу розподілу жиро!

вої тканини. У осіб з андроїдним типом ожиріння рівень СРБ

склав (9,14±0,69) мг/л, з гіноїдним типом – (4,94±0,5г) мг/л

(р < 0,05), відмінностей за рівнем ІЛ!6 в цих групах не отри!

мано ((24,19±0,98) мг/мл; (23,07±1,04) мг/мл).

329

Не викликає сумніву, що розвиток ожиріння пов’язаний з

надмірним надходженням калорій, що містяться в їжі. Дос!

татньо повний вплив характеру харчування на перебіг сер!

цево!судинних захворювань відображено в багатоцентрових

дослідженнях. Взаємозв’язок продуктів харчування і

клінічних проявів артеріальної гіпертензії прослідковано в

таких дослідженнях: Scottish Heart Health Study, Intersalt,

TOPH!1, TOPH!II, Health Professionals Follow!up Study, TAJM.

Особливості харчування хворих з ІХС вивчалися в досліджен!

нях: Atherosclerosis Risk in Communities Study, TOMS, DASH.

У експерименті на тваринах показаний взаємозв’язок між

компонентами метаболічного синдрому, кількістю і якістю їжі.

У хронічному експерименті на кроликах за допомогою три!

валого вуглеводного навантаження встановлено порушення

гомеостазу, що виявлялося достовірним зростанням вмісту в

крові НвА1С, який через 4 тижні досягав максимального зна!

чення, перевищуючи початковий рівень на 190 % [110]. В пе!

ріод проведення експерименту відмічені зміни складу ліпідів

крові: зростання тригліцеридів на 27 % через 1 тиждень, на

54 % – впродовж 4!8 тижнів, помірне зменшення змісту

ЛПВЩ через 1 тиждень. Разом з цим, виявлена активація

хронічного системного запалення, що підтверджувалося

збільшенням вмісту в плазмі СРБ більш ніж в 7,5 раза через 4

тижні експерименту і зростання інтенсивності вільноради!

кальних процесів. При моделюванні запалення у кроликів

шляхом внутрішньовенного введення пірогеналу спостеріга!

лися зміни обміну вуглеводів – зростання рівня глюкози і

НВА1С в плазмі і порушення метаболізму ліпідів – збільшен!

ня вмісту холестерину і тригліцеридів, вільних жирних кис!

лот в плазмі. Саме вільні жирні кислоти розглядають як один

з провідних механізмів розвитку інсулінорезистентності.

Хронічне ліпідне навантаження приводило до розвитку ате!

рогенності плазми кроликів, супроводжувалося виражени!

ми порушеннями метаболізму вуглеводів, розвитком проза!

пальних і окислювальних реакцій. Таким чином, в

експерименті використання харчових навантажень провоку!

330

вало формування синдрому інсулінорезистентності, з проате!

рогенною спрямованістю виявлених порушень, що може

свідчити про спільність патологічних чинників метаболічно!

го синдрому, атеросклерозу і ІХС.

Ефект гострого ліпідного навантаження у хворих з ІХС і

перенесеним інфарктом міокарда характеризувався розвит!

ком комплексу змін, властивих синдрому інсулінорезистент!

ності – достовірному підвищенню вмісту в плазмі крові ТГ на

16 %, ХС ЛПНЩ – на 18 %, транзиторною гіперглікемією,

збільшенням в плазмі малонового діальдегіду на 11 %, зни!

женням активності каталази на 7 %, підвищенням рівня СРП

в плазмі на 1,79 мг/л [110]. Ці експериментальні дані можна

екстраполювати на ті стани, які виникають у людей в умовах

переїдання або незбалансованого харчування. Жири, що

містяться в харчових продуктах, особливо насичені жири,

підвищують як систолічний і діастолічний АТ, так і рівень хо!

лестерину, що було показано в дослідженні DASH (Dietary

Approaches to Stop Hypertension) [111]. Велика кількість цук!

ру з їжею сприяє підвищенню САТ на 6,9 мм рт.ст. і ДАТ на

5,3 мм рт.ст. і паралельно з цим збільшується маса тіла [43, 112].

Було проведено декілька досліджень, які вивчали вплив

вуглеводів на показники ліпідного спектра людей різних віко!

вих груп і етнічної приналежності. Для стандартизації ре!

зультатів використовувався такий показник, як глікемічний

індекс – це відповідь глюкози на тест навантаження, який

використовується як уніфікована пероральна методика [113].

Для глюкози глікемічний індекс прийнятий за 100. Залежно

від якісного складу, всі харчові продукти, що містять вугле!

води, мають різний глікемічний індекс: високий – більше

100 ум. од., середній – від 50 до 100 ум.од., низький – менше

50 ум.од. Використовуючи такий стандартизований показник,

було проведено ряд епідеміологічних досліджень для вста!

новлення взаємозв’язку між вуглеводним харчуванням,

ліпідами крові, метаболічними чинниками ризику і серцево!

судинними захворюваннями [114, 115, 116, 117]. Результати

дослідження відрізняються певною мірою, оскільки автори

331

застосовували різний дизайн дослідження, не у всіх групах

визначали повний ліпідний спектр, проте отримана важлива

інформація, яка свідчить про те, що низький рівень ХС ЛПВЩ

асоціюється з високим глікемічним навантаженням їжі.

G. Frost et al. пропонують використовувати глікемічний

індекс як детермінанту концентрації ХС ЛПВЩ в плазмі

крові [118].

Представляють інтерес результати дослідження IRAS (the

Insulin Resistance Atherosclerosis Study) [119]. Один з фраг!

ментів дослідження мав на меті встановлення взаємовідношен!

ня між вживанням вуглеводів, глікемічним навантаженням і

рівнем ліпідів плазми у вибірці більш ніж 1600 чоловіків і жінок

різних етнічних груп у віці від 40 до 69 років чотирьох клінічних

центрів. Для встановлення глікемічного профілю проводили

пероральний тест толерантності до глюкози. Всім обстежува!

ним оцінювали рівень ліпідів і холестерину ліпопротеїдів. Деякі

особи були виключені з дослідження у зв’язку з відсутністю

даних про рівень ліпідів. Статистична обробка виконана за на!

слідками дослідження 1071 особи з нормальною (66 %) або по!

рушеною толерантністю до глюкози (34%). Дані про кількісний

і якісний склад вуглеводів були отримані шляхом опитування

обстежуваних про характеристику споживаних продуктів

харчування протягом року. Інтерв’ю проводилося спеціально

навченим персоналом з використанням валідних і відтворю!

вальних опитувальників, розроблених Національним інститу!

том раку, історії здоров’я і центром із вивчення стилю життя,

які дозволяли вимірювати загальну кількість споживаних вуг!

леводів й їх фракцій, а також глікемічний індекс їжі і енерго!

витрати. Для статистичної обробки даних застосовували муль!

тиваріантний аналіз. Встановлено, що вживання вуглеводів

відрізняється залежно від статі. Чоловіки вживають з їжею

більше вуглеводів з високим глікемічним індексом і глікеміч!

ним навантаженням, ніж жінки. Використовуючи мультива!

ріантну модель з урахуванням енергетичних витрат, отрима!

но дані про те, що у чоловіків глікемічне навантаження

позитивно корелювало із загальним холестерином, ХС

332

ЛПНЩ і негативно з ХС ЛПВЩ. У жінок виявлена асоціація

глікемічного навантаження з рівнем тригліцеридів. Відповід!

но до результатів дослідження встановлено, що споживання

вуглеводів більше 100 г приводило до збільшення загального

холестерину і ХС ЛПНЩ більше 78 мг/дл у чоловіків і рівня

ТГ більше 13!17 мг/дл у жінок. У загальній вибірці глікемічне

і вуглеводне навантаження послідовно асоціювались з рівнем

всіх ліпідів, а глікемічний індекс негативно корелював з ХС

ЛПВЩ. При аналізі якісного складу вуглеводів отримані цікаві

дані. У чоловіків регулярне вживання солодких напоїв (ли!

монаду, фруктових соків) і тістечок супроводжувалося

збільшенням загального холестерину і ХС ЛПНЩ і зменшен!

ням ХС ЛПВЩ, при цьому рівень тригліцеридів не змінював!

ся, проте майже досягав статистично значущих змін в групі

чоловіків, що регулярно п’ють фруктові соки. У жінок рис і

макарони в раціоні позитивно корелювали із загальним хо!

лестерином і ХС ЛПНЩ. Вживання тістечок також супро!

воджувалося підвищенням загального холестерину і погра!

ничним значенням ХС ЛПНЩ. Рівень тригліцеридів був

підвищений тільки в підгрупі жінок, що систематично вжи!

вали фруктові соки. Холестерин ЛПВЩ у жінок не залежав

від якісної характеристики вуглеводів в харчовому раціоні.

Результати дослідження підкреслили важливість вуглеводів

як продуктів харчування для формування ліпідного профілю

людини.

Вуглеводна їжа з високим глікемічним індексом здатна вик!

ликати ендотеліальну дисфункцію [119]. Гіперглікемія

більшою мірою, ніж інші метаболічні порушення асоціюється

специфічно з порушенням продукції біологічно вазоактивних

речовин клітинами ендотелію. У експерименті представлені

підтвердження цього взаємозв’язку. При інкубації in vitro

аорти щурів в середовищі з високим вмістом глюкози в су!

дині розвивалися зміни, подібні до тих, які спостерігаються у

тварин з експериментальним діабетом; а саме – генерація ен!

дотелійзалежних вазоконстрикторних простаноїдів [120].

Хоча висока концентрація глюкози може викликати гіперос!

333

молярний ефект, проте погіршення функції ендотелію не по!

в’язане з цією дією, оскільки подібна концентрація манітолу

не впливає на ендотелійзалежну релаксацію. Як механізм ен!

дотеліальної дисфункції, обумовленої гіперглікемією, висту!

пає порушення продукції оксиду азоту (NO), який є провідним

чинником, залученим в антисклеротичні властивості ендоте!

лію, і перешкоджає таким ключовим етапам атерогенезу, як

адгезія лейкоцитів і моноцитів до ендотелію, взаємини тром!

боцитів з судинною стінкою. NO також знижує податливість і

регулює тонус судин. Окрім цього, NO інгібує проліферацію

гладком’язових клітин, міграцію їх як in vivo, так і in vitro. NO

ситезується з a!аргініну конститутивною NO!синтазою

(eNOS) шляхом оксидування гуанідин!нітроген термінал

a!аргініну [121].

Активність a!аргініну NO системи – це баланс між синте!

зом і руйнуванням NO шляхом реакції з супероксидними аніо!

нами (О

). У фізіологічних умовах NO не зв’язується з О

, і та!

ким чином оксид азоту надає добре відомий протективний

ефект, що захищає судини від атеросклерозу. Проте у при!

сутності таких серцево!судинних чинників ризику, як гіпер!

тензія, цукровий діабет, гіперхолестеринемія, і що дуже важ!

ливо, гіперглікемія, збільшена продукція вільних радикалів

кисню швидко інактивує NO, приводячи до утворення високої

концентрації пероксинітриту, дуже могутнього оксиданта.

Підвищена продукція вільних радикалів кисню і знижений

антиоксидантний захист виявлені у хворих на цукровий діа!

бет. Те, що вільні радикали беруть участь в несприятливих

ефектах підвищеного рівня глюкози на ендотелій, знайшло

відображення в деяких роботах, які показують, що скевенд!

жери вільних радикалів можуть попереджати і відновлюва!

ти порушену ендотелійзалежну релаксацію тварин з діабе!

том, так само,І як і в нормальних артеріях, що зазнали дії

глюкози високої концентрації [122].

При частому вживанні так званої «швидкої їжі», постпран!

діальні порушення, що продовжуються протягом доби 20 го!

дин, служать основою розвитку метаболічного синдрому у

334

таких людей. Зміни гормональної і метаболічної регуляції в

постпрандіальній фазі, можливо, включаються в патогенез

атерогенезу з маніфестацією ентероінсулярних і ентерова!

зальних механізмів. Гормональні зміни в постпрандіальній

фазі маніфестують гіперглікемією, яку можна вважати ос!

новною причиною мікросудинних ускладнень і незалежним

чинником ризику серцево!судинних захворювань. Гіперглі!

кемія сприяє активації ренін!ангіотензинової системи,

збільшенню рівня ангіотензину II в тканинах органів!мише!

ней. Ентеровазальний механізм розвитку метаболічного синд!

рому відображає вплив постпрандіальної глікемії на функ!

цію ендотелію. Виявлена кореляція між рівнем глікемії після

їди і ендотелійзалежною вазодилатацією плечової артерії

при проведенні дослідження допплерехокардіографії [123].

Сполучною ланкою між постпрандіальной гіперглікемією і

дисфункцією ендотелію виступає оксидантний стрес. У дослі!

дженні A. Ceriello виявлено, що як стабільно високий, так і

періодично підвищений рівень глюкози індукує розвиток ок!

сидативного стресу, який, у свою чергу, стимулює апоптоз

ендотеліоцитів [124].

До медіаторів, які визначають зв’язок між ожирінням і кар!

діальною патологією, належить лептин, який розглядається

як незалежний чинник ризику ІХС [125]. У дослідження

WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) були

включені здорові особи, у яких впродовж 5 років моніторува!

ли рівень лептину, СРБ в крові і частоту коронарних подій

[126]. Автори вважають, що підвищений рівень лептину вис!

тупає як ранній маркер атеросклерозу, аргументуючи це тим,

що у осіб з гіперлептинемією підвищений ризик серцево!су!

динних захворювань, незалежно від маси тіла, рівня САТ і

вмісту ліпідів. Важливою знахідкою стало виявлення коре!

ляційного зв’язку між рівнем лептину і показниками, що

відображають неспецифічне системне запалення.

Атерогенна роль лептину полягає, мабуть, в тому, що він

бере участь в метаболізмі ліпідів, проявляючи взаємозв’язок

також з іншими компонентами метаболічного синдрому – інсу!

335

лінорезистентністю, ожирінням. Між вмістом в крові лепти!

ну й інсуліну існує залежність, яка реалізується через інсул!

іновий рецепторний субстрат!1 навіть в умові відсутності

ожиріння, проте на цей механізм впливає збільшення маси

жирової тканини, що знайшло відображення в дослідженні

156 осіб з ожирінням, у яких виявлено значне зростання екс!

пресії RNA і продукції білка лептину в адипоцитах у по!

єднанні з вираженим зниженням чутливості до інсуліну [127].

Ризик судинних уражень при такому поєднанні, як ожиріння

і гіперлептинемія, доведений в експериментальному дослід!

женні на мишах, що утримувалися на дієті, багатій на жири

[128]. Результати дослідження відрізнялися залежно від того,

на якій лінії мишей проведений експеримент; нормальні миші,

миші лінії ob/ob з генетичним дефіцитом лептину і миші лінії

db/db з генетичною відсутністю рецепторів лептину. У нор!

мальних мишей, яких утримували на дієті з високим вмістом

ліпідів, вміст лептину збільшився в 9 разів, після пошкоджен!

ня ендотелію відмічений значний приріст товщини інтима!

медіа сонної артерії. У другій групі мишей розвинулися ожи!

ріння і гіперліпідемія, проте були відсутні зміни судин, але

після екзогенного введення лептину і пошкодження стінки сон!

ної артерії з’явилося збільшення товщини інтима!медіа із зву!

женням просвіту судини. У нормальних тварин також відміче!

на проліферативна відповідь на екзогенний лептин. У тварин

третьої групи були відсутні проліферативні зміни сонної ар!

терії після введення лептину. Таким чином, в експерименті до!

ведено, що лептин сприяє ремоделюванню судин.

Ці дані знайшли підтвердження в дослідженні здорових

підлітків з різною масою тіла [129]. Виявлений ізольований

вплив лептину на еластичність плечової артерії, при цьому

залежність була обернено пропорційна – чим вищий рівень

лептину в крові, тим менша розтяжність стінки судин. Разом

з тим, на стан судин не впливали такі чинники, як маса жиро!

вої тканини, рівень в сироватці крові обстежених інсуліну,

глюкози, СРБ. Доведений безпосередній вплив лептину на

процеси проліферації гладком’язових клітин шляхом акти!

336

вації вільнорадикального окислення. На підставі отриманих

даних, автори в назві статті поставили питання: чи є лептин

новою сполучною ланкою між ожирінням і серцево!судинни!

ми захворюваннями?

Таким чином, на підставі представлених експерименталь!

них, клінічних і епідеміологічних даних можна зробити вис!

новок про те, що абдомінальне ожиріння – прогностично не!

сприятливий факт: адипоцити більш ліполітично чутливі;

адипоцити мають найбільш лабільну систему вивільнення в

плазму крові вільних жирних кислот. Ожиріння викликає

порушення: вуглеводного і жирового обміну; системи фібри!

нолізу і чинників гемостазу; функції ендотелію; прооксидан!

тно!антиоксидатного балансу. Жирова тканина, виконуючи

ендокринну і паракринну функцію, секретує речовини, що

зменшують чутливість тканини до інсуліну: чинника некрозу

пухлин!альфа (медіатора інсулінорезистентності при

ожирінні) і лептину (гормону контролю маси тіла).

Враховуючи таку багатогранність ефектів, вісцеральна

жирова тканина не може більше розглядатися як пасивна біо!

логічна субстанція. Абдомінальне ожиріння зокрема, а також

ожиріння в цілому, мають важливе значення в розвитку де!

фектів функціонування багатьох систем організму. Дисфун!

кція жирової тканини приводить до формування багатьох

патологічних станів та їх ускладнень, в першу чергу, захво!

рювань судин серця і головного мозку, провокує метаболічні

порушення, імунозапальні реакції, розвиток інсулінорезис!

тентності, ЦД ІІ типу (рис. 5.3.).

У розділі наведено достатньо переконливих даних, що ба!

зуються, в основному, на зарубіжних джерелах, які підтвер!

джують лідируючу роль ожиріння в розвитку комплексу ме!

дичних, соціальних і економічних проблем. Проте необхідно

пам’ятати, що надмірна маса тіла, що трансформується у

ряду осіб в ожиріння, – це модифікований стан, який можна

коректувати.

На жаль, в Україні досі не проводилися великомасштабні

дослідження із оцінки взаємовідношення ожиріння і показ!

337

Îæèð³ííÿ

²ÕÑ ²íñóë³íîðåçèñòåíòí³ñòü

Àðòåð³àëüíà

ã³ïåðòåíç³ÿ

²íñóëüò Çàïàëåííÿ

Àòåðîñêëåðîç

Ã³ïåðë³ï³äåì³ÿ Ãèïåðóðèêåì³ÿ

Рис. 5.3.

Патофізіологічні ускладнення, обумовлені дисфункцією жирової

тканини.

ників здоров’я, а тим більше відсутні цілеспрямовані заходи

щодо модифікації стилю життя. Цю ситуацію можна зробити

керованою. Ожиріння є однією з найважливіших, які можна

усунути, причин захворюваності і смертності. Вплив ожирін!

ня на демографічні і медичні показники можна нівелювати зав!

дяки формуванню громадської думки про значущість ожирін!

ня для прогнозу здоров’я, якості життя. Необхідно розробити

чітку програму, яка забезпечувала б психологічну мотивацію

зниження маси тіла за допомогою немедикаментозних методів,

а при необхідності, підключення фармакотерапії та інших спо!

собів лікування ожиріння.

ЛІТЕРАТУРА

1. WHO. Obesity: preventing and managing the global epidemic.

WHO Technical report Series 894. WHO, Geneva. – 2000.

2. Ezzati M., Lopes A.D., Rodgers A. et al. Comparative Risk

Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global

and regional burden of disease // Lancet. – 2002. – 360. – P. 1347!1360.

3. Willett W.C., Dietz W.H., Golditz G.A. Guidelines for healthy weight

// N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 427!433.

4. Huang Z., Willett W.C., Manson J.E. et al. Body weight, weight

change, and risk for hypertension in women // Ann. Inter. Med. – 1998. –

Vol. 128. – P. 81!88.

5. Lee I.M., Blair S.N., Allison D.B. et al. Epidemiological data on the

relationships of caloric intake, energy balance and weigh tgain over the

338

life span with longevity and morbidity // J. Gerontol. Biol. Sci. Med. –

2001. – Vol. 56 (spec № 1) – P. 7!19.

6. Stamler R., Stameer J., Riedlinger W.F. et al. Weight and blood

pressure: findings in hypertension screening of 1 million Americans //

JAMA. – 1978. – Vol. 240. – P. 1607!1610.

7. Van Italie T.B. Implication of overweight and obesity in the United

States // Ann. Intern. Med. – 1985. – Vol. 103. – P. 983!989.

8. Stamler R., Stamler J., Grimm R. Et al. Nutritional therapy for

high blood pressure: final report on a four!year randomized controlled

trial – the Hypertension Control Program // J. Am. Med. Assoc. – 1987. –

Vol. 257. – P. 1484!1491.

9. Cassano P.A., Segal M.R., Vokonas P.S. et al.. Body fat distribution,

blood pressure and hypertension: a prospective cohort study of men in

the normative aging study // Ann. Epidemiol. – 1990. – № 1. – P. 33!48.

10. Kannel W.B., Garrison R.J., Dannenberg H.L. Secular blood

pressure trends in normotensive persons. The Framingham Study //

Am. Heart J. – 1993. – Vol. 125. – P. 1154!1158.

11. Dyer A.R., Elliott P., Shipley M. et al. Body mass index and

association of sodium and potassium with blood pressure in Intersalt //

Hypertension. – 1994. – Vol. 23. – P. 729!730.

12. Sjostrom C.D., Lissner L. Relationships between changes in body

composition and changes in cardiovascular risk factors: the SOS

International Study. Swedish Obese Subjects // Obes. Res. – 1997. –

№ 5. – P. 519!530.

13. Brown C.D., Higgins M., Donato K.A. et al. Body mass index and

the prevalence of hypertension and dyslipidemia // Obes. Res. – 2000. –

№ 8. – P. 605!619.

14. Kastarinen M.J., Nissinen A.M., Vartiainen E.A. et al. Blood pressure

levels and obesity trends in hypertensive and normotensive Finnish

population from 1982 to 1997 // J. Hypertens. – 2000. – № 18. – P. 266!262.

15. Vasan R.S., Larson M.G., Leip S. et al. Assessment of frequency of

progression to hypertension in non!hypertension participants in the

Framingham Study: a cohort study // Lancet. – 2001. – Vol. 358. –

P. 1682!1686.

16. Poirier P., Mauriege P. et al. Impact of waist circumference on the

relationship between blood pressure and insulin: the Quebec Health

Survey // Hypertension. – 2005. – № 45. – P. 363!367.

17. Higgins M., Kannel W.B., Garrison R.J. et al. Hazards of obesity:

the Framingham experience // Acta Med. Scand. – 1987. – Vol. 723. –

P. 23S!26.

18. Kissebah A.H., Krakower G.R. Regional adiposity and morbidity

// Physiol. Rev. – 1994. – Vol. 74. – P. 761!811.

339

19. Manson J.E., Willett W.C., Stampfer M.J. Body weight and

mortality among women // Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 677!685.

20. Wilsgaard T., Schimer H., Arnesen E. Impact of body weight on

blood pressure with a focus on sex differences: the Tromso Study //

Arch. Intern. Med. – 2000. – Vol. 160 (18). – P. 2847!2853.

21. Alexander J.K. Obesity and coronary heart disease. In: Alpert

M.A., Alexander J.K., et al. The Heart and Lung in Obesity. Armonk N.J.:

Futura. – 1998. – Р. 213!238.

22. Rabkin S.W., Mathewson F.A., Hsu P.H. Relation of body weight to

development of ischemic heart disease in a cohort of young North

Americans after a 26 Year observation period: The Manitoba Study //

Am. J. Cardiol. – 1977. – № 39. – Р. 452!458.

23. Donahue R.P., Abbot R.D., Bloom E. et al. Central obesity and

coronary heart disease in men // Lancet. – 1987. – № 1. – P. 821!824.

24. Ducimetiere P., Richard J., Cambien F. The pattern of

subcutaneous fat distribution in middle!aged men and the risk of

coronary heart disease. The Paris Prospective Study // Int. Obesity. –

1986. – № 10. – P. 229!240.

25. Larsson B., Svardsudd K., Welin L. et al. Abdominal adipose tissue

distribution, obesity, and risk of cardiovascular disease and death: 13

year follow!up of participants in the study of men born in 1913 // Br.

Med. J. – 1984. – № 1. – P. 1401!1404.

26. Lapidus L., Bengtsson C., Larsson B. et a1. Distribution of adipose

tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up

of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden

// Br. Med. J. – 1984. – № 289. – P. 1257!1261.

27. S. Hubert J.W., Feinleib M., McNamara P.M. et a1. Obesity as an

independent risk factor for cardiovascular disease: a 26!Year follow!

up of participant in the Framingham Heart Study // Circulation. – 1983. –

№ 67. – Р. 968!977.

28. Rexrode K.M., Buring J.E., Manson J.E. Abdominal and total

adiposity and risk of coronary heart disease in men // Int. J. Obes. Relat.

Disord. – 2001 – № 25. – P. 1047!1056.

29. Li T.Y., Rana J.S., Manson J.E. et al. Obesity as compared with

physical activity in predicting risk of coronary heart disease in women

// Circulation. – 2006 – Vol. 113. – P. 499!506.

30. Folson A.R., Kushi L.H., Anderson K.E. et al. Association of general

and abdominal obesity with multiple health outcomes in older women;

the Iowa Women’s Health Study // Arch. Inter. Med. – 2000. – Vol. 160. –

P. 2117!2138.

31. Baik J., Asherio A., Renim E.B. et al. Adiposity and mortality in

men // Am. J. Epidemiol. – 2000. – Vol. 152. – P. 264!271.

340

32. Wannamenthee S.C., Shaper A.G., Durrington P.N. et al.

Hypertension, serum insulin, obesity and metabolic syndrome //J. Hum.

Hypertens. – 1998. – 12. – P. 735!741.

33. Ковалева О.Н., Герасименко Е.В. Атерогенная направленность

дислипидемии у больных гипертонической болезнью с ожирением //

Матеріали науково!практичної конференції «Сучасні аспекти ожи!

ріння: клініка, діагностика, лікування. – Вінниця. – 2004. – С. 17!18.

34. Jousilahti P., Tuomilehto J., Vertianen E. et al. Body weight,

cardiovascular risk factors and coronary mortality, 15 year follow up of

middle!aged men and women in eastern Finland // Circulation. – 1996. –

Vol. 93. – P. 1372!1379.

35. Hu G., Tuomilehto J., Silventoinen K., et al. The effects of physical

activity and body mass index on cardiovascular, cancer and all!cause

mortality among 47212 middle!aged Finnish men and women // Int.

J.Obes. Relat. Metab. Disord. – 2005. – № 29. – P. 894!902.

36. Allison D.B., Fontaine K.R., Manson J.E. et al. Annual death

attributable to obesity in the United States // JAMA. – 1999. – Vol. 282. –

P. 1530!1538.

37. Calle E.E., Thun M.J., Petrelli J.M. et al. Body!mass index and

mortality in a prospective cohort of U.S. adults // N. Engl. J. Med. – 1999. –

Vol. 341. – P. 1097!1105.

38. Wei M., Kampert J.B., Barlow C.E. et al. Relationship between low

cardiorespiratory fitness and mortality in normal weight, overweight

and obese men // JAMA. – 1999. – Vol. 282. – P. 1547!1557.

39. Stevens J., Caiy J. , Pamuk E.R. et al. The effect of age on the

association between body!mass index and mortality // N. Engl. J. Med. –

1998. – Vol. 338. – P. 1!7.

40. Jin R. et al. Is obesity a risk factors for mortality in coronary artery

bypass surgery? // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 3359!3365.

41. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity

and morality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. –

2001. – № 24. – P. 683!698.

42. Kurth T. et al. Prospective study of body mass index and risk of

stroke in Apparently Healthy women// Circulation. – 2005. – Vol. 111. –

P. 1992!1998.

43. Rodriguez B.L., D’Agostino R., Abbott R.D. et al. Risk of hospitalized

stroke in men enrolled in the Honolulu Heart Program and the

Framingham Study: a comparison of incidence and risk factor effects //

Stroke. – 2002. – Vol. 33. – P. 230!236.

44. Berenson G.S., Srinvasan S.R., Bao W. et a1. for the Bogalusa Heart

Study. Association between multiple cardiovascular risk factors and

341

atherosclerosis in children and joung adults // N. Engl. J. Med. – 1998. –

Vol. 338. –Р. 1650!1656.

45. Glagov S., Wiesenbord E., Zarins C.K. et a1. Compensatory

enlargement of human atherosclerotic coronary arteries // N. Engl.

J. Med. – 1987. – Vol. 316. – Р. 1371.

46. McPherson D.D., Sima S.J., Hiratzka L.F. et a1. Coronary artery

remodeling studied by high!frequency epicardial echocardiography:

an early mechanism in patients with obstructive coronary

atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. – 1991. – № 17. – Р. 79!86.

47. Losordo D.W., Rosenfeld K., Kaufman et a1. Focal compensatory

enlargement of human arteries in response to progressive

atherosclerosis: in vivo documentation using intravascular ultrasound

// Circulation. – 1994. – № 89. – Р. 2570!2577.

48. Suwaidi J.A., Higano S.T., Hamasaki S. et a1. Association between

obesity and coronary atherosclerosis and vascular remodeling // The

American Journal of Cardiology. – 2001. – Vol. 88. – Р. 1300!1303.

49. Peeters A., Barendregt J.J., Willenkens F. et al. Obesity in adult!

hood and its consequences for life expectancy: a life!table analysis //

Ann. Intern. Med. – 2003. – Vol. 138. – P. 24!32.

50. Fontaine K.R., Redden D.T., Wang C. et al. Years of life last due to

obesity // JAMA. – 2003. – Vol. 288. – P. 187!193.

51. D’Agostino K.B., Crundy S., Sullivan L.M. et al. Validation of the

Framingham coronary heart disease prediction score // JAMA. – 2001. –

Vol. 286. – P. 180!187.

52. Colditz G.A., Willett W.C., Rotnitky A. et al. Weight gain as a risk

factor for clinical diabetes mellitus in women // Ann. Intern. Med. –

1995. – Vol. 122. – P. 481!486.

53. Chan J.M., Rimm E.B., Golditz G.A. et al. Obesity, fat distribution,

and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men // Diabetes

Care. – 1994. – № 17. – P. 961!969.

54. Sims E.A.H., Danforth E., Horton E.S. et al. Endocrine and metabolic

effects of experimental obesity in men // Recent. Prog. Horm. Res. –

1972. – № 29. – P. 457!496.

55. Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implication

of the diabetes epidemic // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 782!787.

56. Stevens J., Couper D., Pankow J. et al. Sensitivity and specificity

of anthropometries for the prediction of diabetes in a biracial cohort //

Obes. Res. – 2001. – № 9. – P. 696!705.

57. Neer E.J. Heterotrimetric G proteines. Organizers of

transmembrane signals // Cell. – 1995. – Vol. 80. – P. 249!257.

58. Moxham C.M., Malbon C.C. Insulin action impaired by deficiency

of the G!protein subunit Gi alpha 2 // Nature. – 1996. – Vol. 379. –

P.840!844.

342

59. Hashim S., Li J., Nagakura A. et al. Modulation of G!protein

expression and adenylyl cyclase signsling by high glucose in vascular

smooth muscle // Cardivascular Research. – 2004. – Vol. 63. – P. 709!718.

60. Romero!Corral A., Montori V.M., Samers V.K. et al. Association of

body weight with total mortality and with cardiovascular events in

coronary artery disease: a systematic review of cohort studies // Lancet. –

2006. – Vol. 368. – P. 666!678.

61. Kaplan N.M. The deadly quartet. Upper!body obesity, glycose

intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern.

Med. – 1989. – № 149. – P. 1514!1520.

62. Cuagnano M.T., Pace!Paliti V., Muri R et al. The prevalence of

hypertension in gyneoid and android obese women // J. Hum.

Hypertens. – 1996. – № 10. – Р. 619!624.

63. Kanai H., Matsuzawa V., Kotani K. et al. Close correlation of intra!

abdominal fat accumulation to hypertension in obese women //

Hypertension. – 1990. – № 16. – P. 484!490.

64. Schmidt M.I., Watson R.L., Duncan B.B. et al. Clustering of

dislipidemia, hyperuricemia, diabetes and hypertension and its

association with fasting insulin and central and overall obesity in a

general population // Metabolism. – 1996. – № 4. – P. 699!706.

65. De Visser D.C., van Hooft I.M.S., van Doornen J.P. et al.

Anthropometric measures, fitness and habitual physical activity in

offspring of hypertensive parents // Am. J. Hypertens. – 1997. – № 7. –

P. 242!248.

66. Allemann Y., Horber F.F., Colombo M. et al. Insulin sensitivity and

body fat in normotensive offspring of hypertensive parents // Lancet. –

1993. – № 341. – P. 327!331.

67. Pouliot M. C., Despres J.P., Lemieux S. et al. Waist circumference

and abdominal saggital diameter: best simple anthropometric index of

abdominal visceral adipose tissue accumulation and related

cardiovascular risk in men and women // Am. J. Cardiol. – 1994. – № 73. –

Р. 460!468.

68. Lakka H.M., Lakka T.A., Tuomilehto J. et al. Abdominal obesity is

associated with increased risk of acute coronary events // Eur. Heart J. –

2002. – Vol. 23. – № 9. – P. 706!713.

69. Jusuf S. et al. On behalf of the InterHeart Study Investigators //

Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1640!1649.

70. Kooner J.S., Baliga R.R., Wilding J. et al. Abdominal obesity,

impaired nonesterified Fatty Acid suppression and insulin!mediated

glucose disposal are early metabolic abnormalities in families with

premature myocardial infarction // Arterioscl. Thrombosis and Vascular

Biology. – 1998. – Vol. 18. – № 7. – P. 1021!1026.

343

71. Walton C., Le lees B., Crook D. et al. Body fat distribution, rather

than overall adiposity, influences serum lipids and lipoproteins in

healthy men independently of age // Am. J. Med. – 1995. – № 99. –

P. 459!464.

72. Despres J.P. Abdominal obesity as important component of

insulin!resistant syndrome // Nutrition. – 1993. – № 9. – P. 452!459.

73. Киряков А., Каврякова Ю., Димова Я. Роль липопротеидов вы!

сокой плотности в оценке и коррекции повышенного атерогенного

риска // Кровообіг та гемостаз. – 2003. – № 1. – С. 107!111.

74. Gaziano J.V., Hennekens C.H., O’Donnell C.J. et al. Fasting

triglycerids, high!density lipoprotein, and risk of myocardial infarction

// Circulation. – 1997. – № 96. – P. 2520!2525.

75. Despres J.P., Krauss R.M. Obesity and lipoprotein metabolism. In:

Bray G.A., Bouchard C., James W.P. eds. Handbook of obesity: etiology

and pathophysiology. 2 nd ed. New York: Marcel. Dekker. – P. 845!871.

76. Clinical Guidelines on the Identification. Evalution, and Treatment

of Overweight and Obesity in Adults. The Evidence Report: National

Institute of Health // Obes. Res. – 1998. – Suppl. 2. – P. 51S!209S.

77. Tanko L.B., Bagger V.Z., Alexandersen P. et al. Peripheral adiposity

exhibits an independent dominant antiatherogenic effect in elderly

women // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – № 12. – P. 1626!1631.

78. Siedell J.C., Perusse L., Despres J.P. et al. Waist and hup

circumferences have independent and opposite effects on cardiovascular

disease risk factors: the Quebec Family Study // Amer. J. Clin. Nutr. –

2001. – Vol. 74. – P. 315!321.

79. Hotta K., Funachashi T., Bodkin N.L. Circulating concentrations of

the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced

insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus

monkeys // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – P. 1126!1133.

80. Arita V., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an

adipose!specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys.

Res. Commun. – 1999. – Vol. 257. – P. 79!83.

81. Jamamoto V., Hirose S., Saito I. Correlation of the adipocyte!derived

protein adiponectin with insulin, resistance index and serum high!density

lipoprotein!cholesterol, independent of body mass index, in the Japanese

population // Clinical Science. – 2002. – Vol. 103. – P. 137!142.

82. Kuboto N., Terauchi J., Jamauchi T. et al. Disruption of adiponeсtin

causes insulin resistance and neointimal formation // J. Biol. Chem. –

2002. – Vol. 277. – P. 2863!2866.

83. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma adiponectin

levels and risk of myocardial infraction in men // JAMA. – 2004. –

Vol. 291. – P. 1730!1737.

344

84. Hug C., Lodish H.F. The role of the adipocyte hormone adiponectin

in cardioascular disease // Curr. Opin. Pharmacol. – 2005. – № 5. –

P. 129!134.

85. Trujillo M.E., Scherer P.E. Adeponectin!journey from the

adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome

// J. Intern. Med. – 2005. – Vol. 257. – P.167!175.

86. Engeli S., Feldpaush M., Gorzelniak K. et al. Assosiation between

adiponectin and mediators of infammation in obese women // Diabetes. –

2003. – Vol. 52. – P. 942!947.

87. Kobashi C., Urakaze M., Kishida M. et al. Adiponectin inhibits

endothelial synthesis of interleukin!8 // Circ. Res. – 2005. – Vol. 97. –

P.1245!1252.

88. Ouchi N., Kihara S., Arita J. et al. Novel modulator for endothelial

adhesion molecules; adipocyte!derived plasma protein adiponectin //

Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 2473!2476.

89. Ouchi N., Kihara S., Arita J. et al. Adipocyte!derived plasma

protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A

scavenger receptor expression in human monocyte!derived

macrophages // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1057!1063.

90. Ouchi N., Kihara S., Arita J. et al. Adiponectin as adipocyte!derived

plasma protein, inhibits endothelial NF!kappa B signaling trough a

cAMP!depedent pathway // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1296!1301.

91. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. Adiponectin stimulates

production of nitric oxide in ascular enothelial cells // J. Biol. Chem. –

2003. – Vol. 278. – P. 45021!45026.

92. Kobayashi H., Ouchi N., Kihara S. et al. Selective suppression of

endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of

adiponectin // Circ. Res. – 2004. – Vol. 94. – P. e27!e31.

93. Tan K.C., Xu A., Law M.C. et al. Hypoadiponectinemia is assosiated

with impaired endothelium!dependent vasodilation // J. Clin.

Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 765!769.

94. Kato H., Kashiwagi H. Shirada M. et al. Adiponectin acts as an

endogenous antithrombotic factor // Ateroscler. Thromb. Vasc. Biol. –

2006. – № 26. – P. 224!230.

95. Wolk R., Berger P., Lennon R.J. et al. Association between plasma

adiponectin levels and unstable coronary syndromes // Europ. Heart J. –

2007. – № 28. – P. 292!298.

96. Kaplan N.M. Clinical Hypertension – 7

ed. – 1998. – Williams

Wilkins. – 444 p.

97. Esler M., Ruman M., Wiesner G. et al. Sympathetic nervous system

and insulin resistence: from obesity to diabetes // Am. J. Hypertens. –

2001. – № 14. – P. 304S!309S.

345

98. Lemiex I., Laperriere L., Dzavik V. et al. A 16!week fenofibrate

treatment increases LDL particle size in type IIA dyslipidemic patients

// Aterosclerosis. – 2002. – Vol. 162. – № 2. – P. 363!371.

99. Brook R.D., Bard R.L., Rubenfire M. et al. Usefulness of visceral

obesity (Waist/Hip Ratio) in predicting vascular endothelial function

in healthy, overweight adults // Am. J. Cardiol. – 2001. – Vol. 88. –

P. 1264!1269.

100. Krupa D. Are Obesity and Hypertension two epidemic or one? //

Med. News today. – 2004. – № 6. – P. 312!315.

101. Ковалева О.Н., Демиденко А.В., Вишняков А.Е. Функциональ!

ное состояние эндотелия сосудов у больных с артериальной гипер!

тензией и избыточной массой тела // Кровообіг та гемостаз. – 2005. –

№ 2. – С. 40!44.

102. Van Harmelen V., Elezalde M., Ariaport P. et al. The association

of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat

distribution in obesity // Int. J. Obesity. – 2000. – № 24. – P. 673!678.

103. Berry S., Hamielton C.A., Brosnan M.J. et al. Investigation into

the sources of superoxide in human blood vessels. Angiotensin II

increases superoxide production in human internal mammary arteries

// Circulation. – 2000. – № 101. – P. 2206!2212.

104. Steihberg H.O., Chaker H., Learning R. et al. Obesity insulin resistance

is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome

of insulin resistance // J. Clin. Invest. – 1996. – № 97. – P. 2601!2610.

105. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R. et al. Insulin resistance

in essential hypertension // N. Engl. J. Med. – 1987. – № 317. – P. 350!357.

106. Undurti N.D. Metabolic syndrome X an Inflammatory Condition?

// Copyright the Society for Experimental Biology and Medicine. –

2002, June. – P. 989!997.

107. Bastard J.P., Jardel C., Delattre J. et al. Evidence for a link

between adipose tissue interleukin!6 content and serum C!reactive

protein concentration in obese subjects // Circulation. – 1999. – № 99. –

P. 2221!2222.

108. Judkin J.S., Umari M.K., Humphries S.E. et al. Inflammation,

obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin!6 the link? //

Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 148. – №. 2. – P. 209!214.

109. Ковалева О.Н., Герасименко Е.В. Ожирение как один из ком!

понентов метаболического синдрома // Врачебная практика. – 2004. –

№ 4. – С. 57!62.

110. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Атеросклероз, ише!

мическая болезнь сердца, острый коронарный синдром: патогенез,

диагностика, клиника, лечение. – К.: Четверта хваля, 2004. – С. 411!

416.

346

111. Appel R.J., Moore T.G., Obarzanek R. et al. A clinical trial of

effects of dietary patterns on blood pressure // N. Eng. J. Med. – 1997. –

Vol. 336. – P. 1117!1124.

112. Karasik A. The effects of carbohydrates on endothelial function

and cardiovascular risk // Diabetes and Stoffwechsel. – 2005. – Supll. 1.

– P. 17.

113. Wolever T.M., Jenkins D.J., Jenkins A.L. et al. The glycemic index:

methodology and clinical implications // Am. J. Clin. Nutr. – 1991. –

Vol. 54. – P. 846!854.

114. Ford E.S., Liu S. Glycemic index and serum high!density

lipoprotein cholesterol concentration among US adults // Arch. Intern.

Med. – 2001. – 161. – P. 572!576.

115. Amano J., Kawakubo K., Lee J. et al. Correlation between dietary

glycemic index and cardivascular disease risk factors among Japanese

women // Eur. J. Clin. Nutr. – 2004. – Vol. 58. – P. 1472!1478.

116. Murakami K., Sasaki S., Takahashi J. et al. Dietary glycemic index

and load in relation to metabolic risk factors in Japanese female fermors

with traditional dietary habitis // Am. J. Clin. Nutr. – 2006. – Vol. 83. –

P. 1161!1169.

117. Van Dam R.M., Vissher A.W., Feskans E.J. et al. Dietary glycemic

index in relation to metabolic risk factors and incidence of coronary

heart disease: the Zutphen Eldery Study // Eur. J. Clin. Nutr. – 2000. –

Vol. 54. – P. 726!731.

118. Frost G., Leeds A.A., Dore C.J. et al. Glaecemic index as a

determinant of serum HDL!cholesterol concentration // Lancet. – 1999. –

Vol. 353. – P. 1045!1048.

119. Liese A.D., Gilliard T., Schulz M. et al. Carbohydrate nutrition,

glaecamic load, and plasma lipids: the Insulin Resestance Atherosclerosis

Study // European Heart J. – 2007. – Vol. 28. – № 1. – P. 80!87.

120. Tesfamariam B., Brown M.I., Deykin D. et al. Elevated glucose

promotes generation of endothelium!derived vasoconstrictir

prostanoids in rabit aorta // J. Clin. Invest. – 1990. – Vol. 85. – P. 929!932.

121. Cosentino F., Luscher T.F. Tetrahydrobiopterin and endothelial

nitric oxide synthase activity // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 43. –

P. 274!278.

122. Cosentino F., Luscher T.F. Effect of Blood Pressure and Glucose

on Endothelial Function // Current. Hypertension. Reports. – 2001. –

№ 3. – P. 79!88.

123. Tesfamariam B., Cohen R.A. Free redicals mediate endothelial

cell dysfunction caused by elevated glucase // Am. J. Physiol. – 1992. –

Vol. 263. – Р. H321!H323.

347

124. Ceriello A. Basic evidence behind postprandial hyperglycaemia

// Diabetes and Stoffwechsel. – 2005. – Supll. 1. – P. 27.

125. Pontiroli A.E., Pizzori P., Folli F. Plasma leptin levels and coronary

heart disease // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 42.

126. Wallace A.M., Mc Mahon A.D., Packard C.J. et al. Plasma leptin

and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary

prevention study (WOSCOPS) // Circulation. – 2001. – Vol. 104. –

P. 3052!3056.

127. Krempler F., Hell E., Winkler C. et al. Plasma leptin Interaction

of Obesity with a Common Variant of Insulin Receptor Substrate!1 //

Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1998. – Vol. 18. – P. 1686!1690.

128. Schafer K., Halle., Goeschen C. et al. Leptin promotes vascular

remodeling and neointimal growth in mice // Artherioscler. Thromb.

Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 112!118.

129. Singhal A., Fagooqi S., Cole T.J. et al. Influence leptin on arteriole

distentibility. A novel link between obesity and cardiovascular disease?

// Circulation. – 2002. – Vol. 1. – № 15. – P. 1919!1924.

348

РОЗДІЛ 6

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ОЖИРІННЯМ

6.1. Дієтотерапія

Лікування надмірної маси тіла і ожиріння – багатоступін!

частий процес, який включає зміну стилю життя, медикамен!

тозне лікування, хірургічне лікування. Короткострокове зав!

дання полягає в запобіганні подальшому збільшенню і

поступовому зниженню маси тіла на 10!15 % від початкових

значень, довгострокове припускає підтримку досягнутих зна!

чень маси тіла впродовж тривалого часу і зниження ризиків,

пов’язаних з ожирінням, поліпшення якості життя, збільшен!

ня її тривалості.

Алгоритм лікування ожиріння представлений в рекомен!

даціях American College of Physicians (2004) (рис 6.1).

Оцінка ефективності лікування ожиріння відповідно до

рекомендацій ВООЗ [1]:

– на етапі зниження маси тіла: більш ніж на 5 кг – успішно,

більш ніж на 10 кг – відмінно, більш ніж на 20 кг – як виняток;

– на етапі підтримки маси тіла: збільшення маси тіла менш

ніж на 3 кг протягом 2 років спостереження, стійке зменшен!

ня окружності талії на 4 см.

За наявності супутніх захворювань: АТ < 140/90 мм рт.ст.;

ХС < 5,2 м/моль/л; ХС ЛПВЩ > 1,0 м/моль/л; ТГ < 2,3 ммоль/л;

глюкоза натще < 5,6 ммоль/л.

Слід пам’ятати, що основною причиною ожиріння є пози!

тивний енергетичний баланс, який розвивається за ситу!

ації, коли надходження енергії в організм перевищує її вит!

рату. Енергія, що поступає в організм, забезпечується за

рахунок калорійності їжі і напоїв, які вживає людина, а вит!

рата енергії дорівнює трьом складовим – довільній руховій

349

Рис. 6.1.

Алгоритм лікування ожиріння

(American College of Physicians, 2004).

Примітка: * – препарати не зареєстровані в Україні.

ПАЦІЄНТ З ОЖИРІННЯМ (ІМТ > 30 кг/м

)

òàê

í³

òàê

í³

òàê

±        

  

±

       

   

 

"

  

    



   

    

    

 

  "

  

    

    

 

  

   

    



     

    

  

  

    

 



   

   

 

  



350

активності, швидкості основного обміну, посталіментарного

термогенезу. Провідний механізм ожиріння –переїдання,

що призводить до різниці між великим надходженням

енергії і малою її витратою, що супроводжується накопи!

ченням надлишку енергії у вигляді тригліцеридів в жиро!

вих депо.

Отже, основою немедикаментозного лікування ожиріння є

дієтотерапія, направлена на зменшення енергетичної цінності

їжі, чого можна домогтися за допомогою зниження калорій!

ності добового раціону. Енергетична цінність харчування

складається з потреб на основний обмін, термогенез і фізичну

активність, розраховується в середньому виходячи з 1 ккал

на 1 кг ідеальної маси тіла на годину. Отриманий результат

множиться на коефіцієнт фізичної активності: 1,4 для осіб,

які ведуть малоактивний спосіб життя; 1,6 – при помірному

фізичному навантаженні; 1,9 – при високій фізичній актив!

ності; 2,2 для жінок і 2,3 для чоловіків, зайнятих важкою фізич!

ною працею і професійних спортсменів [2].

Калорійність різних компонентів їжі:1 г вуглеводів або

білків – 4 ккал, 1 г жирів – 6 ккал, 1 г алкоголю – 7 ккал.

Основним джерелом енергії є вуглеводи, які поділяються

на прості (глюкоза, фруктоза, галактоза) і складні (крохмаль,

глікоген, клітковина). Вуглеводи містяться в основному в про!

дуктах рослинного походження. Розрізняють незасвоювані,

повільнозасвоювані або складні вуглеводи, а також швидко!

засвоювані або прості [3].

Незасвоювані вуглеводи (клітковина, рослинні волокна)

містяться в овочах, зелені, фруктах і ягодах, а також в кру!

пах і виробах із борошна грубого помелу. Такі продукти оп!

тимальні для хворих з ожирінням, оскільки не засвоюються

організмом (за винятком клітковини бобових в невеликій

кількості), але одночасно людина відчуває насичення, оскіль!

ки шлунок наповнений. Тому овочі і зелень можна їсти у ве!

ликій кількості, починаючи прийом їжі із овочевого салату

без заправки. Такі харчові продукти багаті на вітаміни і воду,

тому повинні бути в раціоні людини з ожирінням.

351

Повільнозасвоювані або складні вуглеводи містяться в зла!

кових культурах і отриманих з них продуктах (борошно, хліб,

крупи, макаронні вироби) та в картоплі. Підвищення рівня

глюкози в крові при прийомі цих продуктів відбувається че!

рез 20!30 хв, тобто вони повільно засвоюються організмом.

Швидкозасвоювані або прості вуглеводи – це звичайний

цукор (сахароза), фруктовий цукор (фруктоза), молочний

цукор (лактоза), виноградний цукор (глюкоза), солодовий

цукор (мальтоза), і ці вуглеводи містяться в таких продук!

тах: цукор, мед, цукерки, варення, кондитерські вироби, соки,

солодкі напої, фрукти і ягоди, рідкі молочні продукти. Ці про!

дукти призводять до переїдання, оскільки вони калорійні,

хоча меншою мірою, ніж жири, вони містять мало кліткови!

ни, за винятком фруктів і ягід. Особам з ожирінням необхідно

обмежити ці продукти. Як правило, фрукти і ягоди рекомен!

дують включати в раціон огрядних людей, але надмірна їх

кількість підвищує калорійність харчування.

Білки та амінокислоти, які входять в до складу, служать

будівельним матеріалом для гормонів, ферментів, антитіл,

нуклеопротеїдів й інших специфічних речовин організму.

Білки діляться на неповноцінні і повноцінні. До останніх нале!

жать білки тваринного походження – яйця, молоко, м’ясо,

риба. Джерелом рослинного білка служать боби, злаки (хліб

і каші), соя. Калорійність білків тваринного походження вища,

ніж білків бобів і злаків.

Жири постачають матеріал для клітинних мембран, ма!

ють властивість депонуватися в жировій тканині і створюва!

ти запаси енергії. Важливу роль у виконанні біологічних

функцій відіграє жирнокислотний склад, залежно від якого

виділяють насичені і ненасичені жирні кислоти. До основних

насичених жирних кислот відносять: стеаринову, пальміти!

нову, масляну. Основні ненасичені жирні кислоти – олеїнова

(омега!9), лінолева (омега!6), ліноленова (омега!3), арахіди!

нова. Тваринні жири містять велику кількість насичених

жирних кислот, рослинні – ненасичених. Тваринні жири

містяться у вершковому маслі, салі, маргарині, жирній рибі,

352

м’ясі і птиці, копченостях, м’ясних і рибних продуктах, вер!

шках, сметані, жирному сирі. Рослинні жири входять до скла!

ду рослинних олій – соняшникової, оливкової, кукурудзяної,

а також містяться в оливках, маслинах, горіхах, соняшнико!

вому насінні.

Обмеження калорій, які поступають з їжею, є найважливі!

шим компонентом стратегії ведення хворих з ожирінням. З

метою забезпечення негативного енергетичного балансу для

організму необхідно розрахувати калорійність харчування

або теоретичну швидкість основного обміну так, щоб дефі!

цит енергії складав за день 500 ккал.

У Кокранівському аналітичному огляді пропонується дієта

з дефіцитом енергії 500!600 ккал як оптимально універсаль!

на для тривалого ведення хворих. Саме такий підхід був ви!

користаний в аналізованих міжнародних дослідженнях. Інди!

відуальна добова потреба в калоріях розраховується за

формулою, яка враховує стать, вік, масу тіла [4, 5, 6]:

для жінок:

18!30 років (0,0621 х маса тіла в кг + 2,0357) х 240

31!60 років (0,0342 х маса тіла в кг + 3,5377) х 240

старше 60 років (0,0377 х маса тіла в кг + 2,7545) х 240

для чоловіків:

18!30 років (0,0630 х маса тіла в кг + 2,8957) х 240

31!60 років (0,0484 х маса тіла в кг + 3,6534) х 240

старше 60 років (0,0491 х маса тіла в кг + 2,4587) х 240

Цифра 240 є конвертуючим коефіцієнтом, оскільки вико!

ристовувана формула представляє результат в мегаджоу!

лях, а коефіцієнт дозволяє отримати показники в кілокало!

ріях.

Ці формули застосовуються для осіб з мінімальною фізич!

ною активністю. Наступний етап планування харчового ре!

жиму полягає у визначенні теоретичної сумарної добової вит!

рати енергії. З цією метою при високому рівні фізичної

активності у формулі використовується коефіцієнт 1,54; при

середньому рівні – 1,3; при низькому рівні – 1,1. Для жінок

добова калорійність повинна скласти 1200 ккал/добу, для

353

чоловіків – 1500 ккал/добу що повинно забезпечити знижен!

ня маси тіла на 0,5!1,0 кг щотижня.

Поряд з цим, застосовують формулу Міффлін:

Калорійність їжі (ккал) = [9,99* вага (кг)] + [6,25* зріст (см)]

– [4,92* вік (в роках)] + [166* індекс статі (чоловік = 1, жінка =

0] – 161.

Калорійність їжі множать на коефіцієнт активності (1,5 для

жінок і 1,6 для чоловіків) і віднімають 500 ккал для досягнення

дефіциту калорій. Це дає можливість знизити масу тіла на

0,5 кг на тиждень.

Існує альтернативна формула Харріса!Бенедикта для об!

числення швидкості основного обміну для чоловіків і жінок:

Швидкість основного обміну (для чоловіків) = 66,473 +

13,751*МТ + 5,0033*зріст – 6,755*вік.

Швидкість основного обміну (для жінок) = 655,0955 +

9,463*МТ + 1,84956*зріст – 4,6756*вік, де МТ – маса тіла (кг).

Для визначення енерговитрат у осіб з різною фізичною

активністю необхідно до швидкості основного обміну додати 15 %

для чоловіків або жінок, які ведуть сидячий спосіб життя, 35!

40 % – з низькою активністю, 45!50 % – з помірною активні!

стю, 70!85 % – з підвищеною активністю (спортсмени та ін.),

100!110 % – з інтенсивною працею. Результати відрізняють!

ся від формули Міффлін на 5!24 %.

Завершальний етап індивідуальних рекомендацій поля!

гає у визначенні добової калорійності, необхідної для знижен!

ня маси тіла [3]. Для цього з величини сумарної добової вит!

рати енергії, обчисленої за формулою з урахуванням рівня

фізичної активності, віднімають 500!600 ккал, і таким чином

отримана величина кілокалорій відповідатиме дієті, що за!

безпечуватиме негативний енергетичний баланс для конкрет!

ної людини.

Існують два ступені обмеження калорійності харчування:

а) низькокалорійна дієта, прийнятна для пацієнтів з ІМТ

25!35 кг/м

. Міжнародні організації із вивчення ожиріння ре!

комендують низькокалорійну дієту, що становить 1000!

354

1200 ккал/добу для жінок і 1200!1600 ккал/добу для чоловіків.

Ця дієта дає можливість знизити масу тіла на 10 %;

б) наднизькокалорійна дієта призначається строго індиві!

дуально особам з ІМТ більше 35 кг/м

за відсутності прогно!

зованої небезпеки для здоров’я. Калорійність при такій дієті

складає 250!793 ккал/добу.

Інтенсивність зниження маси тіла при застосуванні над!

низькокалорійної дієти у чоловіків повинна складати 2!2,5 кг/

тиждень, у жінок – 1,5!2,0 кг/тиждень. Така дієта дає мож!

ливість знизити масу тіла на 15!25 % впродовж 8!16 тижнів.

Для призначення дієти з дуже низьким вмістом калорій

існують протипоказання: ІМТ < 25!30 кг/м

; вагітність і лак!

тація; цукровий діабет І типу; цереброваскулярні захворю!

вання; ІХС, ускладнена аритмією; порушення функції печін!

ки і нирок; вік молодше 16 років і старше 65 років; серцева

недостатність. При застосуванні дієти з дуже низьким вмістом

калорій необхідне перебування в стаціонарі.

Неприйнятна методика лікування ожиріння за допомогою

голодування. По!перше, це обтяжливо для людини, оскільки

існують індивідуальні відмінності переносимості відчуття го!

лоду. По!друге, за відсутності екзогенного надходження глю!

кози порушується цикл Кребса. Жири стають основним дже!

релом енергії з накопиченням недоокисленних продуктів

обміну – кетонових тіл, що призводить до ацидозу. При голо!

дуванні виникають тяжкі ускладнення у вигляді гіповітамі!

нозу з явищами поліневриту, ураження дериватів шкіри, по!

рушення психіки, гіпокаліємії, дегідратації, утворення

каменів в жовчному міхурі.

Таким чином, оптимальним вважається зниження маси

тіла на 10!15 % протягом 4!6 місяців і підтримання на цьому

рівні надалі. У такий спосіб втрата маси тіла складає 0,5!1,0 кг

на тиждень, переважно за рахунок жирової тканини, і за 3!5

місяців досягає 5!10 кг. Експерти ВООЗ рекомендують зни!

жувати масу тіла із швидкістю 6!12 кг за 20!24 тижні. Недо!

цільно прагнути до швидшої втрати маси тіла, оскільки це

фізіологічно невиправдано, для цього потрібні спеціальні ме!

355

дичні показання. При швидкому ефекті маса тіла у людини за

короткий проміжок часу може повернутися до початкового

рівня. Це пов’язано з тим, що зменшення калорійності їжі на

короткий обмежений термін супроводжується компенсатор!

ним зниженням швидкості основного обміну, що веде за со!

бою накопичення маси тіла.

Принципи дієтотерапії:

1. Обмеження калорійності харчування. Успішне знижен!

ня маси тіла спостерігається за умови дотримання дієти –

коли витрата енергії за добу більша за кількість калорій, от!

риманих з їжею.

2. Зменшення в раціоні жирів і вуглеводів, особливо тва!

ринного походження.

3. Вживання їжі до 18

4. Дробне харчування (3!4 рази на день, маленькими порц!

іями, вживати їжу слід повільно).

5. Режим харчування повинен підтримуватися всіма чле!

нами сім’ї.

Пацієнти повинні уникати їди під час перегляду телепе!

редач. У перші тижні лікування пацієнти повинні відвідувати

лікаря двічі на тиждень, вимірювати масу тіла. Надалі конт!

роль лікування слід здійснювати щомісячно. Лікар зобов’яза!

ний аналізувати і коректувати раціон харчування, причини

надлишку маси тіла, фізичне навантаження.

Калорійність раціону повинна знижуватися за рахунок

жирів і вуглеводів [3, 7]. При зміні якісного складу харчо!

вого раціону при ожирінні на перше місце слід поставити

найвисококалорійніший компонент харчування – жири. Це

положення базується на результатах клінічних і епідеміо!

логічних досліджень, які показали, що, разом з надмірною

калорійністю в цілому, важливе значення для розвитку

ожиріння має харчування з високим вмістом жиру, який

здатний накопичуватися в депо, що досягають великих

розмірів. Жири менше, ніж білки і вуглеводи, викликають

відчуття насичення на рівні нервових структур. Пригнічен!

ня відчуття голоду при вживанні жирів виникає пізніше,

356

отже, людина з’їдає більшу кількість продуктів і, відповід!

но, отримує надмірну кількість калорій. Необхідно змен!

шити вживання жирів і змінити їх якісний склад. Слід вжи!

вати рослинні олії (соняшникову, кукурудзяну, оливкову)

і обмежити тваринні жири, багаті на холестерин, а також

інші продукти з високим вмістом холестерину (печінка,

мозок, яєчні жовтки).

Така рекомендація є категоричною для хворих з атероск!

лерозом, у зв’язку з тим, що ненасичені жири не підвищують

рівень холестерину в крові. Разом з тим, їх калорійність вища,

ніж тваринних жирів. Так, в 100 г вершкового масла містить!

ся 730 ккал, в 100 г топленого масла – 850 ккал, а в 100 г рос!

линної олії – близько 900 ккал. Необхідний зважений підхід

при виборі жирів з урахуванням супутньої патології. Необ!

хідно обмежити вживання легкозасвоюваних вуглеводів (цу!

кор, борошняні вироби, страви з манної крупи та інші). Слід

вживати продукти, багаті на рослинну клітковину (овочі, яго!

ди, несолодкі фрукти). З овочів перевагу слід надавати саме

тим, які містять багато рослинної клітковини – капуста, ква!

соля, редиска, кабачки, баклажани. Необхідно пам’ятати, що

деякі фрукти і овочі містять багато цукристих речовин, тому

їх слід обмежувати в харчовому раціоні – диня, кавун, виног!

рад, родзинки, інжир, курага, морква, гарбуз.

Обов’язковим є вживання в достатній кількості білків. Їх

позитивні властивості визначаються специфічно – динаміч!

ною дією, оскільки вони представляють субстрат для синте!

зу необхідних для організму речовин – гормонів, ферментів

тощо. Оскільки у хворих з ожирінням розвивається гіперво!

лемія, рекомендується обмежити споживання води і солі. Об!

меження рідини, крім зменшення навантаження на серцево!

судинну систему, має сприятливий ефект – згорання жиру

за допомогою отримання ендогенної води.

Їжа повинна містити фізіологічну норму вітамінів, проте

необхідно пам’ятати, що деякі вітаміни запускають глікоге!

нез (тіамін, піридоксин і вітамін D). В результаті надлишку

вітамінів відбувається утворення жиру з вуглеводів і білків.

357

Експерти з харчування ВООЗ рекомендують дотримува!

тися правил підбору низькокалорійного збалансованого хар!

чування:

1. Зменшити вживання жирів:

– жири, олії – 2/3 порції в день. 1 порція = 1 ст. л. рос!

линної олії або звичайного маргарину, або 2 ст. л. дієтичного

маргарину, або 1 ст. л. майонезу, або 2 ст. л. горіхів. Викорис!

товувати частіше маргарин, а не вершкове масло;

– нежирні сорти м’яса тварин або птиці, без шкіри;

– надавати перевагу рибі, іншим морським продуктам;

– використовувати рослинні олії в приготуванні страв;

– вибирати знежирене молоко, йогурти, сири;

– зменшити кількість або виключити повністю ковбаси,

шинку, бекон;

– обмежити вживання сметани, вершків, майонезу, мас!

лянистих приправ;

– виключити або максимально обмежити вживання тісте!

чок, бісквітів, картопляних чіпсів, смаженої картоплі, шоко!

ладу;

– їжу готувати на парі, запікати, варити або використову!

вати мікрохвильову піч.

2. Вживати клітковину і складні вуглеводи:

– хліб грубого помелу, білий виключити;

– нешліфований рис, боби, запечена картопля;

– сирі овочі і фрукти;

– каші з цілісних круп без додавання солі, цукру.

3. Зменшити вживання цукру:

– використовувати замінники цукру 3!го покоління – ас!

партам та ін.;

– виключити напої з високим вмістом цукру – лимонад;

– використовувати свіжі, сушені фрукти без додавання

цукру.

4. Максимально знизити вживання кухонної солі:

– сіль додавати тільки в готові страви;

– обмежити прийом консервованих, маринованих про!

дуктів, копчених сортів м’яса і риби.

358

Співвідношення жирів, білків і вуглеводів в харчовому ра!

ціоні хворих з ожирінням представлене в таблиці 6.1.

При дотриманні наднизькокалорійної дієти пацієнт обов’яз!

ково повинен отримувати м’ясо, рибу, птицю, молоко, яєчний

білок з розрахунку 1 г/кг маси тіла (в середньому 0,8!1,5 г/кг,

вуглеводи – 100 г на добу, вміст жирів зводиться до мінімуму.

Паралельно призначаються полівітаміни, полімікроелементи.

Лікар повинен контролювати пацієнта щотижня, а також 2!4

тижні після припинення дієти. Найбільш небезпечним є раціон,

що містить менше 600 ккал в день. Контроль при такому ліку!

ванні включає визначення електролітів крові і печінкових проб.

Сечогінні препарати не застосовують для виключення по!

силення електролітних розладів. Протягом 3 тижнів дотри!

мання дієти у пацієнтів знижується САТ і ДАТ, зменшується

кількість ХС ЛПНЩ, тригліцеридів. Тривалість дотримання

дієти не повинна перевищувати 12!16 тижнів.

Таблиця 6.1.

Рекомендований лікувальний харчовий раціон

для хворих з ожирінням

   

      

      

      

      

     

    

    

    

    

       

      

     

      

   

    

   



    



359

Для хворих на ЦД ІІ типу з ожирінням рекомендовано хар!

чування, що містить 55!60 % вуглеводів, 20!30 % жирів і 15!

20 % білків. Середня втрата маси тіла при цьому складає 3,4 кг.

Таке харчування сприяє зниженню АТ, концентрації глюко!

зи натще, рівня інсуліну в крові, глікозильованого гемоглобі!

ну, фруктозаміну, загального холестерину, ХС ЛПНЩ.

Хворим з ожирінням рекомендуються вуглеводні і білкові

розвантажувальні дієти. Вуглеводні розвантажувальні дієти

припускають споживання яблук, огірків, салатів, які бідні на

білки, сіль, але багаті на рослинну клітковину. При вживанні

цих продуктів збільшується діурез, відмічається прискоре!

не спорожнення кишечника. Така дієта легко переноситься і

достатньо ефективна.

Білкова розвантажувальна дієта включає такі продукти,

як сир, кефір, молоко з низьким вмістом жиру, що має вира!

жену специфічно!динамічну дію, яка виявляється мобіліза!

цією жиру з депо і відсутністю стимулювального впливу на

інсулярний апарат.

Деякі автори не є прихильниками неодмінного планового

включення регулярних розвантажувальних днів в дієтоте!

рапію ожиріння [4]. Проте, якщо напередодні було переїдан!

ня, як компенсацію слід провести день з вживанням низько!

калорійних монопродуктів.

Загальноприйнятою для хворих на ожиріння I!II ступенів

вважають дієту № 8, яка застосовується в амбулаторних

умовах. Хімічний склад дієти № 8: білків – 120!130 г, жирів –

80 г, вуглеводів – 120 г, калорійність – 1800!1900 ккал.

Дієта № 8а застосовується у осіб з ожирінням III ступеня і

включає білків – 100 г, жирів – 70 г, вуглеводів – 100 г, ка!

лорійність близько 1500 ккал.

Проводячи аналіз різних продуктів харчування, слід бра!

ти до уваги не тільки вміст в них кілокалорій, але й таких

характеристик, як: здатність до депонування, забезпечення

відчуття заповнення шлунка, і отже, відчуття насичення.

Виходячи з цих показників, найбільш оптимальними для зни!

ження маси тіла є білки і вуглеводи. Жири – висококалорійні

360

харчові продукти, мають високу здатність до депонування і

низьку здатність створювати відчуття насичення.

Таким чином, раціональна дієтотерапія хворого з ожирін!

ням грунтується на індивідуально підібраному складі харчо!

вих продуктів, що забезпечують дефіцит енергії, але містять

поживні речовини в кількості, достатній для нормального

функціонування органів і тканин.

6.2. Модифікація стилю життя

Модифікація стилю життя – дуже важливий компонент

програми зниження маси тіла хворого з ожирінням. Лікареві

необхідно провести бесіду з хворим і роз’яснити йому в дос!

тупній формі всі наслідки ожиріння для здоров’я. Бажано ви!

користовувати директивний тон і переконати пацієнта в не!

обхідності зміни поведінкових звичок відносно харчування.

Проте вважається невиправданим залякування пацієнта і

представлення рекомендацій у вигляді заборони. Бесіда по!

винна мати роз’яснювальний характер з повідомленням ха!

рактеру спільних дій лікаря і пацієнта відносно реалізації

кінцевої мети – зниження маси тіла. Пацієнт повинен чітко

уявляти, що цей процес довготривалий, перехід на новий

режим харчування і його дотримання повинно здійснювати!

ся довічно, у зв’язку з чим слід змінити деякі усталені звички.

Отже, у всіх осіб з ожирінням, які включені в програму моди!

фікації життя, необхідно коректувати поведінковий стерео!

тип і розробляти ефективні способи мотивації. Хворий по!

винен отримати від лікаря інформацію про раціональне

харчування: значущість калорійності і якісних характерис!

тик харчових продуктів, розподіл їжі протягом дня.

Для контролю енергетичної цінності їжі хворому слід вес!

ти щоденник харчування, де реєструвати кількісний і якіс!

ний склад продуктів, вжитих протягом дня. Ведення щоден!

ника також дозволяє лікареві коректувати дієту хворого.

Необхідно обмежити кількість висококалорійних продуктів

361

– цукор, хліб, булочні вироби, картопля, сало, сметана, сви!

нина, вершкове масло і надавати перевагу продуктам з низь!

кою енергетичною цінністю, багатим на вітаміни і клітковину.

Корекція харчової поведінки полягає в правильному роз!

поділі їжі протягом дня: 4!5 разове харчування, відмова від їжі

увечері. Необхідний постійний моніторинг маси тіла хворого.

При зниженні ваги виникає мотивація до подальшого розши!

рення заходів щодо боротьби з ожирінням. Якщо маса тіла за!

лишається стабільною або збільшується, це спонукає до поси!

лення режиму харчування і збільшення фізичної активності,

зниження калорійності їжі. Таким чином, моніторинг є життє!

вим компонентом посиленого контролю за масою тіла [8].

Якщо хворий відчуває обтяжливе для нього почуття го!

лоду, рекомендується вживати більше овочів, фруктів, пе!

ред їжею випити молоко або лужну мінеральну воду, тобто

пригнітити кислотоутворювальну функцію шлунка за раху!

нок антацидних властивостей молока або мінеральної води.

Інтенсивне фізичне навантаження також зменшує голод.

Міцні алкогольні напої сприяють збільшенню маси тіла.

По!перше, алкоголь – високоенергетичний продукт, по!дру!

ге – він стимулює діяльність обкладкових клітин шлунка і ви!

ділення соляної кислоти, що виявляється підвищенням апе!

титу. Регулярне вживання алкоголю сприяє переїданню, і, як

результат цього – накопиченню жирової тканини. Тому об!

меження або припинення вживання алкогольних напоїв –

важливий елемент модифікації стилю життя. Вино в по!

мірних дозах, за даними ряду епідеміологічних досліджень,

має сприятливий ефект.

Поведінкова стратегія при ожирінні повинна проводитися

в співпраці з оточенням хворого: сім’єю, колегами і суспіль!

ством в цілому. У ряді випадків необхідна допомога психоте!

рапевта, який повинен скласти «психологічний портрет»

людини з ожирінням. Це є необхідним етапом ведення такого

хворого, оскільки у разі зниження маси тіла, а особливо не!

ефективності дієтотерапії, виникають складні емоційні ре!

акції. Не всі люди можуть спокійно ставитися до нового ре!

362

жиму обмеження вживання продуктів, які їм приносять хар!

чове задоволення. У певної категорії людей на тлі низькока!

лорійної дієти виникають негативні емоції у вигляді підви!

щеної дратівливості і стомлюваності, агресії, тривожності, що

отримало назву «дієтична депресія» [9]. Саме цей емоційний і

вегетативний дискомфорт служить причиною відмови від

дієтичних заходів. Необхідно пам’ятати, що існує тип людей,

які нормалізують у разі стресових ситуацій свій психологіч!

ний статус шляхом їди. Формується свого роду харчова за!

лежність. У такому контексті «дієтичну залежність» можна

представити як синдром відміни. Це пояснюється тим, що їда

стимулює вироблення в головному мозку ендорфінів («гор!

монів задоволення»), при цьому підвищується проникність

гематоенцефалічного бар’єру для амінокислоти триптофану –

попередника серотоніну, що бере участь в регулюванні на!

строю [4]. Важливим моментом, що визначає відмову пацієн!

та від виконання заходів для зниження маси тіла, є виникнен!

ня в процесі лікування так званого «вагового плато», яке

виявляється відсутністю зниження маси тіла після періоду

позитивних результатів. Така реакція пояснюється проце!

сом перебудови метаболізму і переходом організму на еко!

номніший режим витрачання калорій. Лікар повинен повідо!

мити про це пацієнтові, інакше може наступити зневіра в

можливості ефективної корекції маси тіла. Хворого слід пе!

реконати в тому, що лікування ожиріння – це довготривалий

процес, вироблені харчові звички з обмеженням калорійності

продуктів харчування повинні бути постійними супутника!

ми його життя. Як контраст слід розглядати короткі курси

лікування, під час яких інтенсивно знижується вага людини,

проте після відновлення колишнього режиму харчування з

набором висококалорійних продуктів маса тіла досягає по!

чаткових показників і навіть вищих, за типом рикошету.

Стереотип харчування людини залежить від психологіч!

них особливостей. Розрізняють екстернальну і емоційну хар!

чову поведінку. Як правило, апетит визначають фізіологічні

стимули до їди – рівень глюкози і вільних жирних кислот,

363

наповненість шлунка й інші чинники. Для осіб з ожирінням

певною мірою характерний екстернальний тип харчової по!

ведінки – звичка реагувати на такі зовнішні стимули, як вид

їжі, доступність, часта їда в надмірній кількості. Емоційна хар!

чова поведінка зустрічається у 60 % хворих ожирінням [9].

Стимулом до їди є поганий настрій, розчарування в життє!

вих ситуаціях. Така гіперфагічна реакція на стрес є основою

розвитку ожиріння і невдач при лікуванні цього стану, ос!

кільки їжа для ряду хворих служить антидеперсантом і тран!

квілізатором, способом боротьби із стресом. Лікар повинен

брати до уваги психологічні особливості пацієнта і виробити

конкретні індивідуальні рекомендації харчової поведінки для

кожного пацієнта з ожирінням. Основні їх положення поля!

гають в наступному – зниження калорійності і зменшення

частки жирів в структурі харчування; повільне, але постійне

зниження маси тіла; стабільне збереження встановленого

режиму і калорійності харчування; самоконтроль маси тіла і

корекція якісного складу їжі.

6.3. Фізична активність

Відповідно до рекомендацій національних медичних асо!

ціацій, важливою складовою алгоритму зниження маси тіла

є фізична активність, яка, як правило, доповнює дієтотера!

пію. У матеріалах американського товариства клінічної кар!

діології і товариства із харчування, фізичної активності і ме!

таболізму достатньо повно представлений режим фізичних

навантажень при ожирінні [10].

Фізична активність, з одного боку – найбільш часто пропо!

нована рекомендація хворим з ожирінням, а з іншого боку –

найбільш важко здійснювана стратегія зниження маси тіла.

Потрібний певний час для сприйняття цієї рекомендації і зу!

силля з боку лікаря та особливо – пацієнта. Разом з тим,

фізична активність – найбільш істотний захід для довготри!

валого контролю за масою тіла. Навіть при відсутності втра!

364

ти маси тіла фізична активність асоціюється з багатьма

сприятливими ефектами, такими, як поліпшення функціо!

нального стану серцево!судинної системи і можливе знижен!

ня інсулінорезистентності, попередження і лікування атеро!

склерозу [11].

У рандомізованому трайлі було проведено зіставлення

впливу аеробної фізичної активності і зміни модифікації хар!

чових звичок у жінок з ожирінням і артеріальною гіпертен!

зією [12]. Виявилось, що відносно контролю АГ і маси тіла у

пацієнтів результати виявилися зіставними. Базуючись на

епідеміологічних спостереженнях, можна стверджувати, що

якщо відповідний режим фізичних навантажень буде вклю!

чений в програму зі зниження маси тіла, це принесе безпе!

речну користь пацієнтові.

Інтенсивність навантажень повинна залежати від скарг

хворого, клінічних проявів, загального серцево!судинного

ризику і асоційованих клінічних станів. Навіть помірні фізичні

навантаження здатні знизити АТ на 4!8 мм рт.ст.

Особам з ожирінням рекомендуються аеробні фізичні на!

вантаження – біг, плавання, лижі, їзда на велосипеді. Проте

найбільш прийнятним видом фізичного навантаження слід

вважати ходьбу, яка повинна бути регулярною, помірної

інтенсивності, щоденною, починаючи з 10 хвилин в день, з по!

ступовим збільшенням тривалості до 30!40 хвилин, з вклю!

ченням коротких (10!15 хвилин) епізодів швидкої ходьби.

Рекомендується щодня приділяти фізичним навантаженням

приблизно 30 хвилин. Так само призначається не менше 3

разів на тиждень швидка ходьба протягом 30 хвилин

(швидкість 4,5 км/год). Короткочасні навантаження (короткі

тренування) забезпечують витрату глікогену, а тривалі за

часом тренування – запасів жиру. Додаткові фізичні наван!

таження – користуватися сходами, а не ліфтом, здійснювати

піші 10!15!хвилинні прогулянки після їди. Домашня робота

набагато ефективніша за 30!хвилинні прогулянки 6 разів на

тиждень. Ізометричні навантаження, такі, як піднімання тя!

гарів, мають пресорний ефект й їх потрібно уникати. Якщо

365

АГ погано контролюється, тяжкі фізичні навантаження по!

винні бути виключені або відкладені до тих пір, поки за допо!

могою медикаментозної терапії не буде досягнутий достатній

антигіпертензивний ефект.

Фахівці Американського коледжу спортивної медицини

вважають, що програма боротьби з ожирінням повинна вклю!

чати вправи, що викликають витрату енергії для дорослих

300!500 ккал за заняття і 1000!2000 ккал за тиждень.

Ефективність фізичного навантаження відносно знижен!

ня маси тіла зростає у міру збільшення тривалості ходьби

протягом дня. Необхідно пам’ятати, що режим фізичної ак!

тивності для пацієнта повинен вибирати лікар, враховуючи

при цьому наявність супутньої патології. Значне фізичне на!

вантаження протипоказане при серцевій і дихальній недо!

статності, анеміях, гострих інфекційних захворюваннях, цук!

ровому діабеті у стадії декомпенсації.

Фізіологічні обгрунтування застосування фізичних наван!

тажень полягають в тому, що окислювальні процеси в м’язах

під час роботи відбуваються набагато ефективніше, ніж у

спокої, відповідно посилюється і витрата метаболітів – вуг!

леводів і жирних кислот. Аеробні навантаження по 60 хви!

лин двічі на тиждень без обмеження в дієті приводять до не!

значних змін маси тіла пацієнта, тому необхідний комплексний

підхід до лікування цієї патології, а саме – поєднання дієтоте!

рапії і фізичних навантажень [13, 14].

J.S. Garrow і C.D. Summerbell провели мета!аналіз засто!

сування фізичних навантажень в лікуванні хворих з ожирі!

нням, за даними 28 публікацій, представлених з 1963 по 1993

роки, які охоплюють спостереження більш ніж 500 чоловіків

і жінок [15]. Автори зробили такі висновки: 1) аеробне на!

вантаження у чоловіків, що призначається без якої!небудь

дієти, приводить до зменшення маси тіла в середньому на 3

кг за 30 тижнів. У жінок за цей період результат ще скромн!

іший і не перевищує 1,4 кг. Силові навантаження як у чо!

ловіків, так і у жінок не ведуть до значущого зниження маси,

але сприяють збільшенню безжирової маси в середньому на

366

2 кг у чоловіків і на 1 кг у жінок; 2) згідно з даними регресій!

ного аналізу, зменшення маси тіла на 10 кг, викликане зас!

тосуванням лише дієти, супроводжується зменшенням без!

жирової маси в середньому на 2,9 кг у чоловіків і на 2,2 кг у

жінок. Коли ж зниження маси тіла досягається поєднаним

застосуванням дієти і фізичних навантажень, зменшення

безжирової маси складає тільки 1,7 кг. Зменшення маси тіла

у ряді випадків не є вичерпним критерієм успішності ліку!

вальних заходів при корекції жирової маси тіла. Фізичне

навантаження, при безперечній користі, іноді розчаровує

відсутністю значного зниження маси тіла, що пояснюється

перерозподілом складу жирової (зменшення) і м’язової маси

(збільшення). Тому важливо знати співвідношення основних

компонентів –м’язового і жирового. Якщо в процесі лікуван!

ня їх співвідношення змінюється на користь м’язового, то

таке лікування слід визнати ефективним. Слід врахувати,

що зростання м’язової маси і саме по собі може сприяти

зменшенню маси жиру в організмі і перешкоджати його на!

копиченню, оскільки паралельно з наростанням м’язів

збільшуватиметься основний обмін, на частку якого, як відо!

мо, припадає 70 % загальної витрати енергії [16]. Відомо, що

з віком м’язова маса зменшується. Це природно погіршує

співвідношення жирової і нежирової тканин. Тому у таких

пацієнтів потрібно орієнтуватися не стільки на масу тіла,

скільки на її складові. Змінити ж склад тіла на користь м’я!

зової маси можна тільки за допомогою правильно підібра!

них фізичних навантажень. Це робить очевидним не!

обхідність застосування тренувань не тільки в молодому,

але і в немолодому віці.

У достатньо великій кількості робіт досліджувався ефект

застосування тренувань на тлі дієтотерапії. При цьому було

показано, що фізичні навантаження сприяють швидшому

зниженню загальної маси тіла і перешкоджають витраті без!

жирової маси тіла [17]. Зменшення витрати безжирової маси

при застосуванні дієти і навантажень, порівняно з ефектом

лише дієти, підтверджено і в мета!анализі, проведеному

367

D.L. Ballor і E. T. Poehlman [18]. K. Yamanouchi et al. оцінювали

вплив дієти (1000!1600 ккал/день) і дозованої ходьби поряд!

ку 16000!20000 кроків в день (зазвичай людина здійснює по!

рядку 4500 кроків в день) на масу тіла і компенсацію інсулін!

незалежного цукрового діабету у хворих [19]. За даними

авторів, в групі, де хворі отримували і дієту і навантаження,

через 8 тижнів лікування було більш вираженим зменшення

маси тіла – в середньому 7 кг, порівняно з 4 кг в групі, де хворі

отримували тільки дієту. Автори роблять висновок, що

фізичні навантаження у хворих з ожирінням і з ЦД ІІ типу не

тільки сприяють більш вираженому зниженню маси тіла внас!

лідок дієти, але і мають самостійне значення, а саме сприя!

ють підвищенню чутливості тканин до інсуліну і поліпшення

контролю ЦД.

Такі нефармакологічні методи лікування ожиріння, як

низькокалорійне харчування і фізична активність, призво!

дять до паралельного зниження активності нервових симпа!

тичних впливів, зменшення ожиріння, концентрації інсуліну

і рівня АТ [20].

Разом з тим, зустрічаються і дослідження, де авторам не

вдалося продемонструвати позитивний вплив навантажень

на ліпідний спектр крові і рівень артеріального тиску у хво!

рих з ожирінням [21]. За даними L.I. Katzel et al. [22], саме зни!

ження маси тіла, а не фізичні навантаження позитивно впли!

ває на рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності, і

саме з дієтою, а не з навантаженнями, пов’язане зменшення

інсулінорезистентності і зниження базальної концентрації

інсуліну [23].

Дуже важливо, щоб тренувальну програму розробив фа!

хівець з урахуванням стану здоров’я і фізичних можливос!

тей. Регулярні тренування за спеціальною програмою і пра!

вильне харчування обов’язково приведуть до очікуваного

результату.

368

6.4. Фармакотерапія

Дієтотерапія, фізична активність, модифікація стилю жит!

тя – важливі й істотні способи зниження маси тіла. Проте,

незважаючи на значні первинні ефекти, домогтися тривалої і

стабільної втрати маси тіла, а особливо підтримувати її на

належному рівні тільки за допомогою цих заходів нерідко

складно. Тому важливим етапом лікування ожиріння є фар!

макотерапія.

Національним інститутом здоров’я США і Європейським

Союзом запропоновані такі показання для медикаментозного

лікування ожиріння: ІМТ більше 30 кг/м

або ІМТ більше

27 кг/м

у поєднанні з наявністю вісцерального ожиріння, чин!

ників ризику або коморбідних станів (ЦД ІІ типу, АГ, дисліп!

ідемії тощо).

Пошуком ідеальних ліків від ожиріння займаються

провідні учені і фармакологи у всьому світі. Вимоги, що пред’!

являються до такого засобу, дуже високі. Критерії ефектив!

ності лікарських препаратів, вживаних при лікуванні ожи!

ріння, затверджені рекомендаціями Food and Drug

Administration (FDA), European Agency for the Evaluation of

Medicinal Products Committee for Proprietary Medicinal

Products (CPMP). Це зниження маси тіла на 5!10 % порівняно

з плацебо, у пацієнтів з ІМТ 27 кг/м

і вище. Додатковими кри!

теріями ефективності лікування ожиріння є: підтвердження

поліпшення динаміки таких супутніх ожирінню захворювань,

як ЦД, АГ показників рівнів інсуліну, глюкози, глікозильова!

ного гемоглобіну, зникнення апное, поліпшення якості життя

пацієнта.

Показники успішного зниження маси тіла: рівень 5 % від

початкових значень трактується як мінімальний результат

лікування, до 10 % або без часткового зниження ризику для

здоров’я – нормальний, більше 10 % з підтвердженням пози!

тивної динаміки змін показників чинників ризику – хороший,

15 % – відмінний, з досягненням ІМТ – 25 кг/м

і менше роз!

цінюється як ідеальний, але украй рідко досяжний [24].

369

Засоби для лікування ожиріння поділяються таким чином:

ті, що впливають на центральну нервову систему – центри

голоду і насичення; ті, що змінюють метаболізм живильних

речовин; ті, що підвищують витрату енергії.

Існує така класифікація препаратів для лікування ожирі!

ння:

– аноректики, що знижують апетит шляхом впливу на

центри голоду і насичення: фенфлурамін (мінімаж), декфен!

флюрамін (ізоліпан), сибутрамін (меридіа), фенілпронапо!

ламін (тримекс) та інші;

– препарати, які стимулюють термогенез, що збільшують

витрату енергії через периферичні і центральні механізми:

термогенні симпатолітики, сибутрамін (меридіа);

– препарати, що зменшують всмоктування харчового жиру

в результаті пригнічення харчової ліпази: орлістат (ксенікал).

До препаратів центральної дії, які впливають на харчову

поведінку і сприяють зниженню апетиту і споживання їжі,

належать норадренергічні (фентермін), серотонінергічні, до!

фамінергічні засоби, деякі нейропептиди, а також комбіно!

вані препарати, що мають як норадренергічну, так і серото!

нінергічну активність (сибутрамін) [25].

Аноректики – центральні агоністи катехоламінів: амфеп!

ромон, дезопімон, мазиндол, тримекс та інші мають вираже!

ну гальмівну дію на апетит, проте численні побічні ефекти

істотно обмежують їх застосування. Препарати цієї групи мо!

жуть підвищувати АТ і частоту серцевих скорочень,

збільшують потребу серця в кисні, знижують чутливість тка!

нин до інсуліну. Саме тому вони протипоказані при АГ, ІХС,

при порушеннях толерантності до глюкози і при ЦД ІІ типу.

Всі препарати цієї групи при тривалому прийомі можуть

викликати звикання, тому навіть в тих випадках, коли вони

не протипоказані, рекомендована тривалість їх застосуван!

ня не повинна перевищувати трьох місяців. Аноректики не

ведуть до стійкої нормалізації харчової поведінки. При їх

відміні відновлюється колишній стереотип харчування, а че!

рез якийсь час і попередня маса тіла [26].

370

Дещо відрізняється від аноректиків дієтичний регулятор –

ізоліпан (дексфенфлюрамін) – виробництва «Сервье», Фран!

ція [27]. Цей препарат специфічно зменшує споживання вуг!

леводів і жиру, істотно не впливаючи на споживання білка.

На тлі прийому препарату відмічається зменшення добової

калорійності їжі на 20!40 %. Доведено, що ізоліпан підсилює

ефект дієтотерапії. Істотно, що цей препарат не протипока!

заний при типових ускладненнях ожиріння – АГ, атероскле!

розі і ЦД. Він не викликає звикання. Є роботи, в яких ізоліпан

застосовувався тривало – 6!12 місяців [28]. До сьогодні всі

клінічні дослідження виконані з дозою ізоліпану по 15 мг двічі

на день, вранці і увечері. Проте при такому дозуванні не мен!

ше ніж в 20 % випадків спостерігалися побічні ефекти, най!

частіші з яких – підвищена втомлюваність, сонливість,

сухість в роті, проноси [28]. Як було встановлено в досліджен!

нях, ізоліпан призводить до необоротних змін в клапанному

апараті серця, що далі веде до розвитку серцевої недостат!

ності і смерті хворих [29]. Ураження клапанного апарату сер!

ця, зокрема розвиток мітральної і аортальної недостатності,

були підтверджені в роботах, опублікованих пізніше [30, 31].

Гістологічні зміни у хворих, що лікуються препаратами, на!

гадували ознаки, характерні для карциноїдного синдрому,

причому вираженість ураження клапанів строго корелюва!

ла з тривалістю прийому препарату. Був задокументований

підвищений ризик розвитку первинної легеневої гіпертензії.

У зв’язку з наявністю серйозних побічних ефектів ренфлю!

рамін (пондераль) і дексфлюрамін (ізоліпан) були виключені

з фармацевтичного ринку. Таким чином, перелік препаратів,

що рекомендуються для лікування ожиріння, останніми ро!

ками зазнав змін.

Єдиними препаратами, які рекомендують для лікування

ожиріння з доведеним ефектом на підставі екстенсивних дос!

ліджень, є орлістат і сибутрамін. Ці препарати в цілому в 3!4

рази збільшують кількість пацієнтів, яким вдається досягти

протягом року 5 % втрати маси тіла. Ці препарати також ма!

ють інші сприятливі ефекти на профіль ліпідів крові, рівень

371

АТ, інсулінорезистентність, що значно перевищує очікувані

ефекти від втрати маси тіла.

Сибутрамін (меридіа) є інгібітором зворотного захоплення

норадреналіну і серотоніну в структурах мозку. У пре!

клінічних дослідженнях було продемонстровано, що препа!

рат знижує споживання їжі у щурів з ожирінням і викликає

зниження маси тіла, залежне від дози. Сибутрамін, з одного

боку, пригнічує зворотне захоплення норадреналіну і серо!

тоніну в ядрах гіпоталамуса, що впливають на регулювання

харчової поведінки. Це забезпечує зменшення потреби в їжі

за рахунок посилення відчуття насичення, а надалі сприяє

виробленню правильних харчових звичок і зниженню маси

тіла, навіть без обмежень в дієті [32]. З іншого боку, сибут!

рамін збільшує термогенез, стимулюючи процеси ліполізу в

тканинах, і підтримує швидкість основного метаболізму. Та!

ким чином, сибутрамін принципово відрізняється від інших

відомих препаратів центральної дії [33]. Клінічний ефект си!

бутраміну обумовлений лише пригніченням зворотного за!

хоплення серотоніну і норадреналіну в нервовому синапсі, а

не збільшенням їх секреції, як у препаратів першого поколі!

ння з цієї групи. В результаті при лікуванні цим препаратом

не формується звикання, відсутні залежність і нейроток!

сичність, що забезпечує хорошу переносимість і можливість

тривалої терапії протягом року [34].

Отже, за даними багатоцентрових міжнародних дослід!

жень, на тлі терапії сибутраміном за 12 місяців ефективне

зниження маси тіла (на 5!10 %) спостерігалося більш ніж у

86 % хворих з ожирінням різного ступеня вираженості. При!

чому приєднання сибутраміну до стандартної нефармаколо!

гічної терапії призводило до зниження маси тіла в середньо!

му на 11,3 кг вже протягом 6 місяців лікування [35]. Сибутрамін

має виражений дозозалежний ефект, що позначається на

вираженості зниження маси тіла. Так, при використанні си!

бутраміну в дозі 10 мг/добу, зниження маси більш ніж на 5 %

спостерігалося у 45 % хворих, а при дозі 15 мг/добу – у 53 %

пацієнтів, порівняно із 13 % на тлі плацебо. Більш виражене

372

зниження маси (на 10 % і більше від початкового рівня) за

півроку терапії сибутраміном в дозі 15 мг/добу спостерігало!

ся у 23 % пацієнтів і у 12 % при дозі в 10 мг/добу. Крім того,

величезне значення для зниження маси тіла має і тривалість

застосування сибутраміну. Так, застосування препарату про!

тягом року значно підвищувало ефективність терапії. Зни!

ження маси тіла на 5 % і більше спостерігалося у 86 % хворих,

а на 10 % і більше – у 45 % (навіть при дозі 10 мг/добу) [36].

Міжнародні дослідження, присвячені використанню сибут!

раміну у хворих ЦД ІІ типу, виявили підвищення ефектив!

ності нефармакологічних методів зниження маси тіла майже

в 6 разів навіть на тлі цукрознижувальної терапії [37]. При!

чому треба відзначити, що паралельно із зниженням маси тіла

(а іноді незалежно від нього) у пацієнтів спостерігалося змен!

шення об’єму талії і показників співвідношення об’єму талії

до об’єму стегон. Це, безсумнівно, указує на зниження

кількості вісцерального жиру, а значить, і вираженості інсу!

лінорезистентності і гіперінсулінемії – основи метаболічного

синдрому. Окрім цього, за даними мета!аналізу шести дослі!

джень, де брали участь 2000 чоловік, на тлі прийому сибут!

раміну спостерігалося поліпшення показників жирового об!

міну: зниження рівня тригліцеридів на 16,6 % і підвищення

ЛПВЩ на 21,7 % [38]. Відмічено також поліпшення показників

ліпідного обміну: зниження глікемії, рівня НвА1С, рівня інсу!

ліну, С!пептиду, сечової кислоти в крові, за даними дослі!

дження STORM (Sibutramin in Obesity Reduction and

Management). Мова йде про так звані вторинні завдання те!

рапії ожиріння, яка дозволяє усунути ризик серцево!судин!

них захворювань і цукрового діабету. Проведені пізніше дос!

лідження підтвердили позитивний ефект сибутраміну

відносно зниження маси тіла і зміни метаболічних параметрів.

Результати дослідження STORM, представлені в 2001 році,

показали, що середня втрата маси тіла через 6 місяців ліку!

вання сибутраміном склала 11,3 кг і досягнутий дефіцит ваги

підтримувався впродовж 2 років. Окружність талії зменши!

лася в середньому на 9,2 см, у 93 % пацієнтів зниження маси

373

тіла було на 5 % і більшим, а у 54 % вдалося домогтися вагом!

іших показників – дефіцит маси тіла більше 10 % [40].

Примітно, що лікування цим препаратом здатне викликати

регресію гіпертрофії лівого шлуночка, що підтверджується по!

мірним зменшенням маси лівого шлуночка, порівняно з групою

плацебо. Можливо, цей ефект є опосередкованим і обумовлений

комплексом фізіологічних змін, індукованих сибутраміном [41].

Неоднозначні дані про вплив сибутраміну на рівень АТ. Згідно з

міжнародними даними, після закінчення терапії сибутраміном

негативної динаміки показників АТ і ЧСС не спостерігається [42].

У популяції хворих на АГ з ожирінням, що складається з білих

осіб і афроамериканців, при проведенні подвійного сліпого пла!

цебо!контрольованого дослідження з метою оцінки ефективності

і безпеки сибутраміну, не було виявлено достовірних змін АТ і

частоти серцевих скорочень (ЧСС) порівняно з початковим

рівнем [43]. За даними L.L. Jan et al., у хворих з АГ в динаміці прийо!

му сибутраміну спостерігається достовірне зниження рівнів АТ

[44]. Характерно, що у більшості хворих з АГ під час зниження

маси тіла відбувається зниження САТ і/або ДАТ, проте більшою

мірою, ніж при немедикаментозній терапії.

У ряді досліджень встановлено, що на початку лікування

сибутраміном можуть спостерігатися підвищення АТ і тахі!

кардія. Виявлені зміни мають місце менш ніж у 1,5 % хворих,

проте, вони можуть нівелювати гіпотензивний ефект, що ви!

никає пропорційно ступеню зниження маси тіла у відповідь

на прийом препарату. Потенційна можливість сибутраміну

підвищувати АТ і ЧСС має дозозалежний характер, як пра!

вило, в дозі 10 мг/добу не спостерігається підвищення АТ,

проте при призначенні сибутраміну в дозі 15!30 мг/добу мож!

ливе підвищення АТ на 2!4 мм рт.ст., а ЧСС на 3!7 уд/хв. Тому

препарат слід з обережністю приймати при супутній АГ.

Якщо виникає така необхідність, слід ретельно моніторувати

АТ і ЧСС, і обов’язково хворий повинен отримувати ефек!

тивний антигіпертензивний препарат. У разі підвищення САТ

і/або ДАТ більш ніж на 10 мм рт.ст., а прискорення ЧСС на

10 уд/хв і більше, сибутрамін слід відмінити.

374

В Україні сибутрамін зареєстрований під комерційною на!

звою меридіа, одна упаковка містить 28 капсул препарату в

дозі 10 або 15 мг сибутраміну гідрохлориду. Для дорослих доза

препарату меридіа складає 10 мг на добу (1 капсула). Якщо за

4 тижні втрата маси тіла склала не менше 2 кг, дозу препара!

ту можна збільшити до 15 мг. Тривалість лікування не повин!

на перевищувати 1 рік. Побічні реакції: сухість в роті, по!

гіршення апетиту, безсоння, запори. Протипоказанням для

призначення препарату служать: ГХ III стадії, серцева не!

достатність, ІХС, інсульт.

У арсеналі препаратів, які сприяють зниженню ваги, особ!

ливе місце належить орлістату (ксенікалу) – препарату, що

не має системного впливу, діє локально, інгібуючи шлунково!

кишкову ліпазу, ключовий фермент, який розщеплює жири

їжі на моногліцериди, вільні жирні кислоти і гліцерин, які

потім всмоктуються в кров. Орлістат має високу

ліпофільність і добре розчиняється в жирах. Завдяки цьому,

потрапляючи в організм з їжею, що містить жири, орлістат

змішується з краплями жиру в шлунку, блокує активний

центр молекули ліпази, не дозволяючи ферменту розщеп!

лювати жири (тригліцериди). Нерозщеплені тригліцериди не

можуть проникнути в кров і виводяться з калом.

Пригнічення активності шлунково!кишкових ліпаз змен!

шує всмоктування жирів, що створює дефіцит і сприяє зни!

женню маси тіла. Одночасно зменшується кількість вільних

жирних кислот і моногліцеридів в просвіті кишки, що змен!

шує розчинність і подальше всмоктування холестерину,

сприяючи зниженню гіперхолестеринемії.

Орлістат проявив себе як ефективний препарат для зни!

ження маси тіла, що було переконливо продемонстровано в

дослідженнях з різним дизайном, зокрема в рандомізованих

плацебо!контрольованих, з тривалістю спостереження 1!

2 роки, при цьому орлістат не тільки ефективно знижував

масу тіла, але і підтримував її на досягнутому рівні і пере!

шкоджав збільшенню маси тіла у осіб з ожирінням [45, 46,

47, 48, 49, 50].

375

Паралельно із зниженням маси тіла у хворих на АГ, яких

лікували орлістатом, спостерігалося зниження АТ. У групі

хворих з АГ у поєднанні з цукровим діабетом ІІ типу після

року терапії орлістатом ДАТ знизився на 10,6 мм рт.ст

(3,6 мм рт.ст. у групі плацебо) [51].

Мета!аналіз трайлів, що використовували орлістат для

лікування хворих з ожирінням, показав значне зниження

підвищеного АТ у учасників дослідження (з них 30 % осіб були

з АГ), у яких втрата маси тіла склала 5 % і більше. Зниження

АТ склало 7 мм рт.ст. для САТ і 5,5 мм рт.ст. для ДАТ, що

зіставно з показниками, яких можна домогтися при моноте!

рапії антигіпертензивним препаратом [52]. Орлістат покра!

щує контроль АТ у осіб з ожирінням, які одержують анти!

гіпертензивні препарати, що неадекватно і недостатньо

контролюють АГ [53]. Орлістат показаний для лікування хво!

рих з супутньою дисліпідемією, оскільки при тривалому зас!

тосуванні препарату встановлено достовірне зниження за!

гального холестерину, ХС ЛПНЩ порівняно з плацебо, що

обумовлене зменшенням всмоктування холестерину в ки!

шечнику в результаті дії орлістату [54, 55, 56]. У хворих з

ожирінням і гіперхолестеринемією орлістат у поєднанні з

низькокалорійною дієтою знижував не тільки ліпіди плазми,

але і глюкозу та інсулін [57]. Таким чином, орлістат є ефек!

тивним препаратом для лікування хворих з метаболічним

синдромом, а зниження гіперінсулінемії свідчить про патоге!

нетично виправданий підхід до лікування інсулінорезистен!

тності. Дані анкетування хворих на 52!му і 104!му тижнях

лікування свідчили, що хворі, які отримували орлістат, були

більш задоволені лікуванням, динамікою свого стану, менш

стурбовані фактом надмірної маси тіла [57].

У хворих із цукровим діабетом ІІ типу з надмірною масою

тіла додавання орлістату, разом із зниженням ваги, забезпе!

чувало глікемічний контроль [58, 59, 60]. При застосуванні

орлістату в дозі 120 мг 3 рази на день спостерігалося знижен!

ня маси тіла на 6,2 % від початкової, при 4,3 % у групі плацебо

(р < 0,001), хороша компенсація цукрового діабету досягнута

376

у 67 % хворих, окружність талії після 1 року терапії зменши!

лася на 5,8 см (у групі плацебо на 2,9 см). Доведена роль орл!

істату в попередженні розвитку цукрового діабету у осіб з

ожирінням. Рандомізоване дослідження XENDOS (Xenical in

the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) показало, що за

наявності метаболічного синдрому дворічна терапія орліста!

том знижувала ризик порушення толерантності до вугле!

водів і цукрового діабету ІІ типу [61]. Більше того, у пацієнтів

з метаболічним синдромом орлістат знижує ризик коронар!

ної хвороби серця [62].

У пацієнтів, які приймають орлістат впродовж 2!х років,

значно знижувалася маса тіла і підтримувалася на стабіль!

ному рівні, зменшувалася кількість чинників ризику серце!

во!судинних захворювань [63]. У зв’язку з тим, що орлістат

показав позитивну дію на серцево!судинний профіль, він є

безпечним препаратом і може бути рекомендований для ліку!

вання хворих з ожирінням і супутньою АГ, ІХС [64, 65].

В Україні зареєстрована капсульна форма препарату з

комерційною назвою ксенікал. Кожна капсула містить 120 мг

орлістату. Призначають препарат по 1 капсулі 3 рази на день

під час їди або впродовж 1 години після їди. Якщо їжа не

містить жирів, прийом препарату можна пропустити. За 2

години або через 2 години після прийому орлістату рекомен!

дуються полівітаміни. Препарат добре переноситься хвори!

ми, є лише побічні явища з боку шлунково!кишкового трак!

ту.

У 31 % хворих, які приймали орлістат, спостерігалося над!

мірне виділення жирів, а почастішання дефекації було в 20,4 %

випадків. Проте лише 0,3 % пацієнтів припинили лікування з

цієї причини. Маслянисті виділення з прямої кишки відмічені

у 17,5 % хворих при 1,2 % у групі плацебо. Слід зазначити, що

ці побічні ефекти стали наслідком надмірного споживання

жирів і, безумовно, свідчать про високу ефективність препа!

рату. Орлістат необхідно застосовувати з помірно гіпокалор!

ійною дієтою, що містить 30 % калоражу у вигляді жирів. В

цьому випадку дискомфорту з боку кишечника, як правило,

377

не спостерігається. Протипоказаннями для призначення ор!

лістату є синдром мальабсорбції і холестаз.

Хорошим базовим засобом для лікування хворих з ожирі!

нням є метформін, який належить до бігуанідів. Метформін

якісно відрізняється від своїх попередників – фенформіну і

буформіну. Проведений детальний аналіз випадків лактат!

ацидозу, пов’язаних з прийомом бігуанідів. Дослідження по!

казали, що ризик при прийомі метформіну – 2,4 випадку на

1 млн хворих на діабет, що приймали препарат протягом

1 року, це в 21 раз менше ніж при прийомі фенформіну [66].

Прямим протипоказанням до призначення метформіну є

хронічні захворювання нирок з порушенням їх функціональ!

ного стану.

Цукрознижувальний ефект метформіну полягає в упо!

вільненні і зменшенні всмоктування глюкози в кишечнику без

збільшення базальної або стимульованої секреції інсуліну.

Препарат має анорексигенний ефект, завдяки чому забезпе!

чує зниження маси тіла і підсилює ефект препаратів, що змен!

шують всмоктування харчового жиру [67]. Метформін

збільшує чутливість периферичних тканин (більшою мірою

поперечносмугастої м’язової тканини) до інсуліну. При цьо!

му відбувається збільшення надходження глюкози в клітини

за рахунок активації тирозинкінази!інсулінового рецептора,

а також підвищення активності білків!переносників глюкози

GLUT!1 і GLUT!2 [68]. Результати досліджень свідчать, що

препарат сприяє збільшенню кількості інсулінових рецеп!

торів в клітинах моноцитів і еритроцитів. У зв’язку з цим був

зроблений висновок, що метформін підвищує зв’язування

інсуліну з рецепторами клітин, це найбільш виражено в м’я!

зовій тканині. Препарат не стимулює вироблення інсуліну

підшлунковою залозою [69].

Метформін підвищує чутливість клітин печінки до інсуліну,

пригнічує глюконеогенез і глюконеогеноліз, стимулює синтез

глікогену. Зниження продукції глюкози в печінці відбувається

за рахунок інгібувания ключових ферментів глюконеогенезу –

піруваткарбоксилази, глюкозо!6!фосфатази.

378

Метформін проявляє гіполіпідемічну дію у хворих з пору!

шенням толерантності до глюкози тригліцеридів з супровід!

ним ожирінням і АГ. При прийомі препарату спостерігаєть!

ся зниження рівня тригліцеридів (на 10!20 %) після їди (при

початковому підвищенні до 20 %) незалежно від рівня глікемії,

що указує на самостійний вплив метформіну на ліпідний обмін,

не пов’язаний з вуглеводним [70].

Вважають, що під впливом метформіну знижується ак!

тивність ключових ферментів синтезу холестерину – окси!

метил!КоА і оксиметил!КоА!синтази. Крім того, на тлі

прийому метформіну знижується всмоктування ліпідів в ки!

шечнику і підвищується гліколіз. У деяких дослідженнях ви!

явлено достовірне зниження загального холестерину і незнач!

не підвищення ЛПНЩ [71].

Гіперінсулінемія негативно впливає на стан системи гемос!

тазу за рахунок погіршення мікроциркуляції і підвищення син!

тезу чинника, що активізує тромбоцити, що відіграє важливу

роль в патогенезі серцево!судинних порушень. Метформін

ефективно впливає на фібринолітичну активність крові за ра!

хунок зниження активності ТПА!1 і агрегації тромбоцитів [72].

Застосування препаратів, які блокують засвоєння пожив!

них речовин, грунтується на тому безперечному принципі,

що в енергетичному обміні бере участь тільки та частка

нутрієнтів, яка дійсно всмокталася в кишечнику і вступила в

метаболізм. У цьому плані засоби, які гальмують всмоктуван!

ня вуглеводів і жирів, здатні зменшити фактичну калорійність

харчування і тим самим підсилювати ефект дієтотерапії. За!

собом, що демонструє здатність гальмувати всмоктування

моносахаридів з кишечника, є акарбоза (глюкобай). Цей пре!

парат є ферментною отрутою, яка інактивує фермент аль!

фа!глюкозидазу, який, як відомо, відповідає за всмоктуван!

ня глюкози й інших моно! і дисахаридів в кишечнику. В

результаті дії акробази всмоктування цукрів різко знижуєть!

ся. Вони транспортуються далі в товсту кишку, де піддають!

ся бактерійному бродінню. Саме з останнім пов’язаний один з

побічних ефектів дії препарату – виражений метеоризм.

379

Акарбоза зайняла певне місце в лікуванні цукрового діабету

як засіб, що зменшує рівень постхарчової глікемії. Останнім

часом з’явилися дослідження, які демонструють ефек!

тивність акарбози і в лікуванні ожиріння.

Так, P. Coli et al. [73] досліджували застосування акарбози в

добовій дозі 300 мг протягом 12 тижнів на тлі гіпокалорійної дієти

у хворих з вираженим ожирінням (ІМТ 30!40 кг/м

) і порушен!

ням толерантності до глюкози. Контролем служили хворі, що

отримували тільки дієту. Автори відзначили, що в групі хво!

рих, які отримували акарбозу, спостерігалося зниження маси

тіла більш виражене, ніж в контролі. Одночасно у них був ниж!

чий базальний і стимулювальний рівень глюкози. Разом з тим,

хворі скаржилися на неприємні відчуття з боку шлунково!киш!

кового тракту (метеоризм, бурчання кишечника).

Акарбоза, мабуть, є першою, придатною для клінічного

використання, речовиною з класу інгібіторів ферментів, що

здійснюють розщеплювання цукрів в кишечнику.

H. Ikeda, H. Odaka [74] повідомили про застосування нового

інгібітора альфа!глюкозидази з кодом АТ!128 у щурів лінії

Wistar з генетичним ожирінням і діабетом. Препарат інгібував

так само й інші ферменти, що мають відношення до розщеп!

лення цукрів, – мальтазу і цукрозу кишечнику. У тварин, яких

піддавали дії препарату, сповільнювалося наростання маси

тіла, знижувався рівень тригліцеридів, інсуліну і глюкози.

Здатність зменшувати всмоктування вуглеводів і жирів з

кишечника демонструє і метилцелюлоза [75]. На цьому прин!

ципі грунтується включення в дієту великих кількостей

овочів і фруктів, багатих на клітковину. Проте в даний час

немає досліджень, що показують можливості метилцелюло!

зи як лікарського препарату в плані посилення ефекту дієто!

терапії у хворих з ожирінням. Відповідно, не відпрацьовані і

дози цього препарату.

В даний час, у зв’язку з появою нових наукових даних про

патогенез і патофізіологічні прояви ожиріння, активно роз!

робляються нові перспективні напрями зниження маси тіла

за допомогою фармакологічних препаратів [76].

380

Лептин, який секретується адипоцитами, відомий як ано!

рексигенний агент. Видається достатньо цікавим досліджу!

вати лептин і його деривати як речовину, що знижує масу

тіла. Лептин розглядається як сполучна ланка між ожирін!

ням і активацією симпатоадреналової системи. Окрім цього,

лептин може відігравати роль в розвитку АГ, підвищуючи

активність САС через гіпоталамус. Додатково до цих ефектів,

лептин є головним чинником в розвитку АГ, обумовленої ожи!

рінням. Отже, лептин є патогенетично виправданою мішенню

для створення препарату, що знижує апетит. Увага учених

звернена до можливості лептинзамісної терапії для низько!

калорійної дієти. З цією метою пропонується рекомбінантний

лептин, який розглядається як гормон жирової тканини, що

збільшує термогенез і основний обмін через активацію b

!ад!

ренорецепторів.

Грелін, відомий як гормон, який стимулює апетит, вироб!

ляється в шлунку і дванадцятипалій кишці. Після резекції

шлунка рівень греліну в плазмі зменшується і апетит зни!

жується. Цей процес, ймовірно, пояснює аноректичний ефект

хірургічної операції зі зменшенням об’єму шлунка (баріат!

рична хірургія). Зниження біодоступності греліну викликає

втрату маси тіла.

Пептид gg виробляється в шлунково!кишковому тракті,

протидіє греліну, оскільки є антагоністом рецептора до ней!

ропептиду g і, відповідно, знижує апетит. Разом з цим, відомі

й інші нейрогормони, які впливають на апетит і масу тіла.

Цілком імовірно, що деривати, аналоги, агоністи або антаго!

ністи цих гормонів можуть стати базою для створення нових

препаратів для попередження і лікування ожиріння.

Рандомізоване контрольоване дослідження цонізамиду (ан!

тиетилептичного препарату з подвійною допаміненергічною

і серотонінергічною активністю) показали значніше і достові!

рніше зниження маси тіла і АТ порівнянно з результатами,

отриманими тільки при проведенні заходів щодо модифікації

стилю життя. Цей препарат виявився безпечним, з хорошим

комплаєнсом хворих [77].

381

Значне зниження маси тіла виявлене у хворих, що отри!

мували рекомбінантний варіант циліарного нейротрофічно!

го чинника, який був запропонований для лікування аміо!

трофічного бічного склерозу. Ефектом лікування виявилося

зниження маси тіла, але не уповільнення прогресу захворю!

вання. Механізм дії препарату здійснюється через рецепто!

ри циліарного нейротрофічного чинника і виявляється акти!

вацією в гіпоталамічних центрах внутрішньоклітинних

сигнальних процесів [78].

Значні досягнення в розумінні механізмів, відповідальних за

розвиток ожиріння, були досягнуті завдяки відкриттю ендо!

канабіноїдної системи. Ця нейрорегуляторнаа система відіграє

важливу роль в модуляції балансу енергії і маси тіла шляхом

встановлення рівноваги між апетитом і відчуттям насичення

завдяки виробленню гормонів і медіаторів [79]. Ендоканабіної!

дна система складається з сімейства ендогенних агоністів, що є

дериватами фосфоліпідів, і рецепторів, які активують ендо!

канабіноїди [80]. Ендоканабіноїдна система контролює енерге!

тичний гомеостаз шляхом регуляції кількості спожитих, збе!

режених і витрачених жирів, завдяки структурам мозку, що

визначають апетит і метаболізм ліпідів (рис. 6.2.).

Ідентифіковано дві популяції рецепторів СВ

і СВ

, що на!

лежать до цієї системи. Перший тип, СБ

, був відкритий в

1990 році, другий тип, СВ

– в 1993 році. Ці рецептори були

описані як G!protein!coupled. Висока концентрація рецеп!

торів відмічена в корі головного мозку, мозочку, гіпокампі,

підкіркових ядрах, гіпоталамусі, шлунково!кишковому

тракті і жировій тканині. СВ

!рецептори виявлені в імунній

системі, зокрема, в Т! і В!клітинах, моноцитах, селезінці [82].

В даний час є переконливі дані, що ендоканабіноїдна система

відповідальна за розвиток ожиріння. Було встановлено, що

введення канабіноїдів підвищувало споживання енергії, про!

те цей ефект не спостерігався у тварин, позбавлених СВ

рецепторів [83]. Більше того, тварини з відсутністю рецепто!

ра були худі і резистентні до ожиріння, що індукується їжею

з високим вмістом калорій [84].

382

Печінка М’язи Жирова тканина

– ліпогенез – поглинання глюкози – ліполіз

– синтез жирних – окислення глюкози, – ліпогенез

кислот ліпідів

– продукція глюкози

Рис. 6.2.

Ефекти ендоканабіноїдної системи на метаболізм енергії [81].

Ендоканабіноїди – речовини, які при їді продукуються в

шлунково!кишковому тракті і впливають на рецептори ен!

доканабіноїдної системи. Якщо їжа висококалорійна і багата

на жири, відбувається гіперактивація ендоканабіноїдної си!

стеми в гіпоталамусі, що супроводжується гіперфагіею і по!

силенням ліпогенезу, а запаси і витрата енергії зменшують!

ся. Отже, переїдання може стимулювати ендоканабіноїдну

систему через СВ

!рецептори, що веде до підвищення апе!

титу і посиленої акумуляції жиру в адипоцитах. Цікаво, що







JJ

















 

383

не тільки ожиріння, але і куріння може стимулювати ендока!

набіноїдну систему. Цілком логічно, що відкриття цієї систе!

ми створило можливість цілеспрямовано впливати на ожи!

ріння, оскільки блокада СВ

!рецепторів може протидіяти

гіперфагії і ожирінню [85].

Більше того, блокада СВ

, рецепторів ендоканабіноїдної

системи розглядається як інноваційний підхід, спрямований

на лікування абдомінального ожиріння і асоційованого кар!

діометаболічного ризику [86].

Першим блокатором рецепторів СВ

є препарат

SR141716A (римонабант), який був вперше представлений

на Конгресі Європейського товариства кардіологів (Мюнхен,

2004). Використовуючи цей препарат в експерименті на тва!

ринах, було показано, що відбувається зниження споживан!

ня їжі, втрата маси тіла і жирової тканини, а також по!

ліпшується чутливість до інсуліну і нормалізується ліпідний

профіль [87].

У осіб з абдомінальним ожирінням препарат римонабант

викликав значну втрату маси тіла, зменшення окружності

талії, а також достовірно знижував частоту метаболічних

чинників ризику цукрового діабету і серцево!судинних зах!

ворювань. Ці дані були представлені за наслідками першого

клінічного дослідження (ІІІ фаза) RIO!Europa [88].

Лікування римонабантом в дозі 20 мг в день знижувало

рівень інсуліну натще, через 2 години підвищувало концент!

рацію ХС ЛПВЩ і знижувало рівень плазмових тригліце!

ридів. 50 % цих метаболічних ефектів були незалежні від

втрати маси тіла і, мабуть, обумовлені системною блокадою

СВ

!рецепторів, розташованих локально на периферії в

різних органах і тканинах, у тому числі і жировій [89].

Друге дослідження (Rio!Lipids) вивчало впродовж 1 року

ефекти римонабанту у осіб з надмірною масою тіла або ожи!

рінням з супутньою гіперліпідемією [90]. Це дослідження по!

казало, що терапія римонабантом достовірно знижувала як

масу тіла, так і значно покращувала антропометричні показ!

ники, що виявлялося зменшенням окружності талії. Пара!

384

лельно з цим відмічалося поліпшення толерантності до глю!

кози, зниження рівнів інсуліну в плазмі, концентрації триглі!

церидів і підвищення ХС ЛПВЩ. Важливим було спостере!

ження, що в групі хворих після курсу лікування зменшилася

удвічі кількість осіб з метаболічним синдромом відповідно до

критеріїв NCEP!ATPIII. У доповнення до цих даних, у

пацієнтів, лікованих римонабантом, виявлені інші сприятливі

ефекти на кардіометаболічні маркери, такі, як зниження рівня

СРБ, співвідношення аполіпопротеїд В/аполіпопротеїд А

Важливим є спостереження про вплив римонабанту на

концентрацію адипонектину плазми. У хворих в дослідженні

Rio!Lipids були виявлені: низький рівень адипонектину, інсу!

лінорезистентність, атерогенна дисліпідемія і запалення [91].

Після лікування римонабантом рівень адипонектину

збільшився на 57 %. Таким чином, сприятливі ефекти на аб!

домінальне ожиріння і рівень адипонектину є важливими чин!

никами, що визначають вплив блокатора СВ

рецепторів, та!

кого, як римонабант, на метаболічні чинники ризику

цукрового діабету ІІ типу і серцево!судинні захворювання.

У сучасній практиці лікування ожиріння повинно прово!

дитися препаратами, які мають строгу доказову базу. Кок!

ранівський систематизований огляд представив дані про

ефективність тривалої фармакотерапії ожиріння і надмірної

маси тіла [92]. Критеріями включення в аналіз результатів

подвійних сліпих рандомізованих контрольованих дослід!

жень зі зниження маси тіла за допомогою медикаментів ста!

ли такі показники: 1) дорослі пацієнти з ожирінням або над!

мірною масою тіла; 2) наявність плацебо!контрольованої

групи порівняно з двома або більше препаратами для ліку!

вання ожиріння; 3) тривалість спостереження не менше од!

ного року. Абстракти і псевдорандомізовані трайли не вклю!

чали в аналіз. Висновки експертів свідчили про те, що з восьми

випробовуваних препаратів тільки орлістат і сибутрамін

відповідали критеріям включення. До статистичної розроб!

ки увійшли 11 досліджень із орлістату і 5 досліджень із сиб!

утраміну. Порівняно з плацебо, пацієнти, ліковані орліста!

385

том, втрачали 2,7 кг або 2,9 %, ліковані сибутраміном 4,3 кг

або 4,6 %. Хворих, що досягли зниження маси тіла на 10 % і

більш було більше в групі з сибутраміном (15 %), при ліку!

ванні орлістатом – 12 %. Показники підтримки зниженої маси

тіла мали аналогічну тенденцію в групах хворих. Побічні

ефекти при лікуванні орлістатом виявлялися дискомфортом

з боку шлунково!кишкового тракту. При лікуванні сибутра!

міном спостерігалося невелике підвищення АТ і частоти сер!

цевих скорочень.

Римонабант є потенційно перспективним препаратом для

лікування ожиріння і нікотинової залежності.

Метою дослідження рандомізованого контролю контрольо!

ваного трайлу STRADIVARIUS було визначення впливу зни!

ження маси тіла і селективного антагоніста канабіноїдних

рецепторів І типу римонабанту на прогрес коронарної хво!

роби серця у хворих з абдомінальним ожирінням і метаболі!

чним синдромом [93]. Подвійне сліпе дослідження включало

839 пацієнтів з 112 центрів Північної Америки, Європи і Ав!

стралії, які отримували римонабант або плацебо. Критерієм

ефективності лікування були зміни об’єму атером (первинна

точка) і зміни нормалізації об’єму атером, які визначали за

допомогою внутрішньокоронарної ультрасонографії. Вста!

новлено що у пацієнтів, які приймали римонабант, спостері!

галося достовірне зниження маси тіла і зменшення розмірів

окружності талії порівняно з групою плацебо. Також в

дослідній групі виявлено зниження рівня тригліцеридів і

збільшення рівня ХС ЛПВЩ. У групі римонабанту встанов!

лено більш виражене зниження СРБ, більш виражене

збільшення рівня гліколізованого гемоглобіну порівняно з

групою плацебо. Побічні ефекти у вигляді психічних проявів

частіше зустрічалися в групі римонабанту. Після 18 місяців

лікування не встановлено впливу римонабанту на прогрес

коронарної хвороби щодо первинної кінцевої точки, але ви!

явлений сприятливий ефект відносно вторинної кінцевої точ!

ки, що вимагає додаткових досліджень, які проводяться в

даний час [93].

386

Необхідні майбутні багатоцентрові дослідження для оцін!

ки знову створених лікарських препаратів. Враховуючи ба!

гатофакторність патогенезу ожиріння, існують інші перспек!

тивні напрями створення нових лікарських препаратів для

регулювання апетиту і маси тіла.

6.5. Хірургічні методи

Показання для хірургічного лікування ожиріння: ІМТ >

40 кг/м

або менш виражене ожиріння з ІМТ > 35 кг/м

у осіб

з високим ризиком за наявності супутніх захворювань і уск!

ладнень (ЦД ІІ типу, синдром Піквіка, недостатність крово!

обігу в початкових стадіях).

Хірургічне лікування є засобом вибору для хворих, у яких

комплекс консервативних заходів, включно фармакотерапію,

виявився не ефективним. Оперативне втручання показане

хворим з ожирінням з наявністю резистентності до фармако!

терапії і небезпекою розвитку серйозних побічних ефектів

внаслідок вживання препаратів.

Існують такі види хірургічного лікування ожиріння: ліпо!

ектомія, ліпоскульптура, ліпоспірація, оперативне змен!

шення об’єму шлунка або видалення частини тонкого ки!

шечника.

Ліпоектомія – усунення локальних жирових накопичень,

особливо в абдомінальній ділянці.

Ліпоскульптура – видалення локальних жирових клітин

за допомогою спеціальної вакуумної установки.

Рестриктивна або горизонтальна гастропластика – опе!

ративне зменшення об’єму шлунка. Результатом цієї операції

є анорексичний ефект, обумовлений зменшенням рівня гре!

ліну – гормонального стимулятора апетиту центральної дії,

який виробляється в шлунку і дванадцятипалій кишці.

Гастроєюнальне біліопанкреатичне шунтування – виклю!

чення частини тонкого кишечника з метою зменшення всмок!

тувальної здатності.

387

Результати хірургічного лікування ожиріння вражають –

маса тіла після операції зменшується протягом року на 50!70 %.

Максимальна втрата маси тіла спостерігалася в перші 6 місяців.

Зниження маси тіла шляхом оперативних втручань асоці!

юється з нормалізацією АТ, зменшенням товщини стінки лівого

шлуночка, порожнин серця і поліпшенням систолічної функції.

Дані дослідження Swedish Obesity Study продемонстрували, що

у осіб з вираженим ожирінням, яким виконували гастроплас!

тику, спостерігалося поліпшення метаболічних параметрів

крові і зниження АТ [94]. У жінок середнього віку з ожирінням

після інтервенційних хірургічних втручань виявлено зменшен!

ня рівня маркерів хронічного запалення [95]. Необхідно продов!

жити дослідження для з’ясування результатів коронарної хво!

роби серця, при прогресуванні кардіоміопатії при ожирінні і

можливі ефекти зниження маси тіла у цих хворих.

Слід зазначити, що оперативний підхід для лікування ожи!

ріння не цілком виправданий і не може бути рекомендований

для рутинної клінічної практики. Ці процедури супроводжу!

ються значним оперативним ризиком, не є фізіологічними, не

мають патогенетичного обгрунтування [96].

Останніми роками косметологи активно пропагують ліпо!

сакцію як одномоментне вирішення проблем зайвої маси тіла.

На жаль, часто жир відкачується нерівномірно, внаслідок чого

на поверхні стегон або сідниць з’являються нерівності. Крім

того, вага, втрачена в результаті ліпосакції, за відсутності

зміни стилю життя відновлюється дуже швидко. Необхідно

взяти до уваги, що тактика ведення хворих з ожирінням ви!

магає вирішення багатьох наукових і етичних проблем.

6.6. Клінічні ефекти зниження маси тіла

Ожиріння є істотним чинником ризику розвитку АГ, цукро!

вого діабету, атерогенної дисліпопротеїдемії, гіперліпідемії і

інших хронічних захворювань. Тому цілком логічно стверджу!

вати, що зменшення маси тіла знижує ризик розвитку цих станів.

388

Дослідження такої спрямованості мають давню історію і

можна говорити про певний досвід. Отримані достатньо пе!

реконливі дані про сприятливий ефект зниження маси тіла у

осіб з ожирінням. Ці ефекти багатопланові і виявляються

зменшенням підвищеного АТ, ризику розвитку захворювань

серцево!судинної системи, ЦД, зниженням загальної і сер!

цево!судинної смертності, поліпшенням метаболічних показ!

ників. Позитивна клінічна симптоматика асоціюється з нор!

малізацією патофізіологічних проявів, обумовлених

ожирінням.

Проведені раніше дослідження планувалися за різним ди!

зайном, мали неоднакову тривалість спостереження, вико!

ристовували різноманітні методики зниження маси тіла. От!

римані у ряді випадків неоднозначні результати, проте вони

стали тією основою, завдяки якій розроблені міжнародні ре!

комендації щодо ведення хворих з ожирінням.

Зважаючи на механізми, які залучені у формування АГ при

ожирінні, логічно припустити, що втрата маси тіла повинна

приводити до зниження АТ. Дійсно, зменшення вираженості

ожиріння у хворих на ГХ супроводжується гіпотензивним

ефектом навіть без застосування фармакотерапії. Вплив

зменшення маси тіла на рівень АТ було продемонстровано в

таких великих багатоцентрових дослідженнях, як ТОНР!1 і

ТОМНS [97, 98].

У ряді досліджень представлені кількісні показники зни!

ження рівня підвищеного АТ у хворих з ожирінням при зни!

женні маси тіла. Staessen J. et al., підсумовуючи результати

11 досліджень, опублікованих з 1954 по 1985 роки, показали,

що втрата маси тіла на 1 кг супроводжується зниженням САТ

і ДАТ на 1,6/1,3 мм рт.ст. [99].

У 50 % осіб з ожирінням на кожен кілограм втрати маси

тіла в середньому зниження АТ складає від 1 до 4 мм рт.ст.

САТ і від 1 до 2 мм рт.ст ДАТ [100]. У проведеному пізніше

рандомізованому контрольованому дослідженні представлені

дані мета!анализу про зниження ДАТ на 0,92 мм рт.ст. у разі

втрати кожного кілограма маси тіла хворого [101].

389

Рандомізовані дослідження показали, що АТ знижується,

якщо гіпертензивні хворі з ожирінням знаходяться на низь!

кокалорійній дієті, при цьому встановлено, що на кожен кіло!

грам зниження маси тіла припадає зменшення ДАТ на

1 мм рт.ст. [102, 103].

При нормалізації маси тіла хворого кількість препаратів, не!

обхідних для контролю артеріальної гіпертензії, часто скоро!

чується. Встановлено, чим значніше зменшення маси тіла, тим

більше знижується АТ. Максимальне зниження АТ спостері!

гається в тих випадках, коли досягається нормальна маса тіла

незабаром після первинного її зниження. Важливе значення має

тривалість періоду, протягом якого у хворого відбувається втра!

та маси тіла. Багато дослідників вивчали короткочасні ефекти

втрати маси тіла на АТ, разом з тим, мало уваги приділено дов!

готривалим ефектам. Разом з тим, встановлені відмінності відпо!

відей підвищеного АТ при різних режимах впливу на ожиріння.

Це обумовлено тим, що параметри маси мають комплекс склад!

них взаємин один з одним і багатьма складовими, включно моди!

фікуючі чинники і лікарські препарати.

Групою авторів представлений систематизований огляд,

в якому дана оцінка впливу тривалої втрати маси тіла на ре!

зультат АГ у дорослих, використовуючи опубліковані робо!

ти з 1996 по 2001 роки [104]. Проведений аналіз проспектив!

них досліджень і трайлів, в які були включені учасники з ІМТ

і 28 кг/м

з тривалістю спостереження більше 2 років. Пер!

винні результати короткочасних досліджень показали 1:1

зниження АТ (мм рт.ст.) з втратою маси тіла (кг). При три!

валій втраті маси тіла АТ знижується меншою мірою. Авто!

ри, використовуючи регресійний аналіз, пропонують мате!

матичну модель ступеня зниження САТ і ДАТ залежно від

кількості втрачених кілограмів маси тіла. Ця модель припус!

кає, що втрата 10 кг маси тіла супроводжується зниженням

на 4,6 мм рт.ст. ДАТ і 6,0 мм рт.ст. САТ, тобто половина тих

значень, які відмічаються в умовах швидкої втрати маси тіла.

Отже, не цілком виправдано екстраполювати результати ко!

роткочасних ефектів на довготривалі ефекти [105].

390

Доцільність тривалої втрати маси тіла для зниження про!

явів індукованої ожирінням АГ представлена результатами

Trials Of Hypertension Prevention [106]. Результати Фремін!

гемського дослідження, опубліковані в 2005 році, підтверди!

ли, що помірна втрата маси тіла, особливо якщо вона ста!

більно підтримується, істотно зменшує довготривалий ризик

АГ у дорослих з надмірною масою тіла [107]. Разом з тим, до!

сягнуті успіхи викликають деяке розчарування, оскільки ви!

никає проблема, пов’язана з тим, що нефармакологічні захо!

ди щодо зниження маси тіла вимагають тривалого часу, при

цьому завдання полягає також в підтримці досягнутої маси

тіла на оптимальному рівні.

Ці проблеми знайшли відображення в публікації V.J. Ste!

vens et al. [108]. Проте слід відмітити, що після того, як при!

пиниться втрата маси тіла хворого, гіпотензивний ефект не

завжди набуває стійкого характеру і може припинитися. Ар!

теріальний тиск повертався до початкового рівня через 4!6

років, незважаючи на те, що підтримувалася знижена маса

тіла, і це диктує необхідність застосування антигіпертензив!

ної терапії [104].

Отже, втрата маси тіла – це не альтернатива, а істотний

компонент лікувальної програми АГ, основним методом якої

є фармакотерапія. Поєднання її з дієтотерапією, мета якої

полягає в негативному енергетичному балансі, спричиняє

синергічний гіпотензивний ефект, що було продемонстрова!

но До. Masuo et al. [109]. Було сформовано п’ять груп хворих

на АГ з ожирінням з різною тактикою ведення: 1 – фармако!

терапія амлодипіном і дієтотерапія; 2 – фармакотерапія ена!

лаприлом і дієтотерапія; 3 і 4 – фармакотерапія амлодипіном

або еналаприлом без дієтотерапії; 5 – тільки дієтотерапія.

Хворі, включені в програму зі зниження маси тіла, були роз!

ділені на дві підгрупи залежно від ефективності втрати маси

тіла в перші 6 місяців: >10 %, <10 % або рівний 10 %. Було

встановлено, що дози антагоніста кальцію і інгібітора АПФ,

необхідні для досягнення цільового рівня АТ<140/90 мм рт.ст.,

були менші в групах із комбінацією фармакотерапії і ефек!

391

тивного зниження маси тіла, ніж в групах фармакотерапії без

зниження маси тіла або тільки фармакотерапії.

Зменшення маси тіла приводить до істотних змін гемоди!

наміки. Ударний об’єм серця і поглинання кисню у спокої зни!

жуються пропорційно зниженню маси тіла в результаті опе!

рації єюностомії [110]. Встановлено, що ударний об’єм

знижується паралельно серцевому викиду. Зменшується

артеріальний тиск, проте периферичний судинний опір

змінюється незначно. Капілярний легеневий тиск має тенден!

цію до зниження, проте може залишатися вищим порівняно з

особами, у яких нормальна маса тіла. Тиск в правих відділах

серця вищий, так, як і кінцеводіастолічний тиск в лівому шлу!

ночку. Сприятливий ефект зниження маси тіла людини при

ожирінні характеризується поліпшенням діастолічної і сис!

толічної функцій, зниженням тиску в лівому і правому шлу!

ночках, зменшенням частоти серцевих скорочень, вкорочен!

ням Q!T інтервалу. Клінічні прояви гіповентиляційного

синдрому як наслідок надмірної маси тіла можуть бути усу!

нені завдяки втраті маси тіла [111].

У дослідженні M.A. Alpert et al. показано, що істотна втра!

та маси тіла у більшості пацієнтів з вираженим ожирінням

без гіповентиляції покращує клас серцевої недостатності

відповідно до класифікації NYNA [112].

Зниження маси тіла зменшує кількісні показники смерт!

ності в популяції. Використовуючи National Health Interview

Survey протягом 9 років, оцінювали взаємозв’язок між ма!

сою тіла і смертністю у осіб американської популяції, стар!

ших 35 років з надмірною масою тіла. Частота смертності була

24 % у тих, хто знижував вагу, у осіб, маса тіла яких залиша!

лася стабільною, частота смертності складала 31 % [113].

Втрата маси тіла усуває багато чинників ризику. У ряді

країн були проведені дослідження, які показали, що знижен!

ня маси тіла у жінок лише на 0,5!8,6 кг приводить до змен!

шення ризику загальної смертності на 20 %. При цьому ри!

зик смерті від серцево!судинних захворювань знижувався

на 10 %, від цукрового діабету на 45 %, від раку на 54 % [114].

392

У Swedish Obesity Study вивчали вплив ступеня втрати маси

тіла на індивідуальні чинники серцево!судинного ризику.

Чутливими критеріями виявилися: АТ, рівень тригліце!

ридів, ХС ЛПВЩ. Ці показники мали сприятливу тенденцію

навіть в умовах втрати 5!10 % маси тіла. З іншого боку, за!

гальний холестерин істотно не змінювався, навіть якщо

втрата маси тіла перевищувала 20 % [115]. Екстенсивний

Кокранівський аналіз показав, що втрата ваги до 10 кг вик!

ликає зниження загального холестерину на 0,25 mmol/l

(близько 5 %) [116]. Для багатьох супутніх захворювань саме

5!10 % зниження маси тіла виявилося достатнім для істот!

ного поліпшення показників.

Через 24 місяці після оперативного втручання (баріатрична

хірургія) у осіб з ожирінням III ступеня (ІМТ >40,0 кг/м

) ви!

раженість загального серцево!судинного ризику та інсуліно!

резистентності знизилася в 5 разів [117]. Ці позитивні зру!

шення асоціювалися із зменшенням акумуляції ліпідів, а саме –

тригліцеридів в ліпоцитах скелетних м’язів.

На підставі огляду і метааналізу досліджень J. Oguma,

T. Shinoda!Tagava роблять висновок, що фізична активність

знижує ризик серцево!судинних захворювань [118]. Обгово!

рюється питання, якому виду фізичного навантаження слід

віддати перевагу як методу профілактики серцево!судинних

захворювань. Деякі автори вважають, що помірне аеробне

фізичне навантаження, наприклад ходьба, може бути ефек!

тивнішим за інтенсивні вправи в попередженні серцево!су!

динних захворювань [119].

Проте деякі дослідники стверджують, що інтенсивні фізичні

навантаження забезпечують більш виражений захисний

ефект і ризик серцево!судинних захворювань знижується за!

лежно від ступеня вираженості регулярних навантажень, тоб!

то виявляється дозозалежний ефект [120]. Є переконливі до!

кази, що фізична активність знижує ризик коронарної хвороби

серця у чоловіків, причому кумуляція щоденних нетривалих

фізичних навантажень для попередження серцево!судинних

захворювань може бути ефективнішою [121].

393

На підставі проспективних епідеміологічних даних зроб!

лений висновок про те, що регулярна фізична активність і

кардіореспіраторний фітнес попереджають серцево!судин!

ну захворюваність і передчасну серцево!судинну смертність

у чоловіків і жінок [122, 123]. Асоціація між фізичною актив!

ністю і кардіоваскулярною смертністю розглядається як кри!

терій, незалежний від встановлених чинників, який має гра!

дацію – чим вища фізична активність, тим менший ризик.

Протективний ефект фізичної активності досить сильний,

так, що особи, які активніше займаються фізичними наван!

таженнями, мають удвічі меншу загрозу серцево!судинної

смерті, порівняно з особами, які ведуть сидячий спосіб жит!

тя [124].

Попередні роботи оцінювали в основному фізичну ак!

тивність поза робочим часом, на дозвіллі. Проведений ряд

досліджень, присвячених вивченню взаємозв’язку виробни!

чої фізичної активності і ризику розвитку серцево!судинних

захворювань. У дослідженні, опублікованому в 2007 році, що

включає 41053 жителі Фінляндії у віці від 25 до 64 років без

анамнезу коронарної хвороби серця або інсульту, проведена

оцінка асоціації різних видів фізичної активності (виробничої

і на дозвіллі) з ризиком розвитку коронарної хвороби серця

впродовж 10 років, використовуючи критерії прогнозу Фре!

мінгемського дослідження [125]. Оцінка фізичної активності у

досліджуваних проводилася на підставі даних дослідження.

Особи відповідно до їх виробничої активності були поділені

на три категорії: 1) «низька» – працівники установ, які си!

дять протягом робочого дня; 2) «помірна» – робота включала

ходіння або легку фізичну працю на виробництві; 3) «висока» –

робота включала ходіння і підйом тягарів або важку ручну

роботу. Оцінювався також спосіб пересування по місту:

транспорт, ходьба або їзда на велосипеді 1!29 хв/день, ходь!

ба або їзда на велосипеді більше 30 хв/день. Фізична ак!

тивність на дозвіллі класифікована за трьома категоріями:

1) «низька» визначена як повна відсутність активності, в ос!

новному це читання, проглядання телепередач і наймінімаль!

394

ніша домашня робота; 2) «помірна» – фізична робота менше 4

годин на тиждень, включала ходьбу, поїздки на велосипеді,

роботу в саду; 3) «висока» – виконання важкої фізичної робо!

ти більше 3 годин на тиждень, наприклад, біг, плавання, фут!

бол, тривала робота в саду або спортивні змагання кілька

разів на тиждень. Статистична обробка даних проводилася

за допомогою багатофакторного аналізу після виключення

таких показників, як ІМТ, освіта, вживання алкоголю і сімей!

ний анамнез серцево!судинних захворювань. На підставі ре!

зультатів дослідження автори зробили висновок, що по!

мірний і високий рівень виробничої і активності на дозвіллі, і

щоденні ходьба або поїздки на велосипеді на роботу і з робо!

ти асоціюються із зниженням ризику коронарної хвороби сер!

ця впродовж 10 років серед жінок. Помірний або високий

рівень виробничої та фізичної активності поза робочим ча!

сом асоціюється із зниженням ризику коронарної хвороби

серця впродовж 10 років серед чоловіків. Таким чином, фізич!

на активність має протективні властивості щодо розвитку ко!

ронарної хвороби серця.

У проспективному епідеміологічному дослідженні встанов!

лено, що цілеспрямоване зниження маси тіла характери!

зується зниженням або відсутністю змін в частоті серцево!

судинної і загальної смертності, тоді як мимовільне зниження

маси тіла в результаті існуючої хвороби супроводжується

збільшенням випадків передчасної смерті [126].

Базуючись на результатах багатоцентрових досліджень,

було зроблено висновок, що ожиріння є плацдармом для роз!

витку метаболічного синдрому. Це положення знайшло

підтвердження у ряді спостережень. Встановлено, що у при!

матів дієта з обмеженням калорій, достатнім для підтримки

нормальної маси тіла, попереджає розвиток інсулінорезис!

тентності [127].

Групою учених із США і Норвегії було проведено дослід!

ження, направлене на вивчення молекулярних механізмів

адаптації до фізичних навантажень різної інтенсивності у осіб

з метаболічним синдромом [128]. Цікаво, що група контролю

395

представлена щурами з метаболічним синдромом. Впродовж

16 тижнів проводилися тренування високої і середньої інтен!

сивності у людей, а також високої інтенсивності у щурів. Па!

ралельно із зменшенням маси тіла у всіх групах спостеріга!

лося зниження АТ. Встановлено поступове підвищення

чутливості до інсуліну в скелетній і жировій тканинах і спри!

ятливу адаптацію до вмісту протеїну ліпогенного ензиму FAS

і транспортера жирних кислот (FATP!1) в групі з інтенсив!

ними тренуваннями порівняно з помірними. Відмічалося та!

кож поліпшення ендотеліальної функції, виміряне в дузі аор!

ти і плечовій артерії.

Встановлено, що втрата маси тіла (5!10 %) приводить до

значного зменшення серцево!судинних чинників ризику, що

асоціюються з ожирінням, таких, як АГ і ЦД [129]. Втрата маси

тіла або незначне збільшення маси тіла впродовж тривалого

часу знижує ризик виникнення ЦД. Це було виразно пред!

ставлено в дослідженні Health Professionals Folllow!Up Study,

в якому показано, що відносний ризик захворювання зни!

жується приблизно на 50 % з втратою маси тіла на 5!11 кг.

Цукровий діабет практично не співіснує з втратою маси тіла

більш ніж 20 кг або при ІМТ менше 20 кг/м

[130].

Дослідження у Фінляндії і США підтвердили, що втрата

маси тіла на 5 % може істотно зменшити ризик розвитку ЦД

ІІ типу у осіб з порушеною толерантністю до глюкози, при

цьому останній показник покращився на 58 % [131, 132]. Епі!

деміологічні проспективні дослідження показали, що навіть

помірне зниження маси тіла на 5!10 %, завдяки збільшенню

фізичної активності, зниженню калорійності їжі або за допо!

могою застосування обох способів може поступово знижува!

ти АТ, покращувати ліпідний профіль крові, чутливість до

інсуліну, толерантність до глюкози, знижувати частоту ви!

падків ЦД ІІ типу і АГ серед осіб з надмірною масою тіла [133,

134]. Модифікація стилю життя за допомогою дієти істотно

знизила кількість нових випадків ЦД ІІ типу серед амери!

канців з ожирінням. У цьому дослідженні у частини обстеже!

них був використаний метформін [132].

396

У дослідженні Swedish Obesity Subjects Study встанов!

лено, що ЦД спостерігається у 13!16 % осіб з ожирінням [129].

У 69 % хворих з ЦД, які, відповідно, втратили масу тіла внас!

лідок операції на шлунку, спостерігалася ремісія захворю!

вання. Тільки у 0,5 % осіб, які не мали ЦД при первинному

дослідженні, розвинувся ЦД через 2 роки спостереження. У

осіб з ожирінням, які служили контролем у зв’язку з відсут!

ністю втрати маси тіла, частота виникнення нових випадків

ЦД склала 7,8 %. У жінок з ЦД з помірною втратою маси тіла

(менше 10 %) спостерігається до 30!40 % зниження смерт!

ності, пов’язаної з цим захворюванням [135]. Хворі із впер!

ще діагностованим ЦД, які втрачали 10 кг маси тіла в пер!

ший рік спостереження, тим самим додавали собі 4 роки

життя [136].

Зниження маси тіла впливає також на патогенетичні чин!

ники, які беруть участь в розвитку ожиріння. У пацієнтів з

ожирінням при зменшенні маси тіла нормалізується і навіть

перевищує початкові показники в 3 рази рівень адипонекти!

ну, що має антиатерогенну, антидіабетичну дію [137]. У до!

рослих з помірним ожирінням відмічено сприятливий вплив

втрати маси тіла на гемостатичні чинники, зокрема, на

інгібітор активатора плазміногену [138].

Безумовно, важливе значення має не тільки сам факт зни!

ження маси тіла, а яким якісним складом харчового раціону

це було досягнуто, хоча це положення є дискутабельним. У

систематизованому Конкранівському огляді, присвяченому

аналізу тривалої дії і економічних наслідків лікування ожи!

ріння з метою поліпшення здоров’я, показано, що немає істот!

ної різниці в ефектах втрати ваги per se і змін в дієті, що суп!

роводжуються зменшенням маси тіла [116].

Разом з тим, за даними L.J. Appel et al., комбінація інтер!

венційних досліджень на добровольцях показала, що для

зниження АТ зміни в дієті мають важливіше значення, ніж

зменшення маси тіла, особливо у осіб з АГ [139]. Гіпотензив!

ний ефект втрати маси тіла посилюється в умовах одночас!

ного підвищення фізичної активності [140].

397

Встановлено, що зниження маси тіла за допомогою різних

дієт зменшує не тільки чинники серцево!судинного ризику,

але і впливає на клінічний перебіг вже наявних захворювань,

а також усуває або пом’якшує патофізіологічні ускладнення

ожиріння. Ці дані підсумовані в матеріалах дослідження

DASH. Примітно, що загальний ефект втрати маси тіла суп!

роводжується зниженням АТ, еквівалентним застосуванню

препаратів, що потенційно знижують АТ [141].

Модифікація стилю життя усуває і нормалізує нейрогу!

моральну активацію, яка визначає формування ускладнень

кардіальної патології.

Відомо, що в розвитку гіпертрофії лівого шлуночка при

поєднаній патології АГ і ожиріння бере участь активація сим!

патоадреналової і ренін!ангіотензинової систем, і саме

збільшення маси міокарда розглядається як прогностичний

маркер захворюваності і смертності [142].

Важливими причинами регресії гіпертрофії міокарда ліво!

го шлуночка в умовах дотримання певної дієти є зниження

АТ, а також пригнічення нейрогормональної активації, зок!

рема симпатоадреналової системи.

Встановлено, що втрата маси тіла у осіб з ожирінням зни!

жує індекси симпатичної активності, такі, як рівень норадре!

наліну плазми і екскрецію норадреналіну з сечею [143], разом

з цим знижується активність реніну і рівень альдостерону.

Дуже важливо, що на тлі дієти, яка приводить до втрати маси

тіла, зменшується активність в крові ангіотензинперетворю!

вального ферменту у дорослих осіб з ожирінням [144].

Відомо, що важливою детермінантою гіпертрофії лівого

шлуночка при ожирінні виступає гіперінсулінемія, яка

відіграє роль чинника зростання і сприяє збільшенню маси

міокарда [145]. В умовах обмеження їжі з високим вмістом

калорій зменшується гіперінсулінемія, що служить одним з

механізмів реверсії гіпертрофованого міокарда у нормотен!

зивних осіб з ожирінням без ЦД [146]. Таким чином, існує дос!

татньо досліджень, які показують, що втрата маси тіла, до!

сягнута за допомогою спеціальних дієт, не тільки знижує

398

гіперактивацію симпатичної нервової системи, але і впливає

на наявну у цих хворих інсулінорезистентність шляхом

підвищення чутливості тканин до інсуліну [147, 148].

Мета дослідження K. Masuo et al. полягала в оцінці механ!

ізму зниження АТ в процесі втрати маси тіла і фармакоте!

рапії [109]. Було встановлено, що у хворих, які отримували

фармакотерапію і дотримувалися дієти, відсоток зниження

інсуліну, лептину і норадреналіну плазми, порівняно з почат!

ковим рівнем, був більш вираженим в групі із зниженням маси

тіла більшим або рівним 10 %, порівняно з хворими, у яких

зниження маси тіла було менше 10 %. Зниження в плазмі нор!

адреналіну, інсуліну і лептину було достовірно більшим і на!

ставало раніше при комбінації фармакотерапії і дієтоте!

рапії, ніж тільки при використанні лікарських препаратів. Ці

дані показують, що втрата маси тіла асоціюється з поліпшен!

ням сприятливих метаболічних показників, і цей ефект по!

силюється при поєднанні з фармакотерапією.

Важливим патофізіологічним проявом ожиріння є окси!

дантний стрес. Біомаркери оксидантного стресу відобража!

ють ендотеліальну дисфункцію, яка визначається при таких

станах, як атеросклероз, гіперхолестеринемія, артеріальна

гіпертензія, цукровий діабет, гіпергомоцистинемія й у курців.

Доведеним ускладненням ожиріння є порушення як вазо!

констрикторних, так і вазодилаторних функцій ендотелію. В

результаті взаємодії оксиду азоту з супероксидними аніона!

ми, кількість яких збільшується при оксидативному стресі, ут!

ворюється кінцевий токсичний продукт – пероксинітрит. Про!

яви оксидантного стресу зменшуються в результаті дії

ендогенних антиоксидантних ензиматичних процесів і специ!

фічних молекул, а також екзогенних антиоксидантів. Антиок!

сиданти відновлюють ендотеліальну функцію шляхом запобі!

гання взаємодії оксиду азоту з супероксидними аніонами.

У експерименті на щурах показано, що утримання тварин

протягом 2 років на дієті з великою кількістю насичених жирів

і сахарози призводить до розвивитку гіпертензії, в плазмі

збільшується вміст прооксидантів, а в тканинах накопичуєть!

399

ся нітротирозин, який є маркером пероксинітриту з цитоток!

сичною дією, що утворюється у відповідь на оксидативний

стрес. Примітно, що зміни в дієті, які характеризуються низь!

ким вмістом жирів і вуглеводів при збереженні загального ка!

лоражу їжі, через 2 місяці приводили до нормалізації АТ і змен!

шення накопичення нітротирозину в різних тканинах [149].

У щурів виявлені порушення ендотелійзалежної релак!

сації при утриманні на дієті, що містить багато насичених

жирів і рафінованих вуглеводів, а відміна цієї дієти приводи!

ла до усунення ендотеліальної дисфункції [150].

Тому, безумовно, необхідні дослідження для оцінки і кра!

щої характеристики різних дієт, направлених на усунення

або зменшення оксидативного стресу і проявів ендотеліаль!

ної дисфункції. Доведено, що заходи щодо зниження маси тіла

ефективні як для пригнічення проявів оксидативного стресу,

так і для нормалізації ліпідного профілю. Виявлений взаємо!

зв’язок між вісцеральними або андроїдними ознаками ожи!

ріння і стійкою активацією тромбоцитів і маркерами оксидан!

тного стресу, причому останні порушення можуть бути

частково усунені шляхом втрати маси тіла [151].

Фізичні вправи значно збільшують активність суперок!

сиду дисмутази паралельно із зниженням випадків інфарк!

ту міокарда [152]. Супероксид дисмутази відіграє значну роль

в кардіопротективній дії, обумовленій фізичними наванта!

женнями.

G. Desideri, C. Ferry виявили у осіб з ожирінням, порівняно

з особами без ожиріння, підвищення рівня 8!ізопростану,

який вважається в даний час чутливим показником оксида!

тивного стресу. Примітно, що цей показник в досліджуваній

групі асоціювався з підвищеним рівнем циркулюючого CD 40L,

який є трансмембранним протеїном, знаходиться в неактив!

ному стані, але при стимуляції тромбоцитів активується і ек!

спресує на їх поверхні. Зменшення маси тіла або помірної

інтенсивності регулярні фізичні навантаження знижують си!

роватковий рівень ФНП!a і глікозильованого гемоглобіну у

здорових жінок [154].

400

Фізична активність знижує концентрацію СРБ, фібрино!

гену, ІЛ!6, ФНП!a, чинника VIII, кількості лейкоцитів і

збільшує рівень протизапальних цитокінів ІЛ!4 і ІЛ!10, тим

самим зменшується системне запалення [155].

Фізичні вправи підсилюють продукцію ендотеліальної NO!

синтази і знижують продукцію ФНП!a, рівень ліпідів крові,

атеросклерозне ураження судин, і паралельно збільшують

рівень каталази в артеріях і активність ендотеліальної NO!

синтази [156].

Введення антитіл, які нейтралізували ФНП!a і ІЛ!1b,

підсилювало антипротективну дію фізичних навантажень і

також активізувало супероксиддисмутазу [157]. Представ!

ляє інтерес, що рівень ФНП!a нижчий у вагітних жінок, які

займалися фізичними вправами [158]. Більше того, втрата

маси тіла, досягнута за допомогою низькокалорійної дієти,

веде до значного зниження в крові і підшкірній жировій тка!

нині ІЛ!6 [159]. Ці дані свідчать про те, що фізичні вправи ма!

ють протизапальні і антиоксидантні властивості, і отже, ніве!

люють інсулінорезистентність. У осіб, які займалися

фізичними навантаженнями в середньому 2,5 години в тиж!

день, виявлено підвищену здатність мононуклеарних клітин

продукувати протизапальні цитокіни ІЛ!4 і ІЛ!10, збільшен!

ня рівня трансформуючого чинника зростання на 36 % і зни!

ження сироваткового С!реактивного білка на 35 % [160].

Деякий дисонанс викликають дослідження M. Perreault et

al. За їх даними, першим стимулом при фізичному наванта!

женні, який може викликати дисбаланс антиоксидантної си!

стеми, як це не парадоксально, може бути посилення про!

дукції ФНП!a у першій фазі навантаження. ФНП!a, ІЛ!6,

ІЛ!1 й інтерферон!g підсилюють синтез індуцибельної NO!

синтази, а цілеспрямоване пригнічення її захищає від інсулі!

норезистентності, обумовленої ожирінням [161].

Отримані суперечливі дані, можливо, залежать від інтен!

сивності і тривалості фізичного навантаження. Інтенсивне

навантаження здатне спочатку викликати активацію проза!

пальних цитокінів. Систематичні помірні регулярні фізичні

401

вправи знижують продукцію прозапальних цитокінів.

Фізичні навантаження сприятливо впливають на активний

пул оксиду азоту. Таким чином, фізичні навантаження попе!

реджають атеросклероз шляхом стимуляції антиоксидант!

ної відповіді, продукції ендотеліальної NO!синтази і при!

гнічення продукції та вивільнення прозапальних цитокінів.

Важливе значення в патогенезі ожиріння мають генетичні

чинники. Існує взаємозв’язок між поліморфізмом певних генів

і реакцією на такий середовищний чинник, як фізичне наван!

таження. Американські учені досліджували вплив полімор!

фізму гена ADRB2 і гена a

2В

AP (ADRA2B) на кількість внут!

рішньом’язового жиру при фізичному навантаженні [162]. У

носіїв алеля Glu27 гена ADRB2 була достовірна різниця в

кількості внутрішньом’язового жиру після 10 тижнів трену!

вань. Також у носіїв алеля Glu9 гена ADRA2B маса внутріш!

ньом’язового жиру достовірно зменшувалася, тоді як у осіб

без цього алеля вона недостовірно збільшувалася. У носіїв

обох алелів спостерігалися ще більші зміни маси внутрішньо!

м’язового жиру (–3,8±1,5 см

, р = 0,018).

У дослідженні англійських учених показано, що у жінок,

носіїв алеля Arg16, вищий ІМТ (р <0,01) і нижчий рівень не!

естерифікованих жирних кислот натще (р<0,01) [163]. При

цьому вплив генотипу Arg16Arg на зниження рівня неетери!

фікованих жирних кислот модулюється фізичною активністю.

Американські учені вивчали частоти алелів гена ADRB2 у

жінок з різною фізичною активністю [164]. Були виділені 3 гру!

пи: з низькою (n = 19), середньою (n = 20) і високою (спорт!

сменки) (n = 24) фізичною активністю. У перших двох групах

частоти генотипів ADRB2 відповідали розподілу Харді!Вай!

нберга, а в групі спортсменок практично не було гомозигот

Glu27Glu. У жінок з генотипом Glu27Glu ІМТ був вищим че!

рез вищу масу жиру. Максимум споживання О

був нижчий у

носіїв Glu27Glu Glu27 порівняно з носіями Glu27Gln і

Gln27Gln. Як показує ряд досліджень, на патогенез ожиріння

впливає взаємодія генетичних чинників. У роботі G.E. Moore

et al. досліджувався вплив двох поширених поліморфізмів

402

гена ADRB2 (Gly27Arg і Gln27Gln) на розвиток ожиріння і

антропометричні показники в рамках проекту WHO!

MONICA (французька популяція) [165].

Встановлено, що характер їжі впливає як на оксидативне

пошкодження, так і на антиоксидативні захисні механізми,

тим самим пояснюючи деякою мірою, взаємовідношення між

дієтою і серцево!судинними захворюваннями, а з цього вихо!

дить, що за допомогою певного складу харчових продуктів

можна модифікувати оксидативний стрес.

Жителі країн, що проживають в районі Середземного

моря, мають низьку смертність, яку частково можна поясни!

ти звичаями харчування в цьому регіоні. Тому як прототип

«здорової» дієти була запропонована середземноморська

дієта, яка включає високий вміст мононенасичених жирних

кислот, клітковини, антиоксидантів, баланс омега!6/омега!3

поліненасичених жирних кислот і низький вміст насичених

жирів. Жителі регіонів Південної Європи їдять багато риби,

білого м’яса, оливкової олії, фруктів, овочів, бобових куль!

тур; мало червоного м’яса і тваринних жирів, вживають по!

мірну кількість червоного вина під час їжі [166]. Контрастом

такій дієті служить набір продуктів, які споживають жителі

США, Північної і континентальної Європи: червоне м’ясо,

тваринні жири, цукор, молочні продукти, мало бобових куль!

тур, фруктів, овочів. Така дієта, що отримала назву оксидан!

тна, багата на насичені жири і омега!6!полінасичені жирні

кислоти, рафіновані або прості вуглеводи і бідна на антиокси!

данти. Ця дієта не тільки сприяє розвитку і прогресу карді!

альної патології, але і впливає на когнітивні і цереброваску!

лярні показники [167], сприяє ранньому розвитку хвороби

Альцгеймера [168].

Епідеміологічні дослідження показали, що оксидантна дієта

асоціюється з великою частотою серцево!судинних захворю!

вань та інших хронічних хвороб, на відміну від дієти, багатої

на фрукти і овочі [169].

Гіполіпідемічний ефект спеціальної дієти підтверджують

результати дослідження у Фінляндії (Північна Карелія).

403

Впродовж 15!річного періоду в харчовому раціоні жителів в

3 рази збільшилася кількість овочів і істотно знизилося спо!

живання жиру, що супроводжувалося істотним зменшенням

(на 15 %) концентрації холестерину сироватки крові [170].

Вплив якісного складу їжі на серцево!судинну захворю!

ваність і смертність достатньо різноманітна. На початку 80!х

років минулого сторіччя два данських учених J. Dyerberg і

H. Bang встановили цікавий факт – у жителів Гренландії

зафіксований дуже низький рівень серцево!судинних захво!

рювань, таких, як атеросклероз, ІХС, АГ. Надалі при прове!

денні епідеміологічних досліджень населення прибережних

районів морських країн (Нідерланди, Японія та інші) виявле!

на аналогічна тенденція. Пояснення цього факту полягає в

тому, що жителі цих районів споживають багато морських

продуктів, які є джерелом поліненасичених жирних кислот.

Поліненасичені жирні кислоти містяться в деяких оліях (лля!

на), в сирих горіхах, насінні соняшника. Механізм дії цих кис!

лот пов’язаний з їх впливом на стан системи ейкозаноїдів. Під

час надходження з їжею і всмоктування ейкопентаєнова і до!

козагексаєнова кислоти вступають у конкурентні відносини з

арахідоновою кислотою на циклооксигеназно!ліпооксигеназ!

ному рівні. В результаті цих процесів зменшується рівень

тромбоксану, збільшується рівень простацикліну, знижуєть!

ся агрегація тромбоцитів. Поліненасичені жирні кислоти ма!

ють також гіполіпідемічний ефект.

Результати багатоцентрових досліджень показали, що

можна уповільнити прогрес атеросклерозу та ішемічної хво!

роби серця, якщо разом з гіпохолестеринемічною дієтою в

раціон включити поліненасичені жирні кислоти (морепродук!

ти). Ліонське дієтичне дослідження (Lion Diet Heart Study)

показало, що використання середземноморської дієти попе!

реджає виникнення повторного загострення ІХС після пер!

шого інфаркту міокарда. Аналогічні висновки про сприятли!

вий клінічний ефект продуктів, що містять омега!3

поліненасичені жирні кислоти, на перебіг коронарного ате!

росклерозу, отримані в дослідженні Effects of Dietary W!3!

404

Fatty Acids on Coronary Atherosclerosis. У 1999 році опублі!

ковані результати багатоцентрового дослідження GISSI

(Prevention Coordinating Centre), які утвердили перспек!

тивність терапевтичного застосування поліненасичених

жирних кислот в кардіології.

Важливість такого чинника, як якісний склад харчових

продуктів, які споживає людина, на розвиток або поперед!

ження хронічних захворювань, знайшла своє відображення в

повідомленні експертів ВООЗ (2003). Експертами ВООЗ про!

ведений аналіз впливу дієти, харчування на попередження

хронічних захворювань. Встановлено, що комбінований

ефект насичених жирних кислот, які поступають з їжею, на

ліпіди крові посилюється при недостатньому споживанні оме!

га!3 поліненасичених жирних кислот, що діє на синтез про!

станоїдів, функції клітин і формування тромботичних станів

[171].

Останніми роками на сторінках наукової та науково!попу!

лярної літератури періодично з’являються публікації реко!

мендаційного характеру, які описують захисні властивості

вина в запобіганні атеросклерозу.

Ідея про захисні властивості вина вперше була представ!

лена в публікації A.S. St Legel et al., які виявив зворотну за!

лежність між смертністю від коронарної хвороби серця і

схильністю до вживання до алкоголю [172]. Інтерес до цього

питання був відроджений після отримання групою авторів

даних про специфічні ефекти вина [173]. Було показано, що

червоне вино в розведенні 1:1000, що містить 10 ммоль/л за!

гального фенолу, пригнічує окислення ЛПНЩ більшою

мірою, ніж a!токоферол, добре відомий антиоксидант.

У 1994 році S. Renauld і J.C. Ruf опублікували статтю в

журналі Circulation під назвою «Французький парадокс: овочі

або вино» [174]. У статті представлені дані про те, що вино,

багате джерело антиоксидантів, асоціюється з низьким ри!

зиком серцево!судинних захворювань, незважаючи на вжи!

вання їжі з високим вмістом жирів представниками популяції

Франції. Дійсно, існують експериментальні роботи, які наво!

405

дять достатньо переконливі дані про коригуючий вплив се!

редземноморської дієти з додаванням вина на про! і антиок!

сиданту системи організму.

У дослідженні F. Leighton et al. проведений порівняльний

аналіз впливу різних дієт на антиоксидантну систему органі!

зму [175]. Добровольці отримували оксидантну дієту впро!

довж трьох місяців, під час другого місяця вони додатково

приймали протягом дня 240 мл вина Cabernet Sauvignon.

Маркером антиоксидантного статусу стало визначення за!

гальної антиоксидантної реактивності (ЗАР). Встановлено,

що середземноморська дієта сприяла підвищенню ЗАР на

28 % на 30!й день. Після додавання до дієти вина спостеріга!

лося статистиччно достовірне підвищення цього показника

на 30 %. Що стосується оксидантної дієти, то не було виявле!

но відмінності між показником до дослідження і через місяць,

проте після додавання вина рівень ЗАР збільшився на 23 %.

Отже, середземноморська дієта підвищує загальний антиок!

сидантний захист організму.

З метою оцінки ефектів дієт, що вивчаються, на прояви

системного оксидативного стресу у осіб обох груп вивчали в

лейкоцитах периферичної крові 8!OH!дизоксигуанозин (8!

OHaG). Встановлено, що рівень 8!OHaG у групі осіб, які вжи!

вали середземноморську дієту був нижчим, ніж в іншій групі

до 30 дня (р < 0,05), що підтверджує той факт, що середзем!

номорська дієта здатна знижувати оксидативне ураження

ДНК. В протилежність цим даним, оксидантна дієта, бідна на

вміст овочів і фруктів і багата на жири, викликає оксидатив!

ний стрес. В період експерименту з додаванням вина істотне

зниження оксидативного ураження ДНК спостерігалося в

обох групах, причому в другій групі вживання вина супро!

воджувалося швидким зниженням 8!OHaG до рівня, навіть

нижчого, ніж в початковому стані. Таким чином, помірне спо!

живання вина приводить до попередження тих негативних

впливів на ендотеліальну функцію, які можливі при вживанні

їжі, багатої на жири. Частково це можна пояснити даними,

отриманими F. Natella et al., які свідчать про те, що додавання

406

до їжі червоного вина, що містить проантоціанідин, речови!

ну, яка міститься в зернах винограду, значно знижує пост!

прандіальну пероксидацію ліпідів і оксидантний стрес у

людей [176].

Грунтовний огляд, присвячений гіпотезі щодо кардіопро!

текторних властивостей червоного вина, опублікований в

журналі European Heart Journal в 2007 році [177]. Автори

провели аналіз публікацій за останні роки, в яких представ!

лені епідеміологічні серії досліджень Framingham Study,

British Doctors Study, Cancer Prevention, Nurses Health

Study, Physicians’ Health Study. Мета!аналіз 34 досліджень,

які включали більше 1 млн осіб, з аналізом 100000 смертей

показав чітку j!подібну залежність між зниженням загаль!

ної смертності і вживанням 2!4 денних доз алкоголю чолові!

ками і 1!2 дози жінками порівняно з абстиненцією або вищи!

ми дозами. J!подібну криву смертності частково можна

пояснити зменшенням смертності від інфаркту міокарда [178,

179], частково – від серцевої недостатності [180], але не зни!

женням випадків АГ [181].

При розгляді впливу червоного вина на серцево!судинну

систему виникли чіткі переконання, що кардіопротекторний

ефект чинить не сам алкоголь, а інгредієнти, що містяться в

вині, оскільки отримані результати дослідження короткочас!

ної дії безалкогольного червоного вина на параметри серце!

во!судинної системи. У пацієнтів з коронарною хворобою сер!

ця вживання 250 мл безалкогольного червоного вина

знижувало опір артерій і покращувало індекси вазодилатації

[182]. Аналогічна доза безалкогольного червоного вина змен!

шувала побічну дію куріння на стінку артерій і знижувала

підйом систолічного артеріального тиску у відповідь на ку!

ріння [183].

З метою пошуку активної протективної молекули черво!

ного вина була проведена серія експериментів, суть яких по!

лягала в дії на патогенетичні ланки атеросклерозу поліфе!

нольними екстрактами, виділеними з червоного вина.

Встановлено, що екстрат вина Cabernet Sauvignon пригнічує

407

синтез і вивільнення ендотеліну!1 ендотеліальними клітина!

ми аорти великої рогатої худоби [184].

У експерименті на щурах при дії поліфенольним екстра!

том червоного вина виявлений захисний ефект проти АГ, що

індукується ангіотензином II, при цьому механізм дії полягав

в пригніченні ендотеліальної дисфункції і посиленні утворен!

ня оксиду азоту [185]. Активним компонентом поліфенольно!

го екстракту червоного вина, а також оболонок зерен виног!

раду, в даний час визнаний резвератрол. Отримані

переконливі дані кардіопротективних ефектів резвератро!

лу, які полягають в антиоксидантній, метаболічній, проліфе!

ративній дії.

Цілком зрозуміло, що наведені дані не є директивним по!

ложенням, що вимагає його впровадження в повсякденну

практику ведення пацієнта з ожирінням в Україні. Перш за

все, навряд чи вино марки Cabernet Sauvignon доступно щодня

рядовому українцеві. Ми не знаємо впливу вин інших марок.

Окрім цього, існує небезпека розвитку залежності і довільно!

го збільшення деякими пацієнтами споживаних доз не тільки

вина, але й інших алкогольних напоїв.

Таким чином, інтенсивне зниження маси тіла у осіб з ожи!

рінням може поліпшити або попередити багато чинників ри!

зику серцево!судинних захворювань, обумовлених цією па!

тологією. Лікарям необхідно знати клінічні ефекти втрати

маси тіла і пропонувати хворим з ожирінням відповідну стра!

тегію. Проте необхідно пам’ятати про деякі ризики знижен!

ня маси тіла. Втрата ваги за допомогою різних методик, на!

приклад, голодування, низькопротеїнової дієти, дієти з

низьким вмістом калорій і навіть за допомогою хірургічних

втручань асоціюється з подовженням Q!T інтервалу. Мож!

ливий парадоксальний ефект інтенсивної дієти з низьким

вмістом калорій – компенсаторно збільшується вміст в плазмі

греліну і апетит підвищується. У осіб з серцевою недостатні!

стю втрату маси тіла можна розглядати як чинник ризику,

оскільки можливе подальше зниження ваги не тільки за ра!

хунок жиру, але й інших тканин, включно м’яз серця.

408

ЛІТЕРАТУРА

1. WHO. Diet, nutrition and the preventation of chronic disease:

report of a joint WHO/FAO Expert Consultation. WHO Technical Report

Series number 916, Geneva. – WHO. – 2003.

2. Анохина Г.А. Рациональное питание // Medicus Amicus. – 2006. –

№ 6. – C. 21!25.

3. Старостина Е.А. Принципы рационального питания в терапии

ожирения // Кардиология. – 2001. – № 2 (ч. 1). – С. 94!99.

4. Старостина Е.А. Принципы рационального питания в терапии

ожирения // Кардиология. – 2001. – № 8 (ч. 11). – С. 87!92.

5. Харченко Н.В., Анохина Г.А. Современные взгляды на ожире!

ние и подходы к его лечению // Сучасна гастроентерологія. – 2002. –

№ 4 (10). – С. 4!12.

6. Єрмакович І.І., Чернишов В.А., Березняков І.Г., Богун Л.В. Ожи!

ріння: сучасні підходи до лікування. Методичні рекомендації. – 2006. –

21 с.

7. Лечебное питание / Под ред. И.К. Латогуза. – Харьков: «Тор!

син»; Ростов!на!Дону: изд!во «Феникс», 2002. – 544 с.

8. Boutelle K.N., Kirschenbaum D.S. Further support for consistent

self!monitoring as a vital component of successful weight control //

Obes. Res. – 1998. – № 6 (3). – P. 219!224.

9. Вознесенская Т.Г. Причины неэффективности лечения ожире!

ния и способы ее преодоления // Проблемы эндокринологии. – 2006. –

Т. 52, № 6. – С. 51!54.

10. Thomson P.D., Bucher D., Pina I.L. et al. Exercise and physical

activity in the prevention and treatment of atherosclerotic

cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association

Council on Clinical Cardiology (Subcommittee on Exercise,

Rehabilitation, and Prevention) and the Council on Nutrition, Physical

Activity and Metabolism (Subcommittee on Physical Activity) //

Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 3109!3116.

11. Aneja A. El!Atat F. McFlane S.T. et al. Hypertension and Obesity

// Reсent Prog. Horm. Res. – 2004 – № 59 – P. 169!205.

12. Andersen R.F., Wadden T.A., Bartlett S.J. et al. Effects of lifestyle

activity vs structured aerobic exercise in obese women: a randomized

trial // JAMA. – 1999. – Vol. 281. – P. 335!340.

13. Saris W.H. Exercise with or without dietary restriction and obesity

treatment // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1995. – № 19. – Suppl. 4. –

P. 113!116.

14. Saris W.H. Fit, fat and fat free: the metabolic aspects of weight

control // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disords. – 1998. – № 22. – Suppl. 2. –

P. 15!21.

409

15. Garrow J.S., Summerbell C.D. Meta!analysis: effect of exercise,

with or without dieting, on the body composition of overweight subjects

// Eur. J. Clin. Nutr. – 1995 – № 49 (1). – P. 1!10.

16. Wells J.C. Is obesity really due to high energy intake or low energy

expenditure? // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disords. – 1998. – № 22 (11). –

P. 1139!1140.

17. Bjorntorp P. Evolution of the understanding of the role of exercise

in obesity and its complications // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disords. –

1995. – № 19. – Suppl. 4. – P. 1!4.

18. Ballor D.L., Poehlman E.T. Exercise!training enhances fat!free

mass preservation during diet!induced weight loss: a meta!analytical

finding // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1994. – № 18. – P. 35!40.

19. Yamanouchi K., Shinozaki T., Chikada K., Nishikawa T., Ito K. et al.

Daily walking combined with diet therapy is a useful means for obese

NIDDM patients not only to reduce body weight but also to improve

insulin sensitivity // Diabetes Care. – 1995. – № 18 (6). – P. 775!778.

20. Ward K.D., Sparrow D., Landsberg L. et al. The influence of obesity,

insulin, and sympathetic nervous system activity on blood pressure //

Clin. Res. – 1993. – Vol. 41. – P. 168.

21. Fox A.A., Thompson J.L., Butterfield G.E. et al. Effect of diet and

exercise on common cardiovascular disease risk factors in moderately

obese older women // Am. J. Clin. Nutr. – 1996. – № 63 (2). – P. 225!233.

22. Katzel L.I., Bleecker E.R., Colman E.G. et al. Effects of weight loss

vs aerobic exercise training on risk factors for coronary disease in healthy,

obese, middle!aged and older men. A randomized controlled trial //

JAMA. – 1995. – № 27. – Vol. 274 (24). – P. 1915!1921.

23. Landsberg L. Weight reduction and obesity // Clin. Exp.

Hypertens. – 1999. – Vol. 21. – P. 763!768.

24. Rossner S. Factors determining the long!term outcome of obesity

treatment / In: Bjorntorp P., Brohoff B.N. (eds) Obesity. J.B. Lippincott

Co. – New York. – 1992. – P. 712!719.

25. Hauner H. Current pharmacological approaches to the treatment

of obesity // Int. J. Obesity. – 2001. – Vol. 25. – P. 102!106.

26. Silverstone T. Appetite suppressant / Drugs. – 1992. – Vol. 43. –

№ 6. – P. 820!836.

27. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Изолипан (дексфенфлюрамин) и

его место в лечении ожирения // Проблемы эндокринологии. – 1996. –

Т. 42, № 3. – С. 38!39.

28. Guy!Grand B. The clinical uses of dexfenfluramine in the

management of obesity // Rev. Contemp. Pharmacother. – 1991. – Vol. 2,

№ 2. – P. 115!128.

410

29. Wong J., Reddy S.S., Klein A.L. Anorectic drugs and valvular heart

disease: a biological and clinical perspective // Cleve Clin. J. Med. –

1998. – № 65 (1). – P. 35!41.

30. Ryan D.H., Bray G.A., Helmcke F. et al. Serial echocardiographic

and clinical evaluation of valvular regurgitation before, and after

treatment with fenfluramine or dexfenfluramine and mazindol or

phentermine // Obes. Res. – 1999. – № 7. – P. 313!322.

31. Weissman N.J., Tighe J.F. Jr, Gottdiener J.S., Gwynne J.T.

Prevalence of valvular!regurgitation associated with dexfenfluramine

three to five months after discontinuation of treatment // J. Am. Coll.

Cardiol. – 1999. – № 34 (7). – P. 2088!2095.

32. Hansen D.L., Tourbo S., Stock M.J. et al. The effect of sibutramine

on energy expenditure and appetite during chronic treatment without

dietary restriction // Int. J. Obes. – 1999. – № 23. – P. 1016!1024.

33. Weiser M., Frishman W.H., Michaelson M.D., Abdeen M.A. The

pharmacological approach to the management of obesity // J. Clin.

Pharmacol. – 1997. – № 37. – P. 453!473.

34. Бутрова С.А. Сибутрамин (меридиа) в лечении ожирения: опыт

применения в России // Клин. фармакол. и тер. – 2001. – № 10(2). –

С. 70!75.

35. Apfelbaum M., Vague P., Ziegler O. et al. Long!term maintenance

of weight loss after a very!low!calorie diet: a randomized blinded trial

of the efficacy and tolerability of sibutramine // The American Journal

of Medicine. Fсb. – 1999. – Vol. 106. – P. 179!184.

36. Bray G.A., Blackburn G.L., Ferguson J.M. et al. Sibutramine produce

dose!related weight loss // Obesity Research. – 1999. – Vol. 7, № 2. –

P. 189!198.

37. Stoak M.J. Sibutramine: A review of the pharmacology of a novel

antiobesity agent // Int. J. Obes. Relat. Metab. Dis. – 1997. – № 21. – P. 25!29.

38. Ryan D.N., Kaiser P., Bray G.A. Sibutramine: A novel agent for

obesity treatment // Obes. Res. – 1995. – № 3. – P. 553!559.

39. Finer N. and STORM study group. Sibutramine trial of obesity

reduction and maintenance – efficacy during the 6!monht run!in!phase

// International J. Obesity Suppl. – 1998. – Vol. 22, № 3. – P. 272.

40. Hansen D., Asrup A., Tourbo S. et al. Predictors of weight loss and

maintenance during 2 year of treatment by sibutramin in obesity: results

from the European multi!centre STORM trial // Int. J. Obes. – 2001. –

№ 25. – P.496!501.

41. Wooltorton H. Obesity drug sibutramine (meridia): hypertension

and cardiac arhythmias. // Can. Med. Assoc. J. – 2002. – Vol. 166. –

P. 1307!1308.

42. Hazenberg B.P., Johnson S.G., Kelly F. Sibutramine in the

treatment of obese subjects with hypertension // International J.

Obesity Suppl. – 1996. – № 4. – Vol. 20. – P. 156.

411

43. McMahon F.G., Fujoko K., Singh B.M. et al. Efficacy and safety of

sibutramine in obese white and African American patient with

hypertension: a 1 year, double!blind, placebo!controlled, multicenter

trial // Arch. Intern. Med. – 2000. – Vol. 160. – P. 2185!2191.

44. Jan L.L., Daviglus M., Kiang L. et al. Modify Body Mass Index and

Hospitalization and Mortality in Older Age // JAMA. – 2006. – Vol. 295. –

P. 190!198.

45. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T., Boldrin M., Koppeschaar

H.P. et al. Randomized placebo!controlled trial of orlistat for weight

loss and prevention of weight regain in obese patients. European

Multicentre Orlistat Study Group // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 162!

172.

46. Hill J.O., Hauptman J., Anderson J.W., Fujioka K., O’Neil P.M., Smith

D.K. et al. Orlistat, a lipase inhibitor, for weight maintenance after

conventional dieting: a 1 year study // Am. J. Clin. Nutr. – 1999. – № 69. –

P. 1108!1116.

47. Davidson M.H., Hauptman J., DiGirolamo M. et al. Weight control

and risk factor reduction in obese subjects treated 2 years with orlistat:

a randomized controlled trial // JAMA. – 1999. – Vol. 281. – P. 235!242.

48. Karhunen L., Franssila!Kallunki A., Rissanen P. et al. Effect of

orlistat treatment on body composition and resting energy expenditure

duping a two!year weight!reduction programme in obese Finns // Int.

J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2000. – № 24. – P. 1567!1572.

49. Hauptman J., Lucas C., Boldrin M.N. et al. Orlistat in the long!term

treatment of obesity in primary care setting // Arch. Fam. Med. – 2000. –

№ 9. – P. 160!167.

50. Krempf M., Louvet J.P., Allanic H et al. Weight reduction and

long!term maintenance after 18 months treatment with orlistat for

obesity // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2003. – № 27. – P. 591!597.

51. Hollander P.A., Elbein S.C., Hirsch I.B. et al. Role of orlistat in the

treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 1!year randomized

double!blind study // Diabetes Care. – 1998. – № 21. – P. 1288!1294.

52. Zavoral J.H. Treatment with orlistat reduces cardiovascular risk

in obese patients // J. Hypertens. – 1998. – № 16. – P. 2013!2017.

53. Bakris G., Calhoun D., Egan B. et al. Orlistat improves blood pressure

control in obese subjects with treated but inadequately controlled

hypertension // J. Hypertens. – 2002. – № 20. – P. 2257!2267.

54. Micic D., Ivkovic!Lazar R., Dragojevic R. et al. Orlistat, a

gastrointestinal lipase inhibitor, in therapy of obesity with concomitant

hyperlipidemia // Med. Pregl. – 1999. – № 52. – P. 323!333.

55. Vidren H.M., Agren J.J., Valve R.S. et al. The effect of orlistat on

the fatty acid composition of serum lipid fractions in obese subject //

Clin. Pharmacol. Ther. – 1999. – № 66. – P. 315!322.

412

56. Muls E., Kolanowski J., Scheen A., Van Gaal L. The effect of orlistat

on weight and on serum lipids in obese patients with

hypercholesterolemia: a randomized, double!blind, placebo!controlled,

multicentre study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2001. – № 25. –

P. 1713!1721.

57. Lucas C.P., Boldrin M.N., Reaven G.M. Effect of orlistat added to

diet (30 % of calories from fat) on plasma lipids, glucose, and insulin in

obese patients with hypercholesterolemia // Am. J. Cardiol. – 2003. –

Vol. 91. – P. 961!964.

58. Shi Yi F., Zhu Jun R. Effect of orlistat on weight loss and glycemic

control in overweight Chinese patients with type 2 diabetes (Abstract)

// Diabetes. – 2001. – 50. – P. 101!102.

59. Hanefeld M., Sashse G. The effect of orlistat on body weight and

glycemic control in overweight patients with type 2 diabetes a

randomized, placebo!controlled trial // Diabetes Obes. Metab. – 2002. –

№ 4. – P. 415!423.

60. Kelley D.E., Bray G.A., Pi!Sunyer F.X. et al. Clinical efficacy of

orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin!treated

type 2 diabetes: a 1!year randomized controlled trial // Diabetes Care. –

2002. – № 25. – P. 1033!1041.

61. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Sjostrom L. XENical in

the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a

randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the

prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. –

2004. – № 27. – P. 155!161.

62. Reaven G., Segal K., Hauptman J., Boldrin M.N., Lucas C. Effect of

orlistat!assisted weight loss in decreasing coronary heart disease risk in

patients with syndrome X // Am. J. Cardiol. – 2001. – № 87. – P. 827!831.

63. Rossner S., Sjostrom L., Noack R., Meinders A.E., Noseda G. Weight

loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after

2 years treatment with orlistat for obesity. European Orlistat Obesity

Study Group // Obes. Res. – 2000. – № 8. – P. 49!61.

64. Lindgarde F. The effect of orlistat on body weight and coronary

heart disease risk profile in obese patients: the Swedish Multimorbidity

Study // J. Intern. Med. – 2000. – № 248. – P. 245!254.

65. Broom I., Wilding J., Stott P., Myers N. Randomized trial of the

effect of orlistat on body weight and cardiovascular disease risk profile

in obese patients. UK Multimorbidity Study // Int. J. Clin. Prac. – 2002. –

№ 56. – P. 494!499.

66. Miles J.M., Leiter L., Hollander P., Anderson J.W., Doyle M. et al.

Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes

treated with metformin // Diabetes Care. – 2002. – № 25. – P. 1123!

1128.

413

67. Garvey W.T. Glucose transport and NIDDM // Diabetes Care. –

1992. – № 15. – P. 396!415.

68. Fisher Y., Thovas J., Rosen P. Action of metformin on glucose

transport and glucose transporter GLUT!1 and GLUT!2 in heart muscle

cells from healthy and diabetic rats // Endocrinology. – 1995. – Vol. 136. –

P. 412!420.

69. Fantus I.G., Brosscau R. Mechanism of action metformin insulin

receptor and postreceptors effects in vitro and in vivo // J. Clin.

Endocrinol. Metab. – 1986. – № 63. – P. 898!905.

70. Rains S.Y., Wilson Y.A., Richmond W. The reduction of low density

lipoprotein!cholesterol by metformin is maintained with long!term

therapy // J. Ros. Soc. Med. – 1989. – № 82. – P. 93!94.

71. Wu M., Johnston P., Sheu W.H. Effects of metformin on

carbohydrate and lipoprotein metabolism in patients with NIDDM //

Diabetes Care. – 1990. – № 13. – P. 1!8.

72. Lord J.M., Flight I.H., Norman R.T. Metformin in polycystic ovary

syndrome: systematic review and meta!analysis // BMJ. – 2003. –

Vol. 327. – P. 951!962.

73. Coli P., Pea E., Lacorte M., Passaglia C., Carrai M. Valutazione (a

breve termine) del comportamento degli indici antropometrici e dei

parametric bioumorali obesi trattati con acarbosio // Minerva Med. –

1996. – № 87 (4). – P. 161!170.

74. Ikeda H., Odaka H. AO!128, alpha!glucosidase inhibitor:

antiobesity and antidiabetic actions in genetically obese!diabetic rats,

Wistar fatty // Obes. Res. – 1995. – № 3. – Supll. 4. – P. 617S!621S.

75. Chen M. Observation of curative effect of lipid lowering and fat

restraining tablets on complicated obesity // J. Tradit. Chin. Med. –

1995. – № 15 (4). – p. 252!255.

76. Weigle K. Pharmacological Therapy of Obesity: Past, Present and

Future // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – № 88. – P. 2462!2469.

77. Gadde K.M., Francisky D.M., Wagner H.R. et al. Zonisamide for

weight loss in obese adults // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 1820!1825.

78. Ettinger M.P., Littlejohn T.W., Schwartz S.L. et al. Recombinant

variant of ciliary neurotrophic factor for weight loss in obese adults: a

randomized, dose!ranging study // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 1829!

1832.

79. Di Marzo V., Matias I. Endocannabinoid control of food intake

and enerdgy balance // Nat Neurosei. – 2005. – Vol. 8. P. 585!589.

80. Hanus L., Abu!Lafi S., Fride E. et al. 2!Arachidovil glycerol ether,

an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor // Proc. Natl.

Acad. Sci USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 3662!3665.

81. Cefalu N., Cannon Christopher P. Atlas of cardiometabolic risk //

Informa Healthcare. – 2007. – P. 63.

414

82. Sugiura T., Kondo S., Sukagawa A. et al. 2!Arachidovil glycerol: a

possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain // Biochem.

Biophis. Res. Commun. – 1995. – Vol. 215. – P. 89!97.

83. Howlett A.C., Barth F., Bonner T.I. et al. International Union

Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors //

Pharmacol. Rev. – 2002. – Vol. 54. – P. 161!202.

84. Cota D., Marsicano G., Tschop M. et al. The endogenous

Cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive

and peripheral lipogenesis // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. – P. 423!

431.

85. Di Marzo V., Bifulco M., Petrocellis I. The endocannabinoid system

and its therapeutic exploitation // Nat. Rev. Drug. Discov. – 2004. –

Supll. 3. – P. 771!784.

86. Meijboom L.J. The endocannabinoid system: a new therapeutic

target for multi!risk factor management // Neth. Heart J. – 2004. –

№ 12. – Supll. 2. – P. 29!30.

87. Pagotto U., Pacquali R. Fighting obesity and associated risk factors

by antagonizing cannabinoid type 1 receptors // Lancet. – 2005. –

Vol. 365. – P. 1363!1364.

88. Van Gaal L.F., Rissanen A.M., Scheen L.J. et al. Effect of the

cannabinoid!1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and

cardiovascular risk factors in overweight patients: 1!year experience

from the RIO!Europe study // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 1389!1397.

89. Despres J.P., Lemieux I., Almeras N. Contribution of CB

Blockade

to the management of high!risk abdominal obesity. Part II: The

Endocannabinoids and Regulation of Energy Balance: The

Endocannabinoid System: a Target for Anti!Obesity Drugs // Int.

J. Obes. – 2006. – № 30. – P. S44!S52.

90. Despres J.P., Golay A., Sjцstrцm L. Rimonabant in Obesity!Lipids

Study Group. Effects of riminabant on metabolic risk factors in

overweight patients with dyslipidemia // N. Engl. J. Med. – 2005. –

Vol. 353. – P. 2121!2136.

91. Pertwee R.G. Pharmacology of cannabinoid CB

and CB

receptor

// Pharmacol. Ther. – 1997. – Vol. 74. – P. 129!180.

92. Padwal R., Lisk DCW L. Long!term pharmacotherapy for obesity

and overweight // Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2007. –

Issul 1.

93. Nissen S.E., Nicholls S.J., Wolski K. et al. Effect of Rimonabant or

Prograssion of Atheroscleroisis in Patients With Abdominal Obesity and

Coronary Artery Disease: The STRADIVARIUS Randomized Controlled

Trial // JAMA. – 2008. – Vol. 199 (13). – P. 1547!1560.

94. Nabro K., Agren G., Jonsson E. et al. Pharmaceutical costs in obese

individuals: comparison with a randomly selected population sample

415

and long!term changes after conventional and surgical treatment: the

SOS intervention study // Arch. Intern. Med. – 2002. – Vol. 162 (18). –

P. 2061!2069.

95. Laimer M., Ebenbichler C.F., Kaser S. et al. Markers of chronic

inflammation and obesity: a prospective study on the reversibility of

this association in middle!aged women undergoing weight loss by

surgical intervention // J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2002. – № 26 (5). –

P. 659!662.

96. Torgenson J.E., Sjostrom I. The Swedish Obese Subjects (SOS)

study – rational and results // J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2001. –

№ 25. – P. 32!34.

97. Trials оf Hypertension Prevention!1 (TOHP!1) // Ann. Epidemiol.

– 1995. – № 5. – P. 85!107.

98. Grimm R.H., Grandits G.A., Cutler J.A. et al. Relationship of quality

of life measure to long!term lifestyle and drug treatment in the

treatment of mild hypertension study (TOMHS) // Arch. Intern. Med. –

1997. – Vol. 157. – P. 638!648.

99. Staessen J., Faggard R., Lijnen P. et al. Body weight. Sodium intake

and blood pressure // J. Hypertens. – 1989. – № 7 (Suppl. 1). – P. 19!23.

100. Schotte D.E., Stunkard A.J. The effects of weight reduction on

blood pressure in 301 obese patients // Arch. Intern. Med. – 1990. –

Vol. 150. – P. 1701!1704.

101. Nater J.E., Stam B.E., Kok F.J. et al. Influence of weight reduction

on blood pressure: a meta!analysis of randomized controlled trials //

Hypertension. – 2003. – Vol. 42. – P. 878!884.

102. Iton K., Imai K., Masuda T. Et al. Weight loss in obese subjects reduced

blood pressure and the norepinephrine excretion in only the hypertensive

group // J. of Hypertens. – 1998. – Vol. 16 (Suppl. 2). – P. S152.

103. Sanjuliani A.F., Torres MRST., Barroso A.G. Effects of 10 % weight

loss blood pressure (BP) and metabolic profile in obese adults //

J. of Hypertens. – 1998. – Vol. 16 (Suppl. 2). – P. S349.

104. Sjostrom C.D., Peltomen M., Wedel M. et al. Differentiated long!

term effects of intentional weight loss on diabetes and hypertension //

Hypertension. – 2001. – Vol. 36. – P. 20!25.

105. Aucott L., Poobelan A., Smith C.S. et al. Effects of weight loss in

overweight / Obese individuals and long!term Hypertension outcomes

(A Systematic Review) // Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 1035!1041.

106. WHO. Diet, nutrition and the prevention of chronic disease:

report of a joint WHO (FAO Export Consultation. WHO Technical Report

Sevier number 916). – Geneva: WHO. – 2003.

107. Moore L.L. et al. Weight loss in Overweight Adults and the long!

term Risk of Hypertension the Framingham Study // Arch. Intern. Med. –

2005. – Vol. 165. – P. 1298!1303.

416

108. Stevens V.J., Obarzanek E., Cook N.R. et al. Long!term weight

loss and changes in blood pressure: results of the Trials of Hypertension

Prevention, phase II // Ann. Intern. Med. – 2001. – Vol. 134. – P. 72!74.

109. Masuo K., Mikami H., Ogihara T. et al. Weight reduction and

pharmacological treatment in obese hypertensive // Am. J. Hypertens. –

2001. – №. 14. – P. 530!538.

110. Buckman L., Freyschuss U., Hallberg D. Reversibility of

cardiovascular changes in extreme obesity: effects of weight reduction

through jejinoilcostomy // Acta Med. Scand. – 1979. – Vol. 205. – P. 367!373.

111. Estes E.H., Sieker H.O., McIntosh H.D. et al. Reversible

cardiopulmonary syndrome with extreme obesity // Circulation. – 1957. –

№ 41. – P. 179!187.

112. Alpert M.A., Terry B.E., Lambert C.R. et al. Cardiac morphology

and ventricular function in morbidly obese patients with and without

congestive heart failure and effect of weight loss // Am. J. Cardiol. –

1997. – Vol. 80. – P. 836!740.

113. Gregg E.W., Gersoff R.B., Thompson T.J. et al. Intentional weight

loss and death in overweight and obese US adults 35 years of age and

older // Ann. Intern. Med. – 2003. – P. 383!389.

114. Bray G.A., Greenway F.L. The endocrine Society Current and

Potential Drugs for treatment of Obesity // Endocrine Reviews. – 1999. –

Vol. 20 (Suppl. 6). – P. 806!875.

115. Sjostrom C.D., Lissner L. Relationships between changes in body

composition and changes in cardiovascular risk factors: the SOS

international study. Swedish Obese Subjects // Obes. Res. – 1997. – № 5. –

P. 519!530.

116. Avenell A., Broom J., Brown T.J. et al. Systematic review of the

long!term effects and economic consequences of treatment for obesity

and implication for health improvements // Health Technol. Assess. –

2004. – № 8. – P. 1!182.

117. Mingrone D.A., Rosa G., Greco A.V. et al. Intramyocytic lipid

accumulation and SREBP!1c expression and related to insulin resistance

and cardiovascular risk in morbid obesity // Atherosclerosis. – 2003. –

Vol. 170. – № 1. – P. 155!162.

118. Oguma J., Shinoda!Tagawa T. Physical activity decreases

cardiovascular disease risk in women: review and meta!analysis // Am.

J. Prev. Med. – 2004. – Vol. 26. – P. 407!418.

119. Manson J.E., Greenland P., La Croix A.Z. et al. Walking compared

with vigorous exercise for the prevention of cardiovascular events in

women // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347. – P. 716!725.

120. Tanasescu M., Leitzmann M.F., Rimm E.B. et al. Exercise type and

intensity in relation to coronary heart disease in men // JAMA. – 2002. –

Vol. 288. – P. 1994!2000.

417

121. Lee I.M., Sesso H.D., Paffenbarger RSJr. Physical activity and

coronary heart disease risk in men: does the duration of exersice episodes

predict risk? // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 981!986.

122. Hu F.B., Willett W.C., Li T. et al. Adiposity as compared with

physical activity in predicting mortality among women // New Engl. J.

Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 2694!2703.

123. Barengo N.C., Hu G., Lakka T.A. et al. Low physical activity in

predictor for total and cardiovascular disease mortality in middle!aged

men and women in Finland // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 2204!

2211.

124. Paffenbarger RSJr., Hyde R.T., Wing A.L. et al. The association of

changes in physical!activity level and other life!style characteristics

with mortality among men // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 328. – P. 538!

545.

125. Hu G., Tionilehto J., Borodulin K. Et al. The joint associations of

occupational, commuting and leisure!time physical activity and the

Framingham risk score on the 10!year risk of coronary heart disease //

European Heart Journal. – 2007. – Vol. 28. – N 4. – P. 492!498.

126. French S.A., Folsom A.R., Jeffery R.W. et al. Prospective study of

intentionality of weight loss and mortality in older women: the Iowa

Women’s Healt Study // Am. J. Epidemiol. – 1999. – Vol. 149. – P. 509!

514.

127. Bodkin N.L., Ortmeyer H.K., Hansen .C. Long!term dietary

restriction in older!aged rhesus monkeys: effects on insulin resistanct //

J. Gerontol. Biol. Sci. – 1995. – Vol. 50. – P. B142!B147.

128. Tjonna A.E., Haram P.M., Lee S.J. et al. Superior cardiovascular

effect of aerobic interval training versus continuous moderate exercise

in patients with the metabolic syndrome: from rat to man // Circulation.

– 2007. – Vol. 115 (24). – P. 3086!3094.

129. Sjostrom C.D., Lissner L., Wedel H. et al. Reduction in incidence

of diabetes hypertension and lipid disturbance after intentional weight

loss induced by geriatric surgery: the SOS Intervention Study // Obes.

Res. – 1999. – № 7. – P. 477!484.

130. Chan J.M., Rimm E.B., Golditz G.A. et al. Obesity, fat distribution,

and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men // Diabetes

Care. – 1994. – Vol. 17. – P. 961!969.

131. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al. Finnish Diabetes

Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by

changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance //

N. Eng. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1343!1350.

132. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in

the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin

// N. Eng. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 393!403.

418

133. Lee I.M., Blair S.N., Allison D.B. et al. Epidemiological data on the

relationships of caloric intake, energy balance and weight gain over the

life span with longevity and morbidity // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med.

Sci. – 2001. – Vol. 56 (spec. N 1). – P. 7!19

134. Knowler W.C., Barret!Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in

the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin

// N. Eng. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 393!403.

135. Willanson D.F., Parnuk E., Thues M. et al. Modest intentional

weight loss increases life expectancy in overweight women // Am. J.

Epidemiol. – 1995. – Vol. 141. – P. 1128!1141.

136. Lean M.E., Powrie J.K., Anderson A.S. et al. Obesity, weight loss

and prognosis in type 2 diabetes // Diabetes Med. – 1990. – № 7. –

P. 228!233.

137. Jang W.S., Lee W.J., Funahashi T. et al. Weight reduction increases

plasma levels of an adipose!derived antiinflammatory protein

adiponectin // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 3815!

3819.

138. Folson A.R., Qamhieh H.T., Wing R.R. et al. Impact of weight loss

on plasminogen activator (PAI!1), factor VII, and other hemostatic

factors in moderately overweight adults // Arterioscler. Tromb. – 1993. –

№ 13. – P. 162!169.

139. Appel L.J., Moore T.G., Obarzanek R. et al. A clinical trial of effects

of dietary patterns on blood pressure // N. Eng. J. Med. – 1997. –

Vol. 336. – P. 1117!1124.

140. Reid C.M., Durt A.M., Dewar E.M. et al. Interactions between the

effects of exercise and weight loss on risk factors, cardiovascular

haemodynamics and left ventricular structure in overweinght subjects

// J. Hypertens. – 1994. – № 12. – P. 291!301.

141. Halsam D.W., James W.P. Obesity (seminar) // Lancet. – 2005. –

№ 366. – P. 197!209.

142. Benjamin E.J., Levy D. Why is left ventricular hypertrophy so

predictive of morbidity and mortality? // Am. J. Med. Sci. – 1999. –

Vol. 317. – P. 168!175.

143. Nakano V., Oshima T., Sasaki S. et al. Caloric restriction reduced

blood pressure in obese hypertensive by improvement of autonomic

nerve activity and insulin sensitivity // J. Cardiovasc. Pharmacol. –

2001. – Vol. 38 (Supll. 1). – P. 369!374.

144. Harp J.B., Henry S.A., Di Girolamo M. Dietary weight loss

decreases serum angiotensin!converting activity in obese adults // Obes.

Res. – 2002. – № 10. – P. 985!990.

145. Sasson Z., Rasooly V., Bhesania T. et al. Insulin resistance is an

important determinant of left ventricular mass in the obese //

Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 1431!1436.

419

146. Itoh K., Imai K., Masuda T. et al. Association between blood

pressure and insulin resistance in obese female during weight rebound

phenomena // Hypertens. Res. – 2001. – Vol. 24. – P. 481!487.

147. Emdin M., Gastaldelli A., Muscelli E. et al. Hyperinsulinemia and

autonomic nervous system dysfunction in obesity: effects of weight loss

// Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 513!519.

148. Himeno E., Nishino K., Nakashima J. et al. Weight reduction

regresses left ventricular mass regardless of blood pressure level in obese

subjects // Am. Heart J. – 1996. – Vol. 131. – P. 313!319.

149. Roberts C.K., Vaziri N.D., Barnard R.J. Effects of diet and exercise

intervention on blood pressure insulin. Oxidative stress, and nitric oxide

availability // Circulation. – 2002 – Vol. 106, № 20. – P. 2530!2532.

150. Reil T.D., Barnard R.J., Kashyap V.S. et al. Diet!induced changes

in endothelial dependent relaxation of the rat aorta // J. Surg. Res. –

1999. – Vol. 85. – P. 96!100.

151. Davi G., Guagnano M.T., Ciabattoni G. et al. Platelet activation in

obese women: role of inflammation and oxidative stress // JAMA. –

2002. – Vol. 288. – P. 2008!2014.

152. Jamashita N., Hoshida S., Otsu K. et al. Exercise provides direct

biphasic cardioprotection via manganese superoxide dismutase

activation // J. Exp. Med. – 1999. – Vol. 189. – P. 1699!1706.

153. Desideri G., Ferry C. Effect of obesity and weight loss on soluble

CD 40L levels // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 1781!1782.

154. Tsukui S., Kanda T., Nara M. et al. Moderate!intensity regular

exercise decreases tumor necrosis factor!a and HbA

c levels in healthy

women // Int. J. Obesity. – 2000. – Vol. 24. – P. 1207!1211.

155. Das U.N. Is obesity an inflammatory condition // Nutrition. –

2001. – Vol. 17. – P. 953!956.

156. Meilhac O., Ramachandran S., Chaing K. et al. Role of arterial

wall antioxidant defense in beneficial effects of exercise on

atherosclerosis in micl // Arterioscler. Throm. Vasc. Biol. – 2001. –

Vol. 21. – P. 1681!1688.

157. Das U.N. Tree radicals, cytokines and nitric oxide in cardiac

failure and myocardial infraction // Mol. Cell Biochem. – 2000. –

Vol. 215. – P. 145!152.

158. Clapp J.F., Kiess W. Effects of pregnancy and exercise on

concentration of the metabolic markers of tumor necrosis factor!a and

leptin // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2000. – Vol. 182. – P. 300!306.

159. Bastard J.P., Jardel C., Bruckert E. et al. Elevated levels of

interleukin!6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of

obese women after weight loss // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. –

Vol. 85. – P. 3338!3342.

420

160. Smith J.K., Dykes R., Douglas J.I. et al. Long!term exercise and

atherogenic activity of blood mononuclear cells in persons at risk of

ischemic heart disease // J. Am. Med. Ass. – 1999. – Vol. 281. – P. 1722!

1727.

161. Perreault M., Marette A. Targeted disruption of inducible nitric

oxide synthase protects against obesity!linked insulin resistance in

muscle // Nat. Med. – 2001. – Vol. 7. – P. 1138!1143.

162. Yao L., Delmonico M.J., Roth S.M. et al. Adrenergic receptor

genotype influence on midthigh intermuscular fat reponse to strength

training in middle!aged and older adults // J. Gerontol. Biol. Sci. Med.

Sci. – 2007. – Vol. 62. – P. 658!663.

163. Meirhaeghe A., Luan J., Selberg!Franks P. et al. The effect of

trhe Gly16Arg polymorphism of the beta(2)!adrenergic receptor gene

on plasma free fatty acid levels is modulated by physical activity //

J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 880!883.

164. Meirhaeghe A., Helbecque N., Cottel D., Amouyel P. Impact of

polymorphisms of the human beta2!adrenoreceptor gene onobesity in

a French population // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2000. –

Vol. 24. – P. 382!387.

165. Moore G.E., Shuldiner A.R., Zmuda J.M. et al. Obesity gene variant

and elite endurance performance // Metabolism. – 2001. – Vol. 50. –

P. 1391!1392.

166. Simopoulos A. The Mediterranean diets: what is so special about

diet of Greece? The scientific evidence // J. Nutr. – 2001. – Vol. 131. –

P. 3065S!3073S.

167. De Wilde M., Farkas E., Gerrits M. et al. The effect of n!3

polyunsaturated fat acid!rich diets on cognitive and cerebrovascular

parameters in chronic cerebral hypertension // Brain Res. – 2002. –

Vol. 166. – P. 947.

168. Berrino F. Vestern diet and Alzheimer’s disease // Epidemiol.

Prev. – 2002. – Vol. 26. – P. 107!115.

169. Rimm E.B., Ascherio A., Giavahnucce E. et al. wegetable, Fruit

and cereal fiber intake and risk of coronary heart disease among man //

JAMA. – 1996. – Vol. 275. – P. 447!451.

170. Pietinen P., Lahti!Koski I., Vartiainen E., Paska P. Nutrition and

cardiovascular disease in Finland since the early 1970 s: a success story

// J. Nutr. Health Aging. – 2001. – № 5. – P. 150!154.

171. WHO. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases:

report of a joint WHO/FAO Expert Consultation // WHO Technical

Report Series number 916. – Geneva. – WHO. – 2003.

172. St Legel A.S., Cochrane A.L., Moore F. Factors associated with

cardiac mortality in developed countries with particular reference to

the consumption of wine // Lancet. – 1979. – №1. – P. 1017!1020.

421

173. Frankel E.N., Kanner J., German J.B. Inhibition of oxidation of

human low!density lipoprotein by phenolic substances in red wine //

Lancet. – 1993. – Vol. 341. – P. 454!457.

174. Renauld S., Ruf J.C. The French paradox: vegetables or vine //

Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 3118!3119.

175. Leighton F., Guevas A., Guasch V. et al. Plasma polyphenols and

antioxidans, oxidative DNA damade and endothelial function, in a diet

and vine intervention study in humans // Drugs Exp. Clin. Res. – 1999. –

Vol. 25. – P. 133!141.

176. Natella F., Belelli F., Gentili V. et al. Grape seed proanthocyanidins

prevent plasma postprandial oxidative stress in human // J. Agric. Food

Chem. – 2002. – Vol. 50. – P. 7720!7725.

177. Opil L.H., Lecour S. The red wine hypotcesis: from concepts to

protective signalling molecules // European Heart Journal. – 2007. –

Vol. 28. – N 14. – P. 1683!1693.

178. Fick’s C.S., Stamfer M.J., Colditz G.A. et al. Alcohol consumption

and mortality among women // N. Eng. J. Med. – 1995. – Vol. 332. –

P. 1245!1250.

179. Mukamal K.J., Chiuve S.E., Rimm E.B. Alcohol consumption and

risk for coronary heart disease in men with healthy life styles // Arch.

Intern. Med. – 2006. – Vol. 166. – P. 2145!2150.

180. Bryson C.L., Mukamal K.J., mittelman M.A. et al. The association

of alcohol consumption and incident heart failure: the Cardiovascular

Health Study // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 48. – P. 305!311.

181. Beilin L.J., Puddey I.B. Alcohol and hypertension: an update //

Hypertension. – 2006. – Vol. 47. – P. 1035!1038.

182. Karatzi K.M., Papamichael C.M., Karatzis E.N. et al. Red wine

actualy induces favorable effects on wave reflections and central

pressures in coronary artery disease patients // Am. J. hypertens. –

2005. – № 18. – P. 1161!1167.

183. Papamichael C.M., Karatzi K.M., Karatzis E.N. et al. Combined

acute effects of red wine consumption and cigarette smoking on

haemodynamics of young smokers // J. Hypertens. – 2006. – N 24. –

P. 1287!1292.

184. Corder R., Douthwaite J.A., Lees D.M. et al. Endothelin!1 synthesis

reduced by red wine // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 863!864.

185. Sarr M., Chataigneau M., Martins S. et al. red wine polynenols

prevent angiotensin!II indiced hypertension and endothelial

dysfunction in rats: role of NADPH oxidase // Cardiovas. Res. – 2006. –

Vol. 71. – P. 794!802.

422

РОЗДІЛ 7

КОРЕКЦІЯ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

У ХВОРИХ ІЗ МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ

Артеріальна гіпертензія і ожиріння – це стани, які істотно

впливають на серцевосудинний ризик. Епідеміологічні дослі

дження демонструють тісний зв’язок між показниками ІМТ і

рівнем артеріального тиску, отже, є всі підстави стверджува

ти, що ожиріння спричиняє розвиток АГ. Цілком логічно, що

всі керівництва із АГ рекомендують зменшення маси тіла як

перший крок у веденні хворих із підвищеним артеріальним

тиском і ожирінням. Зменшення маси тіла може бути досягну

то модифікацією стилю життя, дієтою із низьким вмістом ка

лорій, адекватною фізичною активністю. Проте віддалений дов

готривалий антигіпертензивний ефект програми із зниження

маси тіла достатньо скромний і таким пацієнтам призначають

фармакотерапію. Враховуючи вираженість АГ і метаболічних

порушень, а також темпи зниження артеріального тиску при

зменшенні маси тіла, дослідники і практичні лікарі прийшли

до висновку, що основним методом лікування АГ з ожирінням

є медикаментозна терапія.

Періодично оновлювані рекомендації із ведення хворих з

АГ пропонують специфічні рекомендації для лікування хво

рих із супутньою патологією, включаючи ЦД, ІХС, ниркову

дисфункцію. Дивно, що ці керівництва не регламентують

певні правила для ведення хворих з ожирінням, обмежую

чись загальними рекомендаціями у вигляді єдиного парагра

фа із нефармакологічного зниження маси тіла в доповіді Об’

єднаного національного комітету з попередження, виявлення

і лікування високого АТ, опублікованого в 1997 році [1].

У рекомендаціях ВООЗ і Міжнародного товариства із ар

теріальної гіпертензії 1999 року ожиріння розглядають як

423

чинник, який погіршує прогноз, проте ніяких специфічних

рекомендацій із фармакологічної тактики щодо цих хворих

не зроблено.

При виборі антигіпертензивного препарату у хворих з

ожирінням виникають певні труднощі, оскільки багато, зок

рема останні рекомендації із ведення хворих з АГ, не в змозі

дати спеціального розпорядження для цієї категорії хворих,

що цілком відомо, оскільки відсутні епідеміологічні дані про

ефективність різних груп препаратів відносно зниження смер

тності в популяції гіпертензивних пацієнтів з ожирінням.

Відсутність рекомендацій для цієї категорії хворих можна

пояснити тим, що до цих пір не проведено проспективних

досліджень, котрі фокусують частоту “кінцевих точок сер

цевосудинної патології у гіпертензивних пацієнтів з ожирі

нням, залежно від варіантів лікування”. На жаль, навіть про

ведений ретроспективний аналіз результатів у осіб з

ожирінням у вже виконаних дослідженнях утруднений, тому

що хворих з високим ступенем ожиріння, як правило, вик

лючають з дослідження.

Стратегія ведення хворих на АГ з ожирінням не підкріплена

результатами великих рандомізованих контрольованих

трайлів, і тому лікування цих хворих представлено швидше

емпіричним, оскільки є мало даних, заснованих на принци

пах доказової медицини. Публікуються лише загальні реко

мендації типу «pro» і «contra» відносно різних антигіпертен

зивних препаратів, причому ці міркування засновані

переважно на висновках про вплив різних класів препаратів

на патофізіологічні прояви поєднаної патології.

У рекомендаціях Європейського товариства артеріальної

гіпертензії і Європейського товариства кардіологів (2007)

представлений розділ, який висвітлює тактику вибору анти

гіпертензивного препарату при метаболічному синдромі [2].

Експерти Європейського товариства кардіологів рекомен

дують призначати хворим на артеріальну гіпертензію з ме

таболічними порушеннями блокатори ренінангіотензивної

системи. Якщо необхідно, то слід додати антагоністи кальцію

424

або низькі дози тіазидних діуретиків. Слід зазначити, що в

цьому розділі мова йде про метаболічний синдром в цілому,

не конкретизується ожиріння. У цих же рекомендаціях як

відносне протипоказання для призначення тіазидних діуре

тиків виділений метаболічний синдром.

На основі яких принципів повинен здійснюватися вибір

препарату для лікування АГ у осіб з ожирінням? Перш за все,

лікування підвищеного артеріального тиску, пов’язаного з

ожирінням, повинне бути патогенетичним. Достатньо пере

конливо виглядає положення про те, що у багатьох пацієнтів

АГ повинна розглядатися в контексті метаболічного синдро

му, провідним пусковим моментом якої є інсулінорезис

тентність і подальша компенсаторна гіперінсулінемія. Ці ста

ни викликають затримку натрію і води, тим самим

розвивається гіпертензія у солечутливих індивідуумів.

Обов’язковою умовою вибору препарату служить не

тільки його гіпотензивна ефективність, а той факт, яким чи

ном здійснюється ця дія, тобто точки прикладання ефектів на

механізми зниження артеріального тиску з позицій взаємо

зумовлених зв’язків між АГ і складовими метаболічного син

дрому. Тому при лікуванні хворих на АГ у поєднанні з ожи

рінням, безумовно, необхідно враховувати загальні

патофізіологічні компоненти, які об’єднують ці стани. Вибір

препарату повинен проводитися на підставі фармакодинамі

ки і механізмах дії на різні ланки формування підвищеного

артеріального тиску.

При призначенні лікування гіпертензивним хворим з ожи

рінням необхідно враховувати ряд ситуацій. Поперше, таким

пацієнтам характерні метаболічні порушення, які можуть по

силюватися на тлі приймання зазвичай використовуваних ан

тигіпертензивних препаратів [3]. Подруге, ожиріння часто

асоціюється з ураженням органівмішеней, що проявляється

гіпертрофією лівого шлуночка [4], мікроальбумінурією [5], зас

тійною серцевою недостатністю [6] і раптовою серцевою смер

тю [7, 8]. Більш того, підвищена маса жирової тканини може

відігравати роль потенційної детермінанти відповіді на ліку

425

вання, можливо, знижуючи ефективність лікування. Надмірна

маса тіла і ожиріння є причинними чинниками, що не дозволя

ють достатньо строго здійснювати контроль за АГ в популяції,

оскільки саме у цих хворих рідше досягається нормальним АТ

на тлі антигіпертензивної терапії [9].

Це не повинно викликати здивування, оскільки патофізіо

логічні прояви і зміни гемодинаміки, виявлені у хворих із ожи

рінням, істотно відрізняються від тих, які є при АГ без ожи

ріння. Наприклад, у хворих першої групи виявлено

гіперволемію, підвищення серцевого викиду, нижчий загаль

ний судинний опір порівняно з хворими із зменшеною масою

тіла [3, 10]. Механізми розвитку АГ у пацієнтів з ожирінням

пов’язані з підвищенням активності як симпатоадреналової

системи [11, 12], так і ренінангіотензинової системи [13]. У

зв’язку з тим, що антигіпертензивні препарати роблять

різний вплив на ці системи, правочинне положення про існу

вання відмінностей в їх гіпотензивній активності у хворих з

ожирінням порівняно з особами із нормальною масою тіла.

При призначенні того або іншого антигіпертензивного пре

парату дипломатія лікувальної тактики повинна балансува

ти між максимальним охопленням патогенетичних ланок АГ,

істотним придушенням пресорних нейрогуморальних систем

і мінімальною «метаболічною шкодою», зумовленою можли

вою небажаною дією ряду лікарських засобів на вуглеводний

і ліпідний обмін. З погляду патогенезу, оптимальними пре

паратами служать саме ті, які блокують ренінангіотензино

ву систему, знижують симпатоадреналову гіперактивність,

направлені на усунення гіперволемії. Якій же групі антигіпер

тензивних препаратів, або конкретному представникові кож

ної групи слід віддати перевагу при призначенні лікування

хворому з метаболічним синдромом?

У даній клінічній групі хворих вибір препарату повинен

здійснюватися не тільки з урахуванням його патогенетичної

спрямованості і впливу на метаболічний профіль, але також

базуватися на принципах доказової медицини – результа

тах багатоцентрових досліджень (табл.7.1).

426

Таблиця 7.1

Принципи антигіпертензивної терапії у хворих з метаболічним

синдромом

x   

x

    

x

        



  

x

       



x

   

x

     

   

x

       

        

    



При виборі антигіпертензивного препарату необхідно вра

ховувати фармакокінетичні ефекти дії на підвищену жирову

тканину. У порівняльному дослідженні водорозчинного бета

адреноблокатора атенололу і ліпофільного препарату мето

прололу у худих пацієнтів і з ожирінням були виявлені значні

відмінності у фармакокінетиці тільки метопрололу [14], про

те гіпотензивний ефект цих двох препаратів був зіставле

ний. Таким чином, жирова тканина може істотно погіршува

ти фармакокінетику ліпофільних препаратів.

На сьогодні накопичилася достатня кількість експеримен

тальних, клінічних і епідеміологічних спостережень, що по

яснюють точки прикладання дії антигіпертензивних препа

ратів різних груп з урахуванням їх дії на патогенез АГ і

виникнення побічних дисметаболічних проявів.

7.1. Діуретики

Діуретики проявляють свій гіпотензивний ефект завдяки

зниженню внутрішньосудинного об’єму і серцевого викиду,

отже, відповідно виправдано їх призначення хворим на АГ з

427

ожирінням. Проте ці препарати стимулюють як симпатоад

реналову, так і ренінангіотензинову системи.

Окрім цього, відомі дані про те, що діуретики можуть впли

вати на метаболічні показники обміну вуглеводів і ліпідів,

причому ці відомості неоднозначні, проте вони обмежують

показання для призначення цих препаратів хворим з ожирі

нням, яке характеризується дисметаболічними проявами.

Перше повідомлення про те, що гідрохлортіазид може вик

ликати порушення толерантності до глюкози, з’явилося ще в

1959 році. Надалі накопичувалися дані про несприятливий

вплив тіазидних діуретиків на вуглеводний обмін незалежно

від наявності або відсутності ЦД. Тривале застосування тіа

зидного діуретика гідрохлортіазиду асоціювалося з дисліпі

демією і підвищеною інсулінорезистентністю [15].

Клінічні спостереження свідчать про порушення обміну

глюкози у хворих на АГ, як правило, за наявності спадкової

схильності до цукрового діабету. Гіперглікемічний ефект за

лежить від дози препарату і тривалості лікування [16]. При

призначенні гідрохлортіазиду не більше 25 мг на добу, зміни

базальних концентрацій глюкози мінімальні. Тривалість роз

витку толерантності до глюкози при прийманні тіазидних діу

ретиків варіює залежно від віку хворого, у молодих через 5

років, у осіб старше 65 років – протягом 12 року від початку

терапії.

На думку M. Moser, визначати рівень глюкози в крові на

тще необхідно до початку терапії і через 13 місяці. За відсут

ності змін показників, лікування тіазидними діуретиками слід

продовжити [17]. Підвищення глюкози в крові натще, концен

трації і гліколізованого гемоглобіну, порушення толерант

ності до глюкози при проведенні перорального тесту маніфе

стують діабетогенний ефект тіазидних діуретиків, що

призначаються у великих дозах.

Однак при призначенні малих доз препарату не виявлена

діабетогенна дія тіазидних діуретиків. Так, G. Berglund et al.

не відзначили суттєвих змін базального рівня глюкози після

перорального тесту, а також частоти ЦД у хворих на АГ при

428

лікуванні бендрофлюметіазидом в дозі 2,55,0 мг на добу в

комбінації з хлоридом калію у дозі 0,570,14 г на добу з метою

попередження гіпокаліємії [18].

У проспективному дослідженні ARIC (Atherosclerosis Risk

in Community) використання тіазидного діуретика не асоці

ювалося з підвищеним ризиком розвитку в подальшому ЦД

порівняно з пацієнтами, які не отримували антигіпертензив

ну терапію [19].

У дослідженні SHEP показана безпека та ефективність

малих доз тіазидоподібного діуретика хлорталідону при ліку

ванні 4736 хворих ізольованої систолою АГ, причому у 12,3 %

хворих був ЦД [20]. Сліпим методом призначали або хлорта

лідон в дозі 12,5 мг/добу, або плацебо. За показаннями дозу

хлорталідону подвоювали або додатково призначали атено

лол, або резерпін. Виявилось, що у немолодих хворих без ЦД

сироваткові рівні глюкози натще підвищуються з часом неза

лежно від приймання діуретиків, причому аналогічні зміни

визначають і у хворих на ЦД. При зіставленні динаміки глю

кози натще в сироватці крові хворих, які отримували хлор

талідон і плацебо, отримані розрахункові показники вірогід

ності розвитку ЦД у хворих на АГ при лікуванні

хлорталідоном, які не перевищували 1 % у рік. Через 4,5

роки спостереження зниження АТ привело до зменшення

кількості як смертельних, так і несмертельних серцевосу

динних випадків. Ці дані були представлені в ретроспектив

ному аналізі результатів SHEP, що зіставив частоту основ

них серцевосудинних ускладнень у немолодих хворих з

ізольованою систолою АГ з ЦД і без порушень вуглеводного

обміну [21]. Автори виявили, що частота серцевосудинних

ускладнень у хворих на ЦД в 23 рази вище, ніж у хворих без

ЦД. Хлорталідон ефективніше попереджав розвиток ІХС, і

однаковою мірою знижував ризик розвитку інсульту у хво

рих на ЦД порівняно з особами без ЦД.

Тіазидні діуретики здатні також проявляти несприятливі

ефекти на обмін ліпідів. За даними клінічних досліджень, зас

тосування тіазидних діуретиків приводить до підвищення

429

загального холестерину на 520 % і тригліцеринів на 1530 %

від початкового рівня [21]. У плацебоконтрольованому дос

лідженні SHEP [20] встановлено достовірне підвищення си

роваткових концентрацій тригліцеридів у хворих, які отри

мували хлорталідон до кінця 3го року порівняно з плацебо,

меншою мірою підвищилися рівні загального холестерину і

знизилися рівні ХС ЛПВЩ.

З метою підвищення безпеки тіазидного діуретика, необ

хідно ретельно підбирати дозу – 6,2512,5 мг/добу, вищі дози

супроводжуються гіпокаліємією, гіперглікемією, дисліпіде

мією. Малі дози діуретиків на відміну від середніх і великих

доз (не більше 25 гідрохлортіазиду або еквівалентна доза

інших препаратів) не викликають несприятливого впливу на

метаболічний профіль хворих з АГ. Так, атерогенні порушен

ня в показниках ліпідного обміну (підвищення загального хо

лестерину, зниження ХС ЛПВЩ) відмічалися тільки при при

значенні тіазидних діуретиків у великих дозах і тривало – від

3 до 12 місяців. Малі дози гідрохлортіазиду і хлорталідону не

викликають несприятливих змін ліпідного складу крові.

У дослідженні TOHMS впродовж 4 років спостереження

хворих на АГ, які отримували хлорталідон в дозі 1530 мг на

добу, відмічалося зниження сироваткових рівнів тригліце

ридів, загального холестерину і ХС ЛПНЩ в середньому на

0,17, 0,12 і 0,13 мг/дл відповідно, а рівні ХС ЛПВЩ підвищи

лися в середньому на 0,05 мг/дл [22].

У дослідженні T.O. Morgan et al. показано, що малі дози тіа

зидних діуретиків не приводили до істотних порушень у вмісті

параметрів ліпідного і вуглеводного обміну, калію в крові хво

рих на АГ [23]. При прийманні хлорталідону пацієнти із АГ з

ожирінням втрачали масу тіла значніше, ніж при прийманні

плацебо або атенололу, ефект був найбільш виражений че

рез 6 місяців лікування [24].

У клінічній практиці для лікування хворих на АГ з метабо

лічними порушеннями в якості діуретика слід віддавати пе

ревагу індапаміду, який володіє тіазидоподібними ефектами.

Препарат вибірково накопичується в стінці судин, зменшує

430

реабсорбцію натрію і води, зменшує периферичний судинний

опір, знижує вплив на стінку судин адреналіну та ангіотензи

ну II, підвищує синтез судинорозширювальних простаглан

динів, зменшує рівень внутрішньоклітинного кальцію, не

впливає на рівень холестерину і ліпідів в плазмі крові.

У дослідженні Т.А. Перцовой і М.С. Осетровой вивчений

вплив препарату індапаміду SR (аріфонретард, «Сервье»

Франція) на показники вуглеводного і ліпідного обміну, а та

кож параметри добового моніторування АТ і ехокардіографії

у хворих з АГ та аліментарноконституціональним ожирін

ням [25]. Встановлено, що індапамід SR у добовій дозі 1,5 мг

сприяє поліпшенню клінічного стану пацієнтів на АГ з ожи

рінням. За даними добового моніторування АТ, використання

препарату впродовж 24 годин попереджувало надмірне

підвищення АТ вранці, нормалізувало циркадний ритм. Інда

памід SR не впливав на рівень глікемії натще на тлі тенденції

до зниження постпрандіальної гіперглікемії і рівня інсуліну

натще у пацієнтів з гіперінсулінемією. Препарат не викликав

несприятливого ефекту на метаболізм ліпідів, вуглеводів, що

свідчить про можливе використання його у пацієнтів з ожи

рінням і АГ без ризику погіршення метаболічних змін, харак

терних для таких хворих. Існує переконливий досвід засто

сування індапаміду для лікування АГ у хворих на цукровий

діабет. Встановлено, що цей препарат не створює діабетоген

ного ефекту.

Разом із сечогінним ефектом, у діуретиків виявлені додат

кові кардіо, вазо і нефропротекторні властивості. Виявлені

внутрішньокласові відмінності діуретиків. Серед цих препа

ратів особливе місце займає тіазидоподібний діуретик інда

памід. Існує думка, що він може належати вазодилататорам з

ефектом діуретика. Висока антигіпертензивна ефективність

індапаміду доведена в масштабному дослідженні PATS, в яко

му взяли участь 5665 хворих на АГ з нормальним тиском у

віці 60 років, які перенесли у минулому інсульт або транзи

торну ішемічну атаку [26]. Результатом застосування інда

паміду в дозі 2,5 мг на добу впродовж 3 років з’явилося досто

431

вірне зниження ризику повторного інсульту на 29 % і загальній

смертності на 9 %. Доведено, що препарат в ретардній формі

1,5 мг зберігає органопротекторні властивості і здійснює рег

рес гіпертрофії міокарда, зниження мікроальбумінурії. Ме

ханізм антигіпертензивного, кардіо і вазопротекторного

впливу певною мірою реалізується через дію на функцію ен

дотелію. Встановлено, що індапамід блокує ендотелійзалеж

ну конструкцію в аорті щурів на АГ [27].

Таким чином, для лікування хворих на АГ з метаболічни

ми порушеннями за наявності гіперволемії показані тіазидні

або тіазидоподібні діуретики в малих дозах і при адекватно

му контролі рівня глюкози і калію у крові. Найбільш безпеч

ним діуретиком для лікування хворих на АГ з ЦД і клініко

гемодинамічними ознаками серцевої недостатності в даний

час є індапамід.

7.2. Інгібітори ангіотензинперетворювального

ферменту

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту

(АПФ) є ефективними і безпечними препаратами для ліку

вання хворих на АГ, що асоціюється з ожирінням, оскільки за

даними експериментальних і клінічних досліджень, актива

ція ренінангіотензинової системи є одним з важливих ме

ханізмів, що лежать в основі патогенезу цієї поєднаної пато

логії.

У 1979 році N.G. Walker et al. вперше описали кореляцію

між реніном, ангіотензином, альдостероном і артеріальним

тиском, що дало підставу розглядати ренінангіотензинову

систему як важливий регулятор АТ і ниркового електроліт

ного гомеостазу [28].

Завдяки увазі до цієї системи встановлена роль найбільш

важливого її компонента – ангіотензину II, який розглядаєть

ся як регуляторний гормон, що викликає в умовах активації

ренінангіотензинової системи (РАС) вазоконстрикцію,

432

збільшення секреції альдостерону, гіпертрофію судин міокар

да, еферентну ниркову констрикцію. Встановлена мож

ливість ангіотензину II впливати на активність симпатоад

реналової системи через центральні і периферичні

механізми, що завершується підвищеним вивільненням нор

адреналіну.

У 1985 році D. Campbell показав, що РАС є не тільки цир

кулюючою системою, існує і локальна ренінангіотензинова

система в тканинах серця, мозку, нирок, надниркових зало

зах, ендотелію судин, яєчників [29]. Локальна РАС залучена в

багато патофізіологічних процесів шляхом модуляції експ

ресії генів, що відповідають за розвиток фіброзу. Стимуляція

РАС на тканинному рівні приводить до гіперплазії клітин кро

воносних судин, індукує проліферацію ліпоцитів аорти у

спонтанно гіпертензивних щурів [30]. На рівні органів і тка

нин ангіотензин II володіє негемодинамічними ефектами, не

пов’язаними з рівнем АТ. Локально діючи як хемокін, ангіо

тензин II індукує клітинний ріст, що проявляється розвит

ком гіпертрофії міокарда [31, 32]. Доведено, що локальна РАС

серця відіграє провідну роль у ремоделюванні міокарда ліво

го шлуночка при перевантаженні тиском і після інфаркту міо

карда [33].

Локальна ниркова РАС бере участь у фіброзних змінах

паренхіми нирок у хворих із запальними процесами або ме

таболічними порушеннями [34]. У клінічних дослідженнях був

вказаний зв’язок між РАС і атеросклерозом. Встановлено, що

підвищена активність РАС асоціюється з ризиком розвитку

ішемії міокарда. У проспективному дослідженні показано, що

профіль реніну пов’язаний з подальшим ризиком ішемії міо

карда у гіпертензивних пацієнтів [35].

Підтверджено, що активація РАС і подальше збільшення

вмісту ангіотензину II в системному кровотоці, а особливо в

органахмішенях, створюють атерогенний плацдарм. Акти

вація цієї системи виявлена при зіставленні атеросклероз

них і нормальних судин. Експресія АПФ збільшена в сонних

артеріях у хворих на атеросклероз порівняно з артеріями

433

здорових осіб [36]. Цей факт є сполучною ланкою між ЦД і ате

росклерозом. Так, в експерименті на мишах, в умовах моде

лювання ЦД і з генетичним дефіцитом апоЕ відмічалося підви

щення активності АПФ в атеросклерозних бляшках у 5 разів,

збільшення експресії судинних молекул адгезії1 і дифузне

ураження аорти [37].

Підвищений рівень ангіотензину II, синтезований в стінці

судин у відповідь на активацію АПФ, експресує гени, зокре

ма фактори росту, які сприяють проліферації гладком’язо

вих клітин і посиленої васкуляризації бляшки.

Активація РАС вносить вклад у розвиток ЦД за допомо

гою різних потенційних механізмів: 1) зниження синтезу інсу

ліну за рахунок підвищення екскреції натрію в результаті

посиленої продукції альдостерону; 2) зниження перфузії

острівців підшлункової залози у відповідь на вазоконстрик

цію; 3) підвищення виділення вільних жирних кислот в умо

вах ліполізу, що несприятливо впливає на функцію bклітин;

4) стимуляція вироблення глюкози печінкою; 5) зниження

чутливості рецепторів інсуліну і транспорту глюкози в ске

летних м’язах. У доповненні до ефектів ангіотензину II пони

жена біодоступність брадикініну також здатна підвищувати

інсулінорезистентність завдяки погіршенню проведення сиг

налу і транспорту глюкози в скелетних м’язах.

Таким чином, ангітензин II бере участь в патогенезі гіпер

трофії лівого шлуночка, ремоделюванні судин, погіршенні

швидкості ниркової фільтрації і розвитку толерантності до

глюкози.

Останніми роками з’явилися інтригуючі дані, що розгля

дають ангіотензин II як запальну молекулу [38]. Установле

но, що експресія ангіотензину II і ІЛ6 у коронарній артерії

людей є потенційним механізмом запалення і нестабільності

атеросклерозної бляшки [39], причому цей процес відбу

вається через активацію нуклеарного фактора (NFkB) в до

зозалежній послідовності, що, у свою чергу, стимулює ендо

теліальну клітинну молекулу адгезії1 і оксидативний стрес

[40]. R. Kranzhofer et al. у своєму дослідженні наводять дока

434

зи, що ангіотензин II індукує нуклеарний фактор (NFkB) у

гладком’язових клітинах судин і цей вплив блокується

інгібіторами АПФ (іАПФ) [41]. Ангіотензин II стимулює про

дукцію реактивних проміжних продуктів кисню і активує кла

сичні механізми запалення в гладком’язових клітинах судин

людини [42].

Не менш інтригуючими виглядають дані про фізіологію і

патофізіологію РАС жирової тканини. Впродовж останніх

років з’явилися дані про те, що біологічні процеси в жировій

тканині частково регулюються локальною РАС. Адипоцити

утворюють всі компоненти РАС, у той же час є клітинами

мішенями для ангіотензину II, що локально утворюється [43].

Початок дослідження локальної РАС припадає на 1987 рік,

коли в періаортальній бурій жировій тканині, в клітинах

стінки аорти і мезентерії щурів була виявлена мРНК ангіо

тензиногена [44]. Пізніше синтез ангіотензиногена і мРНК ан

гіотензиногена був виявлений у деяких жирових депо щурів

і в адипоцитах, ізольованих із судинної артеріальної стінки і

передсердь щурів [45, 46, 47]. У людей експресія ангіотензи

ногена була встановлена в жировій тканині [48], на культу

рах адипоцитів і в адипоцитах, що диференціюються [49].

Експресія ангіотензиногена вища у вісцеральних адипо

цитах порівняно з підшкірними, що було виявлено як у щурів,

так і у людей [50, 51]. K. Rahmouni et al. виявили у мишей,

яким призначали дієту з високим вмістом жиру, виражену

експресію гена ангіотензиногена в абдомінальному жирі, але

не в інших жирових депо або тканинах, що не містять жиру

[52]. Таким чином, ангіотензиноген, попередник могутнього ва

зоконстриктора ангіотензину II, продукується адипоцитами.

Вельми примітно, що АТ

рецептори були вперше ідентиф

іковані в 1993 році на мембранах адипоцитів, отриманих із

сім’яних канатиків щурів [53].

Жирова тканина задіяна в локальну регуляцію актив

ності РАС, яка відіграє важливу роль в патофізіології ар

теріальної гіпертензії, що індукується ожирінням. Встанов

лено, що миші з генетичним дефектом ангіотензиногена

435

(AGTknockout mice) виявилися гіпотоніками з порушеним

гомеостазом натрію, що поєднувалося з дефектом збільшен

ня маси тіла на фоні висококалорійної дієти, гіпотрофічни

ми адипоцитами з пониженим синтезом жирних кислот,

підтверджуючи тим самим положення про те, що ангіотен

зин II є трофічним чинником в жировій тканині [54]. Дослід

ження на цій лінії тварин підтвердили гіпотезу, що РАС

жирової тканини задіяна в регуляції АТ [55]. Ці автори ство

рили трансгенну модель мишей, у яких продукція ангіотен

зиногена лімітована жировою тканиною. У мишей лінії дикої

породи системний рівень ангіотензиногена підвищений на

20 %. Це виразно показує, що ангіотензиноген, продукова

ний адипоцитами, поступає в циркуляцію. Надмірна маса

адипоцитів виробляє підвищений рівень ангіотензиногена,

що виявляється в системному кровотоці людей з ожирін

ням [56]. Таким чином, високий рівень циркулюючого ангіо

тензиногена при ожирінні зумовлений збільшеною жиро

вою масою, що підтверджує той факт, що ангіотензиноген

продукується жировою тканиною і далі поступає в кровотік.

Подальше підтвердження ролі жирової тканини в розвит

ку ожиріння і метаболічної дисфункції отримано на моделі

трансгенних мишей, у яких виявлена надмірна експресія

ферменту 11bгідроксистероїдденідрогеназа, який створює в

адипоцитах кортизол. У цих тварин розвинувся метаболіч

ний синдром, що включає вісцеральне ожиріння, інсуліноре

зистентність, гіперліпідемію і гіпертензію [57]. Важливим є той

факт, що ця модель тварин характеризувалася надмірною

експресією ангіотензину в жировій тканині і також високим

рівнем ангіотензиногена в плазмі. Таким чином, дисфункція

адипоцитів може провокувати АГ, дисліпідемію, інсуліноре

зистентність. Важливою сполучною ланкою між ожирінням і

кардіометаболічним ризиком виступає локальна РАС жиро

вої тканини.

Препаратами, які найчастіше застосовують для лікування

АГ з ожирінням, є іАПФ, оскільки вони володіють широким спек

тром гіпотензивних ефектів. Зниження АТ досягається зав

436

дяки блокаді РАС і придушенню активності симпатоадрена

лової системи. Отже, блокада РАС сприятлива для ведення

хворих на АГ у поєднанні з ожирінням.

Дуже важливі спостереження, в яких показано втрату

маси тіла при застосуванні й іАПФ як у хворих, так і в експе

риментальній групі гіпертензивних щурів [58, 59].

Інгібітори АПФ ефективні у хворих на АГ з ожирінням,

що було доведено одиничним дослідженням такої групи хво

рих. Багатоцентрове плацебоконтролююче дослідження

TROPHY (Treatment in Obese Patients with Hypertension

Study Group) було присвячене цілеспрямованій порівняльній

характеристиці ефективності лізиноприлу порівняно з

гідрохлортіазидом у хворих з ожирінням, що мають АГ. Обид

ва препарати щодо плацебо достовірно знижували САТ і ДАТ

(p <0,05). Разом з тим, у 57 % хворих у групі лізиноприлу про

тягом всього періоду лікування ефективною залишалася по

чаткова доза препарату (10 мг/добу), тоді як в групі гідрох

лортіазиду 46 % пацієнтів отримували 50 мг препарату, хоча

високі дози тіазидних діуретиків збільшують ризик неспри

ятливих ефектів і тому небажані. У зв’язку з цим, в групі

гідрохлортіазиду спостерігалося підвищення глікемії і зни

ження рівня калію в крові, а в групі лізиноприлу – зменшення

рівня глюкози крові [60].

Одне з нечисленних досліджень, присвячене вивченню

ефективності зміни способу життя і терапії іАПФ у хворих

ожирінням і АГ було ініційоване, і проведене в Росії у 2002

2003 роках [61]. Головною метою дослідження було надання

можливості лікарям переконатися в ефективності немеди

каментозних заходів й їх поєднання з антигіпертензивною те

рапією препаратом квінаприл (Аккупро). Дизайн досліджен

ня представляв собою відкрите подвійне багатоцентрове

дослідженням на паралельних групах пацієнтів з надмірною

масою тіла та АГ. Контрольна група складалася з 655

пацієнтів, група активного лікування – з 836 пацієнтів. Оцін

ка ефективності лікування проводилася за наступними по

казниками: САТ, ДАТ, маса тіла, ІМТ, окружність талії і сте

437

гон, ліпідний профіль, рівень сечової кислоти, рівень глюко

зи натще. Протягом перших 4 тижнів ввідної фази всі пацієн

ти отримували попередню терапію без змін і повинні були ви

конувати процедури, направлені на зменшення маси тіла

(дієта, підвищення фізичної активності). В результаті неме

дикаментозного лікування у контрольній групі вдалося до

сягти цільового рівня АТ у 46 % пацієнтів. Зменшення маси

тіла і абдомінального ожиріння супроводжувалося достові

рним зниженням рівня глюкози, ХС ЛПНЩ і підвищенням

ХС ЛПВЩ. Застосування Аккупро на тлі немедикаментоз

них заходів викликало більш достовірно виражене зниження

рівня артеріального тиску порівняно з контрольною групою.

Інгібітори АПФ сприятливо впливають на метаболічні по

рушення, покращуючи інсулінову чутливість, при цьому

відсутні несприятливі впливи на обмін вуглеводів [15]. У зв’яз

ку з цими характеристиками, іАПФ знайшли широке засто

сування у хворих на АГ з ЦД. Проведені дослідження підтвер

дили, що іАПФ значно зменшують кількість випадків ЦД і

серцевосудинних захворювань.

В дослідженні САРРР у хворих на АГ 572 із них були на ЦД

ІІ типу, вивчали ефективність каптоприлу і традиційної те

рапії (бетаадреноблокатори або тіазидні діуретики) [62]. У

підгрупі хворих з ЦД ІІ типу, які мали гіперглікемію або гліко

лізований гемоглобін 8 %, зниження ризику розвитку серце

восудинних захворювань на тлі терапії іАПФ склало 33 %,

зниження ризику ЦД – 14 %.

У дослідженні HOPE проведена оцінка впливу іАПФ рамі

прилу на серцевосудинні події у 9297 хворих старше 55 років

з високим кардіоваскулярним ризиком: після інфаркту міо

карда, інсульту, за наявності ЦД ІІ типу, АГ, ураження пе

риферичних артерій [63]. У цьому дослідженні зниження ри

зику розвитку серцевосудинних захворювань на тлі терапії

іАПФ склало 41 %, зниження ризику ЦД – 34 %. Одним з не

сподіваних результатів дослідження було зниження кількості

вперше виявленого ЦД в групі раміприлу. Дослідження

CAPPP і HOPE підтвердили, що іАПФ можуть попереджати

438

розвиток ЦД ІІ типу. У цих дослідженнях показана перева

га іАПФ в плані зниження серцевосудинної смертності і ус

кладнень у хворих на АГ з ЦД ІІ типу. Безумовно, це слу

жить важливим обгрунтуванням для призначення

препаратів цієї групи хворим з ожирінням, оскільки саме

вони представляють групу ризику для розвитку такого ус

кладнення, як ЦД.

У дослідженні ABCD при порівнянні ефективності еналап

рилу і нісолдипіну у 480 хворих з ЦД ІІ типу іАПФ створив

більш виражений кардіопротекторний ефек, ніж антагоніст

кальцію тривалої дії. Дослідження було достроково припи

нене у зв’язку з явною перевагою еналаприлу.

У 1994 році проведено дослідження GISSI3, де оцінювали

ефективність використання лізиноприлу у хворих на ЦД з

гострим інфарктом міокарда (n = 19394). Через 6 тижнів

смертність в групі лізиноприлу була достовірно нижчою по

рівняно з групою плацебо (6,3 і 7,1 % відповідно). Дана

відмінність зберігалася і через 6 місяців. Частота реінфарк

ту, постінфарктної стенокардії, кардіогенного шоку та інсуль

ту в групах не відрізнялася.

Встановлено, що іАПФ мають сприятливі клінічні ефекти

при діабетичній нефропатії, що виявляється в нефропро

текції. У дослідженні BRILLANT порівнювали нефропротек

торний ефект лізиноприлу і ніфедипіну SR у хворих з ЦД ІІ

типу. Виявлено однакове зниження АТ при більш виражено

му зменшенні альбумінурії у пацієнтів з групи лізиноприлу.

У дослідження EUCLID були включені хворі з ЦД І типу. Ліку

вання лізиноприлом створило достовірне зниження екскреції

альбуміну у хворих з групи лізиноприлу порівняно з плаце

бо.

Додаткові вазопротекторні властивості іАПФ були про

демонстровані в багатоцентровому дослідженні DAPHNET

(Diabetes Artery Perindopril Hypertension Normalization

Excess Tiffness) [64], в яке були включені хворі на АГ з ЦД,

поділені на 2 групи: ті, які отримували периндоприл в дозі 4

або 8 мг на добу протягом 6 місяців. Оцінювали антигіпертен

439

зивний ефект препарату, а також вплив його на структурно

функціональні характеристики сонних артерій. В кінці пері

оду спостереження в обох групах відмічено достовірне змен

шення товщини комплексу інтимамедія сонних артерій. Такі

характеристики, як розтяжність, зворотна жорсткість сон

них артерій, були нижчими до кінця лікування периндопри

лом в дозі 8 мг. Ефект препарату на показники сонної артерії

не корелював із ступенем зниження АТ. Отже, периндоприл

блокує не тільки плазмову ланку РАС, але, володіючи висо

кою тканинною афіністю, блокує тканинну ланку РАС.

Дослідження ADVANCE (the Action in Diabetes and

Vascular disease: preterAx and diamicroNMR Controlled

Evaluation trial) було здійснене в 215 центрах 20 країн. Через

6 тижнів активного ввідного періоду 11140 хворих з ЦД ІІ типу

були рандомізовані в групу лікування з використанням фіксо

ваної комбінації периндоприлу/індапаміду або в групу пла

цебо, в доповненні до поточної терапії [65]. Первинною кінце

вою крапкою була комбінація макро і мікросудинних змін,

що включає смерть від серцевосудинних захворювань, не

фатальний інсульт або нефатальний інфаркт міокарда, по

ява або посилювання ниркового захворювання, або діабетич

ної нефропатії. В середньому через 4,3 року 73 % з тих, кому

призначено активне лікування, і 74 % з контрольної групи

продовжували приймати призначене лікування. Відносний

ризик основних макро і мікросудинних ускладнень був змен

шений на 9 % (активне лікування vs плацебо). Відносний ри

зик смерті від серцевосудинних ускладнень був знижений

на 18 % (активне лікування vs плацебо), показник загальної

смертності був знижений на 14 % (активне лікування vs пла

цебо). Результати цього дослідження свідчать про те, що

широке застосування фіксованої комбінації периндоприлу/

індапаміду у хворих з ЦД Іі типу привели до зменшення ри

зику головних судинних ускладнень, у тому числі і смерті.

Впродовж 5 років можна було б запобігти одній смерті від

будьякої причини на кожних 79 пацієнтів при призначенні

їм активної терапії.

440

Отримані дані переконливо показали, що іАПФ можуть

знижувати частоту ЦД ІІ типу і кінцеві точки, зумовлені цією

патологією. Безумовно, важливим є розгляд питання – чим

зумовлений цей ефект: впливом на інсулінорезистентність

або на метаболізм жирової тканини? Необхідні подальші дос

лідження з метою уточнення тонких механізмів цих ефектів

препаратів.

Експериментальні і клінічні дані виявилися переконливим

аргументом для включення блокаторів РАС як препаратів

першої лінії для лікування хворих з ЦД і метаболічним синд

ромом, що знайшло відображення в рекомендаціях Євро

пейського товариства кардіологів (2007 р.) [66]. На жаль, в ре

комендаціях не представлена стратегія лікування хворих на

АГ з супутнім ожирінням.

Перевага застосування іАПФ зумовлена також частим

поєднанням ожиріння з ІХС. Саме іАПФ показали нові грані в

області зниження серцевосудинного ризику у хворих на АГ.

В кінці ХХ століття і початку ХХI століття проведений цілий

ряд проспективних плацебоконтрольованих досліджень, в

яких показано, що зниження АТ за допомогою іАПФ сприяє

зменшенню фатальних і нефатальних серцевосудинних

подій. Дослідження EUROPA (European trial on Reduction Of

cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery

disease) представило ефективність периндоприлу порівняно

з плацебо у 12218 пацієнтів групи низького ризику, що отри

мували терапію з приводу стабільної ІХС без ознак серцевої

недостатності. Периндоприл забезпечив зниження на 20 %

відносного ризику первинної кінцевої крапки – серцевосу

динної смертності.

Зважаючи на результати трайлів, у дослідників природно

виникало питання, чи є впливи іАПФ відносно серцевосудин

ного ризику відображенням ефектів класу чи зумовлені специ

фічною дією конкретного препарату. Проведені ряд досліджень,

які порівнювали ефективність різних препаратів з групи іАПФ.

Канадські дослідники в нерандомізованих дослідженнях по

рівнювали можливість різних іАПФ знижувати смертність у

441

немолодих хворих, що перенесли інфаркт міокарда [67, 68]. Ці

дослідження виразно продемонстрували перевагу периндо

прилу і раміприлу над каптоприлом, еналаприлом, фозиноп

рилом, лізиноприлом і квінаприлом. Це положення знайшло

підтвердження в дослідженнях QUIET (квінаприл) і PEACE

(трандолоприл). Застосування цих препаратів у хворих на ІХС

не виявило переваг порівняно з плацебо.

У контексті корекції кардіометаболічного ризику привер

тає увагу дослідження ASCOTBPLA [69]. До досліджень увій

шли 19527 хворих на АГ у віці 4079 років, що мали не менше

трьох чинників серцевосудинного ризику. Судячи за кількістю

хворих, це спостереження слід розглядати як широкомасш

табне багатоцентрове англоскандинавське вивчення резуль

татів антигіпертензивної терапії. Метою дослідження було

зіставлення впливу стандартної терапії комбінацією тіазидного

діуретика з bадреноблокатором атенололом і сучаснішішою

терапією, що включає метаболічно нейтральні антигіпертен

зивні препарати – амлодипін і периндоприл, на частоту нефа

тального інфаркту міокарда і фатальної ІХС у хворих на АГ

без клінічних ознак ІХС на початок спостереження. Дизайн

дослідження враховував цільові рівні АТ залежно від наяв

ності ЦД ІІ типу, що припускало титрування доз препаратів, а

при недостатньому контролі АТ – збільшення доз або дода

вання іншого препарату. Через 5,5 року дослідження ASCOT

було припинене достроково у зв’язку з істотними перевагами

сучасної комбінованої терапії: що виражалося у великих

відмінностях (1011 %) між групами відносно нефатального

інфаркту міокарда, смерті в результаті ІХС і загальної смерт

ності. Міжгрупові відмінності в первинній кінцевій точці досяг

нули статистичної значущості. Наголошувалося значне зни

ження частоти кардіоваскулярних подій і інших кінцевих точок

у групі лікування амлодипіном/периндоприлом порівняно з по

казниками пацієнтів, що отримували традиційне лікування. У

цій же групі наголошувалося на значному зменшенні в ході ліку

вання кількості випадків вперше виявленого ЦД. У дослідженні

ASCOTBPLA у 7074 пацієнтів в групі атенололу/тіазидного

442

діуретика був відсутній ЦД на початку дослідження. Після за

кінчення дослідження у пацієнтів першої групи знижувався

ризику розвитку ЦД на 34 %. Такий поєднаний сприятливий

вплив комбінації амлодипін/периндоприл як на зниження кар

діоваскулярних ускладнень, так і нових випадків ЦД, навряд

чи можна пояснити гіпотензивним ефектом. Важливе значен

ня має метаболічна нейтральність цих препаратів. Більш того,

терапія амлодипіном/перидоприлом виявилась найзначнішим

захисним чинником відносно рівня глюкози плазми натще, який

є найбільш стійким чинником ризику і компонентом метаболі

чного синдрому, відповідно до критеріїв IDF. До кінця спосте

реження в групі амлодипіну/перидоприлу, порівняно з гру

пою атенололу/тіазидного діуретика, відмічені менша маса

тіла, нижчі сироваткові рівні тригліцеридів, глюкози і креати

ніну і вищий рівень ХС ЛПВЩ.

Сприятливі ефекти іАПФ не можна обмежити тільки ан

тигіпертинзивним впливом і контролем підвищеного АТ.

Представляють безсумнівну практичну значущість резуль

тати експериментів на мишах з ЦД, що мають дефіцит апоп

ротеїну Е [70]. Результати цього експерименту свідчили, що

лікування периндоприлом попереджало акселерацію ате

росклерозу. Одним із механізмів терапевтичної дії цього пре

парату, безумовно є пригнічення активації АПФ.

R. Ferrari et al. вивчали специфічні властивості та ефекти

периндоприлу в контролі РАС, звернувши при цьому увагу на

багато важливих патофізіологічних ланок кардіальної пато

логії, що дало назву дослідженню – Pertinet (Perindopril

Thrombosis, Inflammation, Endothelial dysfunction and

neurohormonal activation Trial) [71]. Дослідники виявили ан

типроліферативні, антитромботичні, антиоксидантні власти

вості периндоприлу. Був зроблений висновок про те, що по

ліпшення ендотеліальної функції, зумовлене периндоприлом,

корелює із збільшенням рівня брадикініну і оксиду азоту, що

визначають механізми, за допомогою яких можна попередити

розвиток і прогрес атеросклерозу, здійснити стабілізацію

бляшки шляхом блокади АПФ. Реалізація довготривалих

443

клінічних ефектів іАПФ здійснюється також завдяки їх мож

ливості каталізувати перетворення брадикініну, підвищенню

його змісту, що сприяє вазодилативним ефектам, поліпшенню

функції ендотелію, активації тромболітичної активності крові.

Отже, іАПФ, взаємодіючи з системою брадикініну через оксид

азоту, арахідонову кислоту, впливаючи на чинники гемокоа

гуляції, реалізує спочатку судинні, а згодом і тканинні ефекти.

З іншого боку, іАПФ, блокуючи фермент, необхідний для пе

ретворення біологічно малоактивного ангіотензину II в ефек

торний гормон РАС – ангіотензин, покращують тканинну пер

фузію, усувають ремоделювання серця і судин, зменшують

активність симпатоадреналової системи, також проявляють

судинні і тканинні ефекти.

Останніми роками змінилися уявлення про патогенез ІХС.

Морфологічною основою захворювання є атеросклероз коро

нарних артерій, який представлений як хронічне субклінічне

судинне запалення. Недавно проведені дослідження визначили

молекулярні механізми біологічного зворотного зв’язку, що по

яснює, яким чином судинне запалення забезпечує самопідтрим

ку підвищеного рівня ангіотензину II. Встановлено, що ангіотен

зин II виробляється локально запаленою судинною стінкою,

індукує синтез і секрецію ІЛ6, цитокіну, який, у свою чергу, інду

кує синтез ангіотензиногена в печінці завдяки комплексу кіназа

та активатора транскрипції. Підвищене вироблення ангіотен

зиногена постачає більше субстрату для активованої судинної

РАС, де локально продукований ангіотензин II вступає в синер

гічну взаємодію з окисленими ліпідами, тим самим включається

«вічний рух» атеросклерозного судинного запалення. Є спосте

реження, які підтверджують, що одним з механізмів, за допомо

гою якого антагоністи РАС попереджають атеросклероз, є змен

шення судинного запалення.

У хворих з ангіографічно підтвердженим атеросклерозом

коронарних артерій [72] або інсультом [73] когортні дослід

ження показали, що блокада РАС асоціюється із зниженням

концентрації СРБ в плазмі. Проте при віддаленому аналізі

підгруп пацієнтів, які були госпіталізовані в лікарню з інфарк

444

том міокарда і були рандомізовані, що отримують трандолап

рил або плацебо, не було виявлено впливу трандолаприлу

на концентрацію СРБ [74].

У великому дослідженні REASON (preterax in Regression

of Arterial Stiffness in а Controlled DoubleBlind Study), що

продовжувалося 12 місяців, порівнювали антиніпертензив

ну ефективність комбінації іАПФ периндоприлу та діурети

ка індапаміду з bадреноблокатором атенололом [75]. Було

показано, що у пацієнтів, що отримували комбіновану тера

пію, в 2 рази частіше зустрічалася концентрація СРБ £3 мг/л

через12 місяців лікування, ніж в групі хворих, які отримува

ли атенолол. Ці дані дозволяють зробити висновок, що про

тизапальний ефект іАПФ може бути посилений тіазидопо

дібним діуретиком, або потрібний триваліший період для

прояву сприятливого впливу іАПФ на концентрацію СРБ.

Таким чином, блокада РАС через АПФ надає гіпотензив

ний ефект, попереджає серцевосудинні ускладнення, нові

випадки ЦД, зменшує прояви діабетичної нефропатії.

Зниження АТ досягається завдяки блокаді РАС і приду

шенню активності симпатоадреналової системи. Цікаво, що

раніше проведені дослідження показали, що жирова тканина

експресує деякі компоненти РАС, і що ангіотензиноген як по

хідний жирової тканини, будучи єдиним попередником ангі

отензину ІІ, вносить вклад у розвиток АГ, зумовленою ожи

рінням [43]. Отже, блокада РАС сприятлива і для ведення

хворих на АГ у поєднанні з ожирінням.

7.3. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (сартани) визнані

ефективними і добре переносимими антигіпертензивними

препаратами. Незважаючи на те, що є недостатня кількість

праць, які вивчають «кінцеві точки» у хворих на АГ з супутнім

ожирінням, проте ці препарати розглядаються як важлива

група для лікування цих пацієнтів.

445

Антигіпертензивний ефект цих препаратів визначається

дією на патогенетичну ланку артеріальної гіпертензії – ангіо

тензин II, який є могутнім вазоконстриктором, стимулює сек

рецію альдостерону, реніну, викликає вазоконстрикцію ефе

рентних артеріол, скорочення клубочкового мезангіуму,

симпатичну стимуляцію (центральну, периферичну стиму

ляцію, стимуляцію гангліїв з підвищеним вивільненням нор

адреналіну).

У 1999 році блокатори рецепторів ангіотензину II були

включені ВООЗ і Міжнародним товариством АГ в число пре

паратів першого ряду для лікування цієї патології.

Ефекти ангіотензину II реалізуються через ангіотензинові

рецептори, біологічна роль яких різна (табл. 7.2). Специфіч

ний вплив на ефекти активації РАС мають блокатори ангіо

Таблиця 7.2

Біологічна роль ангіотензинових рецепторів















 









 

 

¶  

 

 

 

 

  





 

  

 



 

 













 









    

     

   

 





    





   

     

  



446

тензинових рецепторів першого типу (АТ

рецептори), які

володіють багатьма важливими характеристиками, що виз

начають модуляцію кардіоваскулярного ризику через різні

механізми.

В основі антигіпертензивного та інших ефектів цих препа

ратів лежать декілька механізмів – прямі і непрямі. При се

лективній блокаді АТ

рецепторів зменшується вазоконст

рикція, викликана ангіотензином II, знижується підвищений

гідравлічний тиск в ниркових клубочках, а також зменшуєть

ся секреція вазоконстрикторних і антинатрійуретичних ре

човин, таких, як альдостерон, ендотелін1 і норадреналін. Не

прямі механізми фармакологічних ефектів блокаторів

АТ

рецепторів пов’язані із стимуляцією АТ

рецепторів, що

характеризується вазодилатацією системних, мозкових і ко

ронарних судин, аферентних і еферентних артеріол нирок,

вивільненням оксиду азоту, простацикліну, гальмуванням

проліферативних процесів.

Відповідно до хімічної структури, сартани діляться на три

групи: біфенілові похідні тетразолу (лозартан, кандесартан,

ірбесартан), небіфенілові тетразолу (епросартан, телмісар

тан), негетероциклічні сполуки (валсартан). Разом з анти

гіпертензивним ефектом, сартани володіють сприятливими

ефектами відносно впливу на метаболізм глюкози і ліпідів.

Препарати з групи блокаторів АТ

рецепторів показали

також потенційний захисний ефект відносно появи нових

випадків ЦД, що було продемонстроване в рандомізованих

трайлах ALPINE, LIFE, VALUE, SCOPE.

ALPINE (the Antihypertensive treatment an Lipid Profile

In а North of Sweden еfficacy Evaluation) – подвійнесліпе,

проспективне, рандомізоване дослідження, що включає 392

хворих з вперше діагностованою АГ, порівнювало метаболі

чний ефект малої дози діуретиків (монотерапія або в комбі

нації з bадреноблокаторами) з кандесартаном (монотерапія

або в комбінації з антагоністами кальцію). Протягом першого

року спостереження ЦД діагностований у 9 хворих, причому

в групі з діуретиком – у 3 хворих (4,1 %) і у 1 хворого в групі з

447

кандесартаном, з достовірною відмінністю на користь канде

сартану (р = 0,030), ризик розвитку ЦД при лікуванні канде

сартаном був знижений на 88 % [76].

LIFE (the Losartan Intervention For Endopoint reduction in

hypertensive study) – подвійне, рандомізоване, з паралель

ними групами дослідження із включенням 9193 пацієнтів у віці

5580 років з АГ і гіпертрофією лівого шлуночка, за даними

ехокардіографії [77, 78]. Метою дослідження була оцінка дов

готривалих антигіпертензивних ефектів лозартану порівня

но з атенололом на серцевосудинну захворюваність і

смертність. Було виявлено, що в групі хворих, лікованих ло

зартаном, на 25 % менше нових випадків ЦД порівняно з хво

рими, які отримували атенолол, причому відмінності були

статистично достовірними (р <0,001).

VALUE (the Valsatran Antihipertensive Longterm Use

Evaluation) вивчало у 15245 гіпертензивних хворих у віці 50

років і старше вплив терапії валсартаном і антагоністом каль

цію амлодипіном на серцевосудинний ризик і нові випадки ЦД

[79]. Первинною кінцевою точкою дослідження була серцево

судинна захворюваність і смертність, але разом з тим оцінюва

ли в порівняльному аспекті вплив блокатора РАС і антагоні

ста кальцію на неспецифічну кінцеву точку у вигляді ЦД. В

результаті дослідження встановлено, що у пацієнтів, які от

римували валсартан, виявився достовірно нижчим відносний

ризик нових випадків ЦД (23 %) порівняно з хворими, які отри

мували амлодипін (р <0,001). Валсартан показав перевагу пе

ред амлодипіном тільки за здатністю редукувати випадки ЦД і

серцевій недостатності. Частота серцевосудинної смертності

в обох групах пацієнтів істотно не відрізнялася.

SCOPE (the Study on COgnition and Prognosis in the Elderly)

включало 4964 хворих у віці 7089 років з САТ 160179 мм рт.ст.

і/або ДАТ 9099 мм рт.ст. [80]. Пацієнти були рандомізовані і

отримували або кандесартан, або плацебо, при необхідності

додавали інші антигіпертензивні препарати. У групі хворих,

рандомізованих для призначення плацебо, більшість (84 %)

вимагала активної антигіпертензивної терапії. Нові випадки

448

ЦД зареєстровані в 4,3 % і 5,3 % у пацієнтів з кандесартаном і

плацебо. Таким чином, ризик зниження нових випадків ЦД

при лікуванні кандесартаном не мав достовірних відміннос

тей порівняно з групою плацебо, що, мабуть, можна поясни

ти віковим складом досліджуваної популяції і низькими по

казниками нових випадків ЦД.

Navigator (naterglinide and valsartan in impaired glucose

tolerance outcomes research) – найбільше подвійнесліпе дос

лідження, що включає 7500 хворих з порушеною толерант

ністю до глюкози, які були розділені на 4 групи, залежно від

режимів терапії: плацебо, натерглінід 60 мг, валсартан 160 мг

або натерглінід плюс валсартан. Натерглінід – антидіабетич

ний пероральний препарат. Для порівняльного аналізу спос

тереження вибрані серцевосудинні кінцеві точки і нові ви

падки ЦД. Обговорення цих досліджень продовжується, і в

2006 році опублікована стаття, що підсумовує результати

недавно проведених досліджень з великою кількістю учас

ників, що приймають антагоністи рецепторів ангіотензину II.

На підставі метаанализу результатів встановлено знижен

ня на 2023 % відносного ризику нових випадків ЦД у хворих,

включених в дослідження [81].

Безумовно, викликають значний інтерес механізми анти

діабетогенного ефекту цієї групи препаратів. На сьогодні на

копичені дані, що просвітлюють протективний ефект блока

торів АТ

рецепторів. Механізми, завдяки яким здійснюється

попередження нових випадків ЦД шляхом блокади РАС, по

лягають в наступному: поліпшення метаболізму інсуліну на

рівні сигнальних шляхів, нормалізація іонного балансу та об

міну вільних жирних кислот, що зменшує інсулінорезис

тентність [82].

Здатність блокаторов АТ

рецепторів зменшувати ризик

цукрового діабету зумовлена, мабуть, впливом на чутливість

тканин до інсуліну [83]. Результати нечисленного досліджен

ня хворих з вираженою АГ довели, що лікування лозартаном

приводить до поліпшення інсулінової чутливості [84]. Авто

ри припускають, що зменшення рівня норадреналіну плазми

449

в результаті лікування надає симпатолітичний ефект і разом

з вазодилатацією може пояснити зниження АТ і поліпшення

чутливості тканин до інсуліну при лікуванні антагоністами

рецепторів ангіотензину ІІ [85]. Разом з тим, в іншому дослід

женні пацієнтів з м’якою і помірною АГ з ожирінням було ви

явлено, що лозартан, протилежно до периндоприлу, не зро

бив позитивного впливу на інсулінову чутливість [86]. Проте

в дослідженні ICARUS отримані дані про поліпшення чутли

вості до інсуліну у хворих, які довго отримували лозартан

порівняно з хворими, яких лікували атенололом [87]. У іншо

му дослідженні хворих з вперше діагностованою АГ і метабо

лічним синдромом лозартан не впливав достовірно ні на один

з індексів, що характеризують чутливість до інсуліну, тоді як

телмісартан знизив рівень глюкози та інсуліну натще, індекс

НОМА, що підтверджує перевагу телмісартану [88].

Незважаючи на суперечливість цих даних, за результа

тами досліджень, лозартан, кандесартан і олмесартан значно

знижують інсулінорезистентність у осіб без ЦД [89].

У сартанів існує додаткова характеристика, яка пояснює

антидіабетогенний ефект, зумовлений їх здатністю вплива

ти на систему гаммаядерних рецепторів, що активуються

проліфератором пероксисом, – PRARg. Агоністи PRARg сти

мулюють продукцію білка аР2, який є ключовим регулято

ром диференціації і функції адипоцитів. Стимуляція PRARg

знижує рівень плазмової глюкози, продукцію глюкози печін

кою, підвищує чутливість до інсуліну і знижує рівень вільних

жирних кислот.

Оцінка впливу на систему PRARg препаратами проводить

ся на підставі показника ЕС

(50 % концентрація для досяг

нення ефективності). Встановлено, що епросартан не впливає

на експресію аР2mRNA, тоді як лозартан ефективніший у ви

сокій концентрації (>50 ммоль/л), телмісартан – 5,02 ммоль/л,

ірбесартан – 26,97 ммоль/л, для досягнення ефекту досить

0,2 ммоль/л тіоглітазону [90, 91]. Таким чином, найбільшим

потенціалом відносно системи PRARg володіє телмісартан

при зіставленні з тіоглітазоном, демонструє схоже взаємо

450

відношення із зв’язуванням на сайті PRARg, проте для про

яву повного ефекту потрібна вища концентрація, тому слід

говорити про частковий агоністичний вплив телмісартану

[92].

Розглядають два механізми залучення сартанів у систему

PRARg. Поперше, сартани селективно блокують АТ

рецеп

тори, стимулюючи АТ

рецептори, що приводить до підви

щення рівня ангіотензину II, який, у свою чергу, може стиму

лювати PRARg. Альтернативною гіпотезою представляється

можливість антагоністів рецепторів ангіотензину II прони

кати через мембрану клітини і ядра, зв’язуватися безпосе

редньо з PRARg, що активізує систему і продукцію інсуліно

чутливого протеїну [93].

Примітно, що блокатори АТ

рецепторів відрізняються від

тіазолідонів тим, що не збільшують масу тіла можливо тому,

що мають різний ефект на адипогенез [94].

Мета дослідження М. Shimabukuro et al. полягала в уточ

ненні впливу телмісартану на розподіл жирової тканини і чут

ливості до інсуліну у хворих з метаболічним синдромом, з ок

ружністю талії ³85 см у чоловіків і ³90 см у жінок [95]. У

відкритому, рандомізованому дослідженні хворі отримували

або амлодипін (n = 26), або телмісартан (n = 27) впродовж 24

тижнів. У обох групах встановлено зіставне зниження САТ і

ДАТ, проте рівень інсуліну і глюкози після перорального те

сту навантаження був знижений тільки в групі телмісарта

ну. Адипонектин збільшувався і рівень СРБ знижувався та

кож в останній групі. Вісцеральний жир, який визначали за

допомогою комп’ютерного сканування, був зменшений в групі

телмісартану через 24 тижні лікування, проте підшкірний

жир не змінився в обох групах. Результати дослідження по

казали, що телмісартан впливає на метаболічні порушення,

покращуючи чутливість до інсуліну і профіль адипонектину

у хворих з метаболічним синдромом, частково завдяки ремо

делюванню вісцерального жиру.

Підвищення рівня адипонектину в процесі лікування тел

місартаном можливо здійснюється опосередковано через си

451

стему PPARg [96]. Втрата маси тіла, що асоціюється з ангіо

тензином II, може бути представлена як ліполітичний ефект,

опосередкований АТ

рецепторами. Проте ліполітична ак

тивність ангіотензину II не була виявлена ні in vitro [97], ні

in vivo [98]. Протилежно до цих даних, дослідження in vitro

показали ліпогенний ефект ангіотензину II в клональної лінії

преадипоцитів 3T3LI і в адипоцитах людини, яка була інгібо

вана як антагоністом АТ

рецепторів РД 123319, так і антаго

ністом АТ1 рецепторів лозартаном [99].

Необхідно брати до уваги віковий чинник. Продукція нор

адреналіну з бурої жирової тканини, що індукується ангіо

тензином II, більш значима у молодих щурів з ожирінням лінії

Zucker порівняно із старими тваринами [100]. Це може бути

зумовлено погіршенням термогенезу у старих тварин і, отже,

служить одним із механізмів ожиріння, що асоціюється з

віком. У щурів гіпертрофія білої жирової тканини, що асоці

юється з віком, може бути попереджена тривалим прийман

ням антагоніста АТ

рецептора лозартану [101].

Встановлено, що в патогенезі АГ, що індукується ожирін

ням, важливу роль, разом з активацією РАС, відіграє симпа

тоадреналова система. Останніми роками створена концеп

ція, згідно з якою ангіотензин II може регулювати кількість

норадреналіну, що виділяється з периферичних симпатич

них нейронів. Це здійснюється завдяки стимуляції АТ

ре

цепторів, розташованих на пресинаптичних термінальних

нервах. Цей тригерний механізм сприяє виділенню норадре

наліну в синапс. Разом з цим, існують рецептори, розташо

вані постсинаптично на стінці судин, через цей шлях

здійснюється безпосередній ефект нейрогуморальної систе

ми. Дві системи – РАС і симпатоадреналова служать тера

певтичною мішенню при метаболічному синдромі.

Дію на ці системи забезпечує антагоніст рецепторів ангіо

тензину IIепросартан, який має подвійний механізм дії, що

відрізняє його від інших сартанів. Він не тільки пригнічує РАС

шляхом блокади постсинаптичних АТ

рецепторів на стінці

судини, але і зменшує активність пресинаптичних АТ

ре

452

цепторів на симпатичних нейронах, знижуючи виділення но

радреналіну в синапси, таким чином, надає подвійну дію, що

патогенетично аргументує призначення цього препарату

хворим на АГ з ожирінням.

Існують дані, що блокада РАС на рівні рецепторної ланки

надає нефропротекторний ефект у хворих з діабетичною не

фропатією, що було показано в рандомізованих досліджен

нях. У дослідженні CALM (Candesartan and Lisinopril

Microalbuminuria Study) кандесартан в дозі 16 мг/добу пока

зав виражене зниження альбумінурії у хворих на ЦД ІІ типу.

У клінічному дослідженні LAPAVAL взяли участь 75 хворих

на ЦД, АГ і альбумінурію, які впродовж 12 тижнів приймали

телмісартан в дозі 80 і 160 мг, а також в комбінації з торасемі

дом, в кінці періоду спостереження достовірно знизився АТ,

при цьому відмічений дозозалежний гіпотензивний ефект. У

дослідження MARVAL (diabetes study MicroAlbuminuria

Reduction with VALsartan) було включено 332 хворих на ЦД

ІІ типу з АТ <180/105 мм рт.ст. і мікроальбумінурією [102].

Хворі були поділені на 2 групи: 169 хворих отримували вал

сартан в дозі 80 мг 1 раз на добу, 163 пацієнти – амлодипін 5 мг

1 раз на добу з подальшим титруванням дози препаратів: вал

сартану – до 160 мг, амлодипіну – до 10 мг на добу з метою

досягнення рівня АТ <135/85 мм рт.ст. Лікування тривало 24

тижні. Ефективність лікування визначали за гіпотензивним

ефектом і зміною швидкості екскреції альбуміну з сечею.

Встановлено, що антигіпертензивна ефективність препа

ратів, що вивчаються, була схожою, проте зниження мікро

альбумінурії було достовірніше у хворих, які приймають вал

сартан. Це дослідження разом з результатами досліджень

LIFE і SCOPE показало, що у осіб з порушеною толерантні

стю до глюкози можна досягнути також істотного зниження

серцевосудинного ризику шляхом блокади РАС за допомо

гою валсартану.

Для оцінки ефективності телмісартану здійснювати про

текцію органівмішеней хворих з АГ і метаболічними пору

шеннями була прийнята програма Protection (Programme of

453

Research tO show Telmisartan Endorgan proteCTION), яка

включала наступні підпрограми: PRISMA – телмісартан vs

раміприл, (АГ), SMOOTH – телмісартан + гідрохлортіазид vs

валсартан + гідрохлортіазид (ЦД з ожирінням),

INNOVATION – телмісартан vs плацебо (діабетична нефро

патія), DETAIL – телмісартан vs еналаприл (діабетична не

фропатія), AMADEO – телмісартан vs лозартан (діабетична

нефропатія), VIVALDI – телмісартан vs валсартан (діабетич

на нефропатія) [103]. У дослідженні DETAIL порівнювали

ефективність телмісартану та еналаприлу у хворих на ЦД ІІ

типу, АГ і альбумінурією після 5 років лікування, використо

вуючи в якості первинної кінцевої точки швидкість клубоч

кової фільтрації [104]. Результати дослідження показали, що

зміни швидкості клубочкової фільтрації через 5 років ліку

вання в групах телмісартану та еналаприлу були статистич

но недостовірні. Це дослідження також показало, що телмі

сартан в дозі 80 мг створює рівень ниркового захисту, схожий

з ефектами інших сартанів, що було продемонстровано в

інших трайлах: RENAAL (лозартан 100 мг), IRMA 2 (ірбе

сартан 300 мг), IDNT (ірбесартан 300 мг) [105].

У 18 центрах Чехії проведено дослідження з метою оцінки

впливу телмісартану на контроль АТ і ниркову функцію у

хворих з АГ і протеїнурією на тлі хронічної хвороби нирок

[106]. До дослідження увійшли хворі з діабетичною нефропа

тією, хронічним гломерулонефритом, тубулоїнтерстиціаль

ним нефритом, полікістозом нирок та іншою патологією. Три

валість лікування склала 6 місяців. Телмісартан був

призначений протягом 3 місяців в дозі 40 мг/добу, наступних

3 місяці – 80 мг/добу. Автори статті роблять висновок про те,

що телмісартан ефективно і безпечно знижував АТ і контро

лював протеїнурію, незалежно від наявності ЦД у пацієнтів з

протеїнурією, АГ і легкого і середнього ступенів тяжкості

хронічної хвороби нирок. Антигіпертензивні та антипротеї

нуричні ефекти телмісартану – найсприятливіші, якщо взя

ти до уваги участь в дослідженні пацієнтів з надмірною масою

тіла і ожирінням та хронічною хворобою нирок, які вже отри

454

мували велику антигіпертензивну терапію без достатнього

контролю АТ.

Антагоністи рецепторів ангіотензину II протидіють таким

серцевосудинним чинникам ризику, як дисліпідемія, ендо

теліальна дисфункція, схильність до тромбозів, які є части

ми супутниками ожиріння.

Зіставлення результатів лікування хворих з АГ і ЦД ІІ

типу впродовж 12 місяців телмісартаном, епросартаном і пла

цебо показало, що телмісартан асоціювався з достовірним і

клінічно значущим зниженням рівня тригліцеридів після ліку

вання порівняно з початковим рівнем. Зміни тригліцеридів

при лікуванні епросартаном і плацебо були недостовірні [107].

У дослідженні TONI порівнювали ефект телмісартану і

нісолдипіну або їх комбінацію на ендотелійзалежну дилата

цію у хворих з АГ [108]. Через 6 тижнів лікування середній

АТ достовірно знизився на 7 мм рт.ст. у групі телмісартану і

на 8,2 мм рт.ст. у групі комбінованої терапії. Ендотелійзалеж

на вазодилатація плечової артерії достовірно підвищилася

при терапії телмісартаном і комбінації препаратів, проте при

лікуванні нісолдипіном не відмічено підвищення дилатації

артерії.

У повідомленні, опублікованому в 2000 році, представлені

дані про зниження фібриногену і чинника 1, що інгібує ак

тивність плазміногену під впливом лікування ірбесартаном

[109]. Відомо, що у хворих з ожирінням збільшена тромбоге

моррагічна активність [110, 111], що розширює коло показань

для призначення цієї групи препаратів пацієнтам з надмірною

масою тіла.

Таким чином, блокатори АТ

рецепторів володіють здат

ністю покращувати чутливість до інсуліну, знижувати рівень

ліпідів крові, попереджати нові випадки ЦД, усувати або

зменшувати прояви вже наявної діабетичної нефропатії, мо

дифікувати ендотеліальну дисфункцію, що дає підставу для

застосування їх у хворих на АГ з ожирінням.

455

7.4. Бета;адреноблокатори

Впровадження в клінічну практику bадреноблокаторів на

початку 60х років ознаменувало собою старт нової ери в

лікуванні серцевосудинних захворювань. Багато років ці

препарати застосовуються для лікування ІХС, АГ завдяки

їх антиішемічній, антиаритмічній і антигіпертензивній ефек

тивності. Порівняно недавно сприятливі ефекти блокади ад

ренорецепторів показані у хворих з серцевою недостатністю,

і з 1991 року ці препарати включені в перелік обов’язкових

засобів відповідно до стандартів надання медичної допомоги

цій категорії хворих.

Відповідно до рекомендацій робочої групи Європейського

товариства кардіологів значно розширені показання для при

значення bадреноблокаторів: дилатаційна кардіоміопатія,

пролапс мітрального клапана, синдром подовженого інтер

валу QT: аневризма аорти, що розшаровується, операції на

судинах, вагітні з АГ, хворі із мітральним стенозом і легене

вою гіпертензією, суправентрикулярними або вентрикуляр

ними аритміями [112].

З патофізіологічних позицій цілком логічно призначати

bадреноблокатори хворим на АГ з ожирінням, оскільки при

такій поєднаній патології наголошується гіперактивація сим

патоадреналової системи.

Механізми взаємовідношення ожиріння і АГ складні і не до

кінця вивчені. Є вагомі докази, що активація симпатоадре

налової системи відіграє ключову роль у розвитку АГ, що інду

кується ожирінням [112, 113, 114, 115]. В осіб з ожирінням ви

являють підвищений рівень норадреналіну в плазмі і сечі, а

також інші непрямі маркери симпатичної активації, хоча ре

зультати не завжди зіставні [116]. Оцінка функціонального

стану симпатоадреналової системи на підставі використан

ня прямих методів, таких, як мікронейрографія і метаболізм

норадреналіну в периферичних тканинах, підтвердила адре

нергічну активацію у гіпертензивних і нормотензивних осіб з

ожирінням [117, 118].

456

Артеріальна гіпертензія, що індукується ожирінням, ви

никає в результаті включення механізмів, спрямованих на

відновлення енергетичного балансу. Відповідно до цієї гіпо

тези, інсулінорезистентність і гіперінсулінемія стимулюють

симпатоадреналову систему, тим самим збільшує термоге

нез з метою нормалізації енергетичного балансу. Активація

симпатоадреналової системи викликає вазоконстрикцію,

стимулює серцевий викид, збільшує реабсорбцію натрію, що

сприяє розвитку АГ [119].

Таким чином, експериментальні і клінічні спостереження

свідчать про роль симпатоадреналової активації в патоге

незі АГ, що асоціюється з ожирінням. Цілком логічно припус

тити, що фармакологічна адреноблокада повинна бути ефек

тивною у цієї категорії хворих. Разом з тим, при призначенні

bадреноблокаторів для лікування АГ при ожирінні необхід

но враховувати ряд положень. Перш за все, ця група препа

ратів гетерогенна, за своїми фармакодинамичними характе

ристиками, що впливає не тільки на ступінь зниження АТ,

але і частоту додаткових ефектів. Є недостатня кількість дос

ліджень, присвячених порівнянню фармакотерапії АГ у осіб

з ожирінням і нормальною масою тіла. Необхідні рандомізо

вані контрольовані трайли з метою зіставлення ефективності

адренергічної блокади з іншими терапевтичними стратегія

ми відносно зниження серцевосудинної захворюваності і

смертності у гіпертензивних хворих з ожирінням і нормаль

ною масою тіла.

Безперечне клінічне значення мають роботи, що вивчають

антигіпертензивний ефект a і bадренергічної блокади у хво

рих на АГ з різною масою тіла. У дослідження M.R. Wofford і

співавт. було включено 30 хворих на АГ з ІМТ ³28 кг/м

і 9

хворих на АГ з ІМТ £25 кг/м

[120]. Пацієнтам було проведено

добове моніторування АТ. Лікування впродовж тижня вклю

чало a адренергічний блокатор доксазозин, що титрує до 4

мг в перший тиждень. У наступний тиждень до лікування був

доданий бетаадренергічний блокатор атенолол у початковій

дозі 25 мг в день із титрацією до 50 мг в день. Через місяць

457

після додавання атенололу всім пацієнтам було проведено

повторне добове моніторування АТ. У обстежених хворих до

початку лікування не було достовірних відмінностей в рівні

САТ, ДАТ і середнього АТ, хоча в осіб з ожирінням була ви

сока частота серцевих скорочень. Після лікування препара

тами, блокуючими алренергічну активність, гіпертензивні

хворі з ожирінням мали достовірно нижчі показники САТ, се

реднього АТ, ніж хворі з нормальною масою тіла. Також у осіб

з ожирінням відмічалася тенденція до нижчого рівня ДАТ,

хоча не було виявлено різниці в частоті серцевих скорочень

у двох групах хворих. Це дослідження показало, що АТ чут

ливіший до адренергічної блокади в осіб з ожирінням, ніж у

осіб з нормальною масою тіла і підтверджує, що активація

симпатоадреналової системи є важливим чинником в

підтримці АГ при ожирінні.

Більшe того, K. Masuo et al. повідомили, що особи з ожирі

нням резистентні у виявленні гіпотензивної відповіді при зни

женні маси тіла, характеризуються більш вираженою сим

патоадреналовою активністю, що робить цих пацієнтів

цілком логічним об’єктом для адренергічної блокади [121].

Незважаючи на достатньо переконливий досвід, підтвер

джений як клінічними, так і експериментальними даними, до

цієї групи препаратів прикута пильна увага фахівців. У нау

ковій літературі з’являються статті з достатньо інтригуючи

ми назвами, в яких висловлюються протилежні думки про

доцільність використання bадреноблокаторів у клінічній

практиці.

Англійський учений D.G. Beevers в статті, опублікованій у

1998 році, об’єднав результати досліджень, в які були вклю

чені молоді і немолоді гіпертензивні пацієнти, що отримува

ли bадреноблокатори та діуретики [122]. На підставі даних

про кінцеві точки, без розподілу хворих на вікові групи, ав

тор робить висновок, який було винесено в назву статті:

«Бетаблокада для гипертензии: время делать привал».

D.G. Beevers стверджує, що bблокатори можуть бути небез

печними для багатьох хворих з артеріальною гіпертензією.

458

“…Пришло время пересмотреть показания для bблокато

ров британскому обществу гипертензии. Необходимы более

новые и эффективные препараты”. Більш того, D.G. Beevers

продовжувала обстоювати свою думку, базуючись на резуль

татах дослідження ASCOT, де переважає комбіноване ліку

вання амлодипіном і периндоприлом над атенололом і тіазид

ноподібним діуретиком бендрофлуметіазидом [123].

Назва публікації в журналі “Lancet” звучить категорич

но: «Конец эры bблокаторов в лечении неосложнённой ги

пертензии». У цьому ж номері журналу опублікована стат

тя L. Lindholm et al. під назвою, яка має полемічний

характер: «Должны ли bблокаторы оставаться препара

тами вибора в лечении первичной артериальной гипертен

зии?» [124]. Докладне висвітлення цього метаанализу з

наведеними контраргументами представлене в статті

Н.Н. Безюк [125].

Як контраст ствердження D.G. Beevers, L. Lindholm et al.

звучать положення, висловлені J.M. Chruickshank (2000) в

статті під не менш інтригуючою назвою: “Бетаблокаторы про

должают нас удивлять” [126]. Коментуючи статтю англійсько

го ученого, J.M. Chruickshank вважає, “…я уверен, что немно

гие смогут согласиться с такой экстремальной точкой зрения”.

На думку J.M. Chruickshank, інформація про bадреноблока

тори, яка нас «дивує», полягає в наступному:

а) значне зниження смертності при серцевій недостатності

ішемічного і неішемічного генезу у хворих, що отримували ці

препарати [127, 128, 129], і ці ефекти зумовлені селективною

блокадою b

рецепторів;

б) селективна b

адреноблокада також ефективна як бло

када АПФ в зменшенні захворюваності і смертності у хворих

на ЦД ІІ типу з АГ, що було показане в дослідженні UKPDS

39. Пацієнти в групі атенололу мали більші значення глікол

ізованого гемоглобіну порівняно з групою каптоприлу в перші

4 роки спостереження. В останні 4 роки спостереження не

було відмінностей у глікемічному контролі і серцевосудин

них результатах [130];

459

в) викликає інтерес спостереження в дослідженнях

SOLVD, які показали, що bблокатори, на відміну від еналап

рилу, створювали ренопротективний ефект як в групі пла

цебо, так і в групі іАПФ [131];

г) не стільки інтригуючими, але достатньо важливими слід

вважати результати досліджень, що показали значне знижен

ня оперативної смертності і нефатальних подій у хворих після

операції на судинах, і тих, які отримували бісопролол [132].

Необхідно пам’ятати, що адренергічна блокада є обгрунто

ваною з патофізіологічної точки зору для лікування АГ при

ожирінні, проте деякі препарати з цієї групи можуть викли

кати збільшення маси тіла, що є одним з механізмів, який зни

жує чутливість до інсуліну в динаміці лікування. Цій проблемі

присвячений систематизований аналіз англомовних статей з

1966 по 1999 рік, в яких використані терміни «адренергічні бета

антагоністи», «гіпертензія» і «рандомізовані клінічні трайли».

Цей огляд опублікований в журналі Hypertension у 2001 році

[133]. В цілому аналізовані трайли включали 7048 хворих, з них

отримували bадреноблокатор 3205 хворих. Вплив bадрено

блокаторів (атенолол, пропранолол, метопролол, ацебутолол)

на масу тіла пацієнтів порівнювали з такими препаратами:

каптоприл, амлодипін, хлорталідон, еналаприл, доксазозин,

тіазидні діуретики, а також плацебо. Тривалість спостережен

ня становила від 6 місяців до 10 років. Було встановлено, що в 7

із 8 трайлів маса тіла була більша до кінця спостереження у

хворих, які отримували бетаадреноблокатори, ніж у конт

рольних групах. Середня різниця в масі тіла була 1,2 кг (від 0,4

до 3,5 кг). Характерно, що зміна маси тіла відмічалася при ліку

ванні bадреноблокаторами у хворих протягом перших

місяців лікування, а надалі не було різниці в динаміці маси тіла

в дослідних і контрольних групах.

При зіставленні впливу на масу тіла різних bадренобло

каторів отримані неоднозначні результати. У дослідженні

S. Rossner et al. пропранол викликав збільшення маси тіла на

2,3 кг (3327 хворих), 3,0 кг (1893 хворих) впродовж 12 і 24 місяців

відповідно [134]. Разом з тим, в дослідженні G. Berglund et al.

460

на фоні пропранололу маса тіла зменшилася на 0,6 кг, в конт

рольній групі з бендрофлуметіазидом – на 0,2 кг протягом 10

річного контрольованого трайлу [135]. При лікуванні атено

лолом маса тіла збільшилася від 0,6 кг [136] до 3,4 кг (UKPDS)

[137]. Лікування метопрололом супроводжувалося прирос

том маси тіла від 0,5 кг [138] до 1,5 кг [139]. У рандомізованому

контрольованому трайлі було виявлене достовірне збільшен

ня маси тіла у хворих на АГ з ЦД в групі метропрололу на

1,2 кг порівняно з карведилолом – 0,2 кг (р <0,001) [140]. Ра

зом з тим, в дослідженні ARIC підвищення маси тіла у хво

рих, що лікуються блокаторами bадренорецепторів, було

ідентичним тому, що відмічали у хворих, які не отримували

препарати [20].

Яким же чином bадреноблокатори сприяють збільшенню

маси тіла у хворих в процесі лікування? У більшості випадків

ці ефекти здійснюються шляхом впливу на енергетичний го

меостаз. Ряд досліджень показали, що загальна витрата

енергії може бути знижена на 49 % при лікуванні bадрено

блокаторами [141, 142]. У дослідженні I. Kunz et al. показано

зниження на 12 % основного обміну у хворих на АГ з ожирін

ням, що отримували bадреноблокатори порівняно з групою

хворих, що приймали інші антигіпертензивні препарати [143].

A. Astrup et al. висловлюють думку про наявність компонен

ту термогенезу в скелетних м’язах, медійованого через

адренергічні рецептори і участь b

адренергічних рецеп

торів у процесах термогенезу в інших тканинах [144]. Після

bадренергічної блокади на 25 % знижується відповідь тер

могенезу на змішану або збагачену вуглеводами їжу. Хоча

термогенний ефект їжі складає відносно невелику частину

денної витрати енергії (від 3 % до 10 %), проте різниця в ефек

тах на їжу протягом тривалого періоду може вносити істот

ний внесок у розвиток і/або прогресування ожиріння [145].

Крім прямих метаболічних ефектів bадреноблокатори

можуть також негативно впливати на енергетичний гомео

стаз шляхом підвищення відчуття втоми і зниження на

строю.

461

Бетаадреноблокатори можуть знижувати переносимість

максимальних і субмаксимальних фізичних навантажень, що

необхідно враховувати при призначенні цих препаратів

фізично активним хворим з АГ.

В цілому ефекти bадреноблокаторів знижувати витра

чання енергії складають від 5 до 10 %, що відповідає 100

200 ккал/день. Проте цього достатньо для збільшення маси

тіла на 13,5 кг, що спостерігається у хворих в процесі ліку

вання. Хоча зміни маси тіла у хворих не є значними, проте

встановлено, що існують індивідуальні відмінності в реакції

на bадреноблокатори. В американців етнічної групи Pima

збільшення маси тіла зумовлене наявністю генетичної варі

ації b

адренергічного рецептора, що асоціюється зі знижен

ням основного обміну [146]. Надалі з’явилися повідомлення

про ефекти Trp 64 Arg мутації гена b

адренорецептора на

розподіл жиру, глікемічний контроль, інсулінорезис

тентність, масу тіла у хворих на ЦД ІІ типу з ожирінням [147].

Встановлено, що bадреноблокатори можуть селективно

акумулювати абдомінальний жир, який чутливіший до кате

холамінів, ніж периферичний жир [148]. Навіть відносно не

значна зміна маси тіла може асоціюватися зі значними зміна

ми депонування абдомінального жиру, тим самим приводячи

до порушень обміну глюкози і ліпідів. Здатність bадренобло

каторів порушувати метаболізм вуглеводів і підвищувати

концентрацію тригліцеридів з одночасним зниженням

ХС ЛПВЩ описано у ряді публікацій [149, 150]. Оскільки ці

метаболічні порушення виникають у більшості хворих на АГ

з ожирінням, дані препарати можуть проявляти несприят

ливі ефекти в цій підгрупі пацієнтів.

У повідомленні робочої групи з вивчення помірної АГ на

ведені побічні реакції при лікуванні хворих пропранололом і

бендрофлуазидом: підвищення рівня тригліцеридів і ЛПНЩ,

рівня глюкози натще, гліколізованого гемоглобіну й інсуліно

резистентності [151]. У хворих на АГ з ожирінням і дисліпіде

мією виявлено порушення толерантності до глюкози в ди

наміці лікування атенололом [152].

462

Ретельний аналіз публікацій, присвячених впливу анти

гіпертензивної терапії на глікемічний контроль, представле

но у статті P.A. Sarafidis, G.L. Bakris [153]. У статті проведено

аналіз результатів досліджень, які опубліковані до 2005 року.

Ключовими словами для вибору статей були: bадренобло

катори, глюкоза, глікемічний контроль, чутливість до інсулі

ну, інсулінорезистентність. У клінічних дослідженнях, в яких

використано еуглікемічний гіперінсулінемічний клемптест

як найбільш точний для визначення чутливості до інсуліну,

встановлено зниження даного показника при лікуванні тра

диційними bблокаторами чи неселективним пропранололом

[154] або селективним атенололом і метопрололом [155]. Цей

несприятливий вплив bадреноблокаторів на чутливість до

інсуліну проявляє прямий негативний ефект на глікемічний

контроль у пацієнтів з АГ у поєднанні з ЦД. У молодих хворих

на АГ із зайвою масою тіла на тлі лікування метопрололом

відмічено підвищення концентрації тригліцеридів і знижен

ня ХС ЛПВЩ [156].

Такі результати привели до дискусії, яка розгорнулася в

середовищі вчених і клінічних практиків з приводу доціль

ності використання bадреноблокаторів при метаболічному

синдромі й ожирінні зокрема. Це можна інтерпретувати тим,

що, за результатами рандомізованих клінічних досліджень,

відбувається екстраполяція ефектів окремого препарату на

весь клас адреноблокаторів, при цьому не береться до уваги

те, що дані препарати надзвичайно гетерогенні фармаколо

гічно і володіють контрастними метаболічними ефектами.

Відповідно до класифікації існують три найбільш важли

вих ознаки bадреноблокаторів: селективність, внутрішня

симптоматична активність і розчинність в жирах [157]. Селек

тивність препарату визначається його здатністю блокувати

певний тип вадренорецептора. Незважаючи на те, що в серці

є як b

 так і b

адренорецептори, співвідношення їх складає

4:1, тому препарати, що вибірково блокують b

адренорецеп

тори, називають бета1 селективними. Одним із параметрів,

що відображає b

селективність, є співвідношення констант

463

пригнічення b

 і b

рецепторів. При використанні методики

радіолігандного зв’язування в міокарді людини виявлено, що

найбільшою селективністю для b

адренергічних рецепторів

vs b

рецепторів володіє небіволол 40,7, бісопролол 15,6, ме

топролол 4,2, карведилол 0,73 і буцинолол 0,49 [158].

Бетаадреноблокатори захищають серце від надмірної ад

ренергічної активності, зменшуючи частоту серцевих скоро

чень, серцевий викид, проявляючи антиішемічний і анти

аритмічний вплив, тим самим забезпечуючи кардіопротекцію.

Антигіпертензивний ефект визначається здатністю блока

торів b

рецепторів зменшувати активність реніну і перифе

ричний судинний опір.

Блокатори b

 і b

адренорецепторів відносять до неселек

тивних. Блокуючи b

адренорецептори, вони проявляють

негативну інотропну, хронотропну, дромотропну дії, а бло

куючи b

адренорецептори, підвищують тонус бронхів, пе

риферичних судин, тонус і перистальтику кишечника. Несе

лективні блокатори адренорецепторів (пропранолол,

соталол, тимолол), таким чином, мають ряд екстракардіаль

них впливів, які обмежують їх застосування у хворих з брон

хіальною астмою і хронічними обструктивними захворюван

нями легенів. Стимуляція b

адренорецепторів сприяє

дилатації бронхів. Неселективні bадреноблокатори і b

ад

реноблокатори з низькою селективністю викликають

збільшення резистентності дихальних шляхів, аж до розвит

ку клінічної картини бронхоспазму в результаті посилення

ролі бронхоконстрикторних чинників. Препарати першої гру

пи (селективні b

адреноблокатори) мають такі переваги:

рідше викликають брадикардію, зниження скоротливої здат

ності міокарда, явища бронхоспазму, підвищення загального

периферичного опору. Проте співвідношення блокади b

 і

адренорецепторів великою мірою залежить від дози і кон

центрації препарату.

До представників bадреноблокаторів відносять також

препарати, які володіють додатковими фармакологічними

особливостями, що проявляються вазодилатацією в резуль

464

таті блокади a

адренорецепторів (карведилол), стимуляцією

утворення оксиду азоту (небіволол).

Фармакологічні відмінності bадреноблокаторів не дозво

ляють говорити про класові ефекти цієї групи препаратів.

Антигіпертензивна активність селективних і неселективних

bадреноблокаторів істотно не відрізняється, проте є певні

відмінності у фізіологічних впливах, що визначає вибір пре

парату «усередині класу» для хворих з метаболічним синд

ромом.

Оптимальним вважається препарат, який не чинить не

сприятливого впливу на метаболізм вуглеводів і ліпідів. Аб

солютно встановленим є факт, що селективна блокада b

ре

цепторів не супроводжується негативними ефектами

відносно обміну глюкози і ліпідів, оскільки протидіє підвище

ному рівню норадреналіну, який відображає активацію сим

патоадреналової системи при АГ. Хронічно високий рівень

норадреналіну визначається також при ЦД ІІ типу із синдро

мом інсулінорезистентності. Одним з ефектів високого рівня

норадреналіну є стимуляція b

адренорецепторів, що при

водить до некрозу кардіоміоцитів і пошкодження стінки ко

ронарних артерій, де переважають b

адренорецептори. Сти

муляція b

адренорецепторів також супроводжується

посиленим продукуванням реніну в юкстагломерулярному

апараті нирок, викликаючи збільшення продукції ангіотен

зину II, що приводить до АГ, підвищення внутрішньогломе

рулярного тиску і ризику розвитку нефропатії. Ангіотензин II,

у свою чергу, індукує вивільнення норадреналіну, і, таким

чином, замикається “порочне коло”. Цей цикл може бути пе

рерваний блокадою b

адренорецепторів, тим самим знижу

ються або елімінуються побічні ефекти. Ці положення обгрун

тували призначення селективних b

адреноблокаторів для

лікування АГ у хворих на ЦД ІІ типу.

Отже, адреноблокатори мають внутрішньокласові

відмінності, що визначають дію на стан інсулінорезистентності.

Так, встановлено, що підвищують чутливість до інсуліну:

целіпролол на 35 %, карведилол на 13 %; зменшують чут

465

ливість до інсуліну: метопролол на 21 %, атенолол на 22 %,

пропранолол на 33 %. Таким чином, b

адреноблокатори тре

тьої генерації (карведилол) знижують інсулінорезис

тентність, тоді як «старі» препарати (пропранолол, атено

лол, метопролол) – підвищують. Ці факти необхідно

враховувати при виборі даних препаратів для лікування хво

рих на АГ з порушеною толерантністю до глюкози і клінічною

симптоматикою ЦД [159].

Сприятливі ефекти bселективної блокади отримали пе

реконливу доказову базу при використанні препарату “бісоп

ролол”, селективність якого досить висока [160]. При трива

лому застосуванні бісопролол не викликає достовірних змін

ХС ЛПВЩ на тлі ефективного зниження АТ [161]. Цей факт

виявлено ще в 1987 році, коли було показано, що зміна ліпідів

крові при застосуванні високоселективного b

адреноблока

тора бісопрололу мінімальна або зовсім відсутня [162]. При

постійному прийманні бісопрололу понад 5 років не виявле

но достовірного збільшення загального холестерину, триглі

церидів і ХС ЛПНЩ у хворих на АГ [163]. Бісопролол і целіп

ролол, два високоселективних b

адреноблокатори, у

спостереженні R. Fogari et al., не впливали на рівень загаль

ного холестерину і ХС ЛПНЩ [164]. Завдяки високій

селективності бісопролол не впливає на обмін глюкози при

лікуванні хворих на АГ, тому може бути використаний для

лікування навіть за наявності супутнього ЦД, оскільки в цих

випадках не потрібні моніторинг і зміна дози пероральних ан

тидіабетичних препаратів [165].

У нашому дослідженні після лікування хворих на АГ бісо

прололом не було виявлено достовірних змін рівня глюкози в

плазмі крові натще порівняно з початковим рівнем [166]. Ней

тральний ефект бісопрололу на обмін глюкози доведений в

дослідженні на здорових добровольцях [167]. Мета дослі

дження полягала в оцінці метаболічної відповіді на інсулін на

тлі приймання різних bблокаторів або плацебо, прийнятих

перорально за 3 год до ін’єкції гормону. Встановлено, що ме

таболічна реакція при прийманні 10 мг бісопрололу не

466

відрізнялася від такої при прийманні плацебо. Тривалість

гіпоглікемічної фази не була збільшена, і не виявлено змін

концентрації лактату в сироватці крові порівняно з групою

плацебо.

У подвійному сліпому дослідженні 20 пацієнтів з АГ і ЦД ІІ

типу вивчали клінічні й метаболічні ефекти 10 мг бісопрололу

впродовж двох тижнів. Група порівняння представлена хво

рими з аналогічною патологією, які приймали плацебо [168].

Як відомо, хворі літнього віку мають підвищену чутливість

до препаратів, що проявляється значно більшою кількістю

побічних ефектів, ніж у молодих. У дослідженні T. Haneda et al.

не встановлено достовірного впливу лікування бісопрололом

на рівень глюкози й інсуліну в плазмі крові при проведенні

перорального тесту з навантаженням [169].

Цілеспрямоване дослідження ефективності бісопрололу

(біпролол, ЗАТ НПЦ, «Борщагівський хімікофармацевтич

ний завод», Україна) було проведено у 45 пацієнтів з ГХ і ме

таболічним синдромом, який верифікували згідно з критері

ями IDF [170]. У 22 хворих був супутній ЦД ІІ типу, який

асоціювався з розвитком інсулінорезистентності. До другої

групи увійшли 23 хворих, у яких не було виявлено порушен

ня вуглеводного обміну й інсулінорезистентності. Пацієнти

приймали бісопролол в індивідуально підібраній дозі 510 мг/

добу. До лікування і через 3 місяці оцінювали показники вуг

леводного і ліпідного обміну. У хворих обох груп не виявлено

достовірних змін рівнів глюкози й інсуліну натще в динаміці

лікування. У хворих на ЦД не виникало необхідності в підви

щенні дози пероральних цукрознижувальних препаратів. Не

було відмічено несприятливого впливу на тканинну чут

ливість до інсуліну, доказом чого була відсутність динаміки

показників НОМАіндексу з початковими значеннями. Прак

тично не виявлено змін рівнів тригліцеридів, ХС ЛПНЩ в си

роватці крові хворих при застосуванні бісопрололу протя

гом 3 місяців.

Представником класу bадреноблокаторів є карведилол,

що забезпечує блокаду трьох груп адренергічних рецепторів:

467

, b

, і b

, що визначає універсальні властивості вазо і кард

іопротекції. Карведилол – неселективний bадреноблокатор

і селективний a

адреноблокатор [171]. Співвідношення b



блокуючого потенціалу до a

блокувального потенціалу скла

дає 7,6:1 в дозі 50 мг.

Ефекти від комбінованої a

 і bадренорецепторної блока

ди при застосуванні карведилолу полягають у зменшенні си

стемного і периферичного опору судин у зв’язку з можливі

стю впливати на a

залежну вазоконстрикцію. Симпатична

блокада забезпечує поліпшення ниркового кровотоку і

гальмування процесів гіпертрофії міокарда, оскільки ці про

цеси опосередковані a

адренорецепторами. Карведилол –

унікальні ліки в кардіології з різноманітним терапевтичним

потенціалом [172]. Головними молекулярними мішенями є

адренорецептори мембран (b

, b

, і a

), реакційноздатні фор

ми кисню й іонні канали (К

і Са

). Карведилол забезпечує

сприятливі гемодинамічні ефекти завдяки збалансованій ад

ренорецепторній блокаді, яка викликає зниження серцевого

викиду в поєднанні з периферичною вазодилатацією.

У науковій літературі є нечисленні роботи, які висвітлю

ють вплив карведилолу на метаболізм ліпідів, глюкози, й по

одинокі роботи, що аналізують зміни маси тіла хворих на АГ

в динаміці лікування. Обстежували 250 пацієнтів з АГ і дис

ліпідемією (ХС ЛПВЩ <1,03 ммоль/л, загальний холестерин –

5,179,05 ммоль/л, тригліцериди – 2,265,64 ммоль/л) [173].

Після 4тижневого періоду плацебо хворі були рандомізовані

в групи з карведилолом 2550 мг/добу або каптоприлом 2550

мг/добу на 6 місяців. Після лікування в обох групах виявлені

сприятливі ефекти відносно ліпідів сироватки. Зміни показ

ників у групах карведилолу і каптоприлу були такі: підвищен

ня ХС ЛПВЩ на 11 і 8 %; зниження загального холестерину на

11 і 10 %; ХС ЛПНЩ на 16 і 12, і тригліцеридів на 13 і 14 %. По

ліпшення метаболізму ліпідів у хворих, лікованих карведило

лом, автори пояснюють a

блокувальними властивостями

препарату. Під час активного лікування виявлено зменшення

маси тіла на 1,5 кг (карведилол) і 1,4 кг (каптоприл).

468

У дослідження включено 45 хворих на ЦД ІІ типу й АГ, які

були рандомізовані в групи лікування карведилолом і атено

лолом впродовж 24 тижнів. [174]. Встановлено, що зміни САТ,

ДАТ, індексу маси лівого шлуночка були аналогічними в групі

карведилолу й атенололу. Рівні глюкози натще й інсуліну

зменшилися після лікування карведилолом і збільшилися

після лікування атенололом. У групі хворих з карведилолом,

порівняно з атенололом, мали місце зменшення інсуліну після

навантаження глюкозою, зниження рівня тригліцеридів,

збільшення рівня ЛПВЩ і зниження пероксидації ліпідів.

Автори роблять висновок, що карведилол має перевагу в

лікуванні АГ у хворих на ЦД, оскільки покращує метаболізм

глюкози і ліпідів, знижує перекисне окиснення ліпідів.

Рандомізоване, подвійнесліпе, з паралельними групами

дослідження GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes

Mellitus: CarvedilolMetoprolol Comparison in Hypertensives)

проводили з 2001 по 2004 рік у 205 центрах США із включен

ням 1235 учасників віком 3685 років з АГ (>130/80 мм рт.ст.)

і ЦД ІІ типу (гліколізований гемоглобін 6,58,5 %), які отри

мували блокатори РАС [175]. Мета дослідження полягала в

порівнюванні ефекту bадреноблокаторів з різним фармако

логічним профілем на глікемічний і метаболічний контроль у

хворих на АГ і ЦД, які одержують препарати, що блокують

РАС. Тривалість дослідження склала 35 тижнів. Учасники

дослідження після рандомізації отримували карведилол

(6,2525 мг) і метопролол тартат (50200 мг) двічі на день. З

метою досягнення цільового рівня додавали гідрохлортіазид

або дигідропіридиновий антагоніст кальцію. Встановлено, що

тривалість лікування була довша в групі карведилолу (155

днів) порівняно з метопрололом (147 днів) у зв’язку з припи

ненням лікування через виникнення побічних ефектів на тлі

метопрололу. Середня доза для досягнення цільового рівня

для карведилолу склала 17,5 мг двічі на день і 128 мг для ме

топрололу з таким же режимом приймання. Не було змін у

групах при оцінці необхідності включати додатковий препа

рат для лікування. Лікування карведилолом не супроводжу

469

валося зміною гліколізованого гемоглобіну до кінця спосте

реження, тоді як метопролол підвищував цей показник. У

зв’язку з погіршенням глікемічного контролю в групі мето

прололу були виключені з дослідження 2,2 % учасників, у

групі карведилолу – 0,6 %. Індекс НОМА знизився в групі кар

ведилолу і підвищився в групі метопрололу. Метопролол

підвищив рівень тригліцеридів, карведилол не проявив ефек

ту. Змін рівня ХС ЛПНЩ і ХС ЛПВЩ не було виявлено в обох

групах. Трьох пацієнтів (0,4 %) виключили з дослідження у

зв’язку з гіпоглікемією. Брадикардія частіше зустрічалася на

тлі метопрололу, ніж карведилолу. Разом із цим, проведено

порівняльний аналіз серцевосудинних захворювань у двох

групах. У групі карведилолу в 6 учасників зареєстровано 7

кардіальних змін, серед яких 2 інфаркти міокарда, в групі ме

топрололу – в 7 учасників кардіальні зміни, серед яких 1

інфаркт міокарда. Жоден з учасників у групі карведилолу не

мав ускладнень з боку респіраторної системи на противагу

до 7 епізодів у 6 учасників у групі метопрололу. Таким чином,

дослідження GEMINI було першим, яке порівняло вплив

двох різних bадреноблокаторів на глікемічний контроль та

інші серцевосудинні чинники.

Карведилол зменшує серцевосудинний ризик, стабілізу

ючи гліколізований гемоглобін, покращує інсулінорезис

тентність, що було показано при проведенні еуглікемічного

клемптесту в дослідженні D. Guigliano et al. [174].

Карведилол відрізняється від інших представників цього

класу наявністю карбазольної групи, що дозволяє зв’язува

ти супероксидний аніон, проявляючи властивості антиокси

данта, і зберігати біодоступність NO [176]. Показана мож

ливість корекції дисфункції ендотелію на тлі застосування

карведилолу в пацієнтів з ІХС [177]. Лікування карведило

лом в дозі 50 мг/добу впродовж 2х місяців зменшувало про

яви дисфункції ендотелію – покращувало ендотелійзалеж

ну вазодилатацію при проведенні проби з реактивною

гіперемією в плечовій артерії хворих із стабільною стенокар

дією напруги, при цьому зменшувалась кількість дієнових

470

кон’югат, малонового діальдегіду, збільшувалася активність

супероксиддисмутази.

Істотною терапевтичною мішенню при ожирінні є ендоте

ліальна дисфункція, яка являє собою інтегральний показник

при інсулінорезистентності незалежно від рівня глікемії.

Інсулін проявляє гемодинамічні ефекти завдяки вазодилату

ючій дії, безпосередньо визначає судинний тонус, функцію

ендотелію, оскільки вивільнює деякі активні речовини, зок

рема NO. В умовах інсулінорезистентності відбувається втра

та вазодилатуючих властивостей інсуліну, зменшується про

дукція ендотеліального фактора росту, знижується

біодоступність NO, що приводить до ендотеліальної дис

функції і АГ, яка, у свою чергу, сприяє посиленню інсуліно

резистентності, підвищенню судинної реактивності й прогре

суванню макросудинних ускладнень. Інсулін відіграє ключову

роль у синтезі NO в ендотелії, визначаючи вазодилатацію. Ро

зуміння ролі інсуліну в регуляції тонусу судин і їх дисфункції

в умовах інсулінорезистентності представлено в статті A.D.

Baron зі своєрідною назвою «Інсулін і судини – старі актори,

нові ролі» [178].

Не викликає сумніву наявність ендотеліальної дисфункції

у хворих на АГ з інсулінорезистентністю, тому значну пере

вагу для лікування хворих на АГ з метаболічними порушен

нями, включно ожиріння, має bадреноблокатор небіволол,

що володіє високою селективністю, яка перевищує таку всіх

інших препаратів цієї групи [179, 180]. Небіволол ефектив

ний як монотерапія у 70 % хворих, проявляє пролонговану

дію, що дозволяє приймати його 1 раз на добу, не вимагається

титрація дози, найбільш оптимальною вважають дозу 5 мг/добу

[181, 182]. Перевагою небівололу є його здатність стимулюва

ти синтез сильної вазодилатуючої речовини оксиду азоту,

продукція якого знижена у хворих з ожирінням [183].

Вплив небівололу на компоненти метаболічного синдрому

вивчали у відділі системних гіпертензій Інституту клінічної

кардіології ім. А.Л. М’ясникова, РФ, Москва [184]. У досліджен

ня було включено 20 хворих з АГ і надмірною масою тіла, які

471

приймали як монотерапію небіволол в дозі 5 мг/добу протя

гом 24 тижнів. До початку дослідження і через 6 місяців те

рапії виконували: добове моніторування АТ, біохімічне

дослідження показників ліпідного профілю, глюкози, інсу

ліну і Спептиду в плазмі крові натще і через 2 год після пе

рорального прийняття 75 г глюкози. Встановлено, що ліку

вання небівололом не приводило до погіршення обміну

глюкози ліпідів. Рівень глюкози, який визначали натще,

практично не змінювався, рівень інсуліну й індекс інсуліно

резистентності недостовірно знизився, було відмічено дос

товірне зменшення Спептиду. При тривалому лікуванні не

бівололом практично не змінювався рівень загального

холестерину і ЛПВЩ, а рівень тригліцеридів достовірно

знизився.

Ефективність небівололу відносно серцевої недостатності

аналізували в дослідженні SENIORS (the Study of the Effects

of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation

in Seniors with Heart Failure), яке включало 2128 хворих із

серцевою недостатністю, старших 70 років, переважно чо

ловіків, третина з них мала дисфункцію систоли [185].

Більшість хворих отримували іАПФ, діуретики, 40 % – ди

гоксин, 25 % – антагоністи альдостерону. Встановлено, що

небіволол значно знижував ризик випадків смертності й гос

піталізації, зумовленої серцевосудинною патологією. Ефект

проявлявся вже через 6 місяців лікування і був переконливі

шим при тривалому лікуванні. Таким чином, небіволол ефек

тивний і добре переноситься хворими літнього віку із серце

вою недостатністю.

Розглядаючи вплив bадреноблокаторів у контексті мета

болічного синдрому, слід звернути увагу на ряд питань, які

потрібно вирішити. Перш за все, недостатньо інформації про

фізіологічні властивості bадреноблокаторів відносно мета

болічних процесів у жировій і м’язовій тканині. Відсутні дос

лідження, присвячені вивченню кінцевих точок, які могли б

порівняти протективні властивості bадреноблокаторів та

інших антигіпертензивних препаратів в осіб з ожирінням.

472

Нечисленні дослідження, що аналізують специфічні ефекти

зміни маси тіла в термінах якості життя і захворюваності.

Наявні в науковій літературі відомості про зміну маси тіла в

результаті використання різних антигіпертензивних препа

ратів досить обмежені й суперечливі. Необхідно підкресли

ти, що відсутні дані про порівняльні ефекти селективних і

неселективних bадреноблокаторів на параметри енергетич

ного метаболізму в осіб з АГ і ожирінням. Це вкрай важливо

для науково обгрунтованого призначення bадреноблока

торів пацієнтам з метаболічними порушеннями. Необхідно

брати до уваги те, що певна складова термогенезу, модульо

вана САС, можливо, опосередкована атиповими bадренер

гічними рецепторами, проте абсолютно недостатньо інфор

мації про можливі впливи bадреноблокаторів на

енергетичний метаболізм, залежний від цих рецепторів, тим

більше необхідний облік генетичних впливів.

Таким чином, bадреноблокатори, що мають ряд загаль

них класових ефектів, проте розрізняються між собою за де

якими фізіологічними ефектами. Внутрішньокласові

відмінності виразно проявляються за впливом на метаболізм

ліпідів і вуглеводів, порушення яких є складовими метаболі

чного синдрому. Головним критерієм вибору bадреноблока

торів при АГ у поєднанні із синдромом інсулінорезистентності

слугує селективність препарату, отже, не викликає сумніву

використання їх для лікування хворих на АГ з ожирінням за

наявності абсолютних показань, перш за все, супутньої ІХС,

серцевої недостатності, тахікардії. При АГ з метаболічними

порушеннями обгрунтовано і патогенетично виправдано при

значення високоселективних адреноблокаторів з додаткови

ми вазодилатуючими властивостями. Блокада b

адреноре

цепторів є активним компонентом серцевосудинного

захисту. Для лікування молодих хворих на АГ з неускладне

ним перебігом повинна бути альтернативна схема.

473

7.5. Антагоністи кальцію

Антагоністи кальцію, блокуючи внутрішньоклітинну мігра

цію іонів кальцію в гладком’язові клітини і кардіоміоцити, при

зводять до зниження АТ завдяки зменшенню периферичного

судинного опору. Антагоністи кальцію володіють кардіопро

текторним ефектом, який реалізується за допомогою по

ліпшення перфузії міокарда, зменшення потреби міокарда в

кисні, зниження утворення вільних радикалів і перевантажен

ня кардіоміоцитів іонами кальцію, що приводить до регресії

гіпертрофії міокарда лівого шлуночка і поліпшення клінічного

стану хворих [186]. На додаток до цього, дигідропіридонові ан

тагоністи кальцію стимулюють натрійурез і, відповідно, логіч

но показані хворим з ожирінням. Антагоністи кальцію є мета

болічно нейтральними, що проявляється відсутністю впливу

на пуриновий, вуглеводний, ліпідний і електролітний обмін.

Крім того, антагоністи кальцію мають і інші позитивні допоміжні

властивості. Вони покращують реологічні властивості крові,

знижують агрегацію тромбоцитів, гальмують прогресування

атеросклерозу внаслідок поліпшення ендотеліальної дис

функції завдяки зменшенню впливу ендотеліну1 і покращен

ня ендотелійзалежного розслаблення. Для призначення анта

гоністів кальцію хворим з ожирінням є спеціальні показання.

Перш за все, ці препарати не викликають метаболічних пору

шень, що знайшло підтвердження в дослідженні ARIC, відпо

відно до результатів якого призначення антагоністів кальцію

не асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку ЦД [187].

Пріоритетним є використання антагоністів кальцію трива

лої дії. Дигідропіридинові похідні короткої дії можуть чинити

негативну дію на перебіг АГ. Є дані про збільшення ризику

інфаркту міокарда і підвищення смертності в осіб літнього віку

при їх застосуванні. Українське товариство кардіологів (наказ

МОЗ № 247 від 10.08.1998 р.) рекомендує ніфедипін короткої дії в

добовій дозі 20120 мг для купірування гіпертензивного кризу.

Враховуючи метаболічні та натрійуретичні ефекти, мож

на вважати, що антагоністи кальцію доцільно призначати при

474

ожирінні. Проте нечисленні дослідження показали, що ці пре

парати менш ефективні у цієї категорії хворих [188].

При дослідженні ніфедипіну короткої дії було виявлено

достовірне зниження чутливості до інсуліну. Ці дані можна

інтерпретувати тим фактом, що ніфедипін короткої дії реф

лекторно викликає активацію симпатичної нервової систе

ми, підвищуючи частоту серцевих скорочень і знижуючи чут

ливість до інсуліну.

Дана точка зору надалі підтримана дослідженням, в якому

було показано, що ніфедипін в пролонгованій формі достові

рно покращував чутливість до інсуліну.

Спеціальні показання виправдовують призначення хворим

з ожирінням антагоніста кальцію негідропіридонового ряду –

верапамілу, оскільки цей препарат зменшує частоту серце

вих скорочень і рекомендується у тому випадку, якщо необ

хідно уникнути bадреноблокатора [189]. Крім того, вера

паміл не тільки не викликає рефлекторну активацію, а навіть

може пригнічувати симпатоадреналову систему [190]. На до

даток, верапаміл може усувати гіперфільтрацію і мікроаль

бумінурію [191], які часто виявляють у хворих з метаболіч

ним синдромом.

Високою тканинною селективністю і покращеним фармако

логічним профілем характеризуються антагоністи кальцію ди

гідропіридонового ряду третього покоління – лацидипін, амло

дипін і лерканідипін. Даним препаратам властиве повільне

проникнення в ліпідний біошар клітинних мембран, де відбу

вається взаємодія з клітинними каналами. Цим пояснюється

поступовий початок антигіпертензивної дії. Окрім того, завдя

ки тривалому періоду напівжиття в плазмі крові, лацидинін,

амлодипін і лерканідипін діють впродовж 2432 год, що дозво

ляє приймати препарат 1 раз на добу. Антагоністи кальцію тре

тього покоління відзначаються високою ліпофільністю і тканин

ною селективністю, завдяки якій вони практично не впливають

на скоротність міокарда, функцію синусового вузла і атріовент

рикулярну провідність. Антагоністи кальцію тривалої дії про

являють виражену антиішемічну й антиангінальну дію в резуль

475

таті дилатації коронарних судин. Разом із вазодилатацією пе

риферичних артерій, має місце судинорозширювальна дія моз

кових, ниркових артерій. Лерканідипін викликає зворотний роз

виток м’язового шару судинної стінки, збільшує просвіт

резистивних артерій і послаблює ендотеліальну дисфункцію.

Встановлені антиатерогенні ефекти антагоністів кальцію

тривалої дії, що знайшло підтвердження як в експеримен

тальних, так і в клінічних, епідеміологічних дослідженнях. У

великих контрольованих дослідженнях (NORDIL, INSIGHT,

PREVENT, CAMELOT, ELSA) переконливо показано, що ан

тагоністи кальцію ефективно запобігають розвитку серцево

судинних ускладнень у хворих ГХ.

Лерканідипін не чинить істотного впливу на ліпідний склад

крові, проте в експериментальних дослідженнях він поперед

жує розвиток атеросклерозу [192]. У хворих з ЦД він не про

являє несприятливого впливу на рівні глюкози, а за деякими

спостереженнями, викликає незначне, але статично достові

рне зниження рівнів глюкози натще і концентрації гліколізо

ваного гемоглобіну [193, 194].

Отже, враховуючи властивості антагоністів кальцію

здійснювати кардіо і вазопротекцію, відсутність впливу, а в

ряді випадків сприятливі ефекти відносно профілю ліпідів і

глюкози, антагоністи кальцію третього покоління показані

хворим з метаболічним синдромом. На жаль, ефекти препа

ратів на масу тіла недостатньо вивчені.

7.6. Альфа;адреноблокатори

Альфаадреноблокатори є безпечними й ефективними пре

паратами для зниження АТ з певним переважанням призна

чення хворим з дисліпідемією і порушеною толерантністю до

вуглеводів. У зв’язку з відсутністю несприятливих метаболіч

них впливів, aадреноблокатори показані хворим на ЦД. Є об

межена інформація про застосування aадреноблокаторів у

476

хворих з ожирінням. У 1988 році опубліковані дані про підви

щення чутливості до інсуліну у хворих на АГ з ожирінням під

впливом лікування празозином [195]. Проте результати дослід

ження ALLHAT ставлять під сумнів доцільність використання

доксазозину у хворих з ожирінням, оскільки, порівняно з хлор

талідоном, пацієнти, ліковані доксазозином, мали 25 % підвищен

ня ризику серцевосудинних захворювань, включаючи

збільшення в 2 рази числа випадків серцевої недостатності. Про

те в дослідженні TOMHS доксазозин проявив найбільш сприят

ливий ефект на показники ліпідного профілю порівняно з інши

ми антигіпертензивними препаратами (табл. 7.3) [196].

Таблиця 7.3

Результати дослідження TOMHS



  



 

  

 

 



 

 



  ± ± 

  ± ± 

  ± ± 

  ± ± 

  ± ± 

  ± ± 

Примітка: D – відхилення від початкових значень.

У хворих на АГ, як правило, серцевій недостатності пере

дує гіпертрофія лівого шлуночка, яка разом зі зниженою

фракцією викиду зазвичай спостерігається також при АГ, що

асоціюється з ожирінням.

7.7. Антигіпертензивні препарати центральної дії

Антигіпертензивні препарати центральної дії або симпа

толітики пригнічують активність симпатоадреналової сис

теми. До препаратів першого покоління відносять резерпін і

метилдофу (табл. 7.4). Резерпін зменшує вміст нейромедіатора

477

Таблиця 7.4

Препарати центральної дії, що впливають на судиннорухові центри головного мозку

     



  

   

     

   

 



 





 D   

  

   

  

 

 

  

  



± 

±

  



±

 

±

 

±

 

±

 

















 D   

   

  





 

 

  

 



±   

±

 

±



478

норадреналіну, дофаміну і серотоніну в центральних та пе

риферичних нейронах, хоча велика частина антигіпертен

зивного ефекту опосередковується центральною нервовою

системою.

Препарат знижує периферичний судинний опір і серцевий

викид, а також частоту серцевих скорочень, проте він здатний

викликати седативний ефект, депресію, а також затримку води

і натрію, має коротку тривалість дії, у зв’язку з чим в даний час

не застосовується для лікування хворих на АГ.

Метилдофа діє як агоніст адренорецепторів у вентролате

ральній зоні й інгібує потік симпатичних імпульсів із централь

ної нервової системи. Метилдофу (допегіт, альдомет) застосо

вують для лікування АГ у вагітних, оскільки доведена його

безпека. Разом із тим, метилдофа викликає набряки, седатив

ний ефект, зниження лібідо, що обмежує спектр показань.

До симпатолітиків третього покоління відносять препарат

моксонідин, який є агоністом імідазолінових рецепторів [197].

Історія вивчення цього напряму почалася в 1984 році, коли

було висловлено припущення про існування специфічних

рецепторів, відмінних від класичних адренорецепторів.

P. Bousquet et al., використовуючи мікроін’єкційну техніку і

стереотаксичний метод, виявили в ростральній частині вен

тролатерального відділу довгастого мозку високоафінні ре

цептори, що розпізнають речовини групи імідазолінів, але не

речовини групи катехоламінів. Існування специфічних ре

цепторів дало підстави для пояснення механізму гіпотензив

ного ефекту препаратів групи клонідину, обумовленого впли

вом на імідазолінові рецептори, тоді як побічні ефекти

спричинені залученням a

адренорецепторів [198].

Надалі імідазолінові рецептори були виявлені в тканині

нирок, адреналових хромафінних клітинах, бетаклітинах

підшлункової залози. У 1994 році виділені I

і I

підтипи іміда

золінових рецепторів і представлені їх характеристики.

Імідазолінові I

рецептори були визначені як самостійний

підтип рецепторів на підставі характерної локалізації і наяв

ності достовірної кореляції між зв’язуванням агоністів і роз

479

витком функціональної відповіді. Було встановлено, що

імідазолінові рецептори залучаються до деяких фізіологі

чних регуляторних процесів і патологічних станів. Показано,

що імідазоліни знижують АТ, коли їх вводять у вентролате

ральний відділ довгастого мозку, який є ключовим центром

потоку симпатичних імпульсів із центральної нервової сис

теми. Агоністи імідазолінових I

рецепторів проявляють ви

соковибірну центральну симпатолітичну дію, механізм якої

полягає в зниженні міокардіальних і ниркових барорефлек

торних реакцій, а також підвищенні парасимпатичної баро

рефлекторної чутливості міокарда. Периферичні імідазолі

нові I

рецептори в підшлунковій залозі й нирках можуть

регулювати секрецію інсуліну і виділення натрію із сечею.

Стимуляція центральних імідазолінових рецепторів (спе

цифічні агоністи або електрична стимуляція) призводить до

зниження АТ через ключові механізми виникнення і підтрим

ки АГ, індукованої гіперсимпатикотонією, причому за опосе

редкований через центральну нервову систему гіпотензив

ний ефект відповідають саме I

рецептори [199].

Терапевтичні можливості агоністів імідазолінових рецеп

торів полягають в активній участі в контролі АТ. Таким чи

ном, агоністи імідазолінових рецепторів є новою генерацією

препаратів, що діють на центральну нервову систему. До аго

нистів імідазолінових рецепторів першого типу, симпатолі

тиків третього покоління, належать препарат моксонідин,

який діє також на a

адренорецептори, проте вибірковість

цього препарату щодо імідазолінових рецепторів приблизно

в 70 разів перевищує таку відносно a

адренорецепторів.

Клінічні дослідження показали, що моксонідин не поступаєть

ся за гіпотензивною ефективністю клонідину, але значно

рідше викликає такі побічні ефекти, як сухість в роті, седа

тивні реакції. Доведено, що саме взаємодія з a

адренорецеп

торами у зонах стовбура мозку, розташованих зовні вентро

латеральної зони довгастого мозку, а також слинних залозах,

обумовлює такі явища. Моксонідин володіє хорошою перено

симістю, практично не впливає на психічні функції і не пору

480

шує уваги, тому може застосовуватися водіями й операто

рами.

Механізми зниження АТ під впливом моксонідину були вста

новлені порівняно недавно. Доведено, що моксонідин може дія

ти на клітинному рівні, впливаючи на передачу сигналу від іміда

золінових рецепторів. Показано, що імідазоліновий I

рецептор

стимулює секрецію арахідонової кислоти – основного субстра

ту в процесі синтезу простагландинів. Мабуть, це опосередко

вується через активацію фосфоліпази С, що розщеплює фос

фатидилхолін. Простагландини є важливими вторинними

месенджерами в нервовій системі. Виявлено посилення синте

зу арахідонової кислоти після зв’язування моксонідину з іміда

золіновим I

рецептором, що підтверджує положення про те,

що моксонідин впливає на активність нервової системи. Підтвер

дження пригнічення активності симпатоадреналової системи

за допомогою моксонідину були отримані R.R. Wenzel et al., які

використовували метод мікронейрографії, який вважається

найточнішим з методів оцінки симпатоадреналової системи, що

є на даний час [200]. Цей метод полягає в прямому вимірюванні

активності пресинаптичних нейронів за допомогою електроду,

який вводять в еферентне симпатичне волокно змішаного не

рва. Активність, що реєструється електродом, називають «м’я

зовою активністю симпатичної нервової системи». У подвійно

му сліпому дослідженні брали участь хворі на гіпертонічну

хворобу, які раніше не одержували лікування. Хворих поділи

ли на 4 групи, що отримували різні препарати: 1 група – моксо

нідин 0,4 мг, 2 група – ніфедипін короткої дії 510 мг, 3 група –

ніфедипін тривалої дії 60 мг і 4 група – плацебо. Протягом 2,5 год

після прийняття препарату реєстрували м’язову активність

симпатичної нервової системи, протягом 24 год – системний АТ.

Приймання моксонідину викликало зниження активності сим

патичної нервової системи, що проявлялося або зменшенням

частоти нервових імпульсів, або зниженням сумарної ампліту

ди імпульсів. Ці зміни супроводжувалися достовірним знижен

ням як САТ, так і ДАТ, причому гіпотензивний ефект зберігав

ся протягом 24 год. Разом із цим, відмічалось зменшення частоти

481

серцевих скорочень в середньому на 45 ударів за хвилину.

Обидві форми ніфедипіну значно підсилювали активність сим

патичної нервової системи. Частота серцевих скорочень у хво

рих на АГ значно збільшувалася після одноразового прийняття

ніфедипіну короткої дії, але не після прийняття ніфедипіну три

валої дії. Клінічна ефективність препарату знайшла підтвер

дження у ряді досліджень. Ефективність монотерапії моксоні

дином 0,4 мг/добу виявилася ідентичною гідрохлортіазиду

25 мг/добу, при використанні комбінації спостерігався адитив

ний ефект [201].

Моксонідин порівнювали з bадреноблокатором атеноло

лом в 8тижневому рандомізованому подвійномусліпому дос

лідженні. Обидва препарати ефективно знижували АТ [202].

Проведено дослідження, які порівнювали ефективність

моксонідину з іАПФ – каптоприлом і еналаприлом [203]. Ці

препарати аналогічно знижували АТ за даними офісного ви

мірювання, а також при проведенні 24годинного монітору

вання. Важливою особливістю моксонідину, крім антигіпер

тензивної дії, є сприятливий вплив на метаболічні показники:

посилення перенесення і метаболізму глюкози, зниження ча

стки інсулінорезистентних волокон у скелетних м’язах, підви

щення чутливості тканин до інсуліну, стимуляція ліполізу,

зменшення вмісту жирних кислот і рівня тригліцеридів,

підвищення рівня ХС ЛПВЩ, зменшення апетиту. Ці влас

тивості агоністів імідазолінових I

рецепторів роблять їх

найбільш придатними антигіпертензивними препаратами

для лікування хворих з ЦД і метаболічним синдромом.

Здатність моксонідину підвищувати чутливість до інсуліну

була показана як в експериментальних роботах, так і в

клінічних дослідженнях [204].

У дослідження A. Haenni et al. було включено 77 пацієнтів з

м’якою АГ та ІМТ >27 кг/м

. До призначення активного ліку

вання хворі впродовж 13 тижнів отримували плацебо. Три

валість лікування моксонідином 0,2 мг двічі на день складала

89 тижнів, при цьому хворі подвійним сліпим методом отри

мували або моксонідин, або плацебо. Чутливість до інсуліну

482

визначали гіперінсулінемічним еуглікемічним клемптестом,

толерантність до глюкози – внутрішньовенним тестом. До

кінця дослідження препарат приймали 72 хворі. Не було вста

новлено серйозних побічних ефектів. Індекс інсулінової чут

ливості підвищився у пацієнтів, які приймали моксонідин, на

11 % без змін цього показника в групі плацебо. У підгрупі

пацієнтів з інсулінорезистентністю рівень інфузії глюкози й

індекс інсулінової чутливості на тлі призначення моксоніди

ну зросли на 21 % [205].

Застосування моксонідину у хворих на АГ у поєднанні з

ЦД продемонструвало хороший антигіпертензивний ефект

з одночасним поліпшенням метаболічних показників. У дослі

дженні М.Р. Тинчуриной і А.С. Галявич проведено обстежен

ня 45 хворих на АГ, поділених на 2 групи [206]. Перша група

складалася з 20 хворих на АГ різного ступеня тяжкості. У

75 % хворих ІМТ перевищував 25 кг/м

. Друга група вклю

чала 22 хворих на АГ у поєднанні з ЦД, з них у 95,4 % відміча

ли підвищений ІМТ. Всім хворим протягом 12 місяців прово

дили терапію моксонідином (фізіотенз) в дозі 0,20,4 мг/добу.

Ефективність лікування оцінювали через 12 місяців за зміною

клінічних проявів захворювання і гемодинамічних показників.

Разом із цим, визначали рівні холестерину, тригліцеридів,

глюкози, гліколізованого гемоглобіну. Паралельно порівню

вали моксонідин з такими препаратами, як метопролол, інда

памід, ніфедипін. Встановлено, що моксонідин більшою мірою

знизив САТ у групі хворих на АГ у поєднанні з ЦД, ніж у групі

хворих тільки на АГ. ДАТ більшою мірою знизився в групі

хворих на АГ. Моксонідин позитивно вплинув на вуглевод

ний обмін у хворих на АГ у поєднанні з ЦД, знизив рівень глю

кози на 12,6 %, гліколізований гемоглобін – на 42,4 %. Порівняно

з препаратами інших груп моксонідин показав переваги в зни

женні САТ в групі хворих на ЦД. У зниженні ДАТ він виявив

ся ефективнішим від ніфедипіну.

Терапія моксонідином привела до більшого зниження біо

хімічних показників у пацієнтів з АГ і ЦД, ніж лікування ніфе

дипіном та індапамідом (за винятком впливу на рівень глюко

483

зи), метопрололом (за винятком впливу на рівень загального

холестерину в пацієнтів з АГ у поєднанні з ЦД).

З метою оцінки впливу гіпотензивної терапії на патогене

тичні механізми синдрому інсулінорезистентності проведено

динамічні спостереження 30 хворих на АГ, які характеризу

ються стійким підвищенням АТ що вимагає постійної гіпо

тензивної терапії та асоційованим з ЦД ІІ типу [207].

Всі пацієнти мали ІМТ, що перевищує нормальні значен

ня. Пацієнти приймали пероральні цукрознижувальні пре

парати з групи сульфаніламідів або комбінації сульфані

ламідів і бігуанідів. У крові хворих визначали інсулін, глюкозу,

гліколізований гемоглобін. Для оцінки ступеня резистентності

до інсуліну використовували модель гомеостазу з визначен

ням показника HOMA. Всі хворі отримували селективний

агоніст імідазолінових рецепторів моксонідин (фізіотенз) у

стартовій дозі 0,2 мг один раз на добу. При недостатньому

ефекті через 2 тижні дозу препарату збільшували до 0,4 мг/добу

з тією ж кратністю приймання. Дослідження завершили 28

пацієнтів. Відмічено 2 випадки виникнення побічних ефектів,

що потребувало відміни препарату. Авторами встановлено,

що терапія моксонідином справляє багатоплановий коригу

вальний вплив на показники добового профілю АТ: забезпе

чує оптимальне зниження АТ протягом доби на довгостро

ковій основі; нормалізує індекс навантаження тиском в денний

і нічний час; нормалізує порушений двофазний профіль АТ.

Ефективність антигіпертензивного лікування моксонідином,

за клінічними показниками АТ і добового профілю АТ, скла

дає 94,6 %, досягнення цільового АТ до кінця терапії – 64,2 %.

На тлі терапії препаратом зберігався стабільний контроль

глікемії, відмічено позитивний вплив препарату на показни

ки, що характеризують вуглеводний обмін (зниження рівня

глікемії натще і постпрандіально, зниження рівня гліколізо

ваного гемоглобіну). На тлі терапії відзначено зниження ви

раження гіперінсулінемії натще і постпрандіально з норма

лізацією цих показників у 66,6 і 39,3 % відповідно. Моксонідин

сприяє зменшенню інсулінорезистентності на рівні перифе

484

ричних тканин і печінки (зниження показника HOMA склало

39,4 %). На тлі терапії препаратом відмічено позитивний

вплив на ліпідний спектр крові, що сприяє зниженню атеро

генного потенціалу.

Враховуючи достатню антигіпертезивну ефективність

моксонідину і сприятливий вплив на метаболічні показники,

складові компоненти метаболічного синдрому, цей препарат

показаний хворим на АГ з порушеннями вуглеводного і

ліпідного обміну, ЦД. Цілеспрямованих досліджень з вивчен

ня впливу моксонідину на зміну маси тіла у хворих на АГ з

ожирінням не проводилося.

ЛІТЕРАТУРА

1. The Report of the Joint National Committee on Prevention

Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // Arch.

Intern. Med. – 1997. – Vol. 157. – P. 24132446.

2. Hypertension, 2007. Guidelines for the management of Arterial

Hypertension – 32 p.

3. Tuck M.L. Metabolic considerations in hypertension // Am. J.

Hypertens. – 1990. – № 3. – P. 355S365S.

4. Messerli F.H., SundgaardRiise K., Reisin E.D. et al. Dimorphic

cardiac adaptation to obesity and arterial hypertension // Ann. Intern.

Med. – 1983. – Vol. 99. – P. 757761.

5. Valensi P., Assayag M., Busby M. et al. Microalbuminuria in obese

patients with or without hypertension // Int. J. Obes. – 1996. – № 20. –

P. 574579.

6. Alpert M.A., Terry B.E., Mulekar M. et al. Cardiac morphology

and left ventricular function in normotensive morbidly obese patients

with and without congestive heart failure, and effect of weight loss //

Am. J. Cardiol. – 1997. – Vol. 80. – P. 736740.

7. Jouven X., Desnos M., Guerot C. et al. Predicting sudden death in

the population: the Paris Prospective Study I // Circulation. – 1999. –

Vol. 99. – P. 19781983.

8. Messerli F.H., Nunez B.D., Ventura H.O. et al. Overweight and

sudden death. Increased ventricular ectopy in cardiopathy of obesity

// Arch. Intern. Med. – 1987. – Vol. 147. – P. 17251728.

9. LloydJones D.M., Evans J.C., Larson M.G. et al. Differential control

of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of

blood pressure control in the community // Hypertension. – 2000. –

№ 36. – P. 594599.

485

10. Rocchini A.P. Cardiovascular regulations in obesityinduced

hypertension // Hypertension. – 1992. – № 19. – P. 156160.

11. Grassi G., Catlaneo B.M., Seravalle G. et al. Obesity and the

sympathetic nervous system // Blood Press. – 1996. – № 1 (suppl). –

P. 4346.

12. Tuck M.L. Obesity, the sympathetic nervous system, and essential

hypertension // Hypertension. – 1992. – № 19. – P. 167177.

13. Hall J.E., Brands M.W., Henegar J.R. Mechanisms of hypertension

and kidney disease in obesity // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 1999. – Vol. 892. –

P. 91107.

14. Galletti F., Fasano M.L., Ferrara L.A. et al. Obesity and beta

blockers: influence of body fat on their kinetics and cardiovascular

effects // J. Clin. Pharmacol. – 1989. – № 29. – P. 212216.

15. Pollare T., Lithell H., Berne C. A comparison of the effects of

hydrochlorthiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in

patients with hypertension // N. Engl. J. Med. – 1989. – Vol. 321. –

P. 868873.

16. Крутикова Е.В., Преображенский Д.В. Влияние антигипертен

зивных препаратов на углеводный обмен // Кардиология. – 1995. –

№ 11. – С. 5864.

17. Moser M. Why are physicians not prescripting diuretics more

frequently in the management of hypertension // JAMA. – 1998. –

Vol. 279. – P. 18131816.

18. Berglund G., Andersson O., Widgren B. Lowdose antihypertensive

treatment with a thiazide diuretic is not diabetogenic: a 1year

controlled trial with bendoflumethiazide // Acta Med. Scand. – 1986. –

Vol. 220. – P. 419424.

19. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and

antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus.

Atherosclerosis Risk in Communities Study // N. Engl. J. Med. – 2000. –

Vol. 342. – P. 905912.

20. Savage P., Pressel S.I., Curb J.D. et al. Influence of longterm, low

dose diureticbased, antihypertensive therapy on glucose, lipid uric acid,

and potassium levels in older men and women with isolated systolic

hypertension // Arch. Int. Med. – 1998. – Vol. 158. – P. 741751.

21. Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J. et al. Effact of diureticbased

antihypertensive trestment of cardiovascular disease in older diabetic

patients with isolated systolic hypertension // JAMA. – 1996. – Vol. 276. –

P. 18861892.

22. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas P.J. et al. Treatment of Mild

Hypertension Study: final result // JAMA. – 1993. – Vol. 270. – P. 713

724.

486

23. Morgan T.O., Anderson A.I.E., Macinnis R.J. ACE inhibitors, beta

blockers, calcium blockers, and diuretics for the control of systolic

hypertension // Am. J. Hypertens. – 2001. – Vol. 14 (3). – P. 241247.

24. Davis B.R., Obemnan A., Blaufox M.D. et al. Effect of

antihypertensive therapy on weight loss. The Trial of Antihypertensive

Interventions and Management Research Group // Hypertension. –

1992. – № 19. – P. 393399.

25. Перцова Т.О., Осетрова М.С. Ефективність використання інда

паміду SR у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та аліментарно

конституційним ожирінням // УКЖ. – 2002. – № 4. – С. 59.

26. Poststroke antihypertensive treatment study. A preliminary

results. PATS Collaborating Group // Chin. Med. J. (Engl.). – 1995. –

№ 108 (9). – P. 710717.

27. Boulanger C.M., Nombouli J.V., Vanhoutte P.M. Indapamid inhibits

endothelium dependent contraction in the aorta of the spontaneously

hypertensive rats // Fundam. Clin. Pharmacology. – 1993. – № 7. –

Р. 443448.

28. Walker W.G., Whelton P.K., Saito H. et al. Relation between blood

pressure and renin, renin substrate, angiotensin II, aldosteron and

urinary and potassium in 574 ambulatory subjects // Hypertension. –

1979. – Vol. 1. – P. 287291.

29. Campbell D.J. The site of angiotensin production //

J. Hypertension. – 1985. – № 3. – P. 199207.

30. Paquet J.L., BaudouinLegros M., Brunelle G. et al. Angiotensin II

– induced proliferation of aortic myocytes in spontaneously

hypertensive rats // J. Hypertension. – 1990. – Vol. 8. – P. 565572.

31. Schelling P., Fisher H., Ganten G. Angiotensin and cell growth: a

link to cardiovascular hypertrophy? // J. Hypertension. – 1991. – Vol. 9. –

P. 315.

32. Mazzolai L., Nussberger J., Aubert J.F. et al. Bloodpressure

independent cardiac hypertrophy induced by locally activated renin

angiotensin system // Hypertension. – 1998. – Vol. 31. – P. 13241330.

33. Lee M.A., Bohm M., Paul M. Tissue reninangiotensin system: their

role in cardiovascular disease // Circulation. – 1993. – Vol. 87 (Suppl.

IV). – P. IV 7IV 13.

34. Lai K.N., Leung J.C.K., Lai K.B. et al. Gene expression of the renin

angiotensin system in human kidney // J. Hypertension. – 1998. – № 16. –

P. 91102.

35. Aldermann M.H., Medhavan S., Ooi W.L. et al. Association of the

reninsodium profile with the risk of myocardial infaction in patients

with hypertension // N. Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 324. – P. 10981104.

487

36. Fukuhara M., Geary R.L., Diz D.L. et al. Angiotensinconverting

enzyme expression in human carotid artery atherosclerosis //

Hypertension. – 2000. – Vol. 35. – P. 353359.

37. Candido R., JandeleitDahm K.A., Cao Z. et al. Preventation of

accelerated atherosclerosis by angiotensinconverting enzyme

inhibition in diabetic apolipoprotein Edeficient mice // Circulation. –

2002. – Vol. 106. – № 2. – P. 246256.

38. Luft F.C. Angiotensin, inflammation, hypertension, and

cardiovascular disease // Current Hypertension Reports. – 2001. – № 3. –

P. 6167.

39. Schiffer B., Schiffer E., HilfikerKbeiner D. et al. Expression of

angiotensin II and interleukin6 in human coronary atherosclerotic

plaques: potential implication for inflammation and plaque instability

// Circulation. – 2000. – Vol. 101 – P. 13721378.

40. Pueyo M.E., Gonzalez W., Nicoletti A. et al. Angiotensin II stimulates

endothelial vascular cell adhesion molecule1 via nuclear factorkappa

B activation induced by intracellular oxidative stress // Arterioscler.

Tromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 645651.

41. Kranzhofer R., Schmidt J., Pfeiffer C.A. et al. Angiotensin induces

inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells //

Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 16231629.

42. Tonyz R.M., Schiffrin E.L. Angiotensin IIstimulated superoxide

production is mediated via phospholipase D in human vascular smooth

muscle cells // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 976982.

43. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology

of the adipose tissue reninangiotensin system // Hypertension. – 2000. –

Vol. 35. – P. 12701277.

44. Campbell D.J., Habener J.F. Cellular localization of AGT gene

expression in brown adipose tissue and mesentery: quantification of

messenger ribonucleic acid abudance using hybridization in sity //

Endocrinology. – 1987. – Vol. 121. – P. 16161626.

45. Cassis L.A., Saye J., Peach M.J. Location and regulation of rat

angiotensinogen messenger RNA // Hypertension. – 1988. – Vol. II. –

P. 591596.

46. Cassis L.A., Lynch K.R., Peach M.J. Localization of angiotensinogen

messenger mRNA in aorta // Circ. Res. – 1988. – Vol. 62. – P. 12591262.

47. Naftilan A.J., Zuo W.M., Inglefinger J. et al. Localization and

differential regulation of angiotensinogen mRNA expression in the

vessel wall // J. Clin. Invest. – 1991. – Vol. 87. – P. 13001311.

48. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M. et al. Human adipose tissue

expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to

angiotensin II // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83. – P. 39253929.

488

49. Schling P., Mallow H., Trindl A. et al. Evidence for a local renin

angiotensin system in primary cultured human preadipocytes // Int. J.

Obes. Relat. Metab. Disord. – 1999. – Vol. 23. – P. 336341.

50. SerazinLeroy V., Morot M., Dc Mazancourt P. et al. In vivo AGT

gene expression in rat adipocytes: regional specificities and regulation

by androgens // Int. Jobes. Relat. Metab. Disord. – 1998. – Vol. 22 (3). – P.

S102 (Abstract).

51. Giachetti G., Faloia E., Sardu C. et al. Different gene expression of

the RAS in human subcutaneous and visceral adipose tissue // Int. J.

Obes. Relat. Metab. Disord. – 1999. – Vol. 23 (15). – P. S71 (Abstract).

52. Rahmouni K., Mark A.L., Haynes W.G. et al. Adiposedepotspecific

modulation of angiotensinogen gene expression in dietinduced obesity

// Am. J. Physiol. – 2004. – Vol. 286. – P. E891E895.

53. Crandall D.L., Herzlinger H.E., Saunders B.D. et al. Identification

and characterization of Ang receptors in rat adipocyte membranes //

Metabolism. – 1993. – Vol. 42. – P. 511515.

54. Massiera F., Seydoux J., Geloen A. et al. Angiotensinogendeficient

mice exhibit impairment of dietinduced weight gain with alteration in

adipose tissue development and increased locomotor activity //

Endocrinology. – 2001. – Vol. 142. – P. 52205225.

55. Massiera F., BlochFaure M., Ceiler D. et al. Adipose

angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure

regulation // FASEB J. – 2001. – Vol. 15. – P. 27272729.

56. Engeli S., Sharma A.M. The reninangiotensin system and

natriuretic peptides in obesityassociated hypertension // J. Mol. Med. –

2001. – Vol. 79. – P. 2129.

57. Masuzaki H., Paterson J., Shinyama J. et al. A transgenic model of

visceral obesity and the metabolic syndrome // Science. – 2001. –

Vol. 294. – P. 21662170.

58. McGrath B.P., Matthews P.G., Louis W. et al. Doubleblind study

of dilevalol and enalapril, both in combination with hydrochlorthiazide,

in patients with moderate to severe hypertension // J. Cardiovasc.

Pharmacol. – 1990. – № 16. – P. 831838.

59. Campbell D.J., Duncan A.M., Kladis A. et al. Converting enzyme

inhibition and its with drawal in spontaneously hypertensive rats //

J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1995. – № 26. – P. 426436.

60. Reison E., Weir M.R., Falkner B. et al. Lisinopril versus

hydrochlorthiazide in obese hypertensive patients: a multicenter

placebocontrolled trial: Treatment in Obese Patients with

Hypertension Study Group (TROPHY) // Hypertension. – 1997. –

№ 30. – P. 140145.

489

61. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б. Российское многоцент

ровое рандомизированное открытое исследование по изучению эф

фективности изменения образа жизни и терапии ингибиторами АПФ

у больных ожирением и артериальной гипертензией // Здоров’я

України. – 2005. – № 20 (130). – С. 24.

62. Hansson L., Lindholin L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin

converting enzyme inhibition compared with compared with

conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in

hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized

trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 611616.

63. Jusuf S., Sleight P., Pogua J. et al. Effects of an angiotensin

converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high

risk patients // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145153.

64. Tropeano A., Boutouyrie S., Pannier B. et al. Brachial pressure

independent reduction in carotid stiffness after long term angiotensin

converting enzyme inhibition in diabetic hypertension // Hypertension. –

2006. – Vol. 48. – P. 17.

65. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on

macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2

diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial //

The Lancet ADVANCE Collaborative Group. Published Online

September 2, 2007. – P. 113.

66. Hypertension. 2007. Guidelines for the management of arterial

Hypertension. ESH/ESC. – 32 p.

67. Pilote L., Abrahamowiez M., Rodrigues E. et al. Mortality rates in

eldery patients who take different angiotensin converting enzyme

inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? // Ann Intern.

Med. – 2004. – Vol. 141. – P. 102112.

68. Hennessy S. Is improved survival a class effect of angiotensin

converting enzyme inhibitors? // Ann Intern. Med. – 2004. – Vol. 141. –

P. 157158.

69. Амосова Е.Н. Новые возможности снижения кардиоваскуляр

ного риска у больных артериальной гипертензией // Здоров’я Ук

раїни. – 2005. – № 22 (131). – С. 17.

70. Candido R., JandeleitDamh K.A., Cao R. et al. Prevention of

accelerated atherosclerosis by angiotensinconverting enzyme

inhibition in diabetic apolipoprotein Edeficient mice // Circulation. –

2002. – Vol. 106. – № 2. – P. 246256.

71. Ferrari R., Pasanisi G., Notarstefano P. et al. Specific properties

and effect of perindopril in controlling the renninangiotensin system

// Am. J. Hypertens. – 2005. – Vol. 18. – P. 142S154S.

490

72. Takeda T., Hoshida S., Nishino M. et al. Relationship between

effects of statins, aspirin and angiotensin II modulators on highsensitive

Creactive protein levels // Atherosclerosis. – 2003. – Vol. 169. – P. 155

158.

73. Di Napoli M., Papa F. Association between blood pressure and

Creactive protein levels in acute ischemic stroke // Hypertension. –

2003. – Vol. 42. – P. 11171123.

74. De Maat M.P., Kluff C., Gram J. et al. Angiotensinconverting

enzyme inhibitor trandolapril does not effect Creactive protein levels

in myocardial infarction patients // Circulation. – 2003. – Vol. 108. –

P. e113.

75. Amar J., Ruidavets J.B., Peyreix J.C. et al. In hypertensive subjects,

Creactive protein elevation predicts pulse pressure reduction //

Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 151155.

76. Lindholm L.H., Persson M., Alanpovic P. et al. Metabolic outcome

during 1 year in newly detected hypertensivnes: results of the

Antihypertensive treatment an Lipid Profile In a North of Sweden

Efficacy Evaluation (ALPINE study) // J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21. –

P. 15631574.

77. Dahlцf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular

morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endopoint

reduction in hypertensive study (LIFE): a randomised trial against

atenolol // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 9951003.

78. Lindholm L.H., Ibsen H., BorchJohsen K. et al. Risk of newonset

diabetes in the Losartan Intervention For Endopoint reduction in

hypertensive study // J. Hypertension. – 2002. – Vol. 20. – P. 18791886.

79. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive

patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on

valsatran or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. – 2004. –

Vol. 363. – P. 20222031.

80. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. The Study on COgnition and

Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomised

doubleblind intervention trial // J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21. –

P. 875886.

81. Cheung B.M., Cheung G.T., Lauder I.J. et al. Metaanalysis of large

outcome trials of angiotensin receptor blockers in hypertension //

J. Hum. Hypertens. – 2006. – Vol. 20. – P. 3743.

82. Scheen A.J. Prevention of type diabetes mellitus though inhibition

of the reninangiotensin system // Drugs. – 2007. – Vol. 64. – P. 2537

2565.

83. Califf R.M. Insulin resistance: a global epidemic in need of effective

therapies // European Heart J. – 2003. – Vol. 5 (Suppl. C). – P. 1318.

491

84. Moan A., Risanger T., Elde I., Kjeldsen S.E. The effect of angiotensin

II receptor blockade on insulin sensitivity and sympathetic nervous

system activity in primary hypertension // Blood Press. – 1994. – № 3. –

P. 185186.

85. Katovich M.J., Pachori A. Effects of inhibition of the renin

angiotensin system on the cardiovascular actions of insulin // Diab. Obes.

Melabol. – 2000. – № 2. – P. 314.

86. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P. et al. ACE inhibition but not

angiotensin II antagonism reduces plasma fibrinogen and insulin

resistance in overweight hypertensive patients // J. Cardiovasc.

Pharmacol. – 1998. – № 32. – P. 616620.

87. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et al. Longterm treatment

with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in

hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J. Hypertens. – 2005. –

Vol. 23. – P. 891898.

88. Vitale C., Mercuro G., Gastiglioni C. et al. Metabolic effect of

telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic

syndrome // Cardiovasc. Diabetol. – 2005. – Vol. 4. – P. 18.

89. MartinezMartin F.J., MaciasBatista A., RodriguezRosas H. et al.

Effects of olmesartan on insulin sensitivity in nondiabetic hypertensive

patients with metabolic syndrome // J. Hypertens. – 2005. – (Suppl. 2). –

Vol. 23 (P. 1.292) – S. 103 (Abstract).

90. Schupp M., Janke J., Classin R. et al. Angiotensin type 1 receptor

blockers induce peroxisome proliferatoractivated receptorgamma

activity // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 20542057.

91. Lee L.D., Frost N. et al. Regulation of peroxisome proliferator

activated receptor gamma activity by losartan metabolism //

Hypertension. – 2006. – Vol. 47. – P. 586589.

92. Benson S.C., Perchadsingh H.A., Ho C. et al. Identification of

telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective

PPAR (gamma) – modulating activity // Hypertension. – 2004. – Vol. 3. –

P. 9931002.

93. Schupp M., Clemens M., Gineste R. et al. Molecular characterization

of new selective peroxisome proliferatoractivated receptor gamma

modulators with angiotensin receptor blocking activity // Diabets. –

2005. – Vol. 54. – P. 34423452.

94. Unger T., Stoppelhaar M. Rationale for double reninangiotensin

aldosterone system blockade // Am. J. Cardiol. – 2007, Aug. 6. – Vol. 100

(3A). – P. 25J31J.

95. Shimabukuro M., Tanaka H., Shimabukuro T. Effect of telmisartan

on fat distribution in individuals with the metabolic syndrome //

J. Hypertens. – 2007, Apr. – Vol. 25 (4). – P. 841848.

492

96. Clasen R., Schupp M., FoystLudwig A. et al. PPAR gamma

activating angiotensin type1 receptor blockers induce adiponectin //

Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 137143.

97. Axelrod L., Minnich A.K., Ryan C.A. Stimulation of prostacyclin

production in isolated rat adipocytes by angiotensinII, vasopressin and

bradykinin: evidence for 2 separate mechanismus of prostaglandin

synthesis // Endocrinology. – 1985. – Vol. 116. – P. 25482553.

98. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G. et al. Differentiation of preadipose

cells: paracrine role of prostacyclin upon stimulation of adipose cells by

angiotensinII // Endocrinology. – 1994. – Vol. 135. – P. 20302036.

99. Jones B.H., Stanbridge M.K., Moustaid N. Angiotensin II increases

lipogenesis in 3T3LI and human adipose cells // Endocrinology. – 1997. –

Vol. 138. – P. 15121519.

100. Cassis L.A. Angiotensin II in brown adipose tissue from young

and adult Zucker obese and lean rats // Am. J. Physiol. – 1994. –

Vol. 266. – P. E453E458.

101. Crandall D.L., Herzlinger H.E., Saunders B.D. et al. Developmental

aspects of the adipose tissue reninangiotensin system: therapeutical

implications // Drug. Dev. Res. – 1994. – Vol. 32. – P. 117125.

102. Viberti G., Wheeldon N.M. for the MARVAL study investigators.

Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2

diabetes mellitus: a blood pressure independent effect // Circulation. –

2002. – Vol. 106. – P. 672678.

103. Weber M. The telmisartan Programme of Research to show

Telmisartan Endorgan proteCTION (PROTECTION) Programme //

J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21 (Suppl. 21). – S. 37S. 46.

104. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. et al. Angiotensinreceptor

blockade versus convertingenzyme inhibitor in type 2 diabetes and

nephropathy // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 19521962.

105. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect

of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with

nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. –

P. 851860.

106. Rusava R., Tesar V., Merta M. Влияние телмисартана на конт

роль артериального давления и почечную функцию у пациентов с

АГ и протеинурий на фоне хронической болезни почек // Здоров’я

України. – 2007. – Тематичний номер. – С. 3233.

107. Derosa G., Ragonesi P.D., Mugellini A. et al. Effects of telmisartan

compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism

and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized,

doubleblind placebocontrolled 12month study // Hypertens. Res. –

2004. – Vol. 27. – P. 457464.

493

108. Benndorf R., Rudolph T., Appel D. et al. Telmisartan improves

insulin sensitivity in nondiabetic patients with essential hypertension //

Metabolism. – 2006. – Vol. 55. – P. 11591164.

109. Makris T.K., Stavroulakis G.A., Krespi P.G. et al. Fibrinolytic/

hemostatic variables in arterial hypertension: response to treatment

with irbesartan or atenolol // Am. J. Hypertens. – 2000. – № 13. –

P. 783788.

110. Carroll S., Cooke C.B., Butterly R.J. Plasma viscosity, fibrinogen

and the metabolic syndrome: effect of obesity and cardiorespiratory

fitness // Blood Coagul. Fibrinolysis. – 2000. – № 11. – P. 7176.

111. Eriksson P., Reynisdottir S., Lonnqvist F. et al. Adipose tissue

secretion of plasminogen activator inhibitor1 in nonobese and obese

individuals // Diabetologia. – 1998. – № 41. – P. 6571.

112. Expert consensus document on вadrenergic receptor blockers.

The Task Force on Betablockers of the European Society of Cardiology

// European Heart Journal. – 2004. – Vol. 25. – P. 13411362.

113. Hall J.E., Brands M.W., Henegar J.R. et al. Abnormal kidney

function as a cause and consequence of obesity hypertension // Clin.

Exper. Pharmacol. Physiol. – 1998. – Vol. 25. – P. 5864.

114. Landsberg L. Pathophysiology of obesityrelated hypertension:

role of insulin and symphathetic nervous system // J. Cardiovasc.

Pharmacol. – 1994. – Vol. 23 (Suppl. 1). – P. S1S8.

115. Joung J.B., Macdonald I.A. Sympathoadrenal activity in human

obesity: heterogenetity of findings since 1980 // Int. J. Obesity. – 1992.

– Vol. 16. – P. 959967.

116. Anderson E.A., Sinkley C.A., Lawton W.J. et al. Elevated

symphathetic nerve activity in borderline hypertensive humans:

evidence from direct intraneural recording // Hypertension. – 1989. –

Vol. 14. – P. 177182.

117. Rumantir M.S., Vaz M., Jennings G.L. et al. Neural mechanis

m in human obesityrelated hypertension // J. Hypertension. – 1998. –

Vol. 17. – P. 11251133.

118. Carrassi G., Seravalle G., Cattaneo C. et al. Symphathetic

activation in obese normotensive subjects // J. Hypertension. – 1995. –

Vol. 25 (part. I). – P. 560563.

119. Wassink A.M., Olijheek J.K., Visseren F.L. The metabolic

syndrome: metabolic changes with vascular consequences // Eur. J. Clin.

Invest. – 2007. – Vol. 37. – P. 817.

120. Wofford M.R., Anderson D.C., Brown C.A. et al. Antihypertensive

effect of a  and badrenergic blockade in obese and lean hypertensive

subjects // American Journal of Hypertension. – 2001. – Vol. 14. –

P. 694698.

494

121. Masuo K., Mikami H., Ogihara T. et al. Differences in mechanisms

between weight losssensitive and resistant blood pressure reduction

in obese subjects // Hypertens. Res. – 2001. – Vol. 24. – P. 371376.

122. Beevers D.G. Betablockers for hypertension: time to call a halt

// J. Hum. Hypertens. – 1998. – Vol. 12. – P. 807810.

123. Beevers D. The end of betablockers for uncomplicated

hypertension // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 15101512.

124. Lindholm L., Carlberg B., Satuelsson O. Schould bblockers remain

first choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis

// Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 15451553.

125. Безюк Н.Н. Бетаблокаторы должны оставаться препарата

ми выбора в лечении первичной артериальной гипертензии // Ме

дицина сегодня. – 2006. – № 15 (197). – С. 67.

126. Chruickshank J.M. betablockers continue to surprise us //

European Heart Journal. – 2000. – Vol. 21. – P. 354364.

127. Lechat P., Packer M., Chalon S. et al. Clinical effect of badrenergic

blockade in chronic heart failure // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 1184

1191.

128. CIBIS II – Investigators and commitees. The Cardiac Insufficiency

Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial // Lancet. – 1999. –

Vol. 353. – P. 913.

129. MERITHF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic

heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in

Congestive Heart Failure (MERIT HF) // Lancet. – 1999. – Vol. 353. –

P. 20012007.

130. UK Prospective Diabetes Study Group Efficacy of atenolol and

captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications

in type II diabetes: UKPDS 39 // BMJ. – 1998. – Vol. 317. – P. 713720.

131. Knight E.L., Glynn R.J., McIntyry K.M. et al. Predictors of

decreased renal function in patients with heart failure during ACE

inhibitor therapy: results for the SOLVD study // Am. Heart J. – 1999. –

Vol. 138. – P. 849855.

132. Poldermans D., Boersma E., Bax J.J. et al. The effects of bisoprolol

on perioperative mortality and myocardial infarction in high risk

patients undergoing vascular surgery // N. Engl. J. Med. – 1999. –

Vol. 341. – P.17891794.

133. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Betaadrenergic receptor

blockers and weight gain: a systematic analysis // Hypertension. – 2001. –

Vol. 37. – Р. 250254.

134. Rossner S., Taylor C.L., Вyington R.P. et al. Longterm propranolol

treatment and changes in body weight after myocardial infarction //

BMJ. – 1990. – Vol. 300. – P. 902903.

495

135. Berglund G., Andersson O., Widgren B. Lowdose

antihypertensive treatment with a thiazide diuretic is not diabetogenic

a 10year controlled trial with bendroflumethiazide // Acta Med. Scand.

– 1986. – Vol. 220. – P. 419424.

136. Davis B.R., Oberman A., Blaufox M.D. et al. Effect of

antihypertensive therapy on weight loss: the Trial of Antihypertensive

Interventions and Management Research Group // Hypertension. –

1992. – Vol. 19. – P393399.

137. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of

macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes 39.

UK Prospective Diabetes study Group // BMJ. – 1998. – Vol. 317. –

P. 713720.

138. Foss O.P., Jenseun E.K. The effect of captopril and metoprolol as

monotherapy or combined with bendroflumethiazide on blood lipids //

J. Intern. Med. – 1990. – Vol. 227. – P. 119123.

139. Wirkstrand J., Warnold I., Olsson G. et al. Primary preventation

with metoprolol in patients with hypertension: mortality results from

the MAPHY study // JAMA. – 1988. – Vol. 259. – P. 19761982.

140. Bakris G.I., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic effects of

Carvedilol vs Metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and

hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. –

Vol. 292. – P. 22272236.

141. De Jonge L., Garrel D.R. Role of autonomic nervous system in

the thermogenie response to food in lean individuals // Am. J. Physiol. –

1997. – Vol. 272. – P. E 775E 780.

142. Welle S., Schwartz R.G., Statt M. Reduced metabolic rate during

betaadrenergic blockade in humans // Metabolism. – 1991. – Vol. 40. –

P. 619622.

143. Kunz I., Schorr U., Klaus S. et al. Resting metabolic rate and

substrate use in obesity hypertension // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. –

P. 2632.

144. Astrup A., Simonsen L., Bulow J. et al. Epinephrine mediates

facultative carbohydrateinduced thermogenesis in human skeletal

muscle // Am J. Physiol. – 1989. – Vol. 257. – P. E 340E 345.

145. De Jonge L., Bray G.A. The thermic effect of food and obesity: a

critical review // Obes. Res. – 1997. – P. 622631.

146. Walston J., Silver K., Bogardus C. et al. Time of onset of non

insulindependent diabetes mellitus and genetic variation on the beta

3adrenergicreceptor gene // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. –

P. 343347.

147. Sakane N., Yoshida V., Umekawa T. et al. Effects of Trp 64 Arg

mutation in the beta3 adrenergic receptor gene on weight loss, body

496

fat distribution, glycemic control and insulin resistance in obese type 2

diabetic patients // Diabetes Care. – 1997. – Vol. 20. – P. 18871890.

148. Mauriege P., Brochu M., Prud’homme D. et al. Is visceral adiposity

a significant correlate of subcutaneous adipose cell lipolysis in men? //

J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 84. – P. 736742.

149. Black H.R. Metabolic considerations in the choice of therapy for

the patient with hypertension // Am. Heart J. – 1991. – Vol. 121. –

P. 707715.

150. Kaplan N.M. Effects of antihypertensive therapy on insulin

resistance // Hypertension. – 1992. – Vol. 19 (Suppl. 1). – P. 1116 – 1118.

151. Report of Medical Research Council Working Party on Mild to

Moderate Hypertension. Adverse reaction to bendrofluazide and

propranolol for the treatment of mild hypertension // Lancet. – 1981. –

№ 2. – P. 539543.

152. Morel Y., Gadient A., Keller U. et al. Insulin sensitivity in obese

hypertensive dyslipidemic patients treated with enalapril or atenolol //

J. Cardiovasc. Pharmalol. – 1995. – Vol. 26. – P. 306311.

153. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Antihypertensive treatment with beta

blockers and the spectrum of glycemic control // Q. J. Med. – 2006. –

Vol. 99. – P. 431436.

154. Lithell H., Pollare T., Vessby B. Metabolic effects of pindolol and

propranolol in a double crossover study in hypertensive patients //

Blood Press. – 1992. – Vol. 1. – P. 92101.

155. Pollare T., Lithell H.O., Selinus I. et al. Sensitivity to insulin during

treatment with atenolol and metoprolol: a randomized, double blind

study of effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in

hypertensive patients // Br. Med. J. – 1989. – Vol. 298. – P. 11521157.

156. McMahon S.W., Macdonald G.J., Bernstein L. et al. Comparison of

weight reduction with metoprolol in treatment of hypertension in young

overweight patients // Lancet. – 1985. – Vol. 1. – P. 12331236.

157. Жарінов О.І. «Класові» ефекти та фармакологічні відмінності

bадреноблокаторів // МА. – 2004. – № 3. – С. 1416.

158. Bristow M.R., Nelson P., Minobe W. et al. Characterization of b



adrenergie receptor selectivity of nebivolol and various other beta

blockers in human myocardium (abstract P121) // Am. J. Hypertens. –

2005. – Vol. 18 (pt 2). – P. 51A52A.

159. Jacob S., Rett K., Henrinsen E.J. Antihypertensive therapy and

insulin sensitivity: do we have to redifine the role of betablocking

agents? // Am. J. Hypertens. – 1998. – Vol. 11. – P. 12581265.

160. Husler G. et al. High b

selectivity and favorable

pharmacokinetics as the outstanding properties of bisoprolol //

J. Cardiovas. Pharmacol. – 1986. – Vol. 8 (Suppl. 11). – P. 28.

497

161. Frithz G., Weiner L. Longterm effects of bisoprolol on blood

pressure, serum lipids and HDLcholesterol in patients with essential

hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1986. – Vol. 8 (Suppl. 11). –

P. 134.

162. Frithz G., Weiner L. Effects of bisoprolol dosed once dialy, on

blood pressure and serum lipids and HDLcholesterol in patients with

mild to moderate hypertension // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1987. –

Vol. 32. – P. 77.

163. Frithz G. Fifth International Symposium on Cardiovascular

Pharmacotherapy. – Minneapolis. – August. – 1993.

164. Fogari R. et al. Betablocker effects on plasma lipids in

antihypertensive therapy: importance of the duration of treatment and

the lipid status before treatment // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1990. –

Vol. 16 (Suppl. 5). – S. 76.

165. Vulpis V., Antonacci A., Prandi P. et al. The effects of bisoprolol on

glucose metabolism in hypertensive patients with noninsulin dependent

diabetes mellitus // Minerva Med. – 1991. – Vol. 82. – P. 189193.

166. Ковальова О.М., Герасименко О.В. Клінічні та метаболічні ефек

ти бісопрололу у хворих із артеріальною гіпертензією // Ліки Ук

раїни. – 2005. – № 10. – С. 113114.

167. Leopold G., Ungethum W., Papst J. et al. Pharmacodynamic

profile of bisoprolol, a new beta 1selective adrenoreceptor antagonist

// Br. J. Clin. Pharmacol. – 1986. – Vol. 22. – P. 293300.

168. Cruickshank J.M. Hypertension and diabetes: a fateful alliance

// Satellite symposium from the XXII Congress of the European Society

of Cardiology. – Amsterdam. – 2630 August 2000.

169. Haneda T., Fujikane T. et al. Effect of bisoprolol a b

selective

blocker, on lipid and glucose metabolism and quality of life in older

patients with essential hypertension // Jpn. J. Geriat. – 1998. – Vol. 35.

– P. 33.

170. Митченко Е.И., Романов В.Ю. Применение селективного bад

реноблокатора бисопролола фумарата у больных с артериальной

гипертензией и метаболическим синдромом // Новости медицины и

фармации. – 2008. – № 3 (234). – С. 27.

171. Mc Tavish D., CampoliRichards D., Sorkin E.M. Carvedilol.

A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and

therapeutic efficacy // Drugs. – 1993. – Vol. 45. – P. 232258.

172. Chlug J., Kamiya K., Kodama Itsuo. Carvedilol: Molecular and

Cellular Basis for its Multifaceted Therapeutic Potential // Cardiovasc.

Drug. Reviews. – 2001. – Vol. 19. – P. 2. – P. 152171.

173. HaufZacharion U., Widmann L., Zыlsdorf B. et al. A double

blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum

498

lipid concentration in patients with mild to moderate hypertension and

dyslipidaemia // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1993. – Vol. 45. – P. 95100.

174. Guigliano D., Acampora R., Marfella R. et al. Metabolic and

Cardiovascular Effects of Carvedilol and Atenolol in Noninsulin

Dependent Diabetes Mellitus and Hypertension // Article I. A

Randomized Controlled Trial. Ann. Int. Med. – 1997. – Vol. 126 (Suppl.

12). – P. 955959.

175. Bakris G.I., Fonseca V., Katholi R.E. Metabolic effects of Carvedilol

vs Metoprolol in Patients with type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension

// JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 22272236.

176. Feuerstein G.Z., Ruffolo RR. Jr. Carvedilol, a novel multiple action

antihypertensive agent with antioxidant activity and the potential for

myocardial and vascular protection // Eur. Heart J. – 1995. – Vol. 16

(Suppl. F). – P. 3842.

177. Лутай М.І., Мхитарян Л.С., Слободський В.А. Корекція дис

функції ендотелію на фоні застосування карведилолу у пацієнтів з

ішемічною хворобою серця // УКЖ. – 2004. – № 4. – С. 3438.

178. Baron A.D. Insulin and the vasculature – old actors, new roles

// J. Invertig. Med. – 1996. – Vol. 44. – P. 406412.

179. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic

action of Nebivolol on b

adrenergic receptors // J. Clin. Med. – 1998. –

Vol. II. – P. 18.

180. Prisant L., Michael D. Nebivolol: Pharmalogic Profile of an

Ultraselective, Vasodilatatory b

blocer // The Journal of Clinical

Pharmacology. – 2008. – Vol. 48. – P. 225239.

181. De Cree J. et al. Double blind placebocontrolled crossover study

evaluating the acute haemodynamic effects of dNebivolol 5 mg, d

Nebivolol 2,5 mg and INebivolol 2,5 mg in healthy volunteers // JRF

Clinical Research Report on R67555, № 35, February 1989.

182. Blankestyn P.J. et al. Nebivolol. An acute and long term study in

essential hypertension // Drug Invest. – 1991. – № 3. – P. 152154.

183. Cockroft J.R., Chowenczyk P.H.J., Brett S.E. et al. Nebivolol

vasodilates human forearm vasculature: evidence of Larginine/NO

dependent mechanism // Pharmacol. Experim. Ther. – 1995. – Vol. 274. –

P. 10671071.

184. Мычка В.Б. Рекомендации экспертов Всероссийского научно

го общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического

синдрома. Антигипертензивная терапия: фокус на bблокаторы. –

2008. – 10 с.

185. Flather M.D., Shibata M.C., Coars A.J. et al. Randomized trial to

determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular

hospital admission in eldery patient with heart failure (SENIORS) //

Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 215225.

499

186. Бобров В.А., Давыдова И.В., Долженко М.Н. и др. Блокаторы

кальциевых каналов: классификация, фармакодинамика, фармако

кинетика, тактика применения (методические рекомендации). – Киев,

2008. – 28 с.

187. Morel Y., Gadient A., Keller U. et al. Insulin sensitivity in obese

hypertensive dyslipidemic patients treated with enalapril or atenolol //

J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1995. – № 26. – P. 306311.

188. Masuo K., Mikami K., Ogiaro T. et al. Weight reduction and

pharmacologic treatment in obese hypertensives // Am. J. Hypertens. –

2001. – Vol. 14. – P. 530538.

189. Kailasam M.T., Farmer R.J., Cervenka J.H. et al. Divergent effects

of dihydropyridine and phenylalkylamine calcium channel antagonist

classes on autonomic function in human hypertension // Hypertension. –

1995. – № 26. – P. 143149.

190. Grossman E., Messerli F.H. Effect of calcium antagonists on plasma

norepinephrine levels, heart rate, and blood pressure // Am. J. Cardiol. –

1997. – Vol. 80. – P. 14531458.

191. Tarif N., Bakris G.L. Preservation of renal function: the spectrum

of effects by calciumchannel blockers // Nephrol. Dial. Transplant. –

1997. – № 12. – P. 22442250.

192. Дедова И.С., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. и др. Лер

канидипин – новый антагонист кальция третьего поколения: клини

ческая фармакология и опыт применения при лечении артериаль

ной гипертензии // РМИ. – 2006. – Т. 14, № 20. – С. 14111417.

193. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in the

management of hypertension // Drugs. – 1999. – Vol. 51 (Suppl. 1). – P. 110.

194. Festa R., Leonardi A., Tajana A. et al. Lercanidipine (Res 15/

2375): a novel 1,4 – dihydropyridine calcium antagonist for hypertension

// Cardiovascular Drug Reviews. – 1997. – № 15 (3). – P. 187219.

195. Pollare T., Lithell H., Selinus I., Berne C. Application of prazosin

is associated with an increase of insulin sensitivity in obese patients

with hypertension // Diabetologia. – 1988. – № 31. – P. 415420.

196. Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.C. et al. Singledrug therapy for

hypertension in men // New Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 328. – P. 914921.

197. Schrader J. et al. A new centrally active antihypertensive drug

// Internist (Berlin). – 1992. – Vol. 33 (10). – P. 714716.

198. Planitz V. Crossover comparison of moxonidin and clonidin in

mild to moderate hypertension // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1984. –

Vol. 27. – P. 147152.

199. Van Zwieten P. Central midazoline (I1) receptors as targets of

centrally antihypertensive: moxomidine and rilmenidine //

J. Hypertens. – 1997. – Vol. 15. – P. 117125.

500

200. Wenzel R.R. et al. Differential activation of cardiac and

peripheral sympathetic nervous system by nifedipine: role of

pharmacokinetics // J. Am. Coll. Cardiol. – 1997. – Vol. 29. – Р. 1607

1614.

201. Frei M., Kuster L., Gardosch von Krosig P.P. et al. Moxonidin and

hydrochlorthiazid in combination: a synergistic antihypertensive effect

//J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1994. – Vol. 24 (Suppl. 1). – Р. S1S10.

202. Prichard B.N.C., Simmons R., Rooks M. et al. A doubleblind

comparison of moxonidin and atenolol in the management of patients

with middletomoderate hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. –

1992. – Vol. 20 (Suppl. 4). – Р. s45s49.

203. Kuppers H.E,. Jager B.A., Luscick J.H. et al. Placebocontrolled

comparison of the efficacy and tolerability of oncedaily moxonidine

and enalapril in mild to moderate essential hypertension //

J. Hypertens. – 1997. – Vol. 15. – P. 9397.

204. Kaan E.C., Bruckner R., Frohly P. et al. Effects of agmatine and

moxonidine on glucose metabolism: an integrated approach towards

pathophysiological mechanism in cardiovascular mechanism in

cardiovascular metabolic disorders // Cardiovasc. Risc Factors. – 1995. –

Vol. 5 (Suppl. 1). – P. 1927.

205. Haenni A., Lithell H. Moxonidin improves insulin sensitivity in

insulinresistant hypertensive // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17

(Suppl. 3). – Р. S29S35.

206. Тинчурина М.Р., Галявич А.С. Применение агониста имидазо

линовых рецепторов моксонидина у больных артериальной гипер

тензией в сочетании с сахарным диабетом // Кардиология. – 2004. –

№ 4. – С. 3337.

207. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В. Перспективы влия

ния гипотензивной терапии на патогенетические механизмы синд

рома инсулинорезистентности // Проблемы эндокринологии. – 2005. –

Т. 51, № 1. – С. 3440.

501

РОЗДІЛ 8

СПАДКОВІ Й УРОДЖЕНІ СИНДРОМИ,

ЩО СУПРОВОДЖУЮТЬСЯ ОЖИРІННЯМ

Останніми роками збільшився інтерес до генетичних дос

ліджень в різних галузях клінічної медицини, що пов’язано із

зміною структури захворюваності за рахунок збільшення

чисельності спадкової патології.

Генетичні синдроми часто залишаються поза увагою

лікарів практичної охорони здоров’я за рахунок недостатньої

інформативності про їх клінічні прояви. До того ж, в більшості

довідників вони представлені в алфавітному порядку, без

певної систематизації, що значно утруднює їх сприйняття.

Діагностичні труднощі багато в чому визначаються також

великою різноманітністю симптоматики, властивої спадковим

захворюванням. В зв’язку з цим доцільним є групування син

дромів за принципом спільності окремих клінічних ознак або

їх поєднань.

Як такий «об’єднувач» може бути вибране ожиріння, яке

через велику поширеність по праву асоціюється з епідемією.

Увазі ендокринологів, а також фахівців різних медичних

галузей і, в першу чергу, сімейних лікарів, представляються

як спадкові захворювання, так і уроджені синдроми, для яких

факт успадковування не встановлений і які супроводжують

ся ожирінням. При їх описі використані приведені в списку

літератури монографії і довідкові посібники [113], а також

окремі публікації. Описані синдроми розділені залежно від на

явності, крім ожиріння, тих або інших ендокринних пору

шень, виявлення яких полегшує диференціальний діагноз.

При цьому особлива увага приділена сімейній формі синдро

му Кушинга або вузликовій гіперплазії кори надниркових

залоз. Дане положення пояснюється тим, що докладний опис

502

вказаної патології міститься, в основному, в журнальних

статтях, хоча вона виділена у всіх сучасних керівництвах із

клінічної ендокринології.

8.1. Синдроми з гіпогонадизмом

Як відзначалося (див. розділ «Ендокринні порушення, що

супроводжуються ожирінням»), під гіпогонадизмом мають на

увазі недостатність гормональної функції статевих залоз, що

виявляється відставанням розвитку статевих ознак відносно

до вікових нормативів, що чітко визначається в постпубер

татному віці. До гіпогонадизму зазвичай відносять і крип

торхізм, що є як причиною, так і наслідком чоловічого гіпого

надизму. У дитячому віці малі розміри статевих органів

(гіпогеніталізм) найчастіше обумовлені недостатньою гормо

нальною активністю, рідше – порушенням закладки зовнішніх

статевих органів.

Гіпогонадизм може бути пов’язаний з первинним уражен

ням статевих залоз (первинний гіпогонадизм). При цьому, за

принципом зворотного зв’язку, збільшується вміст в крові

гонадотропінів, що визначає найменування даного стану як

гіпергонадотропний гіпогонадизм. Недостатність статевого

розвитку унаслідок ураження гіпоталамогіпофізарного ком

плексу носить назву вторинного або гіпогонадотропного гіпо

гонадизму.

Основними діагностичними критеріями гіпогонадизму слу

жать зменшення розмірів гонад і статевих органів, відсутність

або слабкий розвиток вторинних статевих ознак, зниження

продукції статевих стероїдів, зміна рівня гонадотропних гор

монів.

Для позначення різних захворювань, що супроводжують

ся ожирінням у поєднанні з гіпогонадизмом, загальноприй

няте використання таких термінів, як адипозогенітальна ди

строфія і адипозогенітальний синдром. Дана патологія, що

зустрічається переважно в осіб чоловічої статі, вперше була

503

описана російським лікарем Пехкранцем в 1889 році, а трохи

пізніше – Бабінським і Фреліхом. Вона характеризується

прогресуючим ожирінням на тлі затримки росту і статевого

розвитку. Не дивлячись на те, що з моменту опису синдрому

пройшло більше 100 років, поняття «адипозогенітальний син

дром» і «адипозогенітальна дистрофія» все ще окреслені не

достатньо чітко. Адипогенітальну дистрофію в даний час роз

глядають не як самостійне захворювання, а як поняття, що

об’єднує різні синдроми, які виявляються гіпоталамічним

ожирінням у поєднанні з клінічною симптоматикою, обумов

леною функціональною недостатністю статевих залоз (гіпо

гонадизмом). Разом з ожирінням при цьому відзначають по

рушення вуглеводного обміну, інші ознаки ураження

гіпоталамічних структур – білясті смуги розтягування, по

рушення терморегуляції, лобовий гіперостоз, різні прояви

вегетосудинної дистонії. Розвиток ожиріння пов’язаний з

ураженням гіпоталамічних центрів, що регулюють апетит, а

також з різними гормональними зрушеннями, серед яких

найбільш істотну роль, мабуть, грає інсулінорезистентність.

Багато клініцистів ототожнюють адипозогенітальну дист

рофію з синдромом ПехкранцаБабінськогоФреліха, який

має 2 різновиди. Один з них пов’язаний з хромофобною аде

номою гіпофіза, краніофарингеомою, пухлиною дна третього

шлуночка або іншими пухлинами основи мозку. Друга форма

синдрому, що найчастіше зустрічається, обумовлена функ

ціональними порушеннями гіпоталамогіпофізарної системи

у зв’язку з нейроінфекцією, черепномозковою травмою,

інтоксикацією.

Можна також погодитися з думкою учених, які до адипо

зогенітальної дистрофії відносять лише ті випадки захворю

вання у дітей і підлітків, в основі яких лежать функціональні

порушення гіпоталамогіпофізарної системи. Якщо ж захво

рювання виникає унаслідок органічного ураження централь

ної нервової системи (краніофарингіоми, крововиливу і ін.),

то слід говорити про адипозогенітальний синдром. З погляду

М. Юлес, И. Холло, «адипозогенітальна дистрофія» як само

504

стійне захворювання включає тільки ті форми ожиріння, які

поєднуються з недорозвиненням статевої системи, при яких

ретельне клініколабораторне й інструментальне досліджен

ня не дозволяють встановити етіологічний чинник захворю

вання [12].

Особливості ожиріння у хворих з адипозогенітальною ди

строфією позначаються як тип Фреліха. Для нього характер

ний рівномірний розподіл підшкірного жиру на животі, в

ділянці таза, грудей і обличчя. Надлишок жиру на обличчі

робить його місяцеподібним, при цьому зберігається дитя

чий або «ляльковий» вираз. Якщо ожиріння розвивається

швидко, з’являються смуги розтягування в ділянці сідниць,

живота і грудей.

Ожиріння є найранішим симптомом, виявляючись у віці від

1 до 3 років. Гіпоплазія геніталій (недорозвинення мошонки,

крипторхізм) стає помітною в 47річному віці. Повний симп

томокомплекс формується до пубертатного періоду, коли,

разом з ожирінням, з’являються ознаки соматичного і стате

вого недорозвинення. Характерні широкий таз, гіпер

мобільність ліктьових і колінних суглобів, їх вальгусна де

формація, плоскостопість, а також бліда, суха шкіра, тонке

рідке волосся на голові. Обволосіння лобка і пахвових запа

дин, як правило, запізнюється і дуже мізерне. У хлопців ріст

волосся на лобку за жіночим типом і дуже мізерний, відсутні

вуса і борода, зберігається дитячий голос. Зовнішні статеві

органи малих розмірів через їх недорозвинення, характер

ний мікропеніс. У дівчаток виявляється гіпоплазія статевих

губ, піхви, матки і молочних залоз. Менархе настає пізно, не

рідко має місце первинна аменорея. Місячні, що з’явилися,

як правило, нерегулярні і мізерні. М’язова сила розвинена

слабо. У деяких хворих відзначають низькорослість, можли

вий розвиток нецукрового діабету.

У ряді випадків спостерігається неврологічна симптома

тика (головні болі, загальмованість, нудота і блювання, пору

шення зору, іноді епілептиформні судоми), що може свідчи

ти про наявність пухлинної форми адипозогенітальної

505

дистрофії. У таких хворих на рентгенограмі черепа реєстру

ються ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, розширення

або деформація турецького сідла, ерозія його стінок. Інтелект,

як правило, нормальний. Проте різко виражене ожиріння і

затримка статевого розвитку можуть створювати певні труд

нощі у взаєминах з однолітками, що призводить до емоційної

нестійкості, замкнутості, схильності до замкнутого способу

життя.

Для хворих з адипозогенітальною дистрофією характер

на схильність до гіпотермії, гіпотонії і гіпоглікемії. Глюкозо

толерантний тест виявляє плоский тип кривої. У загально

клінічному аналізі крові часто відзначають лімфоцитоз,

еозинофілію. Гормональні дослідження, які підтверджують

наявність гіпогонадотропного гіпогонадизму, включають виз

начення 17КС сечі, тестостерону і гонадотропних гормонів

крові, а також проведення функціональних проб.

Хворі з адипозогенітальною дистрофією повинні бути

піддані ретельному неврологічному, офтальмологічному і

рентгенографічному обстеженню з метою уточнення приро

ди патологічного процесу в діенцефальній ділянці, що привів

до розвитку цього синдрому. У разі виявлення пухлини або

запального процесу ця патологія розглядається як основне

захворювання, а ожиріння і гіпогонадизм – як його усклад

нення.

Диференціальний діагноз інших варіантів адипозогені

тальної дистрофії оснований на виявленні, крім ожиріння і

статевого інфантилізму, специфічних фенотипічних особли

востей.

Для синдрому ЛоуренсаМунаБардеБідля, описаного

вперше в 1866 році, такими ознаками є множинні уроджені

аномалії і вади розвитку. Найчастіші з них – синдактилія, пол

ідактилія, аномалії розвитку черепа (баштовий череп, вовча

паща, розщеплення нижньої щелепи), spina bifida, дисплазія

ребер і хребців, гемералопія і пігментний ритиніт, прогресу

ючий отосклероз, пороки серця. Весь комплекс вказаних по

рушень в одного хворого зустрічається рідко, значно частіше

506

діагностуються неповні форми синдрому, що включають 34

ознаки. Ожиріння виникає рано, частіше на 12 році життя,

поступово прогресує, досягаючи зазвичай 34 ступеня.

Відкладення жиру генералізоване, але з деяким переважан

ням в ділянці таза.

Розгорнена клінічна картина гіпогонадизму формується в

пубертатний період, проте у хлопчиків вже з перших років

життя виявляються крипторхізм, гіпоспадія, малі розміри

зовнішніх статевих органів.

Затримка статевого розвитку властива і особам жіночої

статі, часто спостерігається первинна аменорея, описані

вади розвитку геніталій: атрезія піхви, подвоєння матки і

піхви.

Частим проявом захворювання є відставання в рості. У до

рослих хворих нерідко виявляється зниження толерантності

до глюкози або ЦД, зрідка виявляється нецукровий діабет.

Клінічна картина синдрому включає розумову відсталість,

яка варіює від легкої дебільності до ідіотії і часто корелює з

вираженістю інших симптомів. Іноді виявляються судоми,

спастична параплегія, мозочкові і екстрапірамідальні пору

шення. При офтальмоскопії виявляється відкладення пігмен

ту на периферії сітківки і в ділянці соска зорового нерва. Про

гресуюча дегенерація сітківки призводить до зниження зору

вже з 67річного віку, спочатку у вигляді гемералопії; у по

дальшому (до 2030 років) розвивається повна сліпота. Опи

сані й інші аномалії органів зору – макулярна дегенерація,

катаракта, міопія, атрофія зорових нервів, ністагм і мікроф

тальм. З вад внутрішніх органів характерні дисплазія ни

рок, їх кістозне переродження, нефросклероз, гідронефроз,

гломерулонефрит, пієлонефрит і ін. У ряді випадків описані

вроджені вади серця, фіброзне переродження печінки,

кістозні зміни жовчної протоки, згладженість борозен і аси

метрія півкуль мозку, агенезія мозолястого тіла, гідроце

фалія.

Синдром ЛоуренсаМунаБардеБідля успадковується за

автосомнорецесивним типом, але можливе і домінантне ус

507

падковування. Ймовірно, між генами, що детермінують синд

ром, і генами інших спадкових дефектів розвитку є своєрідне

зчеплення або нерівноважний зв’язок, оскільки доведено, що

багато з супутніх цьому захворюванню аномалій і пороків

володіють власним генетичним субстратом.

Синдром Прадера;Віллі

(синдром ПрадераЛабхарта

ВілліФанконі, синдром НННО) описаний в 1956 році.

Клінічний симптомокомплекс синдрому ПрадераВіллі вклю

чає, крім ожиріння і гіпогонадизму, м’язову гіпотонію, затрим

ку росту, розумову відсталість, маленькі кисті і стопи, цук

ровий діабет або порушення толерантності до глюкози.

Важка м’язова гіпотонія є найбільш раннім симптомом зах

ворювання і виникає вже у внутрішньоутробному періоді, що

пояснює зниження рухливості плода. У ранньому постнаталь

ному періоді мають місце зниження сухожильних, ковталь

ного і смоктального рефлексів, що утрудняє годування, ди

хальні порушення, малорухливість, затримка розвитку

рухових функцій.

З другого півріччя життя м’язова гіпотонія помітно змен

шується, проте і в дорослих може зберігатися зниження м’я

зового тонусу. З’являється поліфагія, розвивається ожирін

ня. Характерне відкладення жиру переважно в ділянці

тулуба і проксимальних відділів кінцівок, на цьому фоні кисті

і стопи здаються диспропорційно маленькими (акромікрія).

Гіпогонадотропний гіпогонадизм в осіб чоловічої статі стає

клінічно виражений до періоду пубертату і зберігається у

дорослих – різке недорозвинення геніталій, мізерне вторин

не обволосіння, зниження лібідо і потенції, атрофія тестику

лярної тканини, зниження сперматогенезу. Вже з народжен

ня у хлопчиків виявляється двосторонній крипторхізм,

маленька, гладка мошонка і різка гіпоплазія статевого члена,

часто з фімозом.

В осіб жіночої статі виявляються гіпоплазія статевих губ,

пізня поява вторинних статевих ознак, затримки місячних аж

до аменореї, інфантилізм матки, безпліддя. Хворі обох ста

тей зазвичай стерильні.

508

Для синдрому ПрадераВіллі характерне відставання в

рості, зазвичай нерізко виражене.

Характер порушень вуглеводного обміну непостійний – від

гіпоглікемічних станів у 56річному віці до зниження толе

рантності до глюкози або навіть розвитку ЦД в препубертат

ному періоді.

Психомоторний розвиток дітей сповільнений, у більшості

хворих є різної форми розумова відсталість, в окремих ви

падках відмічений нормальний або субнормальний інтелект.

Хворі, як правило, доброзичливі, безініціативні, погано конт

ролюють свої емоції, їм властива різка зміна настрою.

До специфічних черепнолицьових дизморфій належать

нерізко виражена мікроцефалія, гіпоплазія хрящів вушних

раковин, деформація і низьке розташування вух, здавлений

в скроневих ділянках лоб, високе аркоподібне піднебіння,

гіпоплазія нижньої щелепи, мікродонтія з дефектами емалі і

карієсом.

Акромікрія (непропорційно маленькі кисті і стопи) поєднуєть

ся з клинодактилією, синдактилією, брахімезофалангією.

Наявність таких важливих діагностичних симптомів, як

м’язова гіпотонія (Hypotonia), помірна відсталість

(Hypomentia), гіпогонадизм (Hypogonadism) і ожиріння

(Obesity), послужила основою для одного з найменувань син

дрому – НННО.

Приблизно у половини хворих спостерігаються гіпопігмен

тація шкіри, волосся і райдужки, деяке підвищення фоточут

ливості.

Тип успадковування невідомий. Дослідження останніх

років указують на етіологічну гетерогенність синдрому Пра

дераВіллі. У більшості хворих виявлені делеції 15q11q13

батьківського походження або материнська дисомія 15ї хро

мосоми.

Синдром Каллманна

(описаний в 1944 році) являє собою

ізольований гіпогонадотропний гіпогонадизм, що супровод

жується аносмією або гіпогмією, у зв’язку з чим він називаєть

ся також ольфактогенітальною дисплазією. У чоловіків дана

509

патологія зустрічається в 50 разів частіше, ніж у жінок, про

те не виключається її гіподіагностика в осіб жіночої статі, ос

кільки існує думка, що співвідношення хворих чоловіків і

жінок складає не більше ніж 2:1 [14].

У патогенезі синдрому разом з дефектами гена рецептора

гонадотропінрилізинггормону і мутаціями, що викликають

синтез біологічно неактивних гонадотропінів, виділяють та

кож мутації, що асоціюються з ожирінням і порушенням сек

реції лептину, патологією лептинового рецептора.

Хворі з синдромом Каллманна можуть мати різні клінічні

симптоми, навіть якщо вони є членами однієї сім’ї. Порушен

ня нюху можуть варіювати від легкої гіпосмії, що визначаєть

ся тільки спеціальними методами, до важкої аносмії. Рівень

статевого розвитку також розрізняється – від нормального

до характерного для важкої форми гіпогонадизму. При цьо

му в осіб чоловічої статі спостерігається гіпоплазія статевих

органів і атрофія гонад, а у жінок в порожнині малого таза не

вдається виявити матку і яєчники. У половини чоловіків з

даним захворюванням знаходять крипторхізм. Окрім вказа

них ознак (гіпогонадотропного гіпогонадизму і аносмії), паці

єнти з синдромом Каллманна можуть мати різні вади розвит

ку. Серед них описують заячу губу і вовчу пащу, готичне

піднебіння, шестипалість, брахідактилію, дальтонізм, глухо

ту, асиметрію обличчя, птоз, епілепсію, вади розвитку сер

цевосудинної системи, ниркову аплазію та інші.

Успадковування синдрому може здійснюватися автосомно

домінантно, автосомнорецесивно, а також зустрічаються

форми Хзчепленого успадковування. Сімейний характер ус

падковування не виключає спорадичні форми захворювання.

Симптомокомплекс захворювання, що іменується

синдро;

мом Біємона II

, представлений, разом з ожирінням і гіпого

нотропним гіпогонадизмом, розумовою відсталістю, постак

сіальною полідактилією, колобомами райдужної оболонки з

її атрофією. Захворювання описане в 1943 році.

Крім наведених проявів синдрому, описують наявність у

хворих інтермітуючої олігурії з набряком обличчя, гідроце

510

фалії, кіфосколіозу, уродженого вивиху стегна, гіпоспадії, епі

лепсії. Можливі неповні форми синдрому. За клінічними про

явами захворювання близьке до синдрому ЛоуренсаМуна

БардеБідля, істотною відмінністю є колобома райдужки.

Тип успадковування: описані сім’ї з автосомнорецесив

ним і автосомнодомінантним успадковуванням.

Основними ознаками

синдрому Карпентера

(акроцефало

полісиндактилія, тип II) є акроцефалія, преаксіальна полідак

тилія і шкірна синдактилія кистей і стоп у поєднанні з ожи

рінням, розумовою відсталістю і гіпогонадизмом. Синдром

описаний в 1909 році.

Своєрідні риси обличчя формуються за рахунок його три

кутної форми з плоским переніссям, товстими щоками, три

гоноцефалією, а також мікрогенії, епіканта, телеканта, склад

ки біля зовнішнього кута ока, косоокості, деформацій вушних

раковин. Дуже характерна акроцефалія: витягнутий вгору

череп, часто несиметричний через нерівномірне зрощення

швів. Серед вад кінцівок є синдактилія другого і четвертого

пальців кисті, синдактилія пальців стопи (але ніколи не буває

спільного нігтя), укорочення фаланг пальців і полідактилія

преаксіального типу.

До типових проявів синдрому належать вузька грудна

клітка з гіпоплазією легенів, рідше зустрічаються дегенера

ція сітківки, вроджені вади серця (дефекти перегородок,

відкрита артеріальна протока, стеноз легеневої артерії),

зміни хребта (лордоз, сколіоз, кіфоз). Крім вказаних феноти

пічних особливостей, при синдромі Карпентера описують

також вальгусну деформацію колінних суглобів і варусну –

стоп, сплощення вертлюжних западин, додаткову селезінку.

Ожиріння зазвичай розвивається на першому десятилітті

життя, відкладення жиру на обличчі, тулубі і кінцівках рівно

мірне. Порушення статевого розвитку мають характер гіпо

гонадотропного гіпогонадизму, що виявляється в пубертат

ному періоді. Частота зустрічальності основних симптомів,

що спостерігаються при цьому захворюванні, наведена в таб

лиці 8.1.

511

Таблиця 8.1

Основні ознаки синдрому Карпентера (Беникова Е.А. і співавт.,

1993) [1]







 



     



  

 ,,,,9  

 

     







 











 

   

 

    

    



  











Тип успадковування – автосомнорецесивний.

Істотну допомогу в діагностиці синдрому надає рентгено

графічне обстеження, за допомогою якого виявляються аси

метрія швів черепа, укорочення других пальців фаланг, два

центри окостеніння в проксимальній фаланзі першого паль

ця, подвоєння фаланг на пальцях стопи.

Синдром Бер’єсона;Форсмана;Лемана,

описаний в 1961

році, виявляється поєднанням помірно вираженого ожирін

ня і гіпогонадотропного гіпогонадизму з макротією (збільше

ними вушними раковинами), низьким або карликовим зрос

том, важкою розумовою відсталістю, різким мовним

512

недорозвиненням. Нерідко з дитячого віку відзначають м’я

зову гіпотонію, затримку фізичного розвитку.

Черепнолицьові аномалії включають, крім макротії, мікро

цефалію, грубі риси обличчя з виступаючими надбрівними ду

гами і запалими очима, птоз. У деяких хворих спостерігаються

ністагм, ураження сітківки і зорових нервів, що супроводжуєть

ся зниженням зору. Рентгенологічно виявляються потовщення

кісток черепа, помірний сколіоз або кіфоз, аномалії хребців, роз

ширення метафізів довгих трубчастих кісток і кісток кисті. Тип

успадковування – Хзчеплений рецесивний.

До основних клінічних проявів

синдрому Кохена

(синдро

му Пеппера, ожиріння з гіпотонією і виступаючими різцями)

належать м’язова гіпотонія, виступаючі центральні різці, ро

зумова відсталість. Частими симптомами захворювання є

ожиріння, гіпогонадизм, затримка росту і осифікації. В окре

мих випадках спостерігається прискорення росту.

Синдром найчастіше зустрічається у євреївашкеназі. Діаг

ностично важливі специфічні риси обличчя – антимонголої

дний розріз очей, косоокість, висока спинка носа, короткий

фільтр, гіпоплазія верхньої щелепи, відкритий рот з вивер

нутими губами, виступаючими центральними різцями і не

рідко гіпертрофованим язиком; відзначають також мікроце

фалію, мікрофтальм, колобоми райдужки, пігментний

хоріоретиніт, атрофію зорових нервів.

Для синдрому характерні скелетні аномалії – вузькі кисті

і стопи з подовженими пальцями, викривлення хребта, валь

гусна деформація колінних суглобів, гіпермобільність суг

лобів. Повідомляється також про наявність шкірних синдак

тилій, пролапсу мітрального клапана, судорожних нападів.

Синдром володіє значним клінічним поліморфізмом як в по

пуляції, так і в межах однієї сім’ї.

Синдром Кохена клінічно схожий з синдромом Прадера

Віллі, причому відзначають ураження тієї ж ділянки 15ї хро

мосоми, що і при синдромі ПрадераВіллі, проте спрямо

ваність хромосомної патології протилежна – дуплікація в

першому випадку і делеція в другому.

513

В основі

карликовості Ларона

лежить нечутливість тка

нин до соматотропного гормону, що не знайшло остаточного

пояснення. Введення гормону росту не викликає ні стимуляції

росту, ні зростання концентрації інсуліну і вільних жирних

кислот у зв’язку з відсутністю посередника – соматомедину.

Можливо, існують два генетичні варіанти синдрому – дефект

рецептора соматотропного гормону і мутація генів сомато

медину.

Діти народжуються з нормальною масою тіла, з нормаль

ною або трохи пониженою довжиною. Пропорційне відставан

ня в рості починається пренатально або з перших місяців

життя, з віком прогресує. Характерні огрядність, високий

голос, затримка статевого дозрівання, повільний розвиток

моторних функцій, невідповідність кісткового віку паспорт

ному. Характерні лялькове обличчя з виступаючим лобом,

відносним зменшенням лицьового черепа в порівнянні з моз

ковим, що у поєднанні з високим голосом і низькорослістю

створює зовнішність купідона. Волосся рідке, росте поволі,

зуби схильні до карієсу. Кисті і стопи відносно невеликі. Ста

тевий розвиток затриманий, але відбувається спонтанно,

хворі фертильні. Спостерігається затримка психомоторного

розвитку, проте інтелект збережений.

Лабораторно визначають високий рівень соматотропного

гормону, підвищену чутливість до інсуліну, що викликає спон

танні гіпоглікемії в дитинстві.

Тип успадковування – автосомнорецесивний.

Синдром де Тоні

(De Toni G.) виявляється нирковим аци

дозом з нефрокальцинозом, пізнім рахітом і адипозогеніталь

ною дистрофією. Характеризується ожирінням, низьким або

карликовим зростом, genu valgum, гіпогеніталізмом, остео

порозом, полідипсією, поліурією, поліфагією, кальциурією,

гіпокалемічними псевдопарезами.

Тип успадковування – імовірно автосомнорецесивний.

Синдром Хангарта

об’єднує декілька рецесивно успадко

ваних синдромів, що розвиваються в ранньому дитячому віці

і характеризуються затримкою росту, адипозогенітальною

514

дистрофією і деякими вадами розвитку лицьового черепа, ки

шечника і нирок. Найбільш типовими з них є недорозви

нення нижньої щелепи (мікрогнатія), укорочення або

відсутність однієї або декількох кінцівок (перомелія).

Дитина народжується нормальної довжини, але з 2 року

життя починається затримка росту. Хоча ріст тіла в дов

жину може тривати до 40річного віку, він зазвичай не пе

ревищує нормальний. На тлі низького зросту з пропорцій

ною статурою відзначають дифузне ожиріння і ознаки

гіпогонадотропного гіпогонадизму. Диференціальний діаг

ноз синдрому Хангарта з іншими варіантами адипозогені

тальної дистрофії оснований на виявленні затримки росту і

характерних аномалій розвитку. Передбачається спадковий

дефект гіпоталамічних структур, що виявляються після на

родження спонтанно або під впливом неспецифічного сере

довища.

До захворювань, що супроводжуються гіпогонадизмом,

при яких може спостерігатися і ожиріння, належать нижче

перераховані хромосомні синдроми.

Ожиріння має місце у 3050 % хворих з

синдромом Клайн;

фельтера

, описаним в 1942 році. Його поширеність серед чо

ловіків складає 1:500, це найчастіша причина порушень ста

тевого розвитку і безпліддя.

Синдром обумовлений полісомією по Ххромосомі. Для його

класичного варіанта характерний каріотип 47, XXY, рідше

зустрічаються каріотипи 48, XXXY, 49, XXXXY, 48XXYY. У

10 % хворих є мазоїцизм, наприклад, 46, XY/47, XXY.

У зв’язку з наявністю в каріотипі Yхромосоми гонада ди

ференціюється в яєчко, яке в ембріональний період функціо

нує нормально. Це визначає чоловічий тип будови статевих

органів. Проте наявність зайвої Ххромосоми (або декількох

зайвих Ххромосом) приводить до пошкодження яєчок, яке

супроводжується зниженою продукцією андрогенів.

Зовнішній вигляд новонароджених з синдромом Клайн

фельтера звичайний. Зміни, як правило, починають клінічно

виявлятися в препубертатному і пубертатному віці, коли

515

формуються високорослість, непропорційно довгі кінцівки,

євнухоїдна статура, гінекомастія. Чоловічий фенотип з євну

хоїдною статурою (довгі ноги, висока талія, відносно широ

кий таз, ожиріння з відкладенням жиру за жіночим типом,

мізерним обволосінням обличчя і пахвових западин, ріст во

лосся на лобку за жіночим типом) характеризує класичний

варіант синдрому Клайнфельтера. Хворі звертаються до

лікаря зазвичай в зрілому віці з скаргами на безпліддя і гіне

комастію. У багатьох хворих, крім того, є скарги на зниження

потенції, відсутність статевого обволосіння. Статевий член

нормальних розмірів або зменшений, яєчка щільні, маленькі

(довга вісь менше 2 см). При біопсії яєчка знаходять гіаліноз

звитих сім’яних канальців, гіперплазію клітин Лейдіга, змен

шення числа або відсутність клітин Сертолі, сперматогенез

відсутній. Мускулатура розвинена слабо, плечі вузькі, груд

на клітка сплощена. У хворих часто зустрічаються різні дис

пластичні ознаки: сплощена потилиця, гіпертелоризм, епі

кант, виступаючі надбрівні дуги, високе піднебіння,

неправильний ріст зубів, прирослі мочки вух, укорочені і ви

кривлені V пальці.

Інтелектуальна недостатність, що відзначається у 2550 %

хворих, виражена, як правило, нерізко, частіше це межова

розумова відсталість і дебільність різного ступеня. В

більшості випадків формується гетеросексуальна орієнтація,

хворі ведуть статеве життя як здорові чоловіки.

Мазоїцизм виявляється менш важкими порушеннями. У

чверті хворих з мазоїцизмом яєчка мають нормальний розмір.

Сперматогенез відсутній тільки у половини хворих.

Серед супутніх для синдрому захворювань до тих, які час

то зустрічаються відносять варикозне розширення вен, зах

ворювання щитоподібної залози, ЦД, остеопороз і хронічні об

структивні захворювання легенів. Ризик раку молочної

залози у чоловіків з синдромом Клайнфельтера в 20 разів ви

щий, ніж у чоловіків з нормальним каріотипом.

Збільшення кількості Ххромосом в каріотипі хворих суп

роводжується поглибленням інтелектуального дефекту, роз

516

ширенням діапазону і збільшенням тяжкості дисплазій і вад

розвитку.

Так, всі хворі з каріотипом 48, XXXY були виявлені серед

розумово відсталих. У цих хворих значно частіше, ніж при

класичному синдромі Клайнфельтера, виявляються гіпопла

зія статевого члена і мошонки, крипторхізм, більш виражені

порушення постави.

При каріотипі 49, XXXXY симптомокомплекс настільки

відрізняється від класичного синдрому Клайнфельтера, що

запропоноване його виділення в

синдром тетрасомії

. При цьо

му варіанті синдрому діти при народженні мають низьку масу

тіла. Для зовнішнього вигляду характерні овальне обличчя,

гіпертелоризм, косий розріз очей, епікант, косоокість. Спин

ка кісток носа трохи сплощена, втиснута, кінчик носа кирпа

тий. Рот великий, чітко окреслений, вушні раковини великі,

недорозвинені, розташовані нижче звичайного. Шия корот

ка, широка, нерідко з крилоподібною складкою, спостеріга

ються зміни в хребті і суглобах кінцівок (утруднене згинан

ня). Гіпогонадизм має різку вираженість. Розумова відсталість

при тетрасомії у чоловіків зустрічається у всіх випадках і

зазвичай супроводжує глибоку дебільність або імбецільність.

Хвороба Дауна

(синдром трисомії хромосоми 21, монголізм)

описаний в 1866 році під назвою монголоїдна ідіотія.

Трисомія 21 є найчастішою хромосомною патологією у лю

дини. Частота хвороби Дауна серед новонароджених скла

дає, за даними різних авторів, від 1:290 до 1:1950. Серед хво

рих на олігофренію хвороба Дауна – найчастіша нозологічно

самостійна форма, вона складає близько 10 %.

У матерів хворих буває несприятливий акушерський

анамнез (викидні, мертвонародження), вагітність, при яких

народжуються хворі і які супроводжуються токсикозом, заг

розою викидня і іншими ускладненнями. Дитина часто народ

жується із зменшеною масою.

Хворі настільки схожі один на одного, що говорять не про

діагностику, а про «упізнавання» цієї патології. При хворобі

Дауна, за даними різних авторів, зустрічається від 9 до 29 со

517

матичних аномалій; ті з них, що найчастіше зустрічаються,

представлені в таблиці 8.2.

Таблиця 8.2

Основні ознаки хвороби Дауна (за С.І. Козловою і співавт., 1996) [4]







 

     

  











 









    ± 



 













 





    

  

 









9

 

  









   

У 8 % випадків спостерігається атрезія або стеноз дванад

цятипалої кишки, лейкоз. До ендокринних порушень, що не

рідко спостерігаються при хворобі Дауна, належать ожирін

ня, а також затримка росту, гіпотиреоз, гіпогонадизм в обох

статей при неуточненій гонадотропній функції гіпофіза, зни

ження толерантності до вуглеводів аж до розвитку маніфес

тного цукрового діабету.

518

Серед неврологічних симптомів часто спостерігається м’я

зова гіпотонія, порушення функції вестибулярного апарату,

недостатня моторика. Грубі вогнищеві симптоми ураження

центральної нервової системи зустрічаються рідко, частіше

діагностуються страбізм, ністагм, зміна рефлексів.

Розумова відсталість при повній трисомії 21 виявляється

практично у всіх хворих, інтелектуальний дефект поси

люється з віком. Регулярна трисомія складає 9093 % всіх

випадків хвороби Дауна, 34 % хворих мають транслокацій

ний і 2 % – мозаїчний варіант. Виявлення часткової трисомії

21 у ряду хворих з фенотипом хвороби Дауна показало, що

всі особливості клінічного сиптомокомплексу при цьому зах

ворюванні пов’язані з трисомією певного невеликого сегмен

та довгого плеча хромосоми 2121q22. При частковій трисомії

21, що не включає цієї ділянки, хворі мають розумову

відсталість з неспецифічною клінічною картиною.

При консультації сім’ї з синдромом Дауна необхідно про

водити цитогенетичне обстеження хворої дитини, не дивля

чись на встановлення клінічного діагнозу. Це обумовлено тим,

що розрахунки генетичного ризику істотно розрізнятимуть

ся залежно від цитогенетичної форми захворювання. Як і при

інших хромосомних аномаліях, при хворобі Дауна прогноз

для життя залежить від вираженості уродженої аномалії.

При грубих вадах розвитку діти вмирають в перші дні і тижні

життя. Разом з тим описані хворі старше 50 років.

Синдром Шерешевського;Тернера

(синдром Тернера, мо

носомія Х, синдром УльріхаТернера). Захворювання впер

ше описане Н.А. Шерешевским в 1925 році, Turner в 1938 році.

Цей хромосомний синдром зустрічається з частотою 1 на

25003000 новонароджених дівчаток.

Цитогенетична картина синдрому ШерешевськогоТерне

ра представлена частковою або повною відсутністю другої

статевої хромосоми (Х або Y). Стандартні методи досліджен

ня хромосомного набору дозволяють виявити тільки чисту

моносомію 45Х і деякі мозаїчні варіанти хромосомних ано

малій (45Х/46ХХ; 45Х/46ХY). Чиста 45Хмоносомія зустрі

чається тільки у 5060 % хворих.

519

Клінічні прояви синдрому надзвичайно різноманітні,

ступінь їх вираженості украй варіабельний. До найбільш по

стійних клінічних характеристик належать низькорослість і

гіпергонадотропний гіпогонадизм.

Хворі при народженні мають жіночий фенотип. Внутрішні

статеві органи (матка і піхва) сформовані зазвичай правиль

но, але залишаються інфантильними. Молочні залози

відсутні. Зовнішні статеві органи – жіночі, інфантильні, іноді

з гіпертрофією клітора.

У 57 % дівчаток з синдромом ШерешевськогоТернера,

переважно з мозаїчним варіантом каріотипу, відзначають

спонтанний пубертат, в окремих випадках спостерігається

збільшення молочних залоз. Описані також випадки спонтан

них вагітностей і пологів.

Приблизно половина хворих народжується з низькою ма

сою тіла і довжиною 49 см і менше. Надбавка росту в більшості

випадків складає 23 см в рік, «ростові стрибки» відсутні.

Кінцевий зріст в середньому на 20 см нижче за седньопопу

ляційний зріст дівчаток. Маса тіла хворих з віком стає над

мірною по відношенню до зросту.

Лімфатичний набряк кистей і стоп, що дозволяє запідоз

рити синдром вже в пологовому будинку, зберігається від

декількох днів до 23 років. Діагностично значущою ознакою є

надлишок шкіри в ділянці потилиці і задньої поверхні шиї,

який надалі перетворюється в «крилоподібні» шкірні склад

ки, що йдуть від соскоподібного відростка до плечового суг

лоба (pterygium coli). Після видалення шкірних складок час

то утворюються післяопераційні келоїдні рубці. Хворі

кремезні, з широкими плечима і вузьким тазом, короткими

нижніми кінцівками, широкою грудною кліткою з добре роз

виненою мускулатурою, крилоподібними лопатками.

Інша симптоматика представлена короткою шиєю, низь

кою межею росту волосся на шиї, антимонголоїдним розрі

зом очей, гіпертелоризмом, птозом, «готичним» піднебінням,

мікрогенією, вальгусною девіацією ліктьових суглобів. У 30 %

випадків зустрічаються вроджені вади серця, в решті ви

520

падків відзначають пролапс мітрального клапана, артеріаль

ну гіпертензію.

Часто виявляється порушення толерантності до вугле

водів, можливі легкі прояви гіпотиреозу.

Рівень розумового розвитку варіює, хворі навіювані,

уперті, вважають за краще грати з молодшими дітьми.

Більшість хворих можуть вчитися в масовій школі.

Продукція естрогену у хворих значно понижена, різко

підвищена секреція гонадотропних гормонів. Ультразвукове

обстеження органів малого таза і черевної порожнини дозво

ляє виявити аномалії розвитку внутрішніх органів, гіпопла

зію або аплазію яєчників.

Принципи лікування хворих з гіпогонадизмом визначають

ся генезом патології. При гіпергонадотропному (первинному)

гіпогонадизмі застосовується постійна замісна терапія ста

тевими гормонами з препубертатного або пубертатного віку.

Хворим з гіпогонаднотропним (вторинним) гіпогонадизмом

показано лікування гонадотропінами і/або гонадоліберином,

починаючи з раннього препубертатного віку. При неповному

ефекті у дорослих приєднується замісна терапія статевими

гормонами. Паралельно доцільно активувати розвиток ста

тевих залоз за допомогою вітамінів, біостимуляторів, фізіо

терапії і ін. У хворих з крипторхізмом проводять лікування

хоріонічним гонадотропіном, а за відсутності ефекту показа

на орхідопексія.

8.2. Синдроми з гіперкортицизмом

Серед генетичних синдромів з проявами ендогенного гіпер

кортицизму найбільша кількість досліджень присвячена вуз

ликовій гіперплазії кори надниркових залоз (ВГКНЗ), яка

вперше описана в 1949 році, а в даний час представлена не

тільки на сторінках періодичних видань, але і виділена в са

мостійну форму гіперкортицизму в керівництвах з клінічної

ендокринології [13, 15, 16].

521

Для позначення цієї патології використовуються терміни:

сімейна хвороба ІценкаКушинга [17], сімейний синдром Ку

шинга з первинним адренокортикальним мікроаденоматозом

[18], первинна адренокортикальна нодулярна дисплазія [19],

первинна пігментна мікронодулярна хвороба надниркових за

лоз [20], АКТГнезалежний синдром Кушинга [21] та інші.

ВГКНЗ відносять до спадкових захворювань з автосомно

домінантним типом передачі, хоча описані і спорадичні ви

падки цієї патології, а також є припущення про її гетероген

ний характер [22, 23].

До особливостей ВГКНЗ загальноприйнято відносити

функціональну автономність кори надниркових залоз. В той

же час, існує точка зору, згідно з якою походження ВГКНЗ

зв’язане з тривалою гіперстимуляцією кори надниркових за

лоз в результаті надмірної секреції АКТГ. Сімейний синдром

Кушинга, обумовлений АКТГпродукуючою аденомою гіпо

фіза, в даний час розглядається в рамках синдромів множин

ної ендокринної неоплазії або МЕНсиндромів. Цей варіант

ВГКН можна віднести до окремої її клінічної форми, патоге

нетичною особливістю якої є функціональна залежність від

стимулювального впливу АКТГ і поєднання з різними пух

линами периферичних ендокринних залоз.

До МЕНсиндромів належить група успадкованих за ав

тосомнодомінантним типом захворювань, пов’язаних з гіпер

плазією, аденоматозом і карциноматозом більш ніж двох ен

докринних залоз [1].

МЕН;1 синдрому

(синдрому Вермера)

властиві різноманітні поєднання уражень, що визначають

клінічну картину. При цьому злоякісні пухлини і їх метаста

зи ростуть поволі, так що тривалість життя пацієнтів вияв

ляється достатньо великою [1, 10]. Найчастіше (88 %) зустрі

чаються множинні аденоми навколощитоподібних залоз, що

виявляються симптомами гіперпаратиреозу [4, 10, 11]. На

другому місці за частотою (81 %) стоїть ураження підшлун

кової залози, що супроводжується надмірною продукцією

інсуліну і/або глюкагону, соматостатину, шлунковокишко

вих гормонів. З аденомами гіпофіза (65 %) пов’язані акроме

522

галія, синдром галактореїаменореї і симптомокомплекс ен

догенного гіперкортицизму. Дві інші форми ВГКНЗ належать

до АКТГнезалежних і розрізняються наявністю при одній з

них і відсутністю при іншій симптомокомплексу Карнея. Ос

танній, описаний в 1980 році, включає, разом з кушингоїдни

ми ознаками, передсердну міксому, слизистий нейрофібро

матоз і пігментні плями шкіри [24]. Для його позначення

запропоновані різні терміни, зокрема Swissсиндром [25], а

також акронімічні: NAMEсиндром (Nevi, Atrial myxoma,

Mixoidneurohybromata, Ephylidesвеснушки) і LAMBсинд

ром (Lentigenes, Atrial myxoma, Mucocutaneus myxoma, Blue

nevi). Проте найчастіше вказаний симптомокомплекс нази

вається синдромом або комплексом Карнея, за іменем авто

ра, що представив якнайповніший його клінічний опис.

Звертає на себе увагу те, що як типовий прояв синдрому

Карнея представлені пухлини різної локалізації: сім’яників,

молочних залоз, яєчників, матки, шлунковокишкового трак

ту. Описані рак і доброякісні пухлини щитоподібної залози. У

деяких дослідженнях відмічений множинний характер пух

лин, властивий синдрому Карнея [26, 27, 28, 29].

На основі аналізу літературних даних і власних спостере

жень А.П. Калинин і співавт. визначили основні складові час

тини тесту, направленого на верифікацію ВГКНЗ, позначе

ної як сімейна хвороба ІценкаКушинга [17]. До них віднесені,

зокрема, дитячий або підлітковий вік (або вказівка на поча

ток захворювання в цьому віці), наявність більше одного яв

ного випадку хвороби ІценкаКушинга в сім’ї, виявлення

клінічних ознак синдрому Карнея або пухлин ендокринних

залоз (зокрема вузлових форм еутиреоїдного зоба), високий

рівень кортизолу крові при низькому або невизначуваному

рівні АКТГ, негативний тест до дексамстозоном і КРГ, вияв

лення наднирковозалозних автоантитіл.

Зважаючи на вказані положення, всетаки слід зазначити,

що в них не виділені клінічні особливості гіперкортицизму, за

винятком вказівки на його розвиток в дитячому або підлітко

вому віці. Оцінка цих особливостей є особливо важливою

523

відносно тих випадків ВГКНЗ, які перебігають з відсутністю

міксоми серця і інших складових симптомокомплексу Кар

нея, або коли їх виявлення неможливе.

Аналіз опублікованих робіт дозволяє вважати, що гіперкор

тицизм у хворих з ВГКНЗ може перебігати у вигляді клінічно

маніфестного і розгорненого кушингоїдного синдрому, але ча

стіше виявляється атипово. На атиповий характер перебігу

гіперкортицизму у даної категорії хворих указує, перш за все,

вік, в якому він діагностується. Хоча спадковий характер па

тології зумовлює наднирковозалозні порушення ще в період

внутрішньоутробного розвитку, в багатьох публікаціях опи

сані не тільки діти, але і дорослі пацієнти. Так, в роботі

Carney I.A. і співавт. відмічений вік від 3 до 42 років [26], інші

дослідники представляють хворих від 27 до 49 років [30, 31, 32].

Minami і співавт. описали сімейний синдром Кушинга у 69

річної жінки, її сестри 64 років і брата 54 років [21].

Вже сам факт діагностики спадкового захворювання у дорос

лих пацієнтів свідчить про його торпідний перебіг з поступовим

наростанням клінічної симптоматики з віком, що не відповідає

розвитку класичного кушингоїдного синдрому. До того слід до

дати і вірогідність періодичності в проявах гіперкортицизму у

хворих з ВГКНЗ, на що вказано і в роботі Kirscher [33].

До особливостей сімейного синдрому Кушинга можна

віднести відсутність репродуктивних порушень у жінок, тоді

як стійка аменорея – один з ранніх і тих, що найбільш часто

зустрічаються, проявів типових форм ендогенного гіперкор

тицизму.

На відміну від типової хвороби ІценкаКушинга, яка вра

жає жінок в 5 разів частіше, ніж чоловіків, і характеризуєть

ся двосторонньою гіперплазією кори надниркових залоз,

сімейний синдром Кушинга може перебігати як з двосто

роннім, так і одностороннім ураженням, зустрічаючись з од

наковою частотою у жінок і чоловіків [19].

Таким чином, вищевикладене дозволяє вважати, що труд

нощі діагностики ВГКНЗ багато в чому зв’язані з атиповістю

проявів гіперкортицизму.

524

Це цілком узгоджується з думкою В.М. Трофимова і

О.И. Нечай, що спостерігали 64 хворих, і таких, що зробили

висновок про те, що діагноз первинної адренокортикальної мо

дулярної дисплазії тільки за клінічними ознаками утруднений.

Як указувалося, симптомокомплекс, описаний Carney I.A. і

співавт., включав, разом з ознаками синдрому Кушинга, перед

сердну міксому і зміни шкіри. Останні представлені шкірними

міксомами, пігментними порушеннями або їх поєднаннями.

Авторами описано два типи пігментних уражень шкіри:

маленькі (0,22 мм), коричневі або темнокоричневі, круглі,

безладно розташовані утворення, що не підносяться або не

різко підносяться, типу лентиго і круглі (до 8 мм) блакитні

або чорні куполоподібні утворення – блакитні невуси.

Пігментні плями шкіри як типовий прояв синдрому Карнея

описані в абсолютній більшості сучасних досліджень. Кажу

чи про пігментні плями шкіри, слід зазначити, що ця шкірна

аномалія – предмет особливої уваги лікарівгенетиків, оскі

льки є однією з ознак захворювань, що об’єднуються в групу

факоматозів (phakosпляма), що відносяться до онкогенетич

них або поліонкосиндромів. При цих захворюваннях

схильність до розвитку пухлин збільшується в десятки і сотні

разів [34, 35].

Синдром Карнея не розглядається з позицій його можли

вої приналежності до факоматозів, проте звертає на себе ува

гу те, що пухлини різних органів, зокрема множинні, відне

сені до типових проявів цього захворювання.

Метод лікування хворих з ВГКНЗ визначається верифі

кацією клінічного варіанта патології. Залежно від вираженості

симптоматики показані двостороння тотальна адреналекто

мія з подальшою замісною терапією глюко і мінералокорти

коїдами або лікування інгібіторами наднирковозалозного сте

роїдогенезу.

Серед синдромальних форм факоматозів, представлених

в літературі, вдалося виявити лише один синдром, що суп

роводжується патологією кори надниркових залоз. Мова йде

про синдром Лешке, названий також синдромом Parkes Weber

525

або спадковою пігментною дистрофією. Авторський опис син

дрому, датований 1922 роком, представляє жінку середнього

віку з численними коричневочорними плямами на шкірі [36].

Поєднання адинамії з порушенням пігментного обміну нага

дувало гіпокортицизм, проте виявлення порушень обміну

глюкози (гіперглікемія) на тлі симпатикотонії підтвердили

наявність гіперфункції кори надниркових залоз. Рентгеногра

фічно було виявлено збільшення надниркових залоз і яєчників.

Автором висловлено припущення, що описане ним захворю

вання є одним з варіантів хвороби Реклінгаузена. Остання, за

сучасними даними, є формою факоматозу, що часто зустрі

чається, і зазвичай позначається терміном «нейрофіброма

тоз». Сумніву відносно самостійності синдрому Лешке і при

пущення про його приналежність до стертої форми

нейрофіброматозу висловлено також Ortonne і співавт. [35].

Наявність пігментних плям шкіри у хворих з ВГКНЗ мож

на вважати закономірною, якщо врахувати, що ця шкірна ано

малія розглядається як один з проявів мезодермальної дис

плазії, а кора надниркових залоз відноситься до органів

мезодермального походження [37, 38]. В зв’язку з цим заслу

говують уваги дослідження Fraumeni і співавт. [39], що пред

ставили опис дітей з пухлинами кори надниркових залоз. До

фенотипічних особливостей хворих віднесені пігментні пля

ми шкіри у поєднанні з множинними аномаліями розвитку

різних органів і систем.

Серед відомих спадкових синдромів з плямистою пігмен

тацією шкіри кушингоїдний синдром у поєднанні з ВГКНЗ

описаний у хворих з

синдромом Мак;К’юн;Олбрайта

[39]. Цей

синдром позначається також як синдром ВейнаМакК’юн

Олбрайта або множинна фіброзна остеодисплазія з передчас

ним статевим розвитком і пігментними плямами. Описаний в

1937 році. До особливостей гіперкортицизму при даному зах

ворюванні віднесені його розвиток в ранньому дитинстві і зни

ження рівня АКТГ крові.

Пігментні плями нерідко відзначають з народження, з віком

кількість їх зазвичай збільшується. Колір плям варіює від

526

світлокавового до шоколадного, форма різноманітна, нага

дує гірлянди, географічні карти. Плями локалізуються на

спині, животі, сідницях, стегнах і часто розповсюджуються

сегментарно.

Одним з частих ендокринних проявів синдрому є вузловий

зоб, рідше зустрічається дифузний зоб з явищами гіпер

функції щитоподібної залози.

Передчасний статевий розвиток зустрічається у полови

ни уражених дівчаток і в одиничних випадках – у хлопчиків.

Менструації з’являються вже в 34річному віці, можуть

припинятися і поновлюватися спонтанно. Вміст естрогену в

крові підвищений. Статева функція і фертильність у дорос

лих хворих збережені. У дівчаток нерідко виявляються кісти

яєчників, які можуть регресувати мимоволі.

Ріст хворих з передчасним статевим розвитком приско

рений. В окремих випадках описують гігантизм і/або акро

мегалію, що пов’язане з аденомою гіпофіза.

Серед ендокриннообмінних порушень виявляються та

кож ожиріння, гіперпаратиреоз і гінекомастія.

Ураження кісток характеризується заміщенням кісткової

тканини фіброзною. Гістологічно виявляються скупчення, що

складаються з функціонально неповноцінних остеобластів,

які на рентгенограмах визначаються як ділянки неоднорід

ного розрідження з псевдокістами. Виникають патологічні пе

реломи і деформації кісток, болі при навантаженні, куль

гавість. Ураження скелета звичайно асиметричне і може бути

єдиним проявом захворювання. Найчастіше вражаються

кістки нижніх кінцівок, рідше – верхніх кінцівок, і дуже рідко –

черепа. У 70 % хворих відзначають асиметричне укорочення

ніг, кульгавість, переломи, викривлення кісток, формування

несправжніх суглобів. Зрідка відбувається переродження

ділянок дисплазії в саркому. Унаслідок фіброзної дисплазії

черепа можуть знижуватися зір і слух.

Тип успадковування: переважна більшість випадків за

хворювання спорадичні. Існує припущення, що дана патоло

гія є результатом соматичної і автосомнодомінантної леталь

527

ної мутації. При цьому життєздатними виявляються мозаїки

по патологічному гену.

Передчасний статевий розвиток у хворих з синдромом

МакКон’юнОлбрайта не піддається лікуванню агоністами

люліберину. З метою блокування синтезу естрогенів у дівча

ток пропонується використання тестолактону. Кісти яєч

ників вимагають лише спостереження, а ураження щитопо

дібної залози – хірургічного лікування. Хворі з скелетними

деформаціями потребують ортопедичної корекції.

До спадкових форм гіперкортицизму Е.А. Беникова і

співавт. [1] відносять також

сімейну карциному надниркових

залоз

. Автори посилаються на літературні описи (перші з них

відносяться до 1967 року), а також на власні спостереження,

що стосуються однієї сім’ї. Більшість описаних випадків цьо

го захворювання спорадичні.

Клінічно це захворювання виявляється гіперкортицизмом,

частіше важким, з вираженим андрогенним компонентом, що

обумовлює передчасне статеве дозрівання, що перебігає у

хлопчиків за ізосексуальним, а у дівчаток за гетеросексуаль

ним типом.

Серед інших симптомів описані гемігіпертрофія, пухлини

іншої локалізації. Передбачається наявність рецесивного он

когена, локалізованого в короткому плечі 11 хромосоми, що

сприяє виникненню аденокарциноми.

При лабораторному обстеженні виявляються підвищені

рівні наднирковозалозних стероїдів при нормальному або

низькому вмісті в крові АКТГ. Для остаточного діагнозу не

обхідна візуалізація пухлини. Слід пам’ятати про можливість

двостороннього ураження, метастазування і поєднання з пух

линами іншої локалізації.

Лікування – хірургічне, можуть використовуватися також

адренолітики.

528

8.3. Синдроми з гіпоглікемією

Синдром Відеманна;Беквіта

(синдром омфалоцеле, мак

роглосії, гігантизму, EMGсиндром) вперше описаний

H. Wiedemann і J. Beckwith в 1963 році. У новонароджених була

відмічена гіпоглікемія у поєднанні з соматичними змінами.

Назва «EMGсиндром» походить від трьох найбільш ман

іфестних ознак – екзофалос (E), макроглосія (M) і гігантизм

(G). Серед представлених в таблиці 8.3, властивих синдрому

ознак основними є макроглосія, грижа і інші пупкові аномалії,

а також гіпоглікемії.

Макроглосія виявляється в будьякому віці дитини, часто

відмічається з народження. Язик може не поміщатися в роті,

за рахунок чого рот дитини відкритий, а обличчя нагадує хво

рого з гіпотиреозом. Збільшений язик утруднює смоктання і

навіть дихання новонародженого, у більш старших дітей спо

стерігаються дизартричні розлади.

Гіпоглікемія у новонародженого маніфестує на першутре

тю добу; коматозні стани, що розвиваються за рахунок цього,

можуть спричинити смерть дитини на першому році життя

або важке органічне ураження мозку, що супроводжується

розумовою відсталістю. Розвиток гіпоглікемічних станів по

в’язаний з гіперплазією острівцевих клітин підшлункової за

лози, що призводить до гіперінсулінемії. З гіперпродукцією

інсуліну, який володіє анаболітичною дією, що починається

ще внутрішньоутробно, пов’язують як макроглосію, макро

сомію, вісцеромегалію, так і схильність до розвитку пухлин

паренхіматозних органів. Явища гіперглікемії мимоволі зни

кають протягом перших місяців життя хворого, у старших

дітей їх вже не буває.

Схильність до збільшення маси тіла відзначають вже при

народженні, маса тіла новонародженого зазвичай перевищує

4000 г, а довжина – 52 см. Внутрішньоутробна вісцеромега

лія, мабуть, є причиною утворення різних гриж, зокрема ха

рактерного для синдрому омфалоцеле (пуповинної грижі).

Пуповинна грижа діагностується у новонародженого і може

529

Таблиця 8.3

Симптоматика синдрому Відеманна;Беквіта

(за Е.А. Бениковою і співавт., 1993)

  

 

 



 

 

 

 



 ±  

  

  



 

  



  

 

  

 

 

  



 





  



  



 © ª



 



 

  





 

 



  



   

 



 

  



  



 





 



  

 









 



 



 



 





 

  





530

бути різною за величиною, іноді досягаючи розмірів дитячої

голівки.

Макросомія із збільшенням м’язової тканини і підшкірного

жирового шару відмічається з народження або розвивається

постнатально. Постнатальний гігантизм належить до менш

постійних ознак, іноді виявляється збільшенням однієї поло

вини тіла.

Тип успадковування захворювання – автосомнодомінан

тний. В деяких випадках виявляються структурні перебу

дови 11 хромосоми.

Лікування передбачає боротьбу з гіпоглікемією шляхом

застосування частого дробного харчування з високим вмістом

вуглеводів. У важких випадках доцільне використання пре

паратів глюкагону, соматостатину, глюкокортикоїдів і адре

наліну. Призначення ноотропних препаратів показане у зв’яз

ку з вірогідністю розвитку гіпоглікемічної енцефалопатії.

Уроджені аномалії розвитку (грижі, макроглосія, пороки сер

ця) у ряді випадків вимагають хірургічного втручання. Вис

ловлюються пропозиції, що в особливо важких випадках по

казана часткова панкреатомія.

Хвороба Гірке

(глікогенез типу I, хвороба накопичення

глікогену, тип I) описана в 1929 році.

Захворювання обумовлене дефектами ферментної систе

ми печінки, що перетворює глюкозо6фосфат в глюкозу.

Порушується як глікогеноліз, так і гліконеогенез, що приво

дить до гіпоглікемії голодування з лактацидозом, гіперури

кемії і гіпертригліцеридемії.

У грудних дітей хвороба перебігає зазвичай безсимптомно.

Частіше захворювання діагностується через декілька місяців

після народження, коли виявляється збільшення живота і ге

патомегалія. Відзначають задишку і субфебрильну темпера

туру без ознак інфекції. Вранці з’являються гіпоглікемічні ста

ни, тривалість і тяжкість поступово збільшуються. Характерні

гіпертрофія м’язів, затримка росту і фізичного розвитку, над

мірне відкладення жиру під шкірою. Дитина стає схожою на

хворого з синдромом Кушинга. Порушення функції тромбо

531

цитів виявляється повторними носовими кровотечами або кро

воточивістю після стоматологічних і інших хірургічних втру

чань. УЗД і екскреторна урографія виявляють збільшення ни

рок. У дуже важких випадках може розвинутися тубулопатія

з глюкозурією, фосфатурією, гіпокаліємією і аміноацидоурією.

Гіпоглікемія і кетоацидоз підсилюють вторинні інфекції. Інте

лект нормальний. З віком може розвинутися подагра.

Біохімічне дослідження виявляє гіперлактацидемію, гіпо

глікемію, гіперліпідемію, гіперурикемію. Кількість тромбо

цитів збільшена.

Генетичний ризик для сибсів високий, пренатальна діаг

ностика неможлива.

Лікування захворювання передбачає обмеження в їжі

жирів і дробне часте харчування з великою кількістю вугле

водів. У важких випадках показано годування через зонд.

У зв’язку з гіперліпідемією і гіперурикемією доцільне за

стосування ліпотропних, гіпохолестеринемічних, урико

депресивних препаратів, а також призначення відповідної

дієтотерапії. Адекватне лікування може забезпечити спри

ятливий вітальний прогноз, полегшення перебігу захворю

вання з віком, збереження інтелекту.

До захворювань, що супроводжуються ожирінням, у по

єднанні з гіпоглікемічними станами, належать вищеописані

синдром ПрадераВіллі, а також МЕН1синдром, до складу

якого входить інсулінома.

8.4. Синдроми з цукровим діабетом

Синдром Альстрема

описаний в 1959 році. До основних його

проявів належать ЦД, ожиріння, атипова пігментна дегене

рація сітківки, нейросенсорна глухота, нефропатія.

На першому році життя з’являються ністагм і світлобо

язнь, ретиніт. Поступово прогресує зниження центрального

і периферичного зору, може розвинутися сліпота. З ранньо

го дитинства формується ожиріння.

532

У юнацькому віці стає помітним зниження слуху аж до по

вної глухоти.

Після пубертатного періоду з’являються ознаки інсуліно

незалежного ЦД, який часто ускладнюється нефропатією, що

призводить до хронічної ниркової недостатності.

Статевий розвиток частіше нормальний, іноді спостері

гається чоловічий гіпогонадизм. При біопсії яєчок виявляють

аплазію гермінативних клітин, склероз сім’яних канальців.

Інтелект зазвичай збережений. У хлопчиків захворюван

ня зустрічається удвічі частіше. У ряді випадків спостері

гається гіпергонадотропний гіпогонадизм.

Тип успадковування – автосомнорецесивний.

Для корекції порушень вуглеводного обміну показана

дієтотерапія і, при необхідності, цукрознижувальні засоби.

Синдром Моріака

(вторинний цукровий глікогенез) опи

саний P. Mauriac в 1930 році. Цей синдром характеризує ЦД

дитячого віку, коли довгий час на тлі неадекватної інсуліно

терапії глікемія залишалася погано контрольованою.

Провідними клінічними ознаками синдрому Моріака є зат

римка фізичного і статевого розвитку, гепатомегалія, нерідко

у поєднанні з кушингоїдним ожирінням, коли жирові відкла

дення розташовуються на щоках і тулубі, при цьому кінцівки

залишаються худими.

Ускладненням ЦД є раннє ураження сітківки очей, до яко

го може приєднатися катаракта, нерідко виявляється загаль

ний остеопороз.

Крім корекції обмінних порушень, хворі з синдромом Мо

ріака потребують симптоматичного лікування.

Крім вказаних захворювань, для яких ЦД є провідною

клінічною ознакою, він може спостерігатися при синдромах

ЛоуренсаМунаБардеБідля, МорганьїМореляСтюарта,

ПрадераВіллі, Клейнфельтера, Дауна.

533

8.5. Синдроми із затримкою росту

Здорова людина може мати низький зріст як наслідок на

копичення в родоводі генів низькорослості, при цьому спе

ціального лікування не вимагається. Проте за наявності пси

хологічних проблем, зв’язаних із затримкою росту, може

бути використана рістстимулююча терапія за допомогою пре

паратів, що індукують підвищення секреції СТГ (аргінін, по

інсулін і ін.), а також засобів з анаболічною дією, зокрема,

вітамінів А, В

, В

, фолієвої кислоти і ін. Протипоказане зас

тосування анаболічних стероїдів, оскільки прискорення оси

фікації, що викликається ними, може привести до зменшен

ня показників динаміки росту.

Найважливішими ростовими регуляторами є СТГ, інсулін,

тиреоїдні і статеві гормони. Нормальний ріст можливий лише

при оптимальному рівні гормонів, а при їх недостатності в

дитячому і підлітковому віці ріст затримується.

Низькорослість характерна для більшості вищеописаних

захворювань, що супроводжуються ожирінням у поєднанні з

гіпогонадизмом (синдромів ЛоуренсаМунаБардеБідля,

ПрадераВіллі, БересонаФорсманаЛемана, Кохена, де Тоні,

Хангарта, карликовості Ларона), хромосомних синдромів

ШерешевськогоТернера і Дауна, а також сімейної хвороби

ІценкаКушинга, синдрому Моріака, хвороби Гірке.

Нижче представлені інші варіанти синдромів із затримкою

росту, які можуть поєднуватися з надміром маси тіла або

ожирінням.

Ожиріння у поєднанні із затримкою росту і місяцеподіб

ним обличчям характерне для псевдогіпопаратиреозу, який

прийнято називати спадковою остеодистрофією Олбрайта

(синоніми: конситуціональна хронічна гіпокальціємія, спад

кова остеодистрофія, синдром Олбрайта, синдром Мартіна

Олбрайта).

Вперше F. Albright і E. Martin в 1942 році описали 3 хворих

з симптомами гіпопаратиреозу, але без адекватної реакції на

введення паратиреоїдного гормону. Автори припустили, що

534

при цьому захворюванні страждає реакція тканин на нор

мальний рівень паратгормону, і запропонували назву «псев

догіпопаратиреоз». Через 10 років F. Albright описав клінічну

форму даного захворювання без гіпокальціємії і тетанії. Цей

синдром отримав назву «псевдопсевдогіпопаратиреоз».

Клінічні особливості синдрому зв’язані, перш за все, із

змінами скелета і порушеннями фосфорнокальцієвого об

міну. До соматичних особливостей, крім ожиріння, круглого

лиця і низькорослості, належать коротка шия, укорочення

метакарпальних і метатарзальних кісток, пов’язане з перед

часним закриттям епіфізів. Частіше спостерігається укоро

чення IV і V пальців. Відзначають також явища кальцифі

кації м’яких тканин, підшкірні кальцифікати частіше

виявляються на грудях і животі, рідше – в ділянці ахіллово

го сухожилля. У деяких хворих кальцифікати виявляються

вже при народженні. Порушення мінерального обміну (гіпо

кальціємія і гіперфосфатемія) клінічно виявляються також

тетанією, спазмом м’язів, судомами, затримкою прорізуван

ня зубів, гіпоплазією їх емалі.

Найбільш характерні тетанічні судоми. У дітей вони часті

ше відмічаються у м’язах ніг, але можуть захоплювати будь

які ділянки мускулатури. Можливий розвиток і справжньо

го епілептиформного синдрому. Типова підвищена м’язова

стомлюваність. Приблизно у 20 % випадків спостерігається

помірно виражена, непрогресуюча розумова відсталість.

При медикогенетичному консультуванні слід виходити з

гіпотези домінантного успадковування.

Для лікування використовуються препарати кальцію і

вітаміну D.

Синдром Мак;К’юсіка

(V.A. McKusick). Синонім: мета

фізарна дистрофія. Карликовий ріст з відносно довгим тулу

бом і короткими кінцівками. Укорочені пальці рук розташо

вані на зразок спиць в колесі. Перерозтяжність суглобів

кистей і пальців поєднується з тугою рухливістю ліктьових

суглобів. Часто спостерігається ламкість і укороченість нігтів.

Грудна клітка нерідко дзвоноподібної форми. Можливе по

535

єднання з кишковими аномаліями – мегаколон, мальабсорб

ція. Ожиріння розвивається у дорослих.

Рентгенологічні зміни частіше виявляються в колінних суг

лобах і коротких трубчастих кістках: метафізарні лінії хви

лястої конфігурації, різко відмежовані. Зони звапніння роз

ширені, потовщені, іноді з кістозними змінами.

Тип успадковування – автосомнорецесивний.

Синдром Дебре;Марі

(R. Debre, P. Marie, 1938) – це варі

ант гіпоталамогіпофізарного нанізму з ізольованими розла

дами водного обміну. Відставання в рості і ожиріння спосте

рігаються з дитинства. У пубертатний період виявляються

ознаки гіпогонадизму, обумовленого дисфункцією гіпотала

могіпофізарної системи. Недостатньо розвинені статеві орга

ни і вторинні статеві ознаки.

Періодично розвивається неадекватна продукція вазопре

сину, що супроводжується спрагою, набряклістю і олігурією

з відносно високою щільністю сечі. Олігурія змінюється полі

урією з малоконцентрованою сечею. Характерні гіпотермія,

гіпотенурія, гіпоглікемія. Можливий розвиток гіпотиреозу.

Інтелект не страждає.

Етіологія захворювання не з’ясована.

Синдром Ноне;Мілроя;Мейжа

(NonneMilroyMeige,

1984) (хронічний лімфатичний набряк, сімейний спадковий

набряк). Захворювання характеризується щільним, іноді хво

робливим набряком гомілок, який іноді може переходити на

стопи і стегна. Набряки ніг виявляються вже при народженні,

ступінь їх варіює від невеликої припухлості в ділянці кісто

чок до вираженого збільшення об’єму нижніх кінцівок. Шкіра

в ділянці набряку може бути нормальною або стоншеною, при

натисканні залишається ямка. Шкірні покриви зазвичай бліді,

нормальної температури, можуть бути синюшними. В місці

набряків нерідко розвиваються трофічні виразки з вторин

ною інфекцією.

Вказані зміни зазвичай поєднуються з ожирінням, низько

рослістю, нерізко вираженими явищами гіпогонадизму, ма

лими розмірами кистей і стоп. Нерідко виявляється порушен

536

ня толерантності до вуглеводів. Рідше спостерігаються

хподібні ноги, торакальний кіфоз, м’язова слабкість, іноді –

шийні латеральні перетинки. У хлопчиків може виявлятися

набряк яєчка. В окремих випадках відзначають зниження

інтелекту.

Тип успадковування – автосомнодомінантний.

У більшості хворих з низькорослістю і ожирінням секре

ція гормону росту не порушена, тому введення соматотропі

ну не вимагається. При цьому показана стимуляція ендоген

ного гормону росту за допомогою негормональних препаратів.

При підвищенні соматотропної функції (карликовості Ларо

на) подібна терапія не показана. Наявність синдрому Терне

ра є показанням для призначення соматотропіну [39]. Доза

препарату, що рекомендується, складає 0,375 мг/кг в тиж

день, розділена на рівні частини, що приймаються щодня.

8.6. Синдроми з надмірним зростом

Надмірним вважається зріст, що істотно перевищує віко

востатеві нормативи. Як і для оцінки затримки росту, одно

значного визначення меж норми і патології не існує, може ви

користовуватися розрахунок стандартного відхилення (табл. 8.4).

Патологічно високим слід вважати ріст, що перевищує

відповідні нормативи на 2 і більш стандартних відхилення.

Якщо надлишок зросту не перевищує 2s, стан визначається

як високорослість. Іноді виділяються субгігантизм і гігантизм

(більше 3s).

Дефінітивний ріст генетично детермінований і формуєть

ся як мультифакторіальна ознака, що визначається великою

групою генів. В порівнянні з генетичними чинниками, компо

нента середовища відіграє значно меншу роль, тому при

оцінці зросту пробанда необхідно враховувати зріст батьків і

інших родичів. Сімейноконституціональний варіант над

мірного зросту є нормальною фенотипічною ознакою накопи

чення у пробанда генів високорослості.

537

Надмірний зріст може бути також наслідком патологічних

процесів, серед яких ведучими є генні дефекти і гормональні

порушення. Нижче наведені спадкові захворювання з над

мірним ростом і надмірною масою тіла або ожирінням.

Синдром Сотоса

(церебральний гігантизм) описаний в 1964

році. Основними ознаками синдрому є надзвичайно швидкий

ріст в дитинстві, ожиріння, акромегалія, гіпертелоризм, вис

тупаюча вперед нижня щелепа.

Вже при народженні відмічають збільшення довжини і

маси тіла хворих. До 78річного віку діти за зростом і масою

тіла набагато випереджають однолітків. Хворі з синдромом

Сотоса мають своєрідний зовнішній вигляд: голова збільше

на, долікоцефальної форми, антимонголоїдний розріз очей,

опуклий лоб. Кисті і стопи великі, широкі. Серед інших ознак

зустрічаються сколіоз, синдактилія пальців стоп, плоско

стопість, макроглосія, гіперемія обличчя з одутлістю (так зва

на лицьова плетора). Діти мають підвищену схильність до

простудних захворювань.

Розумова відсталість відмічена у 2/3 описаних хворих, але

виражена, як правило, нерізко і не прогресує. Нерідко мають

місце судорожний синдром, загальний тремор, атаксія. У де

яких хворих відмічається виражена агресивність.

При дослідженні функціональної активності ендокринних

залоз певних відхилень від норми не виявляється. Виявля

ються як підвищені, так і нормальні рівні соматотропного гор

мону в крові.

При пневмоенцефалографічному дослідженні часто вияв

ляють розширення шлуночків, рідше – нерізко виражену ат

рофію кори головного мозку.

Синдром зустрічається, головним чином, спорадично, але

описані сім’ї з домінантною його передачею.

Синдром Сімпсона

(синдром диспластичного гігантизму,

синдром обличчя бульдога, синдром макросомії – полідак

тилії). Описаний в 1973 році.

З народження збільшені довжина і маса тіла, інтенсивна

надбавка зросту продовжується і далі. Специфічний

538

зовнішній вигляд хворих визначають обличчя з грубими ри

сами («обличчя бульдога»), великою головою, короткою

шиєю, широким переніссям, кирпатим носом, довгим

фільтром, масивною нижньою щелепою, макростомією, тов

стими губами, великим язиком і деформованими вухами. У хво

рих відзначають короткі і широкі кисті і стопи з диспластични

ми нігтями, постаксіальною полідактилією, брахідактилією.

Нерідко виявляються вроджені вади серця, полікістоз ни

рок, неповний поворот кишечника. Описують також антимон

голоїдний розріз очей, преаурикулярні вирости і ямки, сак

ральну западину, воронкоподібну грудну клітку,

крипторхізм. Інтелект хворих частіше нормальний, проте

описані випадки олігофренії.

Передбачається локалізація дефектного гена в прокси

мальній частині довгого плеча Ххромосоми в регіоні q 13q 21.

Синдромом Сімпсона (І) позначають також постінфекційні

порушення гіпоталамічної регуляції, що з’являються у дітей,

що перенесли кір або скарлатину [5]. У хлопчиків спостеріга

ються прискорений ріст, ожиріння, пізній пубертат, жінко

подібний зовнішній вигляд, обволосіння лобка за жіночим ти

пом, жіночі риси вдачі, червоні і рожеві смуги розтягування.

У дівчаток синдром представлений прискореним ростом, ожи

рінням, пізнім пубертатом, гірсутизмом, червоними або ро

жевими смугами розтягування.

Синдром Лінча;Вірсми

(H.T. Lynch, M.V. Wierse). Помірне

ожиріння поєднується з іхтіозом шкіри з переважним ура

женням розгинальних (тильних) поверхонь кінцівок. Харак

терні високий ріст, євнухоїдизм, гіпоплазія статевого члена,

відсутність пігментації мошонки, високий інфантильний го

лос, нерідко крипторхізм, стерильність.

Успадковування рецесивне, зчеплене з Ххромосомою.

Високорослість у поєднанні з ожирінням характерна та

кож для вищеописаних синдромів ВідеманаБеквіта, Мак

К’юнОлбрайта, Клейнфельтера.

Необхідність медикаментозної терапії у хворих з надмірним

зростом визначається прогнозованим кінцевим зростом, а та

539

кож психологічними проблемами, що виникають частіше у

дівчаток. Застосовують високі дози статевих гормонів, що при

водить до прискорення дозрівання скелета і закриття зон рос

ту. Можливе використання соматостатину. Психологічні про

блеми вимагають втручання психолога і психотерапевта.

8.7. Синдроми з різноманітною клінічною

симптоматикою

Синдром Морганьї

(G.B. Morgani).

Синоніми: синдром Мор

ганьїМореляСтюарта, синдром СтюартаМореля, синдром

МорганьїСтюартаМореля, ендокраніоз, гіперостатичний

ендокраніоз, метаболічна краніопатія, нейроендокринна кра

ніопатія, внутрішній лобовий гіперостоз.

Захворювання вперше описане в роботі Morgani в 1762

році, коли був наведений випадок коли у сорокалітньої хво

рої виросла борода, розвинулося ожиріння, а на розтині було

виявлено потовщення внутрішньої пластинки лобової кістки.

Надалі вказаний симптомокомплекс, доповнений психічни

ми і неврологічними ознаками, був представлений в роботі

Stewart R.M. у 1928 році і Morel F. у 1930, 1937 роках.

До теперішнього часу немає єдиної точки зору на етіоло

гію і патогенез синдрому, хоча багато авторів надають про

відне значення змінам в гіпоталамогіпофізарній системі, з

чим зв’язують різноманіття його клінічної симптоматики [1].

Розвиток лобового гіперостозу пов’язують з дегенеративни

ми змінами в кістках черепа і твердій мозковій оболонці, за

пальними остеоменінгеальними процесами, а також пору

шенням механічних взаємовідношень між черепом і його

вмістом. Юлес і Холло пов’язують розвиток синдрому з гіпер

функцією як еозинофільних, так і базофільних клітин адено

гіпофіза, припускаючи, що збудження передньої частки гіпо

фіза при цьому індукується за рахунок змін гіпоталамуса [12].

Синдром МорганьїМореляСтюарта (СММС) прийнято

вважати рідкісним захворюванням, що основане на порівня

540

но невеликому числі описаних в літературі спостережень. В

той же час звертають на себе увагу такі статистичні дані. Ен

докраніоз (лобовий гіперостоз і звапніння твердої мозкової

оболонки) виявляється у 12 % гінекологічних хворих, що

страждають від різних нейроендокринних порушень. Серед

обстежених хворих з лобовим гіперостозом в 59 % випадків

виявлена наявність як виражених, так і стертих форм СММС.

Віковий склад хворих, що страждають від даного синдро

му, в літературі висвітлено неоднозначно. Раніше існувала

загальноприйнята думка про те, що СММС є захворюванням

жінок до 40 років. В зв’язку з цим доцільно припустити, що

розгорнена клінічна картина синдрому формується у жінок

клімактеричного віку, тоді як у молодих частіше зустріча

ються менш виражені або стерті його прояви.

Клінічна картина СММС характеризується комплексом

неврологічних, трофічних, психічних порушень, серед яких

до класичної його тріади відносять ожиріння, гірсутизм і ло

бовий гіперостоз.

Ожиріння розвивається в постпубертатному віці, має про

гресуючий перебіг, зазвичай досягає високих ступенів. Не

звичайними його проявами є відсутність смуг розтягування,

в’ялість шкіри і підшкірної клітковини, за рахунок чого фор

мується жировий фартух і мляве, роздвоєне підборіддя. Особ

ливістю надмірного обволосіння у багатьох випадках є його

переважна вираженість на обличчі. З інших ендокринних по

рушень для синдрому характерні порушення оваріально

менструального циклу, зниження толерантності до глюкози

або ЦД.

Серцевосудинна недостатність (набряки нижніх кінцівок,

задишка, ціаноз і так далі), що розвивається, формується за

рахунок АГ, міокардіодистрофії, гіпертрофії лівого шлуноч

ка серця.

Часто виявляються трофічні виразки, мокнучі екзематозні

зміни в складках шкіри, варикозне розширення вен. Опису

ють приростання мочки вух, синофрис, гіперрухливість суг

лобів.

541

Одним з ранніх проявів синдрому є головні болі, особливо в

ділянці лоба і потилиці. Спостерігаються також порушення

сну і епілептиформні напади.

Діагностика захворювання грунтується на виявленні по

єднання характерної клінічної картини з потовщенням внут

рішньої пластинки лобової, рідше – тім’яної кістки. Опису

ють також звапніння діафрагми турецького сідла і твердої

мозкової оболонки.

Більшість описаних випадків СММС спорадична, проте

відмічений і автосомнодомінантний тип успадковування.

Синдром Клейна;Левіна

(hypersomnia periodica) розви

вається, головним чином, у підлітків після травматичного або

інфекційного ураження мезо або гіпоталамічної ділянки, що

дає підставу розцінювати його як постінфекційний енцефаліт.

У розвитку синдрому безперечна участь двох інших етіоло

гічних чинників – конституціональноспадкового і онтогене

тичного.

Патофізіологічною основою синдрому КлейнаЛевіна є дис

функція гіпоталамічних центрів парасимпатичної нервової

системи, що виявляється нападами вагоінсулярного типу. Під

час нападу спостерігається різко виражена сонливість і мен

тальна загальмованість, в міжнападовий період – емоційна

бідність і депресія. Характерні: зниження м’язового тонусу,

забудькуватість, сповільнене мислення, поганий настрій,

пітливість, брадикардія, артеріальна гіпотензія. Вміст цук

ру в крові непостійний, можливі гіпоглікемії. Хворий пості

йно відчуває невгамований голод. В результаті голоду і полі

фагії розвивається ожиріння.

Диференціальній діагностиці синдрому КлейнаЛевіна з

іншими гіпоталамогіпофізарними синдромами (синдромом

Піквіка, нарколепсією, пікнолепсією) сприяє встановленню

зв’язку з інфекцією, а також характерне поєднання гіпер

сомнії з патологічним голодом і ожирінням.

Клінічна характеристика

синдрому Желіно

відповідає

ожирінню у поєднанні з такими порушеннями, як коротко

часні (протягом декількох хвилин) напади непереборного сну,

542

що виникають кілька разів на день, катаплексія (секундне

зникнення м’язового тонусу без втрати свідомості), зміна рит

му сну і неспання, галюцинації. Нерідко перед засинанням і

після пробудження – двоїння в очах.

Захворювання часто починається в клімактеричному пе

ріоді. Розгорнена клінічна картина включає також булімію,

схильність до набряків, розлади слиновиділення, дифузний

гіпергідроз, порушення вуглеводного обміну (як легку фор

му цукрового діабету, так і гіпоглікемічні стани). У ряді ви

падків відмічені ознаки гіпогонадизму, акромегалоїдні риси.

Тип успадковування – автосомнодомінантний.

Синдром Панса

(J.P. Panse). Захворювання є поєднанням

діенцефальноретинальної дегенерації і синдрому Дауна.

Ожиріння поєднується з високим, рідше карликовим зростом,

гіпотрофією геніталій, часто – з пігментним ретинітом, туго

вухістю, полі або синдактилією, аномаліями черепа, монго

лоїдними рисами обличчя, перерозтяжністю суглобів. Харак

терне різке зниження інтелекту.

Тип успадковування: імовірно автосомнорецесивний.

Синдром Пейджа

(J.H. Page, 1935). Юнацька форма гіпер

тонії обумовлена порушенням гіпоталамічних структур. Ха

рактеризується нестабільною гіпертензією, тахікардією, веге

тативною симптоматикою, гіпергідрозом. Часто поєднується

із збільшенням щитоподібної залози, рідше – з ожирінням.

Періодично на грудях з’являються червоні плями з нерівними

краями.

Синдром, що включає ожиріння, полікістоз яєчників,

нігроїдний акантоз і інсулінорезистентність.

Перше клінічне

спостереження синдрому представлено в 1976 році і[40].

Нігроїдний акантоз (acanthosis nigricans, чорний акантоз) є

папілярнопігментною дистрофією шкіри з її бурою гіперпіг

ментацією, з локалізацією переважно в ділянці шиї і пахво

вих западин.

Виділено два типи синдрому залежно від патогенезу інсу

лінорезистентності. При типі А інсулінорезистентність обу

мовлена генетичним дефектом інсулінових рецепторів, тоді

543

як при типі В – з антитілами, блокуючими рецептори інсулі

ну. Тип В синдрому зазвичай виявляється на тлі генералізо

ваної автоімунної патології.

З генетично обумовленою інсулінорезистентністю при син

дромі типу А зв’язаний розвиток порушення толерантності

до глюкози, аж до клінічно вираженої форми цукрового діа

бету [41]. Захворювання виявляється переважно у дівчат

підлітків і молодих жінок, які звертаються до лікаря з різни

ми менструальними порушеннями, безпліддям, гірсутизмом

і іншими клінічними проявами гіперандрогенії. При обсте

женні хворих виявляється підвищення рівня тестостерону

крові, полікістоз або гіпертекоз яєчників. У дитинстві спосте

рігається прискорений ріст і м’язові судоми, що повторюють

ся. До фенотипічних особливостей синдрому належать акро

мегалоїдні риси обличчя з прогнатизмом, макроглосією,

великими губами і вухами, гіпертелоризмом.

Один з варіантів синдрому типу А пов’язаний з пострецеп

торним дефектом дії інсуліну, коли є біохімічно нормальні

інсулінові рецептори (іноді позначається як тип С). Другий

варіант, званий синдромом RabsonMindenhall, включає

acanthosis nigricans, вірилізацію, інсулінорезистентність,

гіперплазію щитоподібної залози, дистрофію нігтів і зубів [42].

Синдром Піквіка

(синдром ожиріннягіповентиляції). Зах

ворювання розвивається в абсолютній більшості випадків у

дорослих, виявляється швидко прогресуючим ожирінням, що

досягає високих ступенів, з переважним відкладенням жиру в

ділянці тулуба і живота. Друга типова клінічна ознака – пато

логічна сонливість, коли хворі протягом дня неодноразово по

ринають у поверхневий сон, іноді короткочасний. Хворі можуть

засинати в людних, несприятливих для сну умовах, навіть сто

ячи, при цьому легко прокидаються. Нічний сон частіше пере

ривистий. Під час сну спостерігається поступове зниження

глибини дихання, що завершується коротким (менше однієї

хвилини) апное, глибоким вдихом і пробудженням.

Розлади дихання призводять до хронічної гіпоксії і розвит

ку легеневосерцевої недостатності, що супроводжується

544

ціанозом, набряками, задишкою, гіпертрофією правого шлу

ночка серця і компенсаторною поліцитемією. Крім того, у хво

рих описують гіперплазію лімфоїдного кільця носоглотки (що

посилює дихальні розлади), брадикардію, часті нічні сечови

пускання. Ступінь вираженості клінічних проявів синдрому

залежить від тяжкості ожиріння і зменшується при зниженні

маси тіла. Характерні для захворювання періодичні здриган

ня виникають в початковій фазі сну і обумовлені короткими

скороченнями різних груп м’язів, частіше кінцівок.

Більшість описаних випадків спорадичні, проте відомі сім’ї

з ураженими сибсами, що вказує на автосомнорецесивний

тип успадковування синдрому.

ОГОП;синдром

представлений симптомокомплексом, ос

новні прояви якого визначили його назву (О – ожиріння, Г –

гіпертермія, О – олігоменорея, П – паротит). На тлі рециди

вуючого хворобливого збільшення привушної залози розви

вається інтермітуюча гіпертермія, у жінки порушується мен

струальний цикл, формується ожиріння типу Фреліха.

Нерідко відмічається депресія, порушується сон, в слині не

рідко підвищений вміст фосфору і калію.

Синдром Хенда;Мюллера;Крісчена

або гістіоцитоз Х є зах

ворюванням, що характеризується інфільтрацією різних

органів нопруженими ліпідами гістіоцитами або пінявими

клітинами. Найбільш частим ендогенним проявом інфільтрації

гіпоталамуса служить нецукровий діабет, але нерідко відміча

ються затримка статевого дозрівання, дефіцит гормону росту,

ожиріння. До процесу можуть залучатися легені, печінка і се

лезінка. До інших проявів синдрому належать кістоподібні

ділянки розрідження в кістках черепа, в ребрах, кістках таза і

лопатках, а також в кістках кінцівок і хребцях.

Ураження нижньої щелепи створює картину «плаваючих

зубів», що призводить до безболісного випадання зубів (заз

вичай першими випадають корінні зуби). Інфільтрація очної

ямки може викликати екзофтальм.

Синдром належить до хвороб накопичення (спадковий гра

нулематозний тезаурисмоз холестерину) з можливим авто

545

сомнорецесивним або рецесивним, зчепленим з Ххромосо

мою успадковуванням.

Синдром Сімонса

(прогресуюча ліподистрофія, синдром

Барракер, хвороба БарракерСімонса) характеризується

атрофією підшкірної жирової клітковини в ділянці обличчя,

шиї, плечового пояса, грудної клітки при нормальному або

надмірному відкладенні жиру в нижній половині тіла. Захво

рювання описане тільки у жінок, як правило, воно починаєть

ся після досягнення статевої зрілості. Хворі нерідко скар

жаться на головні болі, підвищення АТ, вестибулярні

розлади. Прогресуюча ліподистрофія може поєднуватися з

різними ендокриннообмінними порушеннями – нецукровим

діабетом, нападами спонтанних гіпоглікемій, набряковим

синдромом, ЦД, порушенням менструального циклу аж до

вторинної аменореї. Захворювання може перебігати і без су

путніх нейроендокринних порушень, при цьому хворих тур

бують лише косметичні недоліки.

Можна вважати, що цей вид ожиріння є патологічною ней

рорецепторною клітинною реакцією різних ділянок тіла на

звичайні регулятори жирового обміну, що є підставою відне

сти його за етіологією до нейрогенних захворювань.

Допускається можливість спадкового генезу даного синд

рому (автосомнодомінантне успадковування).

Синдром Шинцеля

(описаний в 1904 році) – поєднання

ожиріння з гіпоплазією дистальних фаланг або аплазією IV

V пальців рук, недорозвиненим статевим членом, затримкою

пубертату, стенозом воротаря, атрезією анального отвору.

Лікування описаних синдромів симптоматичне.

8.8. Ліпоматози

Поняття «ліпоматоз» належить до появи в підшкірній

клітковині численних ліпом, що захоплюють сполучнотканин

ну капсулу або переходять в ділянку нормальної жирової

тканини без чіткої межі. Ліпоми можуть бути безболісними,

546

гістологічно вони відповідають нормальній жировій тканині.

Адипоцити ліпом проявляють велику стійкість відносно ліпо

літичних чинників, вони не зменшуються навіть у змарнілих

осіб. Описані ліпоми, що розвиваються в межах внутрішніх

органів.

Розвиток ліпом, що проявляють спонтанну або компре

сійну болючість, характерний для

синдрому Деркума

(описа

ний в 1892 році). Цей синдром описує як спадкову (можливо, з

автосомнодомінантним типом передачі) хворобливу, часто

симетричну гіпертрофію жирової тканини на тілі і кінцівках

у поєднанні з адинамією, астенією, депресією, шкірним сверб

інням. Больові відчуття в ділянці жирових скупчень, що з’яв

ляються при пальпації або навіть легкому дотику, відрізня

ють синдром Деркума від інших видів ліпоматозу. Іноді

хворобливість визначається в ділянках жирової тканини, що

не приймають форми пухлин (lipolgia). Такого роду болючість

підшкірної клітковини слід диференціювати з її ураженням

запального характеру.

Захворювання маніфестує на 34 десятиліттях життя, в 5

разів частіше вражає жінок. Генетичний ризик для потом

ства хворих в сімейних випадках високий, проте незначна

тяжкість захворювання не вимагає обмеження дітонароджен

ня у сім’ї.

Одним з варіантів синдрому Деркума є

синдром Грамма

(описаний в 1933 році). Виявляється переважно у жінок

літнього віку і характеризується прогресуючим ожирінням з

переважним відкладенням жиру в ділянці колінних суглобів,

деформуючим артрозом колінних суглобів, коратодермією,

частіше в ділянці кінцівок. До частих проявів синдрому нале

жить артеріальна гіпертензія.

Тип успадковування: імовірно автосомнодомінантний.

Різновидом спадкового множинного ліпоматозу є

синдром

Маделунга

(описаний в 1888 році). Синоніми: дифузна ліпома

шиї, доброякісний симетричний ліпоматоз, жирна шия Ма

делунга, синдром ЛонцаБансода, хвороба Маделунга, ліпо

матоз Маделунга.

547

Синдром Маделунга прийнято вважати захворюванням,

що рідко зустрічається, проте В.Б. Герланд і співавт. [43] про

тягом 19 років спостерігали 21 хворого, а В.М. Топало [44] опи

сано 88 випадків, спостережуваних за 13 років.

Хоча етіологія захворювання невідома, важливе значення

надають хронічній алкогольній інтоксикації. Захворювання

частіше вражає чоловіків середнього віку, співвідношення за

статтю, за даними різних авторів, в середньому складає 1:10.

Захворювання може виявлятися у вигляді ізольованого

ліпоматозу шиї або на тлі загального ожиріння.

Жирові розростання охоплюють передбокові і задню по

верхні шиї, далі захоплюють підборіддя і грудну клітку. Іноді

відзначають множинні симетричні ліпоматозні вузли на ту

лубі і кінцівках. Звичайний перебіг повільний, але іноді спос

терігається швидкий ріст пухлин. Болі виникають при знач

ному збільшенні жирової тканини, коли здавлюються

периферичні нерви. Порушується венозний відтік. Можуть

здавлюватися гортань, глотка, що виявляється розладом ди

хання, дисфагією, дизартрією, стенокардією, псевдоміопа

тією, поступовим наростанням слабкості в м’язах кінцівок.

При гістологічному дослідженні в ліпомах знаходять змен

шення розмірів адипоцитів, що характерно для новоутворень.

Ліпоматозна тканина нечутлива до ліполітичної дії катехо

ламінів.

Медикогенетичне консультування аналогічне такому при

синдромі Деркума.

Синдром Протея

(описаний в 1983 році). До типових про

явів синдрому належить ліпоматоз, гемігіпертрофія, макро

дактилія, родимки. Назва синдрому пов’язана з ім’ям грець

кого бога Протея – «багатоликого» через свою надзвичайну

варіабельність.

Ліпоми мають різну локалізацію, можливі і вісцелярні ура

ження. Родимки, характерні для синдрому Протея, можуть

бути як просто пігментними, так і папіломатозними епідер

мальними розростаннями.

548

При синдромі описують також прискорення росту, макро

цефалію, краніостеноз, катаракту, глаукому, уроджене

відшарування сітківки.

Генетичний ризик для родичів пробанда низький. Можли

ва пренатальна діагностика за допомогою УЗД.

Множинний ліпоматоз Лері

(описаний в 1938 році) діагно

стується зазвичай на четвертому десятилітті життя. Ліпоми

локалізуються частіше в ділянці верхніх кінцівок і сідниць,

рідше – в інших ділянках, зокрема в шлунковокишковому

тракті. Хромосомний аналіз указує на зв’язок захворювання

з поломками в регіоні 12q 1314.

Медикогенетичне консультування аналогічне такому при

синдромі Деркума.

Лікування ліпоматозів при необхідності хірургічне.

Наводимо опис випадку множинного ліпоматозу. Хвора П.,

67 років. У анамнезі – мимовільний аборт в 20річному віці,

нормальні пологи в 26 років. У 58 років оперована з приводу

фіброми матки і полікістозу яєчників. У 63річному віці у неї

видалена ліпома розміром 30х15х17 см, розташована в зао

черевинному просторі.

Батько помер в 75 років від лейкозу, страждав від ожирін

ня, у нього на спині були багато «жировиків». Мати померла

в 81 рік, після перелому стегна, страждала від гіпертонічної

хвороби, в молодості перенесла операцію – видалення вели

ких розмірів ліпоми на лобі.

Рідна сестра пробанда в 75 років померла від раку молоч

ної залози, у неї були багато родимок по всьому тілі, а на

підборідді і в ділянці спини – пігментні плями величезних

розмірів. Вона оперована з приводу кісти яєчника і раку мо

лочної залози. У її сина (внука пробанда) велика кількість

родимок по всьому тілу, виявлені пролапс мітрального кла

пана і сколіоз, він високого зросту, худий.

Об’єктивний статус хворої П.: зріст 164 см, маса тіла 90 кг,

андроїдний тип статури в ділянці лівого плеча – великих

розмірів підшкірна ліпома, на спині – багато ліпом діаметром

1,53 см. На передній черевній стінці темнокоричнева пляма

549

овальної форми розміром 6 х 3 см, на спині – багато родимок

діаметром 1,01,5 см. З боку внутрішніх органів – вікові зміни.

В описаному випадку в трьох поколіннях однієї сім’ї мали

місце пігментні плями шкіри, ліпоми виявлені як у батька, так

і матері пробанда. Звертає на себе увагу схильність до онкопа

тології як у самої хворої П., так і у її батька, сестри і дочки.

ЛІТЕРАТУРА

1. Беникова Е.А., Бужиевская Т.И., Сильванская Е.М. Генетика

эндокринных заболеваний. – Киев: Наукова думка, 1993. – 399 с.

2. Ганджа И.М., Бару И.М. Редкие и атипичные синдромы и забо

левания в клинике внутренних болезней. – К.: Здоров’я, 1983. – 136 с.

3. Караченцев Ю.И., Микитюк М.Р. Симптомы и синдромы в эн

докринологии. Справочное пособие. – Х.: «С.А.М.», 2006. – 227 с.

4. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семакова Е. и др. Наследственные

синдромы и медикогенетическое консультирование. – М.: Практи

ка, 1996. – 410 с.

5. Лазовскис И.Р. Справочник клинических симптомов и синдро

мов. – М.: Медицина, 1981. – 512 с.

6. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдро

мы множественных врожденных пороков развития. – М.: Медицина,

1983. – 208 с.

7. Лайбер Б., Ольбрих Г. Клинические синдромы. – М.: Медицина,

1974. – 237 с.

8. Маккьюсик В.А. Наследственные признаки человека. – М.: Ме

дицина, 1976. – 684 с.

9. Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при на

следственных болезнях. – М.: Медицина, 1988. – 256 с.

10. Попеску О. Синдромы в педиатрии. – Бухарест: Мед. издатель

ство, 1977. – 447 с.

11. Симптомы и синдромы в терапии / Под ред. В.Н. Хворостинки. –

Х.: Вища школа, 1988. – 155 с.

12. Юлес М., Холло И. Диагностика и патофизиологические осно

вы нейроэндокринных заболеваний. – Будапешт: Издательство Ака

демии наук Венгрии, 1967. – 882 с.

13. Лукьянов В.С., Балаболкин М.И. Эндокринологические аспек

ты некоторых гипоталамических синдромов // Тер. архив. – 1985. –

№ 12. – С. 102108.

14. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И. Клинические варианты синдро

ма Каллманна у мужчин, особенности диагностики и лечения // Ан

дрология и генитальная хирургия. – 2002. – № 1. – С. 5559.

550

15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. –

М.: Медицина, 2000. – 632 с.

16. Нейроэндокринология (клинические очерки) / Под ред.

Е.И. Маровой. – Ярославль: «ДИАпресс». 1999. – 505 с.

17. Калинин А.П., Андрусенко А.Б., Лукьянчиков В.С., Новиков А.В.

и др. Семейная болезнь ИщенкоКушинга // Клин. мед. – 1992. –

Т., 70. – № 1112. – С. 5762.

18. SchweizerCagianut M., Froesch E.R., Kedinger C. Familial

Cushing’s syndrome with primary adrenocortical microadenomatisis

(primary adrenocortical nodylar dysplasia) // Acta Endocrinol. – 1980. –

Vol. 94(4). – P. 529535.

19. Трофимов В.М., Нечай А.И. К вопросу о первичной адренокор

тикальной нодулярной дисплазии у больных с синдромом Иценко

Кушинга // Тезисы докладов III Всесоюзного съезда эндокринологов. –

Ташкент, 1989. – С. 5758.

20. Limine P., Maccario M., Vigliani R. Et al. Primary pigmented

micronodular disease of the adrenals // Endocrinol. Invest. – 1990. –

№ 13 (2). – P.171175.

21. Minami S., Sugihara H., Sato J. Et al. ACTH independent Cushing’s

syndrome occurring in siblings // Clin. Endocrinol. – 1996. – № 44(4). –

P. 483488.

22. Nies C., Bartsch D.K., Ehlenz K. et al. Familial ACTHindependent

Cushing’s syndrome with bilateral macromodular adrenal hyperplasia

clinically affecting only female family members // Exp. Clin. Endocrinol.

Diabetes. – 2002. – Vol. 110 (6). – P. 277283.

23. Bourdeau I., Stratakis C.A. Cyclic AMPdepedent signaling

aberrations in macronodular adrenal disease // Ann. N. J. Acad. Sci. –

2002. – Vol. 968. – P. 240255.

24. Atherto D.J., Pitcher D.W., Wells R.S. et al. A syndrome of various

cutaneous pigmented lesions, myxoid neurofibromata and atrial

mixoma: the NAME syndrome // Br. J. Dermatol. – 1980. – Vol. 103. –

P. 421429.

25. Hedinger C. Combination of heart myxoma with primary nodular

adrenal cortex dysplasia, spotshaped skin pigmentation and myxoma

like tumor in other location – a rare familial symptom complex (“Swiss

syndrome”) // Schweiz Med. Wochenschr. – 1987. – Vol. 18. – № 16. –

P. 591594.

26. Carney Y.A., Gordon H., Carpenter P.C., Shenoy B.V. The complex

of myxomas, spotty pigmentation and endocrine over activity //

Medicine. – 1985. – Vol. 64. – № 4. – P. 270283.

27. Washecka R., Dresner M.I., Honda S.A. testicular tumors in Carney’s

complex // J. Urol. – 2002. – Vol. 167. – № 3. – P. 413418.

551

28. Carney J.A. Psammomatous melanotic schwannoma. A distinctive,

heritable tumor with special association, including cardiac myxoma and

the Gushing syndrome // Am. J. Surg. Pathol. – 1990. – Vol. 14. – № 3. –

P. 206222.

29. Nomura H., Azuma S., Soma R. et al. A case of famoilial medullary

carcinoma of the thy7roid complicated with Cushing’s syndrome //

Nippon Naika Gakkai Zasshi. – 1991. – Vol. 80. – № 1. – P. 104105.

30. Haught W.H., Alexander J.A., Conti C.R. Familial recurring cardiac

myxoma // Clin. Cardiol. – 1991. – Vol. 14. – № 8. – P. 692695.

31. Koyano T., Satoh T., Ohtaki N. Spectrum of malignancy and

premalignancy in Carney syndrome // Am. J. Med. Genet. – 1997. –

Vol. 73. – № 4. – P. 369377.

32. Hsin S.C., Hsieh M.C., Hwang S.J. et al. Carney complex, a familial

Cushing’s syndrome due to primary pigmented nodular adrenocortical

disease: a case report // Kaohsiung J. Med. Sci. – 2001. – Vol. 18. – № 12. –

P. 627631.

33. Kirschner L.S., Taymanss E., Stratakis C.A. Chapacterization of

the adrenal gland pathology of carney complex and molecular genetic

of the disease // Endocrin. Res. – 1998. – Vol. 24. – № 34. – P. 863867.

34. Гречанина Е.Я., Молодан Л.В. Клиника, генетика и ранняя диаг

ностика факоматозов. Проблемы клинической генетики / Под ред.

Е.Я. Гречаниной. – Харьков, 2003. – С. 444.

35. Ortonne J.P., Brocard E., Floret D. et al. Valeur diagnostiqie des

teaches cafйaulait (T.C.L.) // Ann. Dermatol. Veverol. – 1980. –

Vol. 107. – P. 313327.

36. Sitrung vom 21 juni // Klin. Wschz. – 1922. – Vol. 28. – P. 1433.

37. Burman M. Significance of the cafйauaulait spot // Bull. Hosp.

Joint, Dis. – 1950. – № 11. – P. 140150.

38. Соффер Л., Дорфман Р., Гебрилав Л. Надпочечные железы че

ловека: Пер. с англ. – Москва: Медицина, 1996. – 499 с.

39. Fraumeny J.F., Miller R.V. Adrenocortical neoplasmes with

hamihypertrophy brain tumors and other disorders // J. Pediatr. –

1967. – Vol. 70. – P. 129138.

40. Mary Vance Nelly Mauras. Применение гормона роста у взрос

лых и детей. Обзор литературы // Міжнародний ендокринологічний

журнал. – 2005. – № 2. – С. 4352.

41. Pav J., Sramxova J., Matys Z. Insulin resistant diabetes mellitus

without the presence of insulin antibodies. A case report //

Endocrinilogie. – 1976. – Vol. 373. – P. 373376.

42. Flier J.S., Easman R.C., Minaker K.J. Acanthosis nigricans in obese

women with hyperandrogenism. Characterization of an insulin resistant

552

state distinct from the type A and B syndromes // Diabetes. – 1985. –

Vol. 34. – P. 101107.

43. Bar R.S., Muggeo M., Roth J. et al. Insulin resistance acanthosis

nigricans and normal insulin receptors in young women: evidence of a

postreceptor defect // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1978. – Vol. 47. –

P. 620625.

44. Гельранд В.Б., Адамян А.А., Боймурадов О.С. Неврологические

расстройства у больных с липоматозом Маделунга // Хирургия. –

1995. – № 3. – С. 4243.

45. Топало В.М. Доброкачественный симметричный липоматоз с

преимущественной локализацией в области шеи (болезнь Маделун

га) // Хирургия. – 1992. – № 3. – С. 2632.

553

РОЗДІЛ 9

ОЖИРІННЯ І ПОЛІКІСТОЗ ЯЄЧНИКІВ

9.1. Загальні положення

Ожирінню належить важлива роль в погіршенні репродук

тивного здоров’я жінок, що є серйозною медикосоціальною

проблемою. Зайва маса тіла негативно впливає на статеве

дозрівання дівчатокпідлітків, а в дітородному віці – сприяє

різним порушенням менструального циклу і фертильності,

ускладненням при пологах і в післяродовий період, збільшує

частоту репродуктивних втрат [14].

Деякі аспекти впливу ожиріння на репродуктивне здоро

в’я жінок є дискусійними. Одні дослідники відзначають, що

найбільш виражені порушення менструальної функції спо

стерігаються при нейрообмінноендокринній формі ожирін

ня [3, 5, 6]. В інших роботах показано, що репродуктивний

анамнез значно більшою мірою обтяжується при аліментар

ноконституціональній формі ожиріння [7, 8]. При цьому ви

ділені відмінності в гормональних порушеннях, властивих

вказаним варіантам ожиріння. Відмічено, що при аліментар

ноконституціональному ожирінні порушення менструаль

ного циклу перебігають за типом гіпоменструального синд

рому з гіперпролактинемією і гіперандрогенною ановуляцією,

що приводить до первинного безпліддя [8]. У жінок з нейро

ендокринним ожирінням спостерігаються менометрорагії,

гіперандрогенна ановуляція, формується вторинний полі

кістоз яєчників [8].

Аналіз літературних публікацій, присвячених ожирінню

у молодих жінок, свідчить про те, що найбільшу увагу ендок

ринологів і гінекологів привертає патологія, відома як само

стійне захворювання, що має назву СПКЯ. Дане положення

554

цілком зрозуміле, оскільки СПКЯ займає найважливіше місце

серед причин жіночого безпліддя. В даний час СПКЯ розгля

дається як один з варіантів метаболічного синдрому в жінок

дітородного віку, що підтверджується великою частотою зу

стрічальності у хворих з цією патологією ожиріння порушень

вуглеводного обміну, АГ, кардіоваскулярних змін [912].

За висновком Д.Е. Шилина, актуальність проблеми СПКЯ

визначається тим, що «… примерно каждая 20я женщина на

различных этапах своей жизни – от младенчества до старо

сти – последовательно сталкивается з рознообразными про

явлениями данной патологии, причём со стороны не только

репродуктивной сферы, но и множества других функцио

нальных систем и органов» [13].

Уявлення про ПКЯ традиційно пов’язане з працями Штей

на і Левенталя, що описали в 1935 році 7 жінок з аменореєю, в

яких виявляли збільшені яєчники з безліччю дрібних кіст і

ущільненою білковою оболонкою [14]. Клиноподібна резекція

яєчників привела до того, що у всіх жінок відновився регу

лярний менструальний цикл, а дві з них завагітніли.

Клінічна симптоматика СПКЯ описана у величезній кількості

публікацій, для його позначення використані різні терміни. Ра

зом із синдромом ШтейнаЛевенталя, до найчастіше застосо

вуваних з них можна віднести такі, як склерокістоз яєчників,

склерополікістоз яєчників, полікістозне переродження яєч

ників, синдром оваріальної гіперандрогенії, гіперандрогенна дис

функція яєчників, яєчникова гіперандрогенія непухлинного ге

незу, склерокістозна дегенерація яєчників [15, 16].

У 1984 році Всесвітня організацієя охорони здоров’я єди

ним терміном визнала «синдром полікістозних яєчників», що

знайшло чітке відображення як у вітчизняних, так і зарубіж

них публікаціях. До цього синдрому відносять патологічні

зміни структури і функції яєчників у поєднанні з ендокринно

обмінними порушеннями, що формують різні репродуктивні

порушення [4, 12, 17].

Оскільки типовими скаргами хворих з ПКЯ є порушення

менструального циклу і фертильності, а також гірсутизм та

555

інші прояви гіперандрогенії, першим лікарем, до якого звер

тається хвора, є гінеколог. Впродовж декількох десятиліть

гінекологи були єдиними фахівцями, хто визначав лікуваль

ну тактику в даної категорії хворих, яка, за визначенням

Т.А. Назаренко, передбачала «… два терапевтических направ

ления: коррекцию нарушений менструального цикла, акне,

себореи, гирсутизма, алопеции, с одной стороны, и лечения

бесплодия – с другой» [18].

На сьогодні нагромаджено великий досвід лікування без

пліддя у хворих із СПКЯ, що включає клиноподібну резекцію

яєчників, запропоновану ще в 1935 році, а також лапароско

пію, яку впроваджують у гінекологічну практику з 1980 року.

Близько півстоліття (з 1961 року) для індукції овуляції ши

роко використовують кломіфенцитрат, надалі з цією ж ме

тою почали застосовувати рекомбінантні гонадотропіни й ана

логи гонадотропінрилізинггормону.

Виділення наднирковозалозної і діенцефальної форм

СПКЯ не змінило уявлення про те, що ведення цієї категорії

хворих є прерогативою фахівців у галузі клінічної гінекології.

Дане положення виявилося вельми стійким, навіть незважа

ючи на те, що було визнано, що розвиток вказаних форм СПКЯ

пов’язаний з ендокринними захворюваннями, якими є адре

ногенітальний і гіпоталамічний синдроми.

Необхідно звернути увагу на те, що нерізко виражені гірсу

тизм і надлишок маси тіла можуть не розцінюватися як озна

ки патології, особливо якщо відсутні менструальні порушен

ня, а ймовірність безпліддя не враховується як у дівчат до

початку статевого життя, так і в жінок, які постійно запобіга

ють вагітності. У такій ситуації порушення вуглеводного і

ліпідного обміну, які латентно перебігають, тривалий час не

виявляють, а постійне приймання комбінованих оральних

контрацептивів сприяє посиленню метаболічних розладів.

Вищевикладене є підставою для визнання необхідності

комплексного обстеження хворих з ПКЯ, перш за все фахів

цями в галузі клінічної ендокринології. Неузгодженість, що

існує досі в тактиці ведення хворих з ПКЯ, можна підтверди

556

ти таким положенням. З метою отримання антиандрогенного

ефекту загальноприйнятим є тривале застосування Андро

куру і Діане35, до складу яких входить ципротеронацетат.

Проте встановлено, що ці препарати не відповідають прин

ципу метаболічної нейтральності, оскільки вони проявляють

негативну дію на вуглеводний і ліпідний обмін. Терапевтич

ний ефект шестимісячного курсу поєднаного застосування

Діане35 і Андрокуру50 у 30 хворих із СПКЯ, нормальною

масою тіла і без гіперінсулінемії вивчений в дослідженнях

Г.Е. Чорнушки і співавт. [19]. За висновком авторів, «… на фоне

терапии выявлено значительное снижение уровня тестосте

рона, двукратное повышение содержание тестостеронэст

радиолсвязывающего глобулина и почти трехкратное умень

шение уровня свободных фракций андрогенов. Отмечена

тенденция к увеличению массы тела, что сопровождалось

достоверным повышением содержания холестерина, триг

лицеридов, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в сыворотке крови. На

фоне терапии выявлялось также значительное увеличение

уровня иммунореактивного инсулина, выражающееся почти

двукратным повышением инсулиновых ответов в ходе глю

козотолерантного теста».

В останні роки в лікуванні хворих із СПКЯ широко вико

ристовують препарати, що підвищують чутливість до інсу

ліну, або інсуліносенситайзери. У цілому ряді публікацій

відмічено, що лікування хворих із СПКЯ метформіном та інши

ми інсуліносенситайзерами не тільки сприяє корекції влас

тивих їм метаболічних порушень, але приводить до норма

лізації менструального циклу і відновлення фертильності.

Складається враження, що ці препарати забезпечують ви

рішення всіх проблем хворих із СПКЯ. Проте використання

цих препаратів у даної категорії хворих повинне бути дифе

ренційованим. Обгрунтовують дану точку зору наступні роз

діли.

557

9.2. Інсулінорезистентність і гіперандрогенія:

причинно;наслідкові зв’язки

Встановлення зв’язку гіперандрогенії з гіперінсулінемією

лягло в основу запропонованої на початку 80х років мину

лого сторіччя теорії патогенезу СПКЯ, згідно з якою провідна

роль у його формуванні відводилася інсулінорезистентності.

Підтвердити цю теорію можуть результати сучасних дослі

джень, направлених на вивчення регулюючого впливу інсу

ліну на систему гіпоталамусгіпофізяєчники, що викладено

в огляді Е.Н. Андреевой і співавт. [20]. Так, найменш спірними

з механізмів дії інсуліну є:

– синергічний з ЛГ і ФСГ стимулювальний вплив на сте

роїдогенез;

– регулюючий вплив, що приводить до збільшення пред

ставлення рецепторів ЛГ;

– синергічна з ЛГ дія, що сприяє утворенню і росту фолі

кулярних кіст яєчників;

– пригнічення продукування глобуліну, що зв’язує статеві

стероїди;

– інгібування синтезу глобуліну, що зв’язує інсуліноподіб

ний фактор росту1 (яєчник, печінка).

На користь гіпотези про первинність інсулінорезистент

ності й супутньої гіперінсулінемії свідчить і ряд клінічних

спостережень. Так, в результаті лікування хворих на ЦД І

типу можливий розвиток гіперінсулінемії за рахунок вве

дення інсуліну, при цьому, в разі надмірного збільшення маси

тіла, у пацієнток зростає співвідношення ЛГ/ФСГ, зни

жується рівень ГСПС і більш ніж в 70 % випадків розвиваєть

ся СПКЯ [21]. У жінок, які піддалися тотальному або субто

тальному видаленню яєчників, а також у тих, хто тривало

приймав гонадотропінрилізинггормон, значно знижуєть

ся рівень андрогенів, тоді як інсулінорезистентність збері

гається [22]. Внутрішньовенне введення інсуліну хворим із

СПКЯ приводить до підвищення вмісту в крові тестостеро

ну й андростендіону [23].

558

При зниженні рівня інсуліну за рахунок пригнічення його

синтезу діазоксидом або соматостатином рівень андрогенів

достовірно знижується [24].

Проте слід визнати, що механізми взаємних зв’язків гіпе

рандрогенії та гіперінсулінемії при СПКЯ остаточно не вив

чені і є предметом жвавої дискусії сучасних дослідників. На

думку Т.А. Назаренко [18], «...направления этой дискуссии

диаметрально противоположны: от признания инсулиноре

зистентности и гиперинсулинемии ведущими звеньями в

формировании синдрома до утверждений, что гиперинсули

немия – лишь симптом, имеющийся у некоторых больных с

СПКЯ». Думку автора можна вважати цілком обгрунтованою

з урахуванням таких положень.

Гіпотеза, що зв’язує гіперандрогенію з гіперінсулінемією,

не дає відповіді на питання, яким чином яєчник зберігає чут

ливість до інсуліну при інсулінорезистентному стані організ

му. Одне з пояснень цього зводиться до того, що у зв’язку з

безліччю властивих інсуліну функцій, можливий селектив

ний дефект деяких з них. Іншими словами, передбачається

наявність органоспецифічності чутливості до інсуліну. Але

більш імовірними є припущення про те, що інсулін діє на яєч

ник не тільки через рецептори інсуліну, але також через ре

цептори інсуліноподібних факторів росту.

Інсулін, навіть у високих концентраціях, не викликає

збільшення секреції андрогенів у культурі клітин строми,

отриманих від жінок без гіперандрогенії на відміну від жінок з

гіперандрогенією і гіперінсулінемією [25].

Зниження чутливості тканин до біологічної дії інсуліну,

тобто інсулінорезистентність, спостерігається при багатьох

фізіологічних і патологічних станах, зокрема в пубертатний

період, при вагітності, споживанні багатої на жири їжі, у хво

рих на ЦД ІІ типу, з ожирінням. Навіть за відсутності метабо

лічних порушень, зустрічальність інсулінорезистентності в

популяції досягає 1025 % [26]. При цьому, на думку P. Azziz

[27], частота інсулінорезистентності при грубих підрахунках

у 25 разів вища, ніж частота СПКЯ. Не заперечуючи наяв

559

ності інсулінорезистентності при даній патології, автор

підкреслює, що універсальним симптомом є не інсулінорези

стентність, а надлишок андрогенів, що прямо відповідальне

за ознаки і симптоми, за якими визначається наявність СПКЯ.

Загальновідомі стани інсулінорезистентності, які не пов’я

зані з гіперандрогенією, наприклад просте ожиріння і ЦД ІІ

типу. Для пояснення того, чому не у всіх пацієнток з ожирін

ням і гіперінсулінемією розвиваються гіперандрогенія і

СПКЯ, висунута гіпотеза про існування генетичної схильності

до стимулювальної дії інсуліну на синтез андрогенів в яєчни

ках. Згідно з цією гіпотезою, існує ген або група генів, які роб

лять яєчники чутливішими до стимуляції інсуліном проду

кування андрогенів.

Разом з аргументами, що підтверджують зв’язок гіперан

дрогенії з інсулінорезистентністю, є докази того, що гіперан

дрогенія сприяє розвитку інсулінорезистентності. Первинну

роль гіперандрогенії в розвитку інсулінорезистентності по

яснюють її впливом на передачу інсулінового сигналу на ре

цептор клітинної мембрани в інсулінзалежних тканинах або

спотворенням його ефектів у клітині на пострецепторному

рівні. У жінок, які приймають оральні контрацептиви, що

містять прогестини з «андрогенними властивостями», зни

жується толерантність до глюкози, а тривале призначення

тестостерону транссексуалам супроводжується виникнен

ням інсулінорезистентності [28]. Показано, що андрогени

впливають на склад м’язової тканини, збільшуючи кількість

м’язових волокон другого типу, менш чутливих до інсуліну,

порівняно з волокнами першого типу [29]. Переважання се

ред м’язової тканини волокон другого типу робить вагомий

внесок у подальший розвиток інсулінорезистентності, цент

рального ожиріння і викликає посилене вивільнення вільних

жирних кислот, що порушують функцію печінки.

Показано, що тривале введення тестостерону самкам

щурів приводить до розвитку явної інсулінорезистентності,

компенсаторної гіперінсулінемії і перерозподілу жирових

відкладень на користь брижової жирової тканини [30]. Ці зміни

560

пояснюються погіршенням транслокації глюкозного транс

портера до поверхні м’язової клітини, підвищенням актив

ності гормончутливої ліпази, аденілатциклази й іншими ме

ханізмами.

В експерименті доведено, що тестостерон позитивно ко

релює з рівнем інсуліну як in vitro, так і in vivo [31]. Зниження

тестостерону після гонадектомії супроводжується зменшен

ням концентрації інсуліну, відновлення ж інсулінемії відміча

ють після замісної терапії препаратами тестостерону. Це оз

начає, що за умов гіперандрогенії можливий розвиток

гіперінсулінемії шляхом безпосереднього стимулювального

впливу андрогена на острівковий апарат підшлункової зало

зи. До цього слід додати, що при генетичній схильності до інсу

лінорезистентності гіперандрогенія створює додатковий ри

зик для прискорення формування метаболічних порушень.

Новим і дуже важливим досягненням у вивченні взаємо

зв’язків між гіперінсулінемією і гіперандрогенією є встанов

лення того, що роль, яка первинно ініціює, в обох складових

цього дуету відсутня, тобто вони не зумовлюють виникнення

одна одної, а розвиваються паралельно.

У 1990 році було встановлено, що гіперпродукція D5 і D4

стероїдів як сітчастою зоною кори надниркових залоз, так і

текальними клітинами яєчників може бути пов’язана не

тільки з дефіцитом певних ферментів, але і з їх підвищеною

активністю. Так, посилення ефекту відразу двох ензимів –

17aгідроксилази і С17,20ліази зумовлене дисрегуляцією

цитохрому Р450с17, який регулюється єдиним універсаль

ним геном СУР17, що локалізується на 10й хромосомі [32].

Ген СУР17 має експресію як в корі надниркових залоз, так і в

гонадах, тому його продукт – мікросомальний фермент

Р450с17 – має значення в синтезі глюкокортикоїдів і стате

вих гормонів [33].

Дослідженнями останніх років встановлено, що як до скла

ду інсулінового рецептора, так і в структуру цитохрому

Р450с17 входить амінокислота серії, надмірне фосфорилуван

ня якої серинтреонінкіназою (цАМФзалежною протеїн

561

кіназою С) призводить до зниження чутливості інсулінового

рецептора і підвищення активності стероїдогенного цито

хрому [34, 35]. Таким чином, формування інсулінорезистент

ності і пов’язаних з нею метаболічних порушень, а також ма

ніфестація гіперандрогенії з подальшими змінами в

репродуктивній системі відбуваються одночасно.

Саме цим пояснюють синхронний розвиток гормонально

метаболічних порушень, властивих метаболічному синдро

му й ізольованому пубархе у дівчаток [34]. Останнє являє со

бою андрогензалежний початок статевого дозрівання, яким є

ріст волосся в паховій ділянці, тоді як у фізіологічних умовах

жіночий пубертат починається з естрогензалежного

збільшення молочних залоз (телархе). Цілком справедлива

думка про те, що під маскою нешкідливого симптому, яким,

на перший погляд, здається ізольоване пубархе, криється

початок серйозної патології жіночої репродуктивної систе

ми, яка надалі трансформується в СПКЯ. Особливо важли

вим є встановлення того, що у дівчаток з ізольованим пубар

хе вже в перипубертатному віці виявляють такі обмінні

порушення, які у дорослих жінок називають метаболічним

синдромом.

Оскільки цитохром Р450с17 є ключовим ферментом син

тезу не тільки андрогенів, але і глюкокортикоїдів, підвищен

ня його активності супроводжується гіперкортизолемією і

реалізується клінічними проявами ендогенного гіперкорти

цизму.

Відповіді на питання про первинні механізми надмірного

фосфорилування серину ще не отримані, цей напрям науко

вих досліджень в даний час інтенсивно розвивається. Проте

вже сьогодні досягненням в цій галузі можна дати цілком пев

не практичне тлумачення. Так, цілком логічним є уявлення,

що інсулінорезистентність – обов’язковий компонент тих ен

докринопатій, що супроводжуються ПКЯ, які проявляються

гіперкортицизмом. Такими, зокрема, є пубертатноюнацький

диспітуїтаризм і його еквівалент у дорослих – нейроендок

ринний гіпоталамічний синдром, які розглядають як патоге

562

нетичну основу центральної (діенцефальної) форми СПКЯ.

Наявність симптомокомплексу гіперкортицизму можна роз

глядати як об’єктивний клінічний маркер гіперінсулінемії, з

урахуванням чого саме дана категорія хворих потребує ліку

вання препаратами, що підвищують чутливість до інсуліну.

Таким чином, в даний час широко вивчають різні аспекти

впливу інсуліну на жіночу репродуктивну систему і взаємо

зв’язки між гіперінсулінемією і гіперандрогенією. На сучас

ному рівні знань результати досліджень не однозначні й час

то є предметом припущень, не даючи однозначних відповідей

на поставлені питання.

Якщо роботи 8090х років були в основному дослідниць

кого характеру, то в останні роки з’являється все більше по

відомлень про можливе практичне вирішення проблеми інсу

лінорезистентності при СПКЯ. Вони стосуються застосування

інсуліносенситайзерів, які традиційно використовують для

лікування хворих на ЦД, але за рахунок пригнічення інсулі

норезистентності й гіперінсулінемії, що забезпечують корек

цію гіперандрогенії. У клінічній практиці найбільш пошире

ним є препарат класу бігуанідів – метформін,

антигіперглікемічний ефект якого пов’язаний зі зниженням

інсулінорезистентності, пригніченням глюконеогенезу в

печінці, збільшенням периферичної утилізації глюкози та її

споживання в кишечнику. При цьому патофізіологічні меха

нізми, що лежать в основі цукрознижувальної дії препарату,

не опосередковані секрецією інсуліну. Метформін сприятли

во впливає на ліпідний обмін, знижуючи рівень загального

холестерину, ЛПНЩ фракції холестерину і рівень тригліце

ридів. У багатьох дослідженнях показано, що його застосу

вання сприяє зниженню маси тіла.

Метформін не викликає гіпоглікемії та може бути викори

станий і в жінок із СПКЯ за наявності інсулінорезистентності

й нормальної толерантності до глюкози. До сьогодні вже опуб

ліковані результати декількох досліджень з позитивною оцін

кою застосування вказаного препарату при СПКЯ, в яких

відмічено значне зменшення ступеня вираження як гіперін

563

сулінемії, так і гіперандрогенії. Так, за даними Н.Г. Мишие

вой і співавт. [36], «... лечебный эффект метформина у боль

ных с СПКЯ заключается в снижении массы тела, нормали

зации концентрации тестостерона в плазме крови, снижении

уровня ЛГ, а также отношения ЛГ и ФСГ, что у части боль

ных (у 43 %) приводит к восстановлению менструального цик

ла и овуляции».

Для стимуляції овуляції у хворих із СПКЯ загальновиз

наним є використання кломіфенцитрату, ефективність яко

го нерідко недостатньо висока, особливо у жінок з ожирін

ням. Відмічена пряма залежність між масою тіла і дозою

кломіфену для досягнення овуляції. За рахунок ожиріння

знижується ефективність стимуляції овуляції іншими пре

паратами, наприклад пергоналом, а також хірургічними ме

тодами. З урахуванням цього першим етапом лікування без

пліддя у хворих із СПКЯ і ожирінням є нормалізація маси тіла

і корекція метаболічних порушень, для чого призначення гіпо

калорійної дієти часто недостатньо. Це є показанням до ме

дикаментозної корекції інсулінорезистентності, зокрема до

призначення метформіну. Проведені дослідження дозволя

ють зробити висновок про те, що призначення метформіну

приводить до ефективнішої корекції метаболічних пору

шень, ніж призначення дієти. Це проявляється вищою час

тотою настання вагітності після використання тих або інших

методів стимуляції овуляції. На думку С.П. Сольского і

Т.В. Сольской, тривалість лікування метформіном (Сіофором)

хворих із СПКЯ і ожирінням повинна бути не меншою 3

місяців [37]. У разі неефективності стимуляції овуляції клос

тильбегітом протягом 2 циклів подальші спроби використан

ня даного препарату слід припинити і необхідно перейти до

ефективніших методів стимуляції овуляції, одним з яких є

хірургічний, виконуваний ендоскопічним шляхом. За даними

авторів, у жінок з інсулінорезистентністю частота настання

вагітності при застосуванні цього методу перевищила 70 %.

Крім метформіну, в клінічну практику лікування хворих із

СПКЯ впроваджують глітазони (тіазолідиндіони), що станов

564

лять новий клас препаратів, які підвищують чутливість тка

нин до інсуліну. Механізм їх дії полягає в здатності взаємоді

яти з недавно ідентифікованими ядерними рецепторами

PPARg, що належать до сімейства транскрипційних чинників,

які відіграють основну роль в регуляції диференціювання

преадипоцитів в адипоцити й обміну ліпідів [38]. Глітазони

зменшують швидкість розвитку судинних ускладнень ЦД

шляхом зміни секреції в жировій тканині таких гормонів, як

ФНОa, адипонектин, лептин. Здатність цих препаратів зни

жувати рівень вільних жирних кислот у крові зумовлена тим,

що активація PPARg підвищує експресію генів, відповідаль

них за засвоєння жирних кислот, а також синтез і накопичен

ня тригліцеридів. Є дані про посилення під впливом глітазонів

експресії гена GLUT4, що є основним транспортером глюко

зи в м’язовій і жировій тканині.

Першим препаратом з класу тіазолідиндіонів, використо

вуваних в лікуванні хворих із СПКЯ, був троглітазон. За да

ними A. Dunaif et al. [39], терапія троглітазоном привела до

зниження рівнів ЛГ і андрогенів без зміни секреції ФСГ, при

цьому у 2 жінок відмічено відновлення овуляції. У зв’язку з

гепатотоксичною дією троглітазону, його використання в

клінічній практиці обмежене, перевагу віддають тіазолідин

діонам 2го покоління – піоглітазону і розиглітазону. Нечис

ленні дослідження свідчать про доцільність застосування вка

заних препаратів у лікуванні хворих із СПКЯ, що базується

на таких даних. Перш за все, під впливом глітазонів у даної

категорії хворих спостерігається нормалізація показників

вуглеводного обміну і ліпідного спектра крові. У досліджен

нях, що включали 60 хворих із СПКЯ, Г.В. Чернуха і співавт.

[40] відзначили, що під впливом 3місячного застосування

піоглітазону в добовій дозі 30 мг достовірно знизилися середні

показники рівня глюкози в капілярній крові як натще, так і на

тлі глюкозотолерантного тесту (ГТТ). Така динаміка спос

терігалася і за вмістом у крові імунореактивного інсуліну (ІРІ),

початковий рівень якого зменшився на 26,5 %, а середній

показник величин молярних площ під інсуліновою кривою –

565

на 30,4 %. При цьому частота гіперінсулінемії на фоні ГТТ зни

зилася майже в 4 рази, а про підвищення чутливості до інсу

ліну свідчили достовірне зниження середніх показників індек

су Ноmа і підвищення індексу Сaro. За даними авторів,

проведене лікування сприяло нормалізації ліпопротеїдного

спектра крові – достовірно знизився рівень тригліцеридів,

тоді як вміст загального холестерину і середній рівень

ХС ЛПВЩ не змінилися.

На тлі лікування число хворих з регулярним менстру

альним циклом зросло більш ніж в 4 рази, причому в 3 хво

рих настала вагітність. Позитивний ефект терапії полягав

також у зменшенні тривалості затримок менструального

циклу.

И.И. Дедовым і співавт. [41] наведені результати лікування

піоглітазоном (у тих же дозах і в ті ж терміни) 17 хворих із

СПКЯ. Відмічено, зокрема, що, незважаючи на відсутність

зміни маси тіла і співвідношення ОТ/ОС, відбулося значуще

зниження рівня ІРІ як натще, так і на 120й хвилині пост

прандіального ГТТ. При цьому рівень глікемії натще і на

120й хвилині ГТТ залишився незмінним. Відповідно, відбу

лося статистично значуще зменшення розрахункових показ

ників інсулінорезистентності. Динаміка ІРІ при проведенні

ГТТ виявила статистично значуще його зниження в усіх точ

ках ГТТ. На тлі терапії піоглітазоном не спостерігалось зміни

рівня загального холестерину і тригліцеридів, але при цьому

відмічено, що в обстежених хворих не було початкового

підвищення вказаних показників. Разом із тим, мало місце

підвищення рівня ЛПВЩ, а вміст ЛПНЩ на тлі лікування

піоглітазоном не змінився.

Звертає на себе увагу те, що, за даними И.И. Дедова і

співавт., при лікуванні піоглітазоном у більшості хворих нор

малізувався менструальний цикл, хоча значних змін в рівнях

ФСГ, ЛГ, тестостерону, дегідроепіандрестеронусульфату,

17гідроксипрогестерону, естрадіолу, а також ТЕЗГ не ви

явлено. Незважаючи на відсутність значущих змін вказаних

показників, відмічена тенденція до їх нормалізації, зокрема

566

до зниження рівня ЛГ, співвідношення ЛГ/ФСГ, тестостеро

ну, а також до підвищення вмісту в крові ТЕЗГ. Слід зазначи

ти, що на тлі лікування глітазонами позитивна динаміка го

надотропних гормонів, андрогенів і ТЕЗГ з достовірним

статистичним її підтвердженням неодноразово наводилася в

зарубіжних публікаціях. У дослідженнях И.И. Дедова і

співавт. [41] відмічено, що в 11 з 17 хворих лікування піогліта

зоном привело до нормалізації менструального циклу, а в

більшості випадків – і до відновлення овуляції (за даними рек

тальної температури). З урахуванням того, що піоглітазон

належить до тієї ж групи (тіазоліндіонів), що і троглітазон,

який володіє гепатотоксичними властивостями, Г.Е. Черну

ха і співавт. [40], а також И.И. Дедов і співавт. [41] оцінювали в

процесі лікування динаміку основних показників функціо

нального стану печінки. В обстежених хворих не відмічено

скарг з боку органів гепатобіліарної системи, а вміст в сиро

ватці крові основних печінкових ферментів (аланінамінотран

сферази й аспартатамінотрансферази) на тлі приймання піог

літазону залишався в межах нормальних значень. У вказаних

дослідженнях не підтвердилися дані про те, що тіазолідинді

они здатні збільшувати масу тіла хворих.

Разом із піоглітазоном, позитивні результати корекції ме

таболічних порушень, а також гормональних показників, що

сприяють нормалізації менструального циклу і фертильності,

відмічені при використанні інших препаратів класу гліта

зонів, зокрема розиглітазону.

Накопичені до сьогодні відомості дозволяють зробити деякі

висновки, що стосуються доцільності використання в ліку

ванні хворих з ПКЯ препаратів, які коригують інсулінорези

стентність. З урахуванням великої гетерогенності причин і

первинних механізмів розвитку цієї патології яєчників мож

на вважати, що застосування інсулінсенситайзерів у хворих

з ПКЯ повинно бути строго диференційованим. Для підтвер

дження цього положення доречно звернутися до уродженої

дисфункції кори надниркових залоз (УДКНЗ), раніше відо

мої як адреногенітальний синдром, в основі якої лежить над

567

мірне продукування наднирковозалозних андрогенів. Єдиним

патогенетичним методом лікування таких хворих є викорис

тання глюкокортикоїдів. Звернення до УДКНЗ не випадкове,

оскільки загальновідомо, що некласичні форми даного захво

рювання в більшості випадків супроводжуються розвитком

вторинного ПКЯ. Це можна підтвердити цілим рядом спосте

режень, проте найбільш демонстративними є результати

досліджень Е.И. Сотниковой і співавт. [42], у яких відмічено,

що хворі з УДКНЗ, до яких належать гетерозиготні носії му

тантного алеля гена ферменту 21гідроксилази, склали

63,2 % серед обстежених хворих із СПКЯ.

На даний час істотно змінилися підходи до трактування

поняття «СПКЯ» і критеріїв діагностики цієї патології. За

сучасними уявленнями, СПКЯ – це діагноз виключення, для

його верифікації, окрім наявності гіперандрогенії та анову

ляції, обов’язковою є відсутність самостійних ендокринних

захворювань, з якими можуть бути пов’язані морфофункці

ональні зміни яєчників. Заслуговують на увагу дослідження

(на жаль одиничні), в яких оцінювалася ефективність ліку

вання хворих метформіном з використанням вказаних

підходів до діагностики СПКЯ. Так, И.С. Манухин і співавт.

[43] наводять результати лікування 342 хворих із СПКЯ, в

яких були виключені адреногенітальний синдром, хвороба

Кушинга, гіперпролактинемія і дисфункція щитоподібної за

лози. Визначення вмісту інсуліну і глюкози до і в процесі про

ведення ТТГ дозволило виявити гіперінсулінемію у 43,3 %

хворих з нормальною масою тіла й у 80,6 % жінок з ожирін

ням. У пацієнток з гіперінсулінемією достовірно вищим був

рівень не тільки тестостерону, але і ЛГ. На тлі комбінованого

лікування із застосуванням метформіну відмічено «… досто

верное снижение базального и стимулированного глюкозой

уровня инсулина, концентрации ЛГ и общего тестостерона

(р <0,01), что клинически проявилось уменьшением длитель

ности менструального цикла. Однако восстановление овуля

ции произошло только у 6, 2 % больных с СПКЯ с ожирением.

Ни у одной пациентки с СПКЯ, независимо от массы тела,

568

нормализация метаболических нарушений (гиперинсулине

мии) не способствовала восстановлению фертильности». На

підставі отриманих даних авторами зроблений висновок про

те, що «…при СПКЯ метаболическая терапия может улуч

шить, но не излечить эндокринные нарушения».

Важливі практичні висновки, що стосуються лікування

метформіном хворих із СПКЯ, зробила Н.Г. Мишиева [44], яка

відзначила, що цей препарат корисно і необхідно використо

вувати для зниження маси та корекції гормональних і мета

болічних порушень у пацієнток з інсулінорезистентністю і

вісцеральним типом ожиріння. Лікування метформіном ав

тор розглядає як підготовче для подальшої індукції овуляції.

Позитивні ефекти метформіну спостерігалися тільки у хво

рих з ожирінням у разі втрати маси. У жінок із СПКЯ і нор

мальною масою тіла лікування метформіном, незважаючи на

виявлену в них інсулінорезистентність, було неефективним.

Відмічено також, що втрата маси тіла спостерігалася лише в

перші 3 місяці приймання препарату, подальше його вико

ристання не привело до значних ефектів. На тлі втрати маси

тіла число регулярних менструальних циклів було не

більшим 3, а вагітність настала лише у молодих пацієнток з

нетривалим анамнезом захворювання.

За даними Т.А. Зыковой і співавт. [45], за допомогою мет

форміну вдається досягти зниження ступеня компенсатор

ної гіперінсулінемії і в повних, і в худих жінок із СПКЯ. Проте

серед останніх у ряді випадків зниження гіперінсулінемії при

звело до підвищення глікемії, що свідчило про погіршення ісу

лінопосередкованої утилізації глюкози в цій групі. Автори

припустили, що в худих жінок із СПКЯ мають місце прояви

дисфункції bклітин підшлункової залози, зумовлені їх недо

статніми секреторними можливостями. Зроблено висновок,

що терапія метформіном рекомендується жінкам із СПКЯ при

надмірній або нормальній масі тіла, що мають інсулінорезис

тентність, або знижену чутливість до інсуліну, які можуть

бути визначені при використанні математичних моделей оцін

ки цих показників у процесі ГТТ.

569

Таким чином, не викликає сумнівів факт великої поширеності

серед молодих жінок з ПКЯ пов’язаних з інсулінорезистентні

стю метаболічних порушень, що значно погіршують їх якість

життя і створюють передумови для розвитку ЦД та патології

серцевосудинної системи. Це вимагає включення в комплекс

лікувальних заходів препаратів, що підвищують чутливість до

інсуліну. Не можна не визнати і того, що у ряді випадків вказані

препарати можуть бути основними, забезпечуючи корекцію не

тільки метаболічних, але і репродуктивних порушень. Є всі

підстави вважати, що такими є численні випадки ПКЯ, які суп

роводжуються ендогенним гіперкортицизмом.

Проте рекомендації використання інсуліносенситайзерів

у всіх хворих з ПКЯ не можна вважати обгрунтованими, при

значення цих препаратів повинно бути строго диференційо

ваним, основаним на чіткому визначенні клінічної форми па

тології, тобто первинного патогенетичного чинника. З

урахуванням того, що діагностика СПКЯ виключає самостійну

ендогенну патологію, положення про те, що дане захворю

вання є варіантом метаболічного синдрому і потребує при

значення препаратів, що підвищують чутливість до інсуліну,

вимагає перегляду.

9.3. Полікістоз яєчників і серцево;судинна патологія

Тенденція до розширення кола фахівців, які курують хво

рих із СПКЯ, намітилася в останні роки завдяки тому, що це

захворювання було віднесено до метаболічного синдрому че

рез велику частоту зустрічальності ожиріння, артеріальної

гіпертензії, порушень вуглеводного обміну, дисліпідемії.

На даний час встановлено, що інсулінорезистентність і ком

пенсаторна гіперінсулінемія є основними патогенетичними

ланками обмінних порушень у жінок із СПКЯ. Ці зміни фор

муються в репродуктивному віці, що відрізняє хворих з ПКЯ

від здорових жінок, у яких метаболічні порушення розвива

ються на тлі вікового гормонального дисбалансу.

570

За даними Н.А. Белякова і співавт., у 46 % жінок із СПКЯ

рівень САТ і ДАТ значно вищий, ніж в контрольній групі [46].

Результати кореляційного аналізу підтвердили зв’язок

розвитку АГ з інсулінорезистентністю, гіперінсулінемією,

абдомінальним ожирінням, високим рівнем тригліцеридів і

сечової кислоти.

Положення про інсулінорезистентність як провідний па

тогенетичний чинник АГ при метаболічному синдромі є за

гальновідомим. На думку більшості дослідників, АГ належить

до типових проявів метаболічних порушень у жінок із СПКЯ,

до яких відносять також дисліпідемію, дисфібриноліз і ендо

теліальну дисфункцію.

Як встановлено Н.А. Беляковым і співавт. [46], типовими для

хворих із СПКЯ є гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія

і гіпоальфахолестеринемія. За результатами кореляційного

аналізу відмічена провідна роль в даних порушеннях підви

щення рівня тригліцеридів. При цьому було встановлено, що

високий рівень тригліцеридів у жінок із СПКЯ пов’язаний з

наявністю у них інсулінорезистентності, гіперінсулінемії, АГ і

навіть гіперурикемії. Простежено також зворотний взаємозв’

язок рівня тригліцеридів і ХС ЛПВЩ, що є характерним пору

шенням ліпідного профілю при метаболічному синдромі.

Згідно з результатами проведених досліджень, низький

рівень ХС ЛПВЩ пов’язаний із збільшенням ступеня абдомі

нального ожиріння, що можна вважати загальновідомим фак

том. Даний тип розподілу жиру пов’язаний з інсулінорезис

тентністю і приводить до посиленого ліполізу в абдомінальній

жировій тканині з подальшим надходженням в печінку підви

щеної кількості вільних жирних кислот, що є субстратом для

синтезу тригліцеридів [47].

При цьому необхідно взяти до уваги відоме положення про

те, що формування абдомінального ожиріння зумовлене

гіперкортизолемією і гіпертестостеронемією. Іншими слова

ми, йдеться про патогенетичний зв’язок метаболічних пору

шень із вказаними гормональними порушеннями, що мають

місце у хворих з ПКЯ.

571

Літературні дані, що стосуються дисліпідемії та інших чин

ників ризику серцевосудинної патології у хворих із СПКЯ, не

однозначні щодо оцінки їх залежності від ожиріння, інсуліно

резистентності і вмісту в крові статевих гормонів. З одного боку,

зміни ЛПНЩ і ЛПВЩ при СПКЯ пов’язані з ожирінням [48].

З іншого – у хворих із СПКЯ встановлено наявність дисліпі

демії незалежно від маси тіла [49]. Переважання ліпопротеїдів

нижчої щільності залежить від ступеня зниження синтезу

білка, що зв’язує статеві гормони, яке при СПКЯ може бути

викликане як інсулінорезистентністю, так і надлишком анд

рогенів [50].

Підвищення рівня інгібітора, активатора плазміногена1

(ІАП1), що циркулює в крові, вважається незалежним чин

ником ризику серцевосудинних захворювань, оскільки

сприяє розвитку внутрішньосудинного тромбозу [51]. За да

ними D.A. Ehrmann et al., зниження рівня ІАП1 спостері

гається при підвищенні чутливості до інсуліну, що вказує на

його зв’язок з інсулінорезистентністю [52]. Було відмічено та

кож, що підвищення рівня ІАП1 у жінок із СПКЯ зумовлене

ожирінням [53].

Стан ендотелію у хворих із СПКЯ привертає увагу дослід

ників у зв’язку з відомою роллю ендотеліальної дисфункції в

розвитку макросудинних захворювань. Відомо, що порушенням

функції ендотелію супроводжуються дисліпідемія і гіпергліке

мія, а найбільшою мірою йому сприяє вісцеральне ожиріння,

яке характеризується посиленим ліполізом і підвищеним ви

вільненням вільних жирних кислот. Це теоретичне положення

знайшло практичне підтвердження в дослідженнях G. Paradisi і

співавт., якими встановлена наявність у 50 % жінок із СПКЯ зни

ження ендотелійзалежної вазодилатації, а також виявлена

пряма кореляція ендотеліальної дисфункції з інсулінорезистен

тністю і підвищеним рівнем вільного тестостерону [54].

Підвищений рівень ендотелину1, що є одним з маркерів

ендотеліальної дисфункції, E. DiamantiKandarakis et al. ви

явили у худих і огрядних хворих із СПКЯ, а F. Orio et al. –

при нормальній масі тіла [55, 56].

572

Ще одним чинником ризику розвитку атеросклерозу є го

моцистеїн, підвищений рівень якого у жінок із СПКЯ відміче

ний G. Loverro et al. [57]. В зв’язку з цим заслуговують уваги

спостереження J. Vrbikova et al., у яких встановлено, що

підвищенню рівня гомоцистеїну у хворих із СПКЯ сприяє

метформін [58].

На думку J.S. Yudkin et al., ожиріння також вносить свій

вклад в порушення функції ендотелію через підвищену сек

рецію жировою тканиною фактора некрозу пухлиниa та

інтерлейкіну6, які підсилюють експресію молекул адгезії на

ендотеліальних клітинах [59].

Наведені дані свідчать про наявність у хворих із СПКЯ ен

дотеліальної дисфункції, що, однак, деякими дослідниками не

підтверджується. Так, у хворих із СПКЯ K.J. Mather et al. не

виявили ні ендотелійзалежної, ні ендотелійнезалежної вазо

дилатації, а також залежності судинної відповіді від ступеня

інсулінорезистентності і від індексу вільних андрогенів [60].

Відсутність ендотеліальної дисфункції у хворих із СПКЯ мож

на пояснити протективною дією естрогену, що підтверджують

дані про поліпшення ендотелійзалежної вазодилатації, спос

тережуваної на тлі замісної терапії естрогенами [61].

Виходячи з цього, можна припускати, що нестача естро

генів, яка є у хворих із СПКЯ, може вносити свій вклад в роз

виток у них серцевосудинних захворювань. З даним припу

щенням узгоджуються спостереження Wenger N.K. et al., у

яких відмічено, що естрогени знижують циркулюючий рівень

і накопичення ЛПНЩ в стінці артерій, сприяють підвищенню

рівня ЛПВЩ і простацикліну, вазодилатації, володіють ефек

том антагоністів кальцію [62].

Як показує аналіз літературних публікацій, зв’язок роз

витку серцевосудинних захворювань з гіперандрогенією у

хворих із СПКЯ оцінюється неоднозначно. Існують роботи, що

як підтверджують [63], так і спростовують [64] наявність такої

залежності.

Великий інтерес викликають дослідження, в яких відмічені

протилежні ефекти тестостерону і дегідроепіандростерону,

573

що синтезується переважно в корі надниркових залоз. Існує

припущення, що цей гормон володіє здатністю покращувати

чутливість до інсуліну і змінювати ліпідний спектр на користь

неатерогенних ліпідів [65].

Ураження коронарних артерій розглядається як харак

терний для хворих із СПКЯ прояв метаболічних порушень,

що підтверджуються результатами ангіографії [66] і елект

роннопроменевої комп’ютерної томографії [67]. Проте, за

висновком T.L. Loucks et al., формування у жінок полікістоз

ної структури яєчників не приводить до зміни ліпідного про

філю, рівня інсуліну і АТ, тобто чинників ризику серцевосу

динної патології [68]. Як вважають автори, полікістоз яєчників

є відображенням ендокринних порушень і не посилює ризик

серцевосудинних захворювань.

Таким чином, представлені дані, що характеризують стан

серцевосудинної системи у хворих із СПКЯ, достатньо супе

речливі. Дане положення можна пояснити включенням в одну

досліджувану групу хворих з різною клінічною симптомати

кою і неоднорідних за характером гормональних порушень.

9.4. Полікістоз яєчників: синдром або один з проявів

синдрому (метаболічного)?

Патогенетичною основою ПКЯ є хронічна ановуляція, зу

мовлена порушенням співвідношення гонадотропних гор

монів – лютропіну (ЛГ) і фолітропіну (ФСГ), пов’язаним з над

мірною секрецією андрогенів і подальшим їх перетворенням

в естрогени [17]. При цьому за рахунок постійного надмірного

надходження естрогенів з екстрагландулярних джерел згла

джується циклічність викиду ЛГ і ФСГ. Таким чином, гіпере

строгенія, що не піддається циклічним змінам, і зумовлює стан

хронічної ановуляції, що самопідтримується, є первинною, а

зміни в яєчниках, які відповідають їх полікістозу (недостатнє

дозрівання фолікулів і прискорена їх атрезія) – це вторинні

явища.

574

Жирова тканина є важливою ланкою в метаболізмі стате

вих стероїдів. Оскільки в її стромальних елементах відбу

вається ароматизація андрогенів, зокрема перетворення те

стостерону і андростендіону в естрадіол і естрон, надлишок

жирової тканини є додатковим джерелом гіперестрогенії.

Поняття «полікістоз яєчників» або «полікістозні яєчники»

відображають збільшення їх об’єму за рахунок великої

кількості атретичних фолікулів. При цьому розміри яєчників

значною мірою залежать від розростання різних елементів

сполучної тканини, з чим пов’язано широке вживання термі

ну «склерокістоз яєчників».

Термін «СПКЯ» є збірним, таким, що включає різні за етіо

логією, клінічною симптоматикою і характером гормональних

порушень захворювання, що супроводжуються морфологі

чними змінами в яєчниках, відповідними їх кістозній дегене

рації.

Це знайшло відображення в класифікаціях ПКЯ, одна з

яких (найбільш загальноприйнята) передбачає виділення 3

його форм [12, 69]. Типова форма ПКЯ, що певною мірою відпо

відає синдрому ШтейнаЛевенталя в його первинному трак

туванні, зумовлена переважно оваріальною гіперандрогенією.

Дві інші (поєднана, на тлі яєчникової і наднирковозалозної

гіперандрогенії, а також центральна або діенцефальна, з ви

раженими порушеннями з боку гіпоталамогіпофізарної си

стеми) відносять до вторинних форм ПКЯ.

Кажучи про надмірну масу тіла, слід зазначити, що ця оз

нака виявляється приблизно у половини хворих з первин

ним ПКЯ і належить до типових проявів діенцефальної фор

ми ПКЯ, що доповнюються неврологічними скаргами

(головний біль, погана пам’ять, швидка стомлюваність, роз

лади сну та ін.) і симптоматикою гіперкортицизму. Остання

представлена, разом з ожирінням, яскравими смугами роз

тягування (стриями) на грудях, животі і стегнах, а також АГ,

гіперглікемією та ін.

Як відзначалось, вказана симптоматика складає основу

поширеного захворювання, що має такі назви, як гіпоталамі

575

чний синдром з обмінноендокринними порушеннями, нейро

ендокринна форма гіпоталамічного синдрому, нейрообмінний

ендокринний синдром [70, 71, 72]. Ці назви об’єднують різні

варіанти патології гіпоталамогіпофізарного комплексу, які

за своїми клінічними проявами і даними додаткових дослід

жень не вкладаються в межі самостійних ендокринних зах

ворювань. Так, до гіпоталамічного синдрому відносять випад

ки з клінічними проявами гіперкортицизму, що не

відповідають хворобі, або синдромам ІценкаКушинга, а та

кож гіперпролактинемічні стани, що не вкладаються в синд

ром персистуючої галактореїаменореї.

Клінічний поліморфізм гіпоталамічного синдрому у жінок

відображений в численних публікаціях. Це стосується і ха

рактеру ожиріння (андроїдне, гіноїдне, змішане), і статевого

дозрівання (нормальне, прискорене, сповільнене), а також

стану менструальної функції, фертильності, вираження

клінічних ознак андрогенізації. Проте класифікація нейроен

докринного гіпоталамічного синдрому передбачає лише виді

лення пубертатноюнацького диспітуїтаризму, коли мова йде

про хворих пубертатного віку, а також післяродового ожи

ріння і нейрообмінного ендокринного синдрому, не пов’язано

го з вагітністю, у жінок репродуктивного віку.

Цілком зрозуміла умовність такого підходу, оскільки гіпо

таламічний синдром дорослих – це результат більшості ви

падків ПЮД. Хоча загальновідомо, що патологія гіпоталамо

гіпофізарної системи може бути зумовлена ураженням різних

ланок центральної регуляції периферичних ендокринних за

лоз, диференціювання гіпоталамічного синдрому за нозологіч

ним принципом не передбачене. Повною мірою це стосується

до діенцефальної форми ПКЯ. Так, розвиток ПКЯ може бути

пов’язаний з надлишком наднирковозалозних андрогенів і по

рушенням метаболізму статевих стероїдів, зумовленими над

мірною продукцією АКТГ і кортизолу, тобто гіперкортизоле

мією [17]. При цьому посилюється екстрагландулярне

перетворення андрогенів на естрогени, чому неабиякою мірою

сприяє ожиріння.

576

Незважаючи на велику кількість досліджень, присвяче

них гіпоталамічному синдрому, недостатньо вивченим зали

шається питання про частку участі в його походженні гіпо

таламогіпофізарних і наднирковозалозних порушень. За

загальновизнаною думкою, головною ланкою розвитку гіпер

кортицизму при цій патології є ураження діенцефальної

ділянки, що підтверджується як клінічною симптоматикою,

так і підвищеними рівнями АКТГ крові.

Гіперпролактинемія, що є типовим проявом нейроендок

ринного гіпоталамічного синдрому, може бути самостійною

причиною формування ПКЯ і ожиріння. Це положення мож

на вважати цілком обгрунтованим, якщо звернутися до ме

таболічних ефектів ПРЛ і обмінних порушень, пов’язаних з

гіперпролактинемією [73, 74]. ПРЛ стимулює вироблення D5

андрогенів у корі надниркових залоз, наслідком чого є підви

щений вміст в крові дегідроепіандростерону. ПРЛ знижує

синтез ТЕЗГ в печінці, що підвищує рівень циркулюючих в

крові вільних андрогенів. До біологічних ефектів цього гор

мону належить також його здатність підвищувати функціо

нальну активність bклітин підшлункової залози і розвиток

за рахунок цього, інсулінорезистентності і гіперінсулінемії.

Таким чином, з гіперпролактинемією пов’язані ті метаболічні

порушення, які служать патогенетичною основою формуван

ня хронічної ановуляції і розвитку ПКЯ. З цього випливає,

що у однієї частини хворих з діенцефальною формою СПКЯ

гіперпролактинемія є основним патогенетичним чинником

морфофункціональних змін яєчників. У інших же хворих це

може бути наслідком основного патологічного процесу, ос

кільки загальновідомо, що підвищення рівня ПРЛ в крові

може бути пов’язане не тільки з первинною патологією гіпо

таламогіпофізарної системи, але спостерігається при бага

тьох інших ендокринних захворюваннях, до яких належить і

синдром ШтейнаЛевенталя (СШЛ). Звертає на себе увагу

певна схожість клінічних проявів СШЛ і гіперпролактинемі

чних станів, що супроводжуються змінами в репродуктивній

системі, які цілком обгрунтовано відносять до синдрому пер

577

винного гіперпролактинемічного гіпогонадизму (СПГГ) [73]. Ця

схожість виявляється не тільки в наявності ПКЯ і характері

порушень менструального циклу і фертильності, але і в та

ких об’єктивних показниках, як надлишок маси тіла і гірсу

тизм. Проте найбільша схожість СШЛ і СПГГ визначається

відсутністю виражених проявів гіперандрогенії й інших оз

нак ендокринної патології. Аналізуючи діагностичні помилки

у хворих з гіперпролактинемічними станами, И.И. Дедов і

Г.А. Мельниченко включили СШЛ в число тих захворювань,

які часто діагностуються помилково [73], а Yen гіперпролак

тинемію відносить до станів, які імітують ПКЯ [17].

Найбільш відомою причиною гіперандрогенії наднирково

залозного походження є уроджена дисфункція кори наднир

кових залоз (УДКНЗ), зумовлена генетичними дефектами

ферментів, необхідних для нормального стероїдогенезу. По

рушення синтезу кортизолу, що розвивається при цьому, за

принципом негативного зворотного зв’язку стимулює секре

цію адренокортикотропного гормону (АКТГ), що і служить

причиною гіперпродукції андрогенів.

При гіпотиреозі через зниження рівня ТЕЗГ зростає

швидкість метаболічного кліренсу тестостерону, приско

рюється перетворення андростендіону на тестостерон і тес

тостерону – в естрадіол. При цьому за механізмом зворотно

го зв’язку відбувається неадекватна секреція гонадотропінів,

що зумовлює хронічну ановуляцію [17].

До гіперандрогенії може привести порушення метаболіз

му андрогенів в периферичних тканинах [75]. Важливу роль

в обміні андрогенів відіграє шкіра і печінка, де має місце пере

творення андростендіону на тестостерон і утворення з тесто

стерону дигідротестостерону, що володіє найбільш вираже

ною андрогенною активністю. У хворих з надмірною масою

тіла додатковими чинниками розвитку гіперандрогенії є зни

ження синтезу ТЕЗГ і інсулінорезистентність.

Представлені дані свідчать про те, що причини, з якими

може бути пов’язане розвиток гіперандрогенії і ПКЯ, вельми

різноманітні, що пояснює значний поліморфізм клінічних про

578

явів СПКЯ. Вказане підтверджує існування тісного зв’язку

складових елементів репродуктивної системи між собою і з

іншими органами і системами. При цьому яєчникам відведе

на роль «біологічного годинника» або «індикатора» порушень

гормонального гомеостазу. У міру прогресування цих пору

шень функціональні зміни в яєчниках супроводжуються їх

анатомічною перебудовою, відповідною поняттю «полікістоз»,

що є своєрідним «маркером» неблагополуччя ендокринної

системи в цілому.

Таким чином, можна вважати необгрунтованим об’єднан

ням в одне захворювання (СПКЯ) різних ендокринопатій з

ожирінням, іншими ендокриннообмінними порушеннями, що

супроводжуються морфологічними і функціональними зміна

ми. Хоча в своїх клінічних проявах ці захворювання багато в

чому схожі, лікувальна тактика для кожного з них повинна

бути строго диференційованою, оскільки ефект лікування

визначається його патогенетичною обгрунтованістю.

Проте не можна не визнати факту існування клінічного ва

ріанта ПКЯ, повністю відповідного синдрому ШтейнаЛевен

таля в його первинному трактуванні, тобто представленого

хворими з репродуктивними порушеннями за відсутності

клінічних проявів тієї або іншої ендокринної патології.

Як відзначалося, нові підходи до трактування поняття

«СПКЯ» і визначення критеріїв діагностики цього захворю

вання розроблені в Національному інституті здоров’я США

[76, 77]. Згідно цим уявленням, які підтримує все більше дос

лідників, СПКЯ – це діагноз виключення: для його верифі

кації, окрім наявності гіперандрогенії і ановуляції, обов’яз

ковою є відсутність самостійних ендокринних захворювань.

В світлі вищевикладеного сучасного трактування терміну

«СПКЯ» можна відзначити його відповідність клінічному сим

птомокомплексу, описаному 70 років тому гінекологами з

Чикаго Штейном і Левенталем. Ця відповідність визначаєть

ся як наявністю у хворих гіперандрогенії (гірсутизму), хро

нічної ановуляції (первинного безпліддя), так і відсутністю оз

нак самостійної ендокринної патології.

579

Незважаючи на зміни уявлень про СПКЯ, зберігаються сер

йозні проблеми, пов’язані з диференціюванням цього захворю

вання. На перший погляд, виключення самостійної ендокринної

патології, передбачене в сучасному підході до діагностики СПКЯ,

не становить особливих труднощів. Дійсно, клінічні прояви і

принципи діагностики ендогенного гіперкортицизму, гіперпро

лактинемії та інших варіантів ендокринної патології загально

відомі і можуть бути доповнені сучасними гормональними та

інструментальними дослідженнями. Проте це положення роз

повсюджується лише на органічні форми захворювань з мані

фестною клінічною симптоматикою, що супроводжується, як

правило, атрофією яєчників. Морфологічні зміни оваріальної

тканини, відповідні полікістозу, розвиваються, як правило, при

ендокринопатіях із стертими клінічними проявами, які не вкла

даються в класичні варіанти, що істотно утруднює їх діагности

ку. Вельми важливим є те, що різні за патогенезом захворюван

ня супроводжуються схожими з СШЛ репродуктивними

порушеннями, гірсутизмом і іншими симптомами гіперандро

генії. При цьому виявляються також однонаправлені зміни гор

мональних показників, що стосується гіперпролактемії, підви

щеного рівня тестостерону і інших андрогенів, а також змін

вмісту в крові жіночих статевих гормонів.

Визначення того, які нозологічні форми приховуються за

діагнозом «СПКЯ», є завданням надзвичайної практичної зна

чущості, оскільки цілком очевидно, що патогенетично обгрун

товане лікування може бути призначене пацієнтці зі встанов

леною конкретною нозологічною формою захворювання.

Особливо актуальне виділення генетично детермінованих

форм захворювань, рання діагностика яких може забезпечи

ти проведення профілактичних заходів на етапах, які пере

дують формуванню ПКЯ.

Судячи за численними літературними повідомленнями,

спадкову схильність до СПКЯ можна вважати встановленим

фактом.

У дослідженнях И.П. Кривич відмічено, що розвиток гіпер

андрогенії у 85 % дівчатпідлітків спадково детермінований,

580

причому успадковування патологічних ознак можливе як по

батьківській, так і по материнській лінії [78]. Проведений ге

нетичний аналіз різних форм гіперандрогеній дозволив авто

рові підтвердити мультифакторіальну природу даного синд

рому з високою спадковістю, а також виділити групу хворих

з хромосомними аномаліями, які за фенотипічних особливо

стями відрізняються від описаних раніше в літературі. При

описі цієї групи відмічено, що, за даними пневмопельвіографії,

стан яєчників різний – від різкої гіпоплазії до помірного

збільшення і посилення щільності їх тіней. До характерних

діагностичних ознак віднесені первинна аменорея, астенічний

(або інфантильний, брахіскелія) тип статури, гіпоплазія мо

лочних залоз і матки, різка гіпоплазія зовнішніх статевих

органів, слабке вираження гірсутизму, а також розвиток ста

тевого обволосіння за жіночим або змішаним типом.

На провідну роль спадкових чинників в генезі ПКЯ вказує

Е.А. Кириллова. За результатами обстеження 80 хворих вста

новлено, що практично у всіх обстежених хворих захворю

вання є спадково зумовленим і генетично гетерогенним, з

різними типами успадковування клінічних форм [79]. Відміче

но ІІ типи успадковування СПКЯ – автосомнодомінантний

(у хворих з типовою формою захворювання) і автосомно

рецесивний (при поєднаній формі СПКЯ). Проведений по

рівняльний аналіз родовідних хворих з типовою і поєднаною

формою СПКЯ серед родичів III ступенів спорідненості по

казав, що якщо при типовій формі порушення менструаль

ного циклу зустрічалися в 82,5 % родоводів, то при поєднаній

ці порушення відмічені в 43 % родоводів. Разом з тим гірсу

тизм і інші прояви андрогенії при вказаних формах СПКЯ

зустрічалися в 10 і 68,5 % відповідно.

На підставі отриманих даних зроблено висновок, що нако

пичення вказаних симптомів в родоводах можна вважати од

ним з діагностичних ознак при встановленні попереднього

діагнозу. Відмічено також, що виникнення СПКЯ не пов’яза

не з хромосомними аномаліями, його причиною є моногенна

автосомна мутація, що успадкована або виникла de novo.

581

Спадкова схильність до СПКЯ відмічена практично у всіх

сучасних посібниках з ендокринології і гінекології, проте мож

на назвати лише один спадковий синдром, що супроводжується

ПКЯ, який широко представлений в літературі. Мова йде про

некласичні форми уродженої дисфункції кори надниркових

залоз, що раніше називалася адреногенітальним синдромом,

частота зустрічальності якого серед гіперандрогенних станів,

за літературними даними, складає від 31 до 60 % [80, 81].

Загальновідомо, що для наднирковозалозної форми СПКЯ,

патогенетичною формою якої є вказана патологія, як ожирі

ння, так і порушення вуглеводного обміну не характерні. Про

те звернення до даної патології на сторінках даного видання

цілком логічне. Адже вже факт його існування, а тим більше

велика поширеність серед хворих СПКЯ, суперечить думці

про приналежність СПКЯ як самостійної нозологічної оди

ниці до метаболічного синдрому.

Абдомінальне ожиріння, а також такі компоненти метабо

лічного синдрому, як артеріальна гіпертензія і порушення

вуглеводного обміну, є типовими ознаками ендокриннооб

мінного гіпоталамічного синдрому, що розглядається як па

тогенетична основа діенцефальної форми ПКЯ. Не викликає

сумнівів і факт спадкової схильності до цієї патології, що

підтверджують численні дослідження. Проте до теперішнього

часу не виділено тих фенотипових маркерів, виявлення яких

забезпечує діагностику уроджених і спадкових варіантів гіпо

таламічного синдрому, ускладнених формуванням ПКЯ.

Разом з тим звертають на себе увагу описані в літературі

спадкові синдроми, що супроводжуються гіперкортицизмом,

тобто які за характером гормональних порушень є потенцій

ними щодо розвитку ПКЯ. До них слід віднести вузликову

гіперплазію кори надниркових залоз.

Спостережуваний останніми роками великий інтерес до вив

чення лептину знайшов відображення і в дослідженнях, при

свячених СПКЯ. При цьому звертає на себе увагу надзвичайна

суперечливість їх результатів, яку можна пояснити тим, що

об’єктом досліджень як і раніше є СПКЯ як одне захворювання,

582

тобто гетерогенна група пацієнток з різними за патогенезом ен

докринопатіями. Відмічений, зокрема, вищий рівень лептину в

огрядних жінок із СПКЯ порівняно з контрольною групою відпо

відної маси тіла [82]. Іншими дослідженнями встановлена

відсутність значущих відмінностей рівня лептину у жінок із

СПКЯ порівняно з контрольною групою [83, 84]. Повідомлялося

про наявність значущої позитивної кореляції рівня вільного те

стостерону і лептину в крові [85], а також лептину з величинами

відносин естрадіолу, естрону і загального тестостерону до гло

буліну, що зв’язує статеві гормони [86]. Проте інші автори вка

зані кореляційні зв’язки не підтверджують [87, 88].

Суперечливі дані про взаємозалежність концентрацій леп

тину та інсуліну крові у жінок із СПКЯ. Разом з думкою про

кореляцію рівня лептину, у жінок із СПКЯ з масою тіла [85, 86],

відмічений негативний зв’язок рівня лептину крові і чутливості

до інсуліну як у худих, так і у огрядних жінок із СПКЯ [89].

Підбиваючи підсумок вищевикладеного, слід зробити вис

новок про необхідність перегляду загальновідомого уявлен

ня про СПКЯ як самостійне захворювання або єдину нозоло

гічну форму (МКБ10, 1998, т.1, ч.1, розділ Е28.2).

Гетерогенність ендокринної патології, з якою пов’язане

формування ПКЯ, визначає доцільність її розділу за нозоло

гічним принципом, метою якого є адекватне вирішення пи

тань лікувальної тактики.

Можна також відзначити практичну значущість виділен

ня спадкових і уроджених варіантів ендокринопатій, що суп

роводжуються ПКЯ, що визначає перспективу проведення

профілактичних заходів на етапах, які передують розвитку

розгорнутої клінічної картини.

Ендокринні захворювання, перебіг яких ускладнюється

формуванням ПКЯ, характеризуються великою схожістю

гормональних порушень і клінічної симптоматики. Це слу

жить основною перешкодою на шляху їх диференціювання,

що може бути подолано за допомогою генетичного підходу –

соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом.

Дане положення підтверджують представлені нижче ре

зультати використання вказаного методу.

583

9.5. Ендокринопатії, виділені серед хворих

з полікістозом яєчників і ожирінням (власні

дослідження)

У клініці Інституту проблем ендокринної патології

ім. В.Я. Данилевського АМН України обстежено 349 хво

рих з ПКЯ віком 1743 років. Найбільш типовими скаргами

хворих були гірсутизм, порушення менструального циклу

і фертильності.

Поряд із загальноприйнятими підходами до вивчення анам

нестичних даних і об’єктивного статусу використано сомато

генетичне дослідження з синдромологічним аналізом, прин

ципи якого викладені в розділі 2 «Класифікації і

диференціальнодіагностичні аспекти ожиріння». Антропо

метричні дослідження включали оцінку росту, ІМТ і типу

статури. Була також передбачена оцінка великого комплек

су гормональних показників.

Результатом проведених досліджень стало виділення пер

винного ПКЯ, відповідного синдрому ШтейнаЛевенталя

(СШЛ) в його первинному трактуванні, а також 7 варіантів

ендокринопатій з вторинним полікістозом яєчників (ВПКЯ).

Докладна інформація про всі виділені симптомокомплек

си викладена у ряді публікацій [90, 91, 92, 93, 94, 95]. Тут же в

короткому викладі представлені лише ті їх варіанти, до ти

пових клінічних проявів яких належить ожиріння.

9.5.1. Клініко;гормональні характеристики

«Ключовими» ознаками, виявленими у 102 хворих, стали

надмірна маса тіла, неврологічна симптоматика, клінічні про

яви гіперкортицизму, зокрема яскраві стриї, а також мно

жинні малі аномалії розвитку (ММАР), що включають

пігментні плями (рис. 9.1) й інші шкірні аномалії.

Деякі з МАРІ, що найчастіше зустрічаються, представлені

на рисунках 9.2.9.9.

584

Рис. 9.1.

Пігментні плями шкіри.

За сукупністю клінічних ознак дана група хворих віднесе

на до симптомокомплексу гіперкортицизму з нейрокутане

альними проявами (СГКНКП). Виділено 2 варіанти СГКНКП:

54 хворих з генералізованою гіпермобільністю суглобів

(СГКНКП1) і 48 хворих з відсутністю цієї ознаки (СГКНКП2).

Генералізована гіпермобільність суглобів (ГГМС) у хворих з

СГКНКП1 представлена на рисунку 9.10.

Хворим з СГКНКП1, поряд з ГГМС, властиве менше, ніж

при СГКНКП2, вираження гіперкортицизму (тонкі стриї ро

жевого кольору, транзиторний характер АГ) і гіперандрогенії

585

Рис. 9.2.

Брахі і клинодактилія.

Рис. 9.3.

Сандалеподібні між 1м і 2м

пальцями ніг.

Рис. 9.5.

Аномальна довжина

пальців ніг.

Рис. 9.4.

Асиметрія молочних

залоз.

586

Рис. 9.6.

Вальгусна установка

гомілок.

Рис. 9.7.

Надмірний розвиток

нижньої щелепи.

Рис. 9.9.

Гіпертелоризм сосків

молочних залоз.

Рис. 9.8.

Вкорочення пальців ніг.

587

Рис. 9.10.

Генералізована гіпермобільність суглобів у хворих з СГКНКП1.

(незначний гірсутизм, без інших проявів шкірного вірилізму,

відсутність гіпертрофії клітора). У всіх хворих цієї групи

відмічені жіночі пропорції тіла (рис. 9.11).

Клінічні прояви гіперкортицизму у хворих з СГКНКП2 пред

ставлені широкими яскравими стриями, наявністю на шкірі пе

техій, фолікуліту, висипу вугрів, а також стійким характером

588



Рис. 9.11.

Ортогенічний (а) і сідничностегновий (б) типи ожиріння

у хворих з СГКНКП1.

589

АГ, скошеністю сідниць і іншими елементами кушингоїдної дис

пластики. Всі пацієнтки мали андроїдні пропорції тіла (абдомі

нальне ожиріння), що представлено на рисунку 9.12.

Рис. 9.12.

Андроїдний тип ожиріння у хворих з СГКНКП2.

590

У хворих з СГКНКП1 і СГКНКП2 відмічені як нормальні,

так і підвищені рівні АКТГ крові, причому останні не корелю

ють з гіперкортизолемією. Це дозволяє припустити, що дані

симптомокомплекси включають не тільки хворих з централь

ним (АКТГзалежним) гіперкотицизмом, але і випадками з

первинним (автономним) ураженням кори надниркових за

лоз. Дане припущення підтверджують неоднорідні (як пози

тивні, так і негативні) результати проб з дексаметазоном і

кортикотропіном, а також виявлення негативного кореля

ційного зв’язку між позитивними результатами вказаних

проб і нормальними рівнями АКТГ крові.

У спробі ототожнення СГКНКП з відомими синдромами, на

що орієнтований синдромологічний аналіз, звернено увагу на

синдром Карнея як різновид вузликової дисплазії кори над

ниркових залоз, який характеризується незалежним гіпер

кортицизмом у поєднанні з плямистою пігментацією шкіри [96].

Встановлено також, що СГКНКП має певну клінічну схожість

з факоматозами (phakos – пляма), що виявляються ураженням

нервової системи і шкіри, які належать до онкогенетичних син

дромів, тобто до тих захворювань, при яких схильність до пух

лин збільшена в десятки і навіть в сотні разів [97].

До симптомокомплексу, подібного синдрому МорганьїМо

реляСтюарта (СММС), віднесено 27 хворих, у яких виявлені

гірсутизм, ожиріння, лобовий гіперостоз і ММАР без визначе

ної їх топологічної належності, а також ендогенний гіперкор

тицизм, особливістю якого є відсутність яскравих стрий.

До фенотипічних особливостей хворих із СММС належить

рихлість підшкірного жиру, так що при виражених формах

ожиріння живіт звисає у вигляді «фартуха» (рис. 9.13). При

близно у половини хворих тип ожиріння відповідає ортоге

нічному, у 1/3 стегновосідничному, рідше зустрічається аб

домінальний його характер. У половині випадків СММС

відмічений «незвичайний» характер гірсутизму з переваж

ним обволосінням обличчя.

Нейроендокринний гіпоталамічний синдром (НЕГС), вияв

лений у 28 хворих, характеризується клінічними ознаками

591

гіперкортицизму за відсутності ММАР, зокрема пігментних

плям шкіри, і ГГМС. Всім хворим властиве ожиріння, пред

ставлене абдомінальним і ортогінічним його типами (рис. 9.14).

Рис. 9.13.

Хворі із СММС.



Рис. 9.14.

Хворі з НЕГС.

592

Представлені симптомокомплекси є клінічними варіанта

ми ендогенного гіперкортицизму, що підтверджується підви

щеним вмістом кортизолу і 17гідроксипрогестерону в крові,

а також 17оксикортикостероїдів в сечі. На відміну від

СГКНКП1 і СГКНКП2, СММС і НЕГС представляють цент

ральні, тобто АКТГзалежні варіанти патології кори наднир

кових залоз, підтвердженням чого служать позитивні резуль

тати проб з кортикотропіном і дексаметазоном.

СГКНКП1, СГКНКП2 СММС віднесені до спадкових і

уроджених ендокринопатій, оскільки для них характерна

наявність ММАР, які розглядаються як фенотипічні марке

ри захворювань з генетичною детермінацією [98, 99].

Серед обстежених хворих з ПКЯ виділено 2 групи, в яких

надлишок маси тіла, представлений передожирінням

ІМТ = 25,029,9) і ожирінням 1го ступеня (ІМТ = 30,034,9),

спостерігався лише приблизно в половині випадків. При цьо

му були відсутні клінічні прояви гіперкортицизму, а також

ММАР, зокрема пігментні плями шкіри і ГГМС.

Одним з таких варіантів ендокринопатій з вторинним ПКЯ

є синдром первинного гіперпролактинемічного гіпогонадиз

му, до якого віднесено 40 хворих. До характерних його ознак

належать значно виражене підвищення рівня пролактину

крові і наявність трьох і більше клінічних симптомів, власти

вих класичному синдрому гіперпролактинемії: галактореї,

менструальної дисфункції, безпліддя або невиношування ва

гітності, гірсутизму, гіпоплазії матки й інших проявів гіпо

естрогенії. Жіночий тип статури (рис. 9.15), відмічений у всіх хво

рих, є відображенням властивої їм незначної гіперандрогенії.

Великою схожістю із СПГГ як в антропометричних показ

никах, так і інших фенотипічних особливостях, характери

зуються 57 хворих, віднесених до синдрому ШтейнаЛевен

таля (СШЛ). Основним об’єктивним клінічним проявом

ендокринної патології у хворих цієї групи є гірсутизм, часті

ше нерізко виражений. У диференціюванні СПГГ і СШЛ пе

реважну роль відіграє оцінка анамнестичних даних і харак

теру гормональних порушень.

593

79 хворих з симптомокомплексом сполучнотканинної дис

плазії за наслідками гормональних досліджень віднесені до

некласичних форм уродженої дисфункції кори надниркових

залоз. Для хворих цієї групи характерні нормальна маса тіла

або її дефіцит.

Одиничні випадки зайвої маси тіла зареєстровані в групі з

16 хворих, віднесених до симптомокомплексу з недиферен

ційованим дизрафічним статусом.

9.5.2. Оцінка з позицій належності до метаболічного

синдрому

Відповідно до рекомендацій ANA (NHLBY Scientific Statement

2005) [100], до критеріїв метаболічного синдрому віднесені абдо

мінальне ожиріння, АГ і рівень глюкози крові натще, рівний або

такий, що перевищує 5,6 ммоль/л (ГН ³ 5,6).

Встановлено, що вказані компоненти метаболічного синд

рому з найбільшою частотою зустрічаються в тих групах, які

Рис. 9.15.

Типи статури хворих із СПГГ.

594

представлені хворими з ендогенним гіперкортицизмом. У цих

же групах, за даними ОТТГ, зареєстровані цукровий діабет і

найбільша кількість випадків порушення толерантності до

глюкози. За наслідками кореляційного аналізу встановлена

патогенетична залежність абдомінального ожиріння, АГ і

ГН ³ 5,6 від гіперкортизолемії, тоді як їх зв’язок з підвище

ним вмістом в крові пролактину і тестостерону відсутні. Ці

дані свідчать на користь домінуючої ролі гіперкортизолемії в

розвитку вказаних компонентів метаболічного синдрому.

Відмічено також, що СШЛ і 2 варіанти вторинного ПКЯ

(некласичні форми уродженої дисфункції кори надниркових

залоз і синдром первинного гіперпролактинемічного гіпого

надизму), що представляють 50,4 % обстежених хворих, не

можуть бути віднесені до метаболічного синдрому через

відсутність абдомінального ожиріння і рідку зустрічальність

інших його компонентів (АГ і ГН ³ 5,6). Підтвердженням да

ного положення служить також те, що в цих групах не за

реєстровано поєднань АГ, ГН ³ 5,6 і абдомінального ожирін

ня, а прояви гіперкортицизму відсутні. Ці дані не відповідають

уявленням про СПКЯ як варіант метаболічного синдрому і

визначають необхідність диференційованого підходу до при

значення інсуліносенситайзерів.

Рисунки 9.11.–9.13. ілюструють типи ожиріння, властиві

хворим з гіперкортицизмом і вторинним ПКЯ. Як тут відміче

но, гіноїдне ожиріння представлене двома варіантами: орто

гінічним (ОТ/ОС = 0,800,85) і сідничностегновий для (ОТ/

ОС <0,80). За наслідками проведених досліджень не встанов

лено наявності кореляційного зв’язку гіноїдного ожиріння як

з гіперкортизолемією, так і підвищеними рівнями пролакти

ну і тестостерону крові. Це може бути пояснено тим, що, як

відомо, жіночий розподіл жирової тканини шляхом її зсуву з

вісцеральних в підшкірні жирові депо забезпечуються пере

важно естрогенами [101].

При оцінці клінікогормональних особливостей групи хво

рих з гіноїдним ожирінням, чисельність якої склала 32 % від

кількості обстежених, звертають на себе увагу такі моменти.

595

У 34 % хворих цієї групи виявлена АГ, у 29 % – ГН ³ 5,6, причо

му вказані частоти зустрічальності цих компонентів метабо

лічного синдрому статистично перевищують такі групи, пред

ставленої хворими з відсутністю ожиріння. Відмічений також

позитивний кореляційний зв’язок гіноїдного ожиріння з АГ, що

є одним з критеріїв діагностики метаболічного синдрому. Крім

того, у 50 % хворих з гіноїдним ожирінням має місце гіперкор

тизолемія, яка, як вище відмічено, позитивно корелює як з АГ,

так і ГН ³ 5,6. До цього можна додати, що у хворих з гіноїдним

ожирінням часто виявляються типові клінічні ознаки гіперкор

тицизму, якими є, зокрема, яскраві смуги розтягування на

шкірі грудей, сідниць і живота (рис. 9.11, б).

Враховуючи вищевикладене, можна припустити, що об

стежена група хворих з гіноїдним ожирінням представляє

своєрідний варіант метаболічного синдрому, фенотипічною

особливістю якого є відсутність андроїдних пропорцій тіла.

Іншими словами, не можна виключити того, що у хворих з

ПКЯ до компонентів метаболічного синдрому належить не

тільки абдомінальний (андроїдний), але і гіноїдний тип ожи

ріння, що не вкладається в загальноприйняті підходи до кри

теріїв діагностики цієї патології.

Це положення цілком узгоджується з даними А.В. Свет

лакова і співавт., що відзначили однотипні порушення мета

болічного і гормонального статусу у пацієнток з андроїдним і

гіноїдним типами ожиріння, які розрізняються лише в

кількісному вираженні [102].

Слід зазначити, що сідничностегновий тип розподілу

підшкірного жиру ще в 1973 році виділений Е.П. Тихоновой в

особливу форму нейроендокринного (гіпоталамічного) ожи

ріння і означений як «диспластичне ожиріння за типом хво

роби БаракерСимонса» [103]. Не можна виключити того, що

вказаний тип ожиріння відрізняється від інших його варіантів

характером гормональних порушень, що вимагає подальших

досліджень.

Таким чином, результати проведених досліджень підтвер

джують припущення про те, що абдомінальний характер ожи

596

ріння не є визначальним у вирішенні питання про причетність

хворих, які страждають від ПКЯ, до метаболічного синдрому.

При цьому можна вважати, що клінічні і гормональні показни

ки, які підтверджують наявність надмірної продукції корти

золу, є найбільш значущими в плані діагностики і, отже, у ви

борі патогенетично обгрунтованого лікування.

9.5.3. Принципи консервативної терапії хворих

з вторинним полікістозом яєчників і ожирінням

Результати проведених діагностичних досліджень визна

чили необхідність внесення корективів в загальноприйняті

підходи до консервативного лікування хворих з вторинним

ПКЯ. Як відмічено, хворі з ПКЯ і ендогенним гіперкортициз

мом, яких загальноприйнято об’єднувати в діенцефальну

форму СПКЯ, належать до різних за патогенезом і клінічни

ми проявами варіантами ендокринопатій. З цього випливає,

що для корекції властивих їм гормональних порушень не

обхідні диференційовані підходи.

З урахуванням того, що всім хворим з гіперкортицизмом

властиве ожиріння, показана дієтотерапія, яку необхідно

поєднувати з підвищенням рухової активності і вітаміноте

рапією (вітаміни А, В, С, Е).

Хворі вказаної категорії потребують комплексного ліку

вання, адекватного клінічній формі патології, особливостям

гормональних порушень і характеру екстрагенітальної па

тології. При цьому основним критерієм вибору засобів ко

рекції гормональних порушень є належність гіперкортициз

му до центральних (АКТГзалежних) і наднирковозалозних

(АКТГнезалежних) його форм. Для СММС і НЕГС, тобто ен

докринопатій з центральною формою гіперкортицизму, ос

новними засобами корекції гіперкортизолемії є препарати,

що пригнічують синтез АКТГ. З цією метою доцільне засто

сування антисеротонінових (перитолу), ГАМКергічних

(вальпроату натрію) препаратів, агоністів дофамінових ре

цепторів (бромокриптину, абергіну та ін.). Хворим з АКТГ

597

залежним гіперкортицизмом показані засоби, що поліпшу

ють мікроциркуляцію, трофіку і обмін речовин в головному

мозку: ноотропіл (пірацетам), амінокислоти (церебролізин,

глютамінова кислота), препарати, які поліпшують мозковий

кровообіг (кавінтон, цинаризин та ін.). Для усунення порушень

внутрішньочерепної ліквородинаміки використовуються де

гідратаційні засоби: глюконат кальцію, сірчанокисла магне

зія та ін.

У хворих з СГКНКП формування ендогенного гіперкорти

цизму може бути пов’язане як з надмірною продукцією АКТГ,

так і незалежною патологією кори надниркових залоз. З ура

хуванням цього, у хворих з нормальним рівнем АКТГ і нега

тивною реакцією на малу дексаметазонову пробу патогене

тично обгрунтованим є призначення препаратів, які блокують

наднирковозалозний стероїдогенез: аміноглютетиміду і кето

коназолу. У лікуванні препаратами, що пригнічують продук

цію АКТГ, дана категорія хворих не має потреби. Аміноглю

тетимід (мамоміт, ориметен та ін.) відомий як протисудомний

препарат. Кетоконазол (дермазол, нізорал та ін.) є похідним

імідазолу і зазвичай використовується як протигрибковий

засіб. Ці препарати пригнічують синтез гормонів кори над

ниркових залоз шляхом інгібування ізоферментів цитохро

му Р450, що беруть участь в стероїдогенезі. Їх призначення

повинно бути строго дозованим, оскільки при передозуванні

можливий розвиток наднирковозалозної недостатності. Амі

ноглютетимід використовують в добовій дозі 250500 мг, ке

токоназол – 300400 мг (у дозах, менших, ніж при лікуванні

хвороби або синдрому ІценкаКушинга). Для попередження

токсичного ураження печінки вказані препарати поєднують

ся з гепатопротекторами.

Доцільність використання конкурентного альдостероно

вого антагоніста верошпірону у хворих з ПКЯ і гіперкорти

цизмом зумовлена його антиандрогенними ефектами, а та

кож здатністю пригнічувати в корі надниркових залоз синтез

кортизолу й інших стероїдів. Цей препарат показаний всім

хворим з гіперкортицизмом і ПКЯ, проте необхідний індиві

598

дуальній підхід до дозування препарату залежно від вира

ження гіперандрогенії і характеру менструальних порушень.

Протипоказанням до призначення верошпірону є рясні мен

струації і схильність до метрорагій, оскільки цей препарат

володіє естрогеноподібною дією за рахунок підвищення пе

риферичної конверсії тестостерону в естрогени. У хворих з

гіперкортицизмом верошпірон є препаратом патогенетичної

дії, його призначення доцільне при всіх виділених симптомо

комплексах. Найбільші дози (200 мг на добу) показані хворим

з СГКНКП2, а також із СММС і НЕГС, коли порушення мен

струального циклу за типом олігоменореї і аменореї поєдну

ються з андроїдним типом ожиріння, АГ, вираженим гірсу

тизмом і іншими проявами шкірного вірилізму (акне, жирна

себорея та ін.).

Хворим з гіперкортицизмом властиві основні компоненти

метаболічного синдрому (ожиріння, зниження толерантності

до глюкози, АГ та ін.), зумовлені інсулінорезистентністю. Для

нормалізації обмінних процесів в комплекс їх лікування до

цільно включати інсуліносенситайзери, зокрема метформін і

розиглітазон.

Характер гормональних порушень у хворих з виділеними

симптомокомплексами необхідно враховувати при виборі

естрогенгестагенних препаратів (комбінованих оральних

контрацептивів), широко використовуваних у хворих з ПКЯ.

Індивідуальні показання до того або іншого препарату виз

начаються спектром його фармакологічних ефектів, зокрема

впливом на обмін андрогенів і синтез мінералокортикоїдів.

Так, регулон і новінет, які мають антиандрогенну дію, пока

зані хворим з вираженою гіперандрогенією. При незначному

гірсутизмі препаратами першої лінії є ліндинет20 і лінди

нет30.

Наявність гіперкортицизму служить протипоказанням до

широко використовуваних в гінекологічній практиці антиан

дрогенів (Андрокуру і Діане35), що містять ципротеронаце

тат, оскільки ці препарати не відповідають вимогам метабо

лічної нейтральності. З метою отримання антиандрогенного

599

ефекту віддають перевагу застосуванню великих доз (150

200 мг) верошпірону. Препарат доцільно призначати в другу

фазу менструального циклу. Антиандрогенним ефектом во

лодіє також флутамід (нестероїдний препарат), який вико

ристовується в дозі 250 мг на день. Альтернативою Діане35

у даної категорії хворих може служити використання недав

но створених препаратів, що містять інноваційні прогестини

з антиандрогенною активністю, – дієногест (контрацептив

Жанин) і дроспіренон (контрацептив Ярина).

Виявлення пігментних плям і інших шкірних аномалій у

поєднанні з неврологічною симптоматикою у хворих з

СГКНКП, може свідчити на користь належності патології до

стертих форм факоматозів, тобто онкогенетичних синдромів.

З урахуванням цього, хворим з вказаними фенотипічними

особливостями протипоказане призначення тканинних сти

муляторів, а також використання променевих і фізіотерапев

тичних процедур. Оскільки естроген також належить до біо

стимуляторів, використання комбінованих контрацептивів у

хворих з СГКНКП повинно бути обмежено випадками з гіпо

естрогенією. При цьому необхідний динамічний контроль

вмісту в крові естрадіолу. У таких пацієнток переважно ви

користовуються препарати з найменшим вмістом етинілест

радіолу (новінет і лідинет20).

Викладені принципи диференційованих підходів до ліку

вання хворих з гіперкортицизмом і ПКЯ в узагальненому виг

ляді представлені в таблиці 9.1.

Патогенетично обгрунтованим методом лікування хворих

із СПГГ є приймання дофамінергічних препаратів.

Діагностика генетично детермінованих варіантів ендокрино

патій з ПКЯ, до яких відносять 2 форми СГКНКП, некласичні

форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз, СММС і

симптомокомплекс з недиференційованим дизрафічним стату

сом, основана на виявленні специфічних фенотипічних маркерів,

що забезпечує ранню діагностику цих захворювань. Це визна

чає можливість проведення профілактичних і лікувальних за

ходів на етапах, що передують формуванню ПКЯ.

600

Таблиця 9.1

Диференційований підхід до медикаментозної терапії хворих

ендогенним гіперкортицизмом, що супроводжується ПКЯ

   



   

 



  



  

 





  

   

  







 













 



±±

 











±



±





±



±













Примітка: + – препарат показаний;

– – препарат не показаний;

± – обмежені показання до призначення препарату;

а) при недостатньому ефекті лікування препаратами, що пригнічують про

дукцію АКТГ;

б), в) у хворих з АКТГзалежним гіперкортицизмом;

г) при вираженій андрогенізації, наявності внутрішньочерепної й артері

альної гіпертензії;

д) при артеріальній гіпертензії, що зберігається на тлі патогенетичної те

рапії;

е) за наявності гіпоестрогенії;

є) при вираженій андрогенізації;

ж) при незначній гіперандрогенії.

601

9.5.4. Опис випадків

1. Хвора Ш., 26 років. Скарги на надмірний ріст волосся,

нерегулярні менструації, безпліддя, збільшення маси тіла.

Росла і розвивалася нормально. Менархе з 14 років, до 25 років

менструювала нормально. Заміжня з 22 років. Вагітність на

стала в 25річному віці, закінчилася

мимовільним абортом в терміні 68

тижнів, після чого настали затримки

менструацій від 1 до 3 місяців.

При огляді: хвора середнього росту,

надмірного живлення (ІМТ = 29,7), не

різко виражений гірсутизм, ортогеніч

ний тип статури (рис. 9.16).

При натисканні на молочні залози ви

діляються краплі молозива. Шкірні по

криви чисті, стрий немає. Рівень глюкози

натще 5,9 ммоль/л. Глікемічна крива без

відхилень від норми. Рівні АКТГ, корти

золу і тестостерону крові, а також 17 КС і

17 ОКС сечі в межах норми. Гіперпролак

тинемія в межах 30,075,0 нг/мл, після

проби з церукалом спостерігалося

збільшення рівня пролактину в 1,2 (че

рез 1 год) і 1,1 раза (через 2 год), що

підтверджує наявність у хворої органіч

ного варіанта гіперпролактинемії.

На рентгенограмі черепа відхилень від норми не відмічено,

розміри турецького сідла в межах норми. За наслідками УЗД

підтверджено збільшення яєчників, нормальні розміри мат

ки. За даними комп’ютерної томографії черепа, виявлена

мікроаденома гіпофіза. Діагностований СПГГ, пов’язаний з

мікропролактиномою, у зв’язку з чим рекомендоване прий

мання парлоделу в дозі 5 міліграм в день. Через п’ять місяців

від початку приймання парлоделу на тлі нормального рівня

ПРЛ крові настала вагітність, яка закінчилася народженням

Рис. 9.16.

Хвора Ш.

Синдром первинного

гіперпролактинемічного

гіпогонадизму.

602

здорового хлопчика. Годування дитини груддю було корот

кочасним через нестачу молока. Після пологів менструації

протягом 11 місяців були відсутні, зберігалася лакторея.

Наведений типовий випадок СПГГ, зумовленого мікро

пролактиномою з позитивним ефектом лікування парлоде

лом. Звертає на себе увагу певна невідповідність між

клінічною симптоматикою захворювання (епізодичний ха

рактер олігоменореї, відсутність гіпоплазії матки, мізерна

лакторея після пологів) і ступенем гіперпролактинемії (у 56

разів вищий за верхню межу норми).

2. Хвора К., 37 років. Скарги на головний біль, що з’явився

ще в дитинстві, підвищення АТ, обволосіння обличчя і

кінцівок, випадання волосся на голові, нерегулярні місячні.

Народилася від третьої вагітності. Перша вагітність у матері

закінчилася пологами, друга – мертвонародженням. Мати

повна, страждає від ЦД, спостерігається з приводу вузлово

го зоба. У рідної сестри хворої ожиріння, ГХ, фіброміома мат

ки. Дід по лінії матері помер від раку стравоходу. Син хворої

схильний до повноти, часто відзначає головний біль, з дитин

ства спостерігається з приводу ГХ.

Менструації з 13 років, до 36 років були регулярними,

потім настали їх затримки від 14 до 20 днів. Заміжня з 20 років.

Перша вагітність (у 21 рік) перебігала з тяжким токсикозом,

закінчилася народженням сина масою 1500 г. Дві вагітності (у

22 роки і 30 років) закінчилися медичними абортами, одна –

мимовільним абортом (у 27 років). У віці 45 років у хворої діаг

ностована злоякісна пухлина кінцевої фаланги 3 пальця лівої

кисті, з приводу чого приймала променеву терапію. З 40

річного віку спостерігається з приводу вузлової форми зоба.

Зріст 155 см, маса тіла 78 кг, абдомінальний тип ожиріння

(рис. 9.17).

Виражений гірсутизм, яскраві смуги розтягування на жи

воті, бічних поверхнях стегон, «нечиста» шкіра обличчя і спи

ни з безліччю дрібних темнокоричневих пігментних плям,

обличчя гіперемоване. «Гусяча шкіра» на ділянках плечей,

сідниць і стегон. Виражена мармуровість нижніх кінцівок.

603

Гіпотелеризм очей, верхня діастема,

високе піднебіння, брахідакталія п’я

тих пальців кистей, сандалеподібні

щілини. Гінекологом відмічені незнач

на лакторея, а також фіброматоз мат

ки і збільшення яєчників, що підтвер

джено результатами УЗД.

Глюкоза крові і глюкозотолерант

ний тест в межах норми. Відмічений

підвищений вміст в крові АКТГ, кор

тизолу, тестостерону при нормальних

рівнях пролактину крові, 17 КС і

17 ОКС сечі. Проба з дексаметазоном

негативна.

На рентгенограмі черепа виявлені

ознаки внутрішньочерепної гіпер

тензії. За даними УЗД, обидві наднир

кові залози збільшені в розмірах.

За наслідками обстеження встанов

лений діагноз: гіпоталамічний синдром з обмінноендокрин

ними порушеннями. Надалі, впродовж 12 років, хвора знахо

дила під спостереженням ендокринолога, систематично

проводила курси консервативної терапії (парлодол, перитол,

верошпірон, цинаризин, вітаміни групи В, гіпотензивні пре

парати).

До 47 років (протягом 10 років) самопочуття хворої було

задовільним, потім відмічена поява загальної слабості, наро

стання маси тіла, підвищення рівня АТ, з’явилися діабетичні

скарги, зареєстровано стійке підвищення рівня глюкози крові

натще, припинилися менструації. Відмічено підвищення

рівня кортизолу крові, 17 ОКС і 17 КС сечі. За даними комп’ю

терної томографії, в правій наднирковій залозі виявлена на

явність округлого утвору. Встановлений діагноз: хвороба

ІценкаКушинга, з приводу чого проведена правостороння

адреналектомія. Гістологічний висновок: вузликова гіпер

плазія кіркового шару надниркової залози.

Рис. 9.17.

Хвора К. Симп

томокомплекс гіперкорти

цизму з нейрокутанеаль

ними проявами2

(СГКНКП2).

604

Ефект операції виявився тимчасовим, оскільки вже через

11 місяців відмічений рецидив гіперкортицизму, підвищення

рівня кортизолу крові, 17 ОКС сечі. Вміст в крові АКТГ зали

шався підвищеним, у зв’язку з чим проведено трансферої

дальне видалення аденоми гіпофіза (гістологічно – аденома

гіпофіза перехідного типу). Позитивна динаміка стану хво

рого (зниження рівня АТ, поліпшення самопочуття) спосте

рігалася впродовж трьох місяців, потім відмічено наростан

ня симптоматики гіперкортицизму, з приводу чого протягом

двох місяців отримувала дермазол (кетоконозол) в дозі 400 мг

на день. На тлі лікування вказаним препаратом відмічено не

тільки значне поліпшення самопочуття хворої, але і знижен

ня (до верхньої межі норми) рівня кортизолу крові, збліднен

ня обличчя, нормалізацію рівня глікемії.

Описаний випадок представляє СГКНКП2, який був роз

цінений як хвороба ІценкаКушинга, пов’язана з гормональ

ноактивною аденомою гіпофіза. Звертає на себе увагу обтя

жений сімейний анамнез хворої як щодо ожиріння, ЦД і АГ,

так і щодо схильності до розвитку пухлин. Онкогенетичну

схильність підтверджує перенесена хворою злоякісна пух

лина пальця кисті, наявність фіброміоми матки як у самої

хворої, так і у її сестри, вузловий зоб у хворої й її матері, а

також рак стравоходу як причина смерті діда хворої по лінії

матері.

Клінічною особливістю описаного випадку є виявлення на

шкірі хворої множинних пігментних плям, що у поєднанні з

неврологічною симптоматикою вкладається в клінічну, влас

тиву факоматозам, тобто спадковим захворюванням, що на

лежать до онкогенетичних синдромів. Слід відзначити появу

перших ознак захворювання (головний біль, надмірна маса

тіла) з дитинства і торпідний його перебіг. Позитивний ефект

лікування кетоконазолом цілком зіставний з результатами

односторонньої адреналектомії, хоча остаточні висновки не

можуть бути зроблені через короткий період приймання пре

парату. Спостереження за хворою триває.

605

3. Хвора Л., 24 років. Скарги на головний біль, загальну

слабість, збільшення маси тіла, нерегулярні менструації (зат

римки до 2 місяців).

У матері надмірна маса тіла, незначний гірсутизм, в анам

незі – 1 мимовільний і 1 медичний аборти. У неї асиметрія

молочних залоз, на одній з них – великих розмірів пігментна

пляма темнокоричневого кольору.

Старша сестра хворої з дитинства страждає від ожиріння,

у неї на тілі багато родимок. Вона заміжня протягом 5 років,

не вагітніє.

Надмірна маса тіла і головний біль у хворої Л. відзнача

ються з дитинства. Протягом останніх трьох років спостері

гається у невропатолога у зв’язку з головним болем, що по

силюються нападоподібно і супроводжується підвищенням

АТ, а також нерідко блюванням. Менструації з 11 років, до

17річного віку регулярні, надалі епізодично спостерігають

ся їх затримки до двох місяців. Незаміжня. Зріст 171 см, маса

тіла 106 кг, сідничностегновий тип ожиріння.

На латеральній поверхні правої молочної залози є пігмен

тна пляма темнокоричневого кольору, округлої форми, 3 см

в діаметрі (як у матері). В ділянці попереку – неправильної

форми пляма червонофіолетового кольору, розміром 3х4 см.

Нерізко виражений синофрис, широкі брови. Високе підне

біння, верхня діастема. Плоскостопість. Асиметрія молочних

залоз. Надмірний ріст волосся на обличчі, животі і кінцівках.

На бічних поверхнях стегон рожеві смуги розтягування. Ге

нералізована гіпермобільність суглобів. Дифузний нетоксич

ний зоб I ступеня.

За даними гінекологічного огляду і УЗД малого таза –

збільшення яєчників, гіпоплазія матки. На рентгенограмі че

репа – ознаки внутрішньочерепної гіпертензії. Рівень глюко

зи крові натще і ОТТГ – без відхилень від норми, кортизол,

пролактин і тестостерон в нормі.

Встановлений діагноз: діенцефальна форма склерокісто

зу яєчників, у зв’язку з чим проведена їх клиноподібна ре

зекція.

606

Хвора оглянута через рік після операції. Скарги колишні,

хоча відмічена нормалізація ритму місячних. На графіку рек

тальної температури – ановуляторний цикл. Гірсутизм ста

більний. У статусі істотної динаміки не відмічено. Ожиріння з

тенденцією до прогресування.

Аналізуючи фенотипічні особливості хворої Л., можна

відзначити наявність ММАР, що включають генералізовану

гіпермобільність суглобів і зміни шкіри уродженого характе

ру. Їх поєднання із сідничностегновим типом ожиріння, не

різко вираженими ознаками гіперкортицизму, неврологічною

симптоматикою відповідає СГКНКП1. Відмічений також об

тяжений сімейний анамнез хворої, її фенотипічну схожість з

матір’ю. Звертає на себе увагу відсутність ефекту проведе

ної операції – клиноподібної резекції яєчників.

4. Хвора К., 20 років. Скарги на загальну слабість, головний

біль, прогресуюче ожиріння, нерегулярні менструації, без

пліддя.

Вважає себе хворою з дитинства, коли почалося збільшен

ня маси тіла і з’явилися головний біль, а також непритомні

стани. У 3річному віці відмічена різко виражена слабкість в

ногах, через що протягом року не могла ходити. У 18 років, на

тлі психоемоційного навантаження (при підготовці до весіл

ля), мала місце втрата свідомості протягом 40 хв, при цьому

припущення про епілепсію не підтвердилося (обстежена в

неврологічному стаціонарі).

Мати хворої і бабуся по лінії матері страждають від ожи

ріння. Єдина дитина в сім’ї.

Народилася в строк, в дитинстві часто хворіла. Менстру

ації з 10,5 років, до 18 років (до заміжжя) були регулярними,

рясними і тривалими. В останні 2 роки з’явилися затримки

місячних від 2 тижнів до 3 місяців. Заміжня 2 роки, не вагітніє.

Зріст 156 см, маса тіла 112 кг. Сідничностегновий тип відкла

дення підшкірного жиру.

Безліч рожевих смуг розтягування на животі, бічних по

верхнях грудей, на задньобокових поверхнях стегон. На шкірі

спини – велика кількість дрібних пігментних плям типу вес

607

нянок. Незначний гірсутизм, синоф

рис, баштове піднебіння, гіпертело

ризм сосків молочних залоз, брахідак

тилія 5х пальців кистей, вальгусна

установка гомілок, плоскостопість.

Незважаючи на значне ожиріння, різко

виражена генералізована гіпер

мобільність суглобів (рис. 9.18).

Транзиторний характер АГ. За вис

новком гінеколога, є полікістоз яєч

ників, гіпоплазія матки. Рентгеногра

ма черепа без патології. Рівень

кортизолу крові помірно підвищений,

АКТГ, пролактин і тестостерон – в

межах норми.

В описаному типовому випадку

СГКНКП1 генеалогічний аналіз не дає чіткого уявлення про

спадкову природу захворювання, що, можливо, пов’язано з

недостатньою інформованістю хворої про свій родовід. Про

те наявність ММАР з боку різних органів і систем, а також

ранній (з дитинства) розвиток симптоматики свідчать на ко

ристь уродженого характеру захворювання.

Звертає на себе увагу значне вираження неврологічних

симптомів, що посилюються під впливом стресових чинників.

5. Хвора Т., вперше оглянута і обстежена в 42 роки, по

вторно – у віці 47 років. Появу надмірного росту волосся на

обличчі відзначає з 20річного віку. У 42 роки діагностовані

ЦД ІІ типу і ГХ. Надлишок маси тіла спостерігається з ди

тинства, з шкільного віку короткозорість.

Менархе з 17 років, до 27річного віку менструації були із

затримками на 34 місяці, потім мали місце епізоди тривалої

їх відсутності (вторинна аменорея), причому їх відновлення

було тимчасовим, тільки на тлі циклічної гормональної те

рапії. Проте з 42 років до моменту огляду (у 47 років) менст

руює регулярно, хоча гормональних препаратів хвора не от

римує. Була заміжня з 24 до 35 років, вагітностей не було.

Рис. 9.18.

Хвора К.

(СГКНКП1).

608

Первинне безпліддя пов’язували із

СПКЯ, встановленим в 25річному віці.

При огляді: зріст 158 см, маса тіла

108 кг. Андроїдний тип ожиріння з ви

раженою в’ялістю підшкірножирової

клітковини (рис. 9.19).

Виражений гірсутизм на підборідді,

верхній губі і щоках, у зв’язку з чим

щодня голиться. На животі і кінцівках

ріст волосся незначний. Живіт відви

сає у вигляді фартуха, в’ялість шкіри

в ділянці внутрішньої поверхні стегон.

Асиметрія молочних залоз. Гіпер

мобільність пальців рук і хребта. Ко

ротка шия, прирослі мочки вух, широкі

брови, високе піднебіння. Пупкова

грижа. Сандалоподібні щілини, валь

гусна установка гомілок. Глікемія про

тягом дня 11,315,2 ммоль/л (на тлі

приймання 10 мг манінілу). Підвищений вміст в крові АКТГ і

кортизолу. Збільшена екскреція з сечею 17 КС і 17 ОКС. Про

ба з дексаметазоном позитивна. На рентгенограмі черепа ло

бовий гіперостоз.

Клінікогормональні особливості хворої Т. відповідають

СММС.

До типових проявів захворювання віднесені тріада, пред

ставлена ожирінням, гірсутизмом і лобовим гіперстозом, а

також наявність ММАР, відсутність смуг розтягування, не

зважаючи на підвищення рівня кортизолу крові. Типові та

кож ЦД і підвищення АТ. Вельми незвичайний характер мен

струальних порушень, зокрема значні затримки місячних

протягом багатьох років, які потім змінилися регулярними

місячними, що відбулося у віці 42 років.

Підвищений рівень АКТГ крові і позитивні результати про

би з дексаметазоном підтверджують наявність у хворий гіпер

кортицизму центрального (АКТГзалежного) походження.

Рис. 9.19.

Хвора Т. Симпто

мокомплекс, подібний до

синдрому Морганьї

МореляСтюарта (СММС).

609

Як показали проведені дослідження, клінічна симптома

тика, властива хворим з первинним ПКЯ (СШЛ), зумовлена

виключно гіперандрогенною дисфункцією яєчників, за відсут

ності гормональних порушень, пов’язаних з ураженням

інших ендокринних залоз. Разом з тим у формуванні клінічних

симптомокомплексів, що супроводжуються вторинним ПКЯ,

основну роль відіграє те ендокринне захворювання, з яким

пов’язаний розвиток гіперандрогенії і хронічної ановуляції.

Тому можна вважати, що в даній ситуації термін «синдром

полікістозних яєчників», який відображає патологію одного

органа (яєчника), незаслужено зводиться в ранг окремого,

самостійного захворювання.

Результати проведених досліджень становлять інтерес як

для фахівців в ділянці гінекологічної ендокринології, так і для

кардіологів. Як відмічено, приблизно у половини обстежених

хворих з ПКЯ виявляються зміни, властиві метаболічному

синдрому. З цього виходить, що частина хворих з ПКЯ потре

бує не тільки досліджень, загальноприйнятих для ендокрино

логів і гінекологів, але і тих, які мають кардіологічну спрямо

ваність. З іншого боку, виявлення репродуктивних порушень

у молодих жінок з ожирінням і кардіальною патологією може

служити орієнтиром для діагностики тієї або іншої форми ен

докринопатії і призначення адекватного лікування.

Фактично мова йде про доцільність комплексного підходу

до обстеження хворих з ожирінням у поєднанні з кардіаль

ною і гінекологічною патологією, що передбачає використан

ня соматогенетичного дослідження з синдромологічним ана

лізом. Такий підхід має особливу практичну значущість у

зв’язку із зростаючою роллю сімейних лікарів в медичному

обслуговуванні населення нашої країни.

Підсумком проведених досліджень стало виділення різних

за патогенезом, фенотипічними особливостями, а також за

характером гормональних і метаболічних порушень ендок

ринопатій з ПКЯ. Це доводить, що загальноприйнятий термін

«СПКЯ» є збірним поняттям, яке об’єднує різні симптомоком

плекси, що вимагають різного підходу до лікувальної тактики.

610

За аналогією із СПКЯ цілком логічним є висновок, що і ме

таболічний синдром вимагає диференціювання на окремі сим

птомокомплекси (синдроми), однотипні як фенотипічно, так і

за показниками, що характеризують обмінні порушення. Цей

висновок цілком відповідає критичній оцінці терміну «мета

болічний синдром», даній Н.А. Беляковым і співавт. [46], які

вважають його спірним як з наукової, так і зі смислової точок

зору. На думку авторів, «…в рамках этого спорного термина

объединено так много заболеваний, что, вполне естествен

но, возникают сомнения по поводу целесообразности его ис

пользования. Ситуация еще более осложняется при изуче

нии обменных процессов у женщин, так как колебания

гормонального фона на протяжении менструального цикла,

во время беременности и при переходе к менопаузе влияют

на различные виды обмена».

Свій науковий інтерес ми пов’язали з проблемою, обме

женою ПКЯ, проте наш приклад використання соматогене

тичного дослідження з синдромологічним аналізом підтвер

джує великі перспективи цього методу, що є новим для

багатьох лікарів, зокрема кардіологів і ендокринологів.

ЛІТЕРАТУРА

1. Серов В.Н., Кан Н.И. Ожирение и репродуктивное здоровье (об

зор литературы) // Пробл. репрод. – 2004. – № 3. – С. 1620.

2. Прилежная В.Н. Ожирение в практике акушерагинеколога //

Акуш. и гин. – 2003. – № 5. – С. 5961.

3. Светлаков А.В., Яманова М.В., Михалова Н.А. и др. Особеннос

ти гормонального статуса у женщин с абдоминальновисцеральным

и глютеофеморальным ожирением // Пробл. репрод. – 2001. – № 3. –

С. 1618.

4. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология //

М.: Мед. информ. агентство, 2003. – 592 с.

5. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. – М., 2002. – 295 с.

6. Артымчук Н.В., Ушакова Г.А. Гипоталамический синдром и реп

родуктивное здоровье женщин // Акуш. и гин. – 1997. – № 4. – С. 36.

7. Кан Н.И., Каримова Д.Ф. Особенности функционального состо

яния гипофизарнояичниковой системы у женщин с различными

формами ожирения // Акуш. и гин. – 2001. – № 5. – С. 3538.

611

8. Серов В.Н., Кан Н.И. Клиникопатогенетические варианты гор

мональной недостаточности яичников у женщин с метаболическим

синдромом // Акуш. и гин. – 2004. – № 5. – С. 2933.

9. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариаль

ной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) //

Пробл. репрод. – 1999. – № 3. – С. 616.

10. Rajkhowa M., Glass M.R., Rutherford A.J. et al. Polycystic ovary

syndrome: A risk factor for cardiovascular disease? // Brit. J. Obstet.

and Gynacol. – 2000. – Vol. 107, № 1. – P. 1118.

11. Кузнецова И.В., Коновалова В.Н. Метаболические нарушения

при синдроме поликистозных яичников // Акуш. и гин. – 2004. – № 4. –

С. 912.

12. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вих

ляевой. – М.: Мед. информ. агентство. – 2002. – 165 с.

13. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы

к диагностике и новые технологии терапии // Лечащий врач. – 2003. –

№ 10. – С. 3639.

14. Stein J.F., Lewenthal M.L. Amenorrhea associated with bilateral

polycystic ovaries // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1995. – Vol. 29. – P. 181

191.

15. Вихляева Е.М. О возможных путях разрешения дискуссионных

аспектов проблемы синдрома склерокистозных яичников // Акуш. и

гин. – 1981. – № 7. – С. 5861.

16. Железнов Б.И. Спорные и неясные вопросы терминологии, мор

фологии, диагностики и лечения склерокистозных яичников // Акуш.

и гин. – 1982. – № 2. – С. 1016.

17. Репродуктивная эндокринология / Под ред. Йена С.С.К., Джаф

фе Р.Б. – М.: Медицина, 1998. – Т. 2. – 450 с.

18. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников (Современ

ные подходы к диагностике и лечение бесплодия). – МЕД прессин

форм, 2005. – 207 с.

19. Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г., Сметник В.П. Метаболические эф

фекты стероидных антиандрогенов при лечении больных с синдромом

поликистозных яичников // Пробл. репрод. – 2004. – № 1. – С. 1924.

20. Андреева Е.Н., Карпова Е.А., Шмелева О.О. и др. Влияние инсу

лина на функцию яичников // Пробл. репрод. – 2005. – № 4. – С. 2784.

21. Adcock C.I., Perry L.A., Lindsell D. A. et al. Menstrual irregularities

are more common in adolescents with type 1 diabetes; assotiation with

poor glycaemic control and weight gain // Diab. Med. – 1994. – Vol. 1. –

P. 465470.

22. Nestler J. et al. Role obesity and insulin in develepment of

anovulation // Ovulation induction. – 1994. – P. 103113.

612

23. Mierow D., Yossepowich O., Rosler A. et al. Insulin resistance and non

resistant polycestic ovary syndrome represent two clinical and

endocrinological subgroups // Mum. reprod. – 1995. – Vol. 10. – P. 19511956.

24. Nestler J. E., Barlascini C.O., Matt D. W. Suppression of serum

insulin by diazoxide reduced serum testosterone levels in obese women

with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1989. –

Vol. 68. – P. 1027.

25. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариаль

ной гиперандрогении неопухолевого генеза (Обзор литературы) //

Пробл. репрод. – 1999. – № 3. – С. 616.

26. Ovalle F., Azziz R. Insulin resistence, polycystic ovary syndrome

and type II diabetes mellitus // Fertil. Steril. – 2002. – Vol. 77. – P. 1095

1105.

27. Azziz R. high level of androgens is a main feature of polycystic

ovary syndrome // Fertil. Steril. – 2003. – Vol. 80. – P. 323331.

28. Barbieri R.L., Ryan K.J. Hyperandrogenism, insulin resistence,

acantosis nigricans: a common features // Am. J. Obstet gynecel. – 1983. –

Vol. 147. – P. 90103.

29. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of heperinsulinemia in

the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism // fertile. And Steril. –

1988. – Vol. 50. – P. 197210.

30. Nilsson C., Niklasson M., Eriksson E. et al. Imprinting of female

offspring with testosterone results in insulin resistance and changes in

body fat distribution at adult age in rats // J. Clin. Invest. – 1998. –

Vol. 101. – P. 7478.

31. Morimoto S., Cerbon M.A., AlvarezAlvarez A. et al. Inculin gene

expression pattern in rat pancreas during the estrous cycle // Life Sci. –

2001. – Vol. 68. – P. 29792985.

32. Rosenfild R.L., Barnes R.B., Cara J.F. et al. Dysregulation of

cytochrome P450c17б as the cause of polycystic ovarian syndrome //

Fertil. Steril. – 1990. – Vol. 53. – P. 785790.

33. Mapes S., Corbin C.J., Tarantal A. et al. The primate zone reticular

is defined by expression of cytochrome b5, 17 alphahydroxylase/17,

20lyase cytochrome P450 (P450c17) and NADPHcytochrome P450

reductase but not 3 betahydroxysteroid dehydrogenase/delta 54

isomerase (3 betaHSD) // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 84. –

№ 9. – P. 33823385.

34. Ibanez L., Potan N., Charon et al. Heperinsulinemi, dislipidemia

and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche //

Diabetologia. – 1998. – Vol. 41. – P. 10571063.

35. Nestler J. E., Jakubowicz D.J. Decreases in ovarian cytochrome

P450c17 activity and serum free testosterone after reduction of insulin

613

secretion in polycystic ovary syndrome // Lancet. – 1990. – Vol. 336. –

P. 900903.

36. Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д. и др. Влияние мет

формина на эндокринную и репродуктивную функцию у женщин с

синдромом поликистозных яичников // Проб. репрод. – 2001. – № 3. –

С. 811.

37. Сольский С.Я., Сольская Т.В. Применение Сиофора в комплек

сном лечении бесплодия у больных с синдромом поликистозных яич

ников // Репродуктивное здоровье женщины. – 2003. – № 4 (16). –

С. 8487.

38. Lehmann J.M., Moor L.B., SmithOliver T.A. et al. An antidiabetic

thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisone

proliferatorativated receptor gamma (PRAR gamma) // J. Biol. Chem.

– 1995. – Vol. 270. – P. 1295312956.

39. Dunaif A., Scott D., Finegood D. et al. The insulinsensitizing agent

troglitazone improved metabolic abdreproductive abnormalities in the

polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1996. –

Vol. 85. – P. 32993306.

40. Чернуха Г.Е., Шевцова В.Л., Ибрагимова Г.В. Пиоглитазон в

лечении больных с синдромом поликистозных яичников // Пробл.

репрод. – 2005. – № 1. – С. 3842.

41. Дедов И.И., Пищулин А.А., Яровая И.С. и др. Опыт применения

плоглитазона (Актоса) в лечении синдрома поликистозных яичников

// Пробл. эндокр. – 2005. – № 1. – С. 1519.

42. Сотникова Е.И., Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А. и др. Синдром по

ликистозных яичников: вопросы патогенеза // Акуш. и гинекол. –

1998. – № 1. – С. 3640.

43. Mанухин И.Б., Говоркян М.А., Кухаркина О.Б. Восстановление

репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных

яичников // Акушерство и гинекология. – 2002. – № 2. – С. 1821.

44. Мишиева Н.Г. Влияние коррекции инсулинорезистентности на

эффективность лечения бесплодия у больных с синдромом поликис

тозных яичников: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2002.

45. Зыкова Т.А., Мельниченко Г.А., Стрелкова А.В. и др. Примене

ние метформина при синдроме поликистозных яичников // Пробл.

эндокр. – 2004. – № 1. – С. 3440.

46. Беляков Н.А., Сеидова Г.Б., Чубриева С.Ю. и др. Метаболичес

кий синдром у женщин. – СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. –

440 с.

47. Kelly D.E., Thaete F.L., Troost F. et al. Subdivisions of subcretaneous

abdominal adipose tissue and insulin resistance // Am. J. Physiol.

Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 278. – P. Е941Е48.

614

48. Holte J., Bergh T., Berne C., Lithell H. Serum lipoprotein lipid

profile in women with the polycystic ovary syndrome: relation to

antropometric, endocrine and metabolic variables // Clin. Endocrinol.

(Oxf.) – 1994. – Vol. 41. – P. 463471.

49. Robinson S., Henderson A.D., Gelding S.V. et al. Dyslipidemia is

associated with insulin resistance in women with polycystic ovaries //

Clin. Endocrinol. (Oxf.) – 1996. – Vol. 44. – P. 277284.

50. Dejiager S., Pichard C., Giral P. et al. Smaller LDL particle size in

women with polycystic ovary endocrine compared to controls // Clin.

Endocrinol. (Oxf.) – 2001. – Vol. 54. – P. 455462.

51. Sobel B.E. Altered fibrinolysis and platelet function in the

development of vascular complications of diabetes // Curr. Opin.

Endocrinil. Diabetes. – 1996. – Vol. 3. – P. 355360.

52. Ehrmann D.A., Sohneider D.J., Sobel B.E. et al. Troglitazine

improves defects in insulin action, insulin secretion, ovarian

steroidoganasis, and fibrinolysis in women with polycystic ovary

syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. – Vol. 82. – P. 21082116.

53. Atiomo W.U., Fo[ R., Condon J.E. et al. Raised plasminigen activator

inhibitor1 (PAI1) is not an independ risk factor in the polycystic ovary

syndrome (PCOS) // Clin. Endocrinol. (Oxf.). – 2000. – Vol. 52. – P. 487492.

54. Paradisi G., Steinrerg H.O., Hempfling A. et al. Polycystic ovary

syndrome is associated with endothelial disfunction // Circulation. –

2001. – Vol. 103. – P. 14101415.

55. DiamantiKandarakis E., Spina G., Konli C. et al. Increased

endothelin1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the

beneficial effects of metformin therapy// J. Clin. Endocrinol. Metab. –

2001. – Vol. 86. – P. 46664673.

56. Orio F., Palomba S., Cascella T. et al. Early impairment of

endothelial structure and function in young normalweight women with

polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. –

Vol. 89. – P. 45884593.

57. Loverro G., Lorusso F., Mei L. et al. The plasma homocysteine levels

are increased in polycystic ovary syndrome // Gynecol. Obstet. Invest.

– 2002. – Vol. 53. – P. 157162.

58. Vrbikova J., Bicikova M., Tallova J. et al. Homocystein and steroid

levels in metformin treated women with polycystic ovary syndrome //

Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 2002. – Vol. 110. – P. 7476.

59. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E. et al. Inflammation,

obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin6 the link? //

Atherosclerosis. – 2000. – Vol. 148. – P. 209214.

60. Mather K. J., Verma S., Corenblum B. et al. Normal endothelial

function despite insulin resistans in healthy women with the polycystic

615

ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. –

P. 18511856.

61. Lieberman E.H., Gerhard M.D., Uehata A. et al. Estrogen improves

endotheliumdependent, flowmediated vasodilation in

postmenopausal women // Ann. Intern. Med. – 1994. – Vol. 121. – P. 936

941.

62. Wenger N.K., Speroff L., Packard B. Cardiovascular health and

disease in women // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 247.

63. Elting M.W., Korsen T.J.M., Bezemer P.D. et al. Prevalence of diabetes

mellitus, hypertension and cardiac complaints in a followup study of a

Dutch PCOS population // Hum. Reprod. – Vol. 16. – P. 556560.

64. Toskano V., Bianchi P., Balducci R. et al. Lack of linear relationship

between hyperinsulinalmia and hyperandrogenism // Clin. Endocrinol.

– 1992. – Vol. 36. – P. 197202.

65. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсули

норезистентность. – М.: «ГЭОТАРМедиа», 2006. – С. 415.

66. Birdsall M.A., Farquhar C.M., White H.D. Association between

polycystic ovaries and extent of coronary artery disease in women

having cardiac catheterization // Ann. Intern. Med. – 1997. – Vol. 126. –

P. 3235.

67. Christian R.C., Behrenbeck T., Fitzpatrick L.A. Clinical

hyperandrogenism and body mass index predict coronary calcification

in premenopausal women with polycystic ovary syndrome (PCOS) //

Endocr. Soc. Abs. – 2000. – P. 400.

68. Loucks T.L., Talbott E.O., Mc Hugh K.P. et al. Do polycystic

appearing ovaries affect the risk of cardiovascular disease among women

with polycystic ovary syndrome? // Fertil. Steril. – 2000. – Vol. 74. –

P. 547552.

69. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм / Под ред.

М.С. Бирюковой. – М.: Знание, 1999. – 198 с.

70. Даржаев З.Ю. Вторичный поликистоз яичников при нейроэн

докринной форме гипоталамического синдрома (вопросы патогенеза

и диагностики): Дис. … канд. мед. наук. – Иркутск, 2000. – 139 с.

71. Сутурина Л.В. Роль нарушений гормональной регуляции и

липидного обмена в патогенезе гипоталамического ожирения у жен

щин репродуктивного возраста: Дис. … канд. мед. наук. – Иркутск,

1995. – 149 с.

72. Кузнецова И.В., Стрижаков А.Н. Роль гипоталамического син

дрома периода полового созревания в патогенезе поликистозных

яичников // Акуш. и гин. – 1996. – № 2. – С. 710.

73. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Персистирующая галакторея

аменорея. – М.: Медицина, 1985. – 254 с.

616

74. Венцковская И.Б., Ефименко О.А. Гиперпролактинемические

состояния в практике гинеколога и методы их лечения // Репродук

тивное здоровье женщины. – 2003. – № 3 (15). – С. 7176.

75. Гончаров Н.П. Андрогены (лекция) // Проблемы эндокриноло

гии. – 1996. – № 4. – С. 2831.

76. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm

health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum.

Reprod. – 2004. – Vol. 19. – P. 4147.

77. Ehrmann D.A. Polycystic ovary syndrome (PCOS) // N. Engl. J.

Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 12231236.

78. Кривич И.П. Характеристика клинического полиморфизма и

генетической гетерогенности гиперандрогений у девочекподрост

ков (клиникогенетическое исследование): Автореферат дис. … дра

мед. наук. – Харьков, 1990. – 41 с.

79. Кириллова Е.А. Клинические и генетические аспекты нару

шений репродуктивной системы женщин: Дис. … дра мед. наук. – М.,

1989. – 336 с.

80. Salinaz V.J., Audi P.L., Granaad J.M.L. et al. Defectos lt la

esteroidogenesis adrenal en pacientes con hirsutismo // Med. Clin. –

1998. – Vol. 110. – C. 171176.

81. Gonzales F. Heterogeneous adrenal dysfunction in PCOS // Fertil.

Steril. – 1996. – Vol. 66. – P. 354361.

82. Viccenati V., Gambinery A., Carlzoni F. et al. Serum leptin in obese

women with polycystic ovary syndrome is correlated with body weight

and fat distribution but not with androgen and insulin levels // Metab.

Clin. Exper. – 1998. – Vol. 47. – P. 988992.

83. Gannarelly G., Holte J., Wide L. et al. Is there a role for leptin in

the endocrine and metabolic aberrations of polycystic ovary syndrome?

// Hum. Reprod. – 1998. – Vol. 103. – P. 535541.

84. Maliqueo M., PerezBravo F., Calvillan M. et al. Relationship

between leptin and insulin sensitivity in patients with polycystic ovary

syndrome // Medicina Clinica. – 1999. – Vol. 113. – P. 526530.

85. Rouru J. Anttila L., Koskiner P. et al. Serum leptin concentrations

in women with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. –

1997. – Vol. 82. – P. 16971700.

86. Chapman I.M., Witferi G.A., Norman R.J. Circulating leptin

concentrations in polycystic ovary syndrome: relation to anthropometric

and metabolic parameters // Clin. Endocrinol. – 1997. – Vol. 46. –

P. 175181.

87. Brzeehffa P.R., Jakimuik A.J., Agarwal S.K. et al. Serum

immunoreactive leptin concentrations in women with polycystic ovary

syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. – Vol. 81. – P. 41664169.

617

88. Mantzoros C.S., Dunaif A., Flier J.S. Leptin concentrations in the

polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. –

Vol. 82. – P. 16871691.

89. Micic D., Macut D., Popovic V. et al. Leptin levels and insulin

sensivity in obese and nonobese patients with polycystic ovary

syndrome // Gynecol. Endocrinol. – 1997. – Vol. 11. – P. 315320.

90. Попова С.С. Эндокриннообменный гипоталамический синдром

с гипермобильностью суставов // Проблеми ендокринної патології. –

2005. – № 4. – С. 3237.

91. Попова С.С. Наследственная и врожденная патология в струк

туре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников //

Ультразвукова перинатальна діагностика. – 2005. – № 20. – С. 5558.

92. Попова С.С. Диэнцефальная (центральная) форма синдрома

поликистозных яичников: новые подходы к диагностике // Медици

на сегодня и завтра. – 2006. – № 1. – С. 8889.

93. Попова С.С. Синдром первичного гиперпролактинемического

гипогонадизма в структуре эндокринопатий, сопровождающихся

поликистозом яичников. Часть I. Оценка клинических показателей //

Експериментальна і клінічна медицина. – 2006. – № 1. – С. 144147.

94. Попова С.С. Новий підхід до диференціальної діагностики ен

докринопатій, що супроводжуються ендогенним гіперкортицизмом і

полікістозом яєчників // Клінічна ендокринологія та ендокринна

хірургія. – 2006. – № 2 (15). – С. 6064.

95. Попова С.С., Микитюк М.Р. Ендокринопатії, що супроводжу

ються полікістозом яєчників: оцінка з позицій належності до метабо

лічного синдрому // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія.

– 2006. – № 3 (16). – С. 39.

96. Carney Y.A., Gordon H., Carpenter P.C. et al. The complex of

myxomas, spotty pigmentation and endocrine over activity // Medicine.

– 1985. – Vol. 64. – № 4. – P. 270283.

97. Гречанина Е.Я., Молодан Л.В. Клиника, генетика и ранняя диаг

ностика факоматозов // Проблемы клинической генетики (Под ред.

Е.Я. Гречаниной). – Харьков, 2003. – С. 444.

98. Генетический мониторинг множественных врожденных поро

ков развития: Методические рекомендации / Сост. Е.Я. Гречанина,

Э.А. Песочина. – Харьков, 1992. – 19 с.

99. Синдромологический анализ в клинической генетике. Методи

ческие рекомендации / Сост. Е.Я. Гречанина, Э.А. Песочина, В.Н. Зе

леный. – Харьков, 1992. – 15 с.

100. AHA/NHLBI Scientific statement. Diagnosis and Management

of the metabolic Syndrome // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 2735

2752.

618

101. Мкртумян А.М., Чагай Н.Б. Взаимосвязь между гормонами

яичников, массой жировой ткани и инсулинорезистентностью //

Проблемы репродукции. – 2005. – № 5. – С. 5559.

102. Светлаков А.В., Яманова М.В., Махалова Н.А. и др. Особеннос

ти гормонального статуса у женщин с абдоминальновисцеральным

и глютеофеморальным ожирением // Проблемы репродукции. –

2001. – № 3. – С. 1619.

103. Руководство по эндокринологии / Под ред. Б.В. Алешина,

С.Г. Генеса, В.Г. Вогралика. – М.: Медицина, 1973. – 512 с.

619

Підп. до друку 05.01.2009. Формат 60´84/16. Гарн. Journal.

Друк офсет. Ум. др. арк. 36,04. Обл.вид. арк. 28,97. Папір офсет. №1

Тираж 1000. Зам. № 13.

Лариса Мельник

Світлана Демчишин

Павло Кушик

Зоряна Яскілка

Редагування і коректура

Технічний редактор

Дизайн обкладинки

Комп’ютерна верстка

Оригіналмакет підготовлено у відділі комп’ютерної верстки

видавництва “Укрмедкнига”

Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.

Майдан Волі, 1, м. Тернопіль, 46001, Україна.

Надруковано у друкарні видавництва “Укрмедкнига”

Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.

Майдан Волі, 1, м. Тернопіль, 46001, Україна.

Свідоцтво про внесення до державного реєстру суб’єктів видавничої справи

ДК № 2215 від 16.06.2005 р.

Монографія

О.М. Біловол

О.М. Ковальова

С.С. Попова

О.Б. Тверетінов

ОЖИРІННЯ

В ПРАКТИЦІ КАРДІОЛОГА

ТА ЕНДОКРИНОЛОГА