МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ТЕРНОПІЛЬСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ім. І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО

М.П. Скакун

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Допущено Міністерством охорони здоров'я

України як навчальний посібник для вищих

медичних закладів освіти ІІІ-ІV рівнів акредитації

Тернопіль

"Укрмедкнига"

2001

ББК 52.81я73

С42

УДК 615.015.4(075.8)

Рецензенти:

М.П. Скакун

С42 Фармакогенетика: Навчальний посібник – Тернопіль: Укрмед-

книга, 2001. – с.

ISBN

Навчальний посібник містить сучасну інформацію про фармакогенетику

як молекулярну основу фармакології, клінічної фармакології і

фармакотерапії. Знайомство студентів медичних вузів і лікарів із сут-

ністю основних проблем і завдань фармакогенетики сприяє розши-

ренню уявлення про механізми терапевтичної і токсичної дії лікарських

засобів, сприяє прогнозуванню високої ефективності і безпечності

фармакотерапії будь-яких захворювань. Своїми рекомендаціями вона

полегшує здійснення лікарями сучасної концепції медицини: кожному

хворому – індивідуальну програму високоефективного і безпечного

лікування. Основна увага приділена клінічним аспектам фармакоге-

нетики – індивідуальній чутливості людей до лікарських засобів,

генетичним порушенням, зростанню або зменшенню фармакологічної

дії ліків, їх токсичності.

Для викладачів і студентів, інтернів і курсантів ФПО, лікарів.

ББК 52.81я73

УДК615.015.4(075.8)

ISBN © М.П. Скакун, 2001

ВСТУП

Вже давно відомо, і про це постійно свідчить досвід використання

фармакотерапії як найбільш поширеного і універсального методу

лікування людей, що реакція організму на лікарські засоби завжди

індивідуальна. В одних осіб ефективність різних ліків при будь-

якому захворюванні може бути високою, в інших, навпаки, вона

недостатня і недовготривала. Крім того, бувають випадки, коли у

деяких осіб у процесі фармакотерапії виникають нетипові, найчас-

тіше негативні ефекти. Інколи трапляються родинні прояви таких

реакцій.

Упродовж тривалого часу крайні відхилення індивідуальних

реакцій на лікарські засоби вважались рідкісним нетиповим явищем,

випадковістю, капризом природи. Їх прояв у окремих груп населення

не був зареєстрований, важливість – не усвідомлена. Тоді ще не

допускалось, що крайні відхилення реакції живих організмів на

лікарські засоби зумовлюються відповідними біологічними законами.

Не існувало також задовільного пояснення походження нетипових

токсичних реакцій на терапевтичні дози лікарських засобів. Їх

відносили до класичних алергічних проявів або до реакцій типу

Гексхеймера, або вважали за лікарську ідіосинкразію.

У 60-х роках ХХ століття в результаті спостережень над порів-

няно великими групами населення стало зрозумілим, що крайні

відхилення реакції організму на лікарські засоби не є випадковістю,

а проявом добре відомого у біології поліморфізму. Тепер вважають,

що одним із важливих досягнень молекулярної біології ХХ століття

є поява і розвиток нового наукового напрямку у фармакології і

фармакотерапії – фармакогенетики. Вона вивчає особливості дії

лікарських засобів на організм людей і тварин залежно від генотипу.

Завдячуючи своїм здобуткам, фармакогенетика вже давно стала

молекулярною основою сучасної фармакології. Крім того, фарма-

когенетика виробила багато рекомендацій щодо раціонального вико-

ристання лікарських препаратів на практиці. Врахування їх спри-

ятиме здійсненню сучасної концепції фармако- і хіміотерапії: кож-

ному хворому – індивідуальну програму високоефективного і

безпечного лікування.

У свій час ми намагалися звернути увагу наукової громадськості

на необхідність подальшої розробки провідних проблем фарма-

когенетики і вивчення їх у медичних вузах країни. З цією метою

було опубліковано 2 монографії (1976, 1981), понад десяток оглядових

статей у таких престижних клінічних журналах як "Врачебное

дело" (1974, 1975), "Терапевтический архив" (1977-1980), "Клиничес-

кая медицина" (1977-1982), "Хирургия" (1976), "Советская медицина"

(1977), а також у журналах "Фармация" і "Фармацевтический

журнал" (1978). Крім того, медична громадськість була інформована

про розділ "Клиническая фармакогенетика" в "Справочнике по кли-

нической фармакологии и фармакотерапии" (Киев, 1986), а студенти

медичних вузів – в підручнику "Фармакология" (Киев, 1980) і

навчальному посібнику "Фармакогенетика" (Тернопіль, 1978). Масо-

вим тиражем видана брошура "Фармакогенетика и лекарственные

средства" (Москва, 1975; Софія, 1977). У цих виданнях відзначалось

велике практичне значення фармакогенетики для медицини і

ветеринарії.

Нещодавно солідна глава під назвою "Клінічна фармакогенетика"

була надрукована в навчальному посібнику "Клінічна фармакологія"

(Харків, 1995), створеного групою харківських науковців під

редакцією І.К. Латогуза, Л.Т. Малої і А.Я. Циганенка.

Однак, цього виявилось недостатньо. Справа залишилась лише

на рівні інформації про існування фармакогенетики як нового

наукового напрямку в фармакології і медицині. Залишилися тільки

в перспективі як наукові розробки в цій галузі молекулярної біо-

логії, так і практичне використання її здобутків. До цих пір у

підручниках для студентів-медиків усіх рівнів акредитації лише

згадується про її існування. Не набагато краща справа з довідниками

лікарських засобів. Цей важливий розділ науки у вищих навчальних

закладах України ще не вивчається.

Згідно з цим, нами запропоновано, як крайня необхідність сього-

дення, створити навчальний посібник з фармакогенетики і таким

чином сприяти включенню її в план підготовки молодих спеціалістів

з медицини, ветеринарії і біології.

1. Загальна фармакогенетика

1.1. Зміст, основні проблеми і завдання фармакоге-

нетики

Лікарські засоби в організмі вступають у складні

взаємозв'язки з живими структурами різних рівнів орга-

нізації (клітин, тканин, органів, організму в цілому), а на

молекулярному рівні – з відповідними субстратами, зокрема

з комплексами молекул, з окремими молекулами, або їх

частинами, тобто з рецепторами. Під рецепторами прийнято

вважати субстанції, які знаходяться в клітинах або в їх

мембранах і є специфічними білками, що взаємодіють з

відповідними ендогенними чи лікарськими засобами, на-

приклад, холінорецептори з ацетилхоліном, адренорецеп-

тори з норадреналіном і адреналіном, гістамінорецептори з

гістаміном тощо. Крім специфічних рецепторів, лікарські

засоби можуть взаємодіяти з відповідними радикалами

білків органів і тканин – альбумінів, ферментів тощо.

У ряді випадків така взаємодія безпосередньо визначає

фармакологічну реакцію. Зокрема, солі важких металів і

алюмінію, вступаючи в контакт з білками, викликають в'я-

жучу, подразнювальну, припікаючу чи некротизуючу дію,

а засоби медіаторної дії, реагуючи з адрено- чи холінорецеп-

торами, прискорюють або сповільнюють скорочення серця,

підвищують або понижують тонус гладеньких м'язів внут-

рішніх органів тощо. У багатьох випадках взаємодія ліків з

білками організму визначає характер їх розподілу, що в

кінцевому результаті також відображається на їх фармако-

кінетиці, фармакодинаміці, ефективності лікування.

Отже, дуже часто фармакокінетика і фармакодинаміка

лікарських засобів у тій чи іншій мірі здійнюються через

білкові субстанції, синтез і використання яких знаходиться

під генетичним контролем. Тому, по суті, кожна чи майже

кожна фармакологічна реакція є генетично детермінованою,

тобто такою, що успадковується.

Фармакогенетика (грец. pharmakon – ліки, genetikos –

що відноситься до походження) – один із відносно нових

напрямків молекулярної фармакології і медицини, який

вивчає генетично детерміновані реакції організму на

лікарські засоби. Виникла вона в 50-60-х роках ХХ століття

на стику фармакології, біохімічної і клінічної генетики людини

у зв'язку з успіхами у вивченні сутності негативних реакцій

організму на деякі лікарські засоби. Так, у 1952 році було

встановлено, що у 10 % негрів США і у небагатьох виходців

з Європи після приймання в терапевтичних дозах проти-

малярійного препарату примахіну, як і інших похідних амі-

нохіноліну, виникає важка гемолітична криза і анемія. У

цьому ж році з'явилось повідомлення про те, що в окремих

осіб виникає тривале апное після введення у вену дитиліну.

Невдовзі було доведено, що в першому випадку первинним

дефектом є недостатність ферменту глюкозо-6-фосфатде-

гідрогенази (Г6ФД), а в другому – недостатність сироват-

кової бутирилхолінестерази. Виявилось, що ознака високої

чутливості людей до примахіну зчеплена з Х-хромосомою.

Вперше на зв'язок лікарської ідіосинкразії з генетичними

факторами вказав Vogel у 1957 році, а Motulsky (1957)

зазначив, що деякі ускладнення фармакотерапії зумовлені

спадковими дефектами ферментів, які беруть участь у

метаболізмі лікарських засобів. Було також встановлено,

що передача окремих ознак атипового реагування організму

на лікарські засоби нащадкам здійснюється за законами

Менделя. Виникла концепція про генетичний контроль над

реакціями організму на введення ліків.

У 60-х роках ХХ століття з'явилось відразу 3 монографії

з фармакогенетики, зокрема: Kalow W. (Pharmacogenetics.

Heredity and response to drugs. – Philadelphia: Sanders,

1962), Meier H. (Experimental pharmacogenetics. Physiopatho-

logy of heredity and pharmacologic responses. – New York-

London: Academia Press, 1963) i Lohr Q.W. i Waller H.D.

(Pharmakogenetik und Präventivmedizin. – Stuttgart: Тhieme,

1966). Потім в Україні було опубліковано 2 монографії М.П. Ска-

куна (Основы фармакогенетики. – Киев: Здоров'я, 1976;

Клиническая фармакогенетика. – Киев: Здоров'я, 1981), в

Угорщині – І. Сораді ( Основы и педиатрические аспекты

фармакогенетики. – Будапешт: Изд-во АН Венгрии, 1984),

в Росії – Е.Т. Лільїна і співавт. (Введение в современную

фармакогенетику. – Москва: Медицина, 1984). Було проведе-

но ряд міжнародних симпозіумів, опубліковано багато

оглядів.

Фармакогенетика сформувалась як науковий напрямок

фармакології і медицини, який вивчає генетично детерміно-

вані реакції окремих осіб популяції на лікарські засоби. На

думку М.П. Дубініна (1975), під фармакогенетикою слід

розуміти комплексну біологічну дисципліну, яка об'єднує

медицину, молекулярну біологію і молекулярну генетику,

загальну генетику, генетику людини, фармакологію. Слід

також враховувати, що фармакогенетика є складовою

частиною екологічної генетики, бо вона вивчає генетично

детерміновані відмінності в пристосуванні людей до умов

довкілля – його фізичних, хімічних і біологічних факторів.

Наприкінці 50-х років було відомо лише декілька спадко-

вих захворювань, при яких дія ряду лікарських препаратів

має атиповий характер. Це – акаталазія, незвично висока

чутливість організму до дитиліну, сповільнена інактивація

ізоніазиду у частини людства, нездатність деяких осіб

відчувати смак фенілтіосечовини, самообмежувальна меди-

каментозна анемія. Згодом було встановлено, що в основі

атипових реакцій організму на медикаментозні засоби ле-

жить поліморфізм білків і ферментів, які зумовлюють їх

фармакокінетику і фармакодинаміку. Цей поліморфізм є

наслідком поліалелізму відповідних генів. Може бути

недостатність відповідного ферменту, що трапляється в

більшості випадків, чи надмірний вміст його в організмі. Такі

порушення виникають внаслідок мутації генів – струк-

турних, регуляторних, чи тих, які забезпечують синтез і

використання відповідних активаторів або інгібіторів

ферментів. По-перше, мутації структурних генів призводять

до появи структурно змінених ферментів. Тут можливий

дефект їх каталітичних властивостей або втрата стабіль-

ності. У першому випадку кількість відповідного ферменту

в організмі може бути нормальною, але каталітична актив-

ність – пониженою. У другому випадку підвищення швид-

кості розпаду функціонально активного ферменту приз-

водить до зменшення швидкості ферментативної реакції,

що також може зумовлювати атипову реакцію організму

на відповідні лікарські засоби. По-друге, мутація регуля-

торних генів може супроводжуватися порушенням швид-

кості синтезу нормальних ферментів, що зумовлює фер-

ментний дисбаланс і атипову чутливість організму до ліків.

По-третє, мутації інших генів можуть впливати на синтез і

використання активаторів чи інгібіторів ферментів, які та-

кож відіграють важливу роль у формуванні організмом

типових чи атипових фармакологічних ефектів.

Нерідко такі мутації генів не виявляються аж до тих

пір, поки в організм не будуть введені відповідні лікарські

засоби.

На той час було відомо також декілька спадкових захво-

рювань, при яких атиповий характер реакції організму на

лікарські середники проявляється загостренням патологіч-

ного процесу. Це – цукровий діабет, який загострюється

кортикостероїдами, первинна подагра – тіазидовими

діуретиками, печінкові порфірії – барбітуратами тощо.

За роки свого існування фармакогенетика глибоко про-

никла в численні проблеми фармакології, особливо індивіду-

альну чутливість людей і тварин до лікарських засобів, їх

метаболізм, індуктивну та інгібуючу дію, ефективність

фармакотерапії захворювань тощо. Виявлено існування

значної кількості генетичних порушень, при яких фармако-

генетичні ефекти проявляються атипово. Прогрес у цьому

напрямку зумовлений введенням у лікувальну практику

багатьох оригінальних лікарських препаратів і досяг-

неннями аналітичної хімії з виявлення дуже малих концен-

трацій ліків та їх метаболітів у біологічних середовищах

(крові, лімфі, сечі, слині). Тісний зв'язок фармакогенетики

з такими важливими напрямками фармакології, як фарма-

кокінетика, хронофармакологія, вчення про індуктивну і

інгібуючу дію ліків сприяв розкриттю механізму багатьох

генетично детермінованих реакцій організму на ліки. Крім

того, це створило основу для розробки методів виявлення

осіб зі спадковими дефектами ферментів та інших речовин,

які зумовлюють атипові фармакологічні реакції. Вагома база

створена і для розробки ефективних методів профілактики

і лікування генетично детермінованих ускладнень фарма-

котерапії.

Провідним завданням фармакогенетики є визначення

ролі генетичних факторів в індивідуальній чутливості орга-

нізму до лікарських засобів залежно від генотипу і, у зв'язку

з цим, підвищення ефективності фармакотерапії. Велике

практичне значення має розробка прийомів з визначення

оптимальних доз лікарських засобів і індивідуальних прог-

рам фармакотерапії, згідно із принципом: кожному хворому

– індивідуальну високоефективну і безпечну програму

лікування.

Віковий аспект генетично детермінованої індивідуальної

чутливості організму до лікарських засобів викликав необхід-

ність у спеціальній розробці фармакогенетики організму,

що розвивається, з одного боку, і фармакогенетики похилого

віку, з іншого. Така необхідність зумовлена особливостями

участі генетичних факторів у контролі за дією ліків у ди-

тячому і похилому віці. У цих вікових категоріях різних

популяцій велике значення мають особливості проявів гене-

тичного забезпечення фармакологічних реакцій, наявність

"тимчасової незрілості" багатьох ферментів у новонаро-

джених дітей, і поступового "в'янення" їх в осіб похилого

віку.

Фармакогенетика вивчає також роль генетичних факто-

рів у видовій чутливості до ліків, в індуктивній та інгібуючій

дії, а також механізми і прояв генетично детермінованих

негативних реакцій організму на лікарські засоби, здійснює

розробку відповідних методів їх профілактики та лікування.

У клінічній медицині фармакогенетика дуже тісно пов'язана,

перш за все, з педіатрією. Адже педіатр є першим з лікарів,

хто зустрічається як з атиповими реакціями дітей різного

віку на введення лікарських засобів, так і зі спадковими

захворюваннями з високою летальністю. Тому раннє розпіз-

навання таких захворювань, тим більше встановлення діаг-

нозу фармакогенетичного фенотипу, без вагомих знань в

галузі фармакогенетики неможливе. Як зазначав Сораді

(1984), кожен педіатр повинен оволодіти основами фармако-

генетики не тільки тому, що він є першим лікарем у житті

людини, але й тому, що у випадку допущеної ним помилки,

новонародженим і немовлятам, особливо недоношеним,

загрожує більша небезпека, ніж дорослим хворим. Ново-

народжені діти більше схильні як до впливу різних шкід-

ливих факторів довкілля, так і лікарських засобів.

Успіхи загальної фармакогенетики, особливо в галузі

підвищення ефективності фармакотерапії захворювань і

профілактики генетично детермінованих їх ускладнень,

лягли в основу клінічної фармакогенетики. Тепер під клініч-

ною фармакогенетикою розуміють науковий напрямок су-

часної медицини, який вивчає генетично детерміновані реак-

ції хворої людини на лікарські засоби, які мають суттєве

клінічне значення.

Клінічна фармакогенетика визначає роль спадкових

факторів у формуванні організмом відповідних реакцій на

будь-які медикаментозні засоби, зокрема ті, які призводять

до тяжких наслідків, розробляє ефективні методи їх профі-

лактики і лікування, постійно проводить пошук нових шля-

хів підвищення ефективності фармакотерапії будь-яких

захворювань, зокрема спадкових; вивчає ензимопатії, при

яких різко порушується дія лікарських засобів; розробляє

доступні методи виявлення осіб-носіїв атипових ферментів,

які прямо чи опосередковано впливають на фармакокіне-

тику і фармакодинаміку лікарських засобів, на ефективність

лікування.

Фармакогенетика тісно пов'язана з вченням про мета-

болізм лікарських засобів у нормі і патології, бо вона виявляє

не тільки типи біохімічних реакцій, які забезпечують цей

процес, але й весь комплекс ферментів, інших речовин та

умов, вкрай необхідних для нього.

Виняткове значення має також проблема ендо- і екзо-

генного впливу на синтез ферментів лікарського метаболізму,

їх генетичне забезпечення і атиповість. Адже давно відомо,

що активність ферментів, як і тих біохімічних і фізіологічних

процесів, в яких вони беруть участь, не буває сталою. Це,

перш за все, зумовлено ритмічністю впливу комплексу аген-

тів зовнішнього середовища і ендогенних речовин на організм

і його ферменти. Поряд із змінами в активності ферментів

порушується інтенсивність метаболізму ліків, їх лікувальна

і токсична дія.

Важко переоцінити важливість і такого напрямку фар-

макогенетики, як вивчення впливу самих лікарських засобів

на активність ферментів лікарського метаболізму. Відомо,

що під впливом одних препаратів вона зростає (індуктивна

дія), інших – зменшується (інгібуюча дія), що спричиняє

прискорення чи, навпаки, гальмування метаболізму ліків

чи обміну речовин. У зв'язку із збільшенням активності таких

ферментів прискорюється метаболізм ліків, зменшується

їх токсичність, ступінь і тривалість фармакологічного ефек-

ту. Це призводить до значного обмеження лікувальної дії. І

навпаки, лікарські засоби, які пригнічують синтез і активність

ферментів, обмежують інтенсивність метаболізму ліків, що

сприяє росту їх токсичності.

Важливою проблемою фармакогенетики є також пошук

ефективних методів лікування спадкових захворювань,

враховуючи їх високу летальність. Вважають, що смерт-

ність від спадкових захворювань в 4,5 раза більша за ле-

тальність від патології серця і в 8 разів – від злоякісних

пухлин. Найчастіше безпосередньою причиною захворю-

вань є недостатність того чи іншого ферменту (ферментів).

Лікування таких хворих базується, по-перше, на викорис-

танні лікарських засобів, які проявляють аналогічну дію на

обмін речовин, як і ферменти, гормони тощо. Разом із тим,

здійснення цього принципу не завжди можливо, наприклад,

застосування ферменту каталази при акаталазії. Труднощі

полягають, з одного боку, в очищенні ферментних препа-

ратів, а з іншого – у транспортуванні їх до рецепторів відпо-

відних органів. В окремих випадках це можливо, зокрема,

застосування бутирилхолінестерази для усунення усклад-

нень у зв'язку із застосуванням дитиліну через її уроджену

недостатність. Простіше здійснюється цей принцип при

лікуванні спадкових захворювань ендокринних залоз: гормон

росту при карликовості через гіпофізарну недостатність,

інсулін – при юнацькому цукровому діабеті тощо.

По-друге, це проведення ретельного контролю за накопи-

ченням в організмі проміжних продуктів обміну речовин

або кофакторів блокованої реакції з метою відповідної

корекції лікарськими препаратами. У цьому відношенні

мало придатним виявилось використання гемосорбції для

видалення з крові надлишків відповідних метаболітів,

зокрема білірубіну при спадкових жовтяницях, ліпідів –

при гіперліпідеміях і ін. Ефективним виявилось використан-

ня метаболітів, які звичайно не утворюються у зв'язку з

генетичним дефектом. Прикладом може бути застосування

уридилової і цитидилової кислот при оротовій ацидурії.

При захворюваннях, які супроводжуються спадковою

толерантністю до вітамінів, вдаються до призначення їх у

великих, нерідко мегавітамінних дозах. У лікуванні деяких

спадкових захворювань провідне значення має фармако-

терапія, яка забезпечує зв'язування продуктів аномального

обміну і виведення їх з організму. Зокрема, унітіол, тетацин-

кальцій і пеніциламін застосовують для лікування гепато-

лентикулярної дистрофії, дефероксамін – гемохроматозу,

урикозуричні засоби та інгібітори синтезу сечової кислоти

– первинної подагри.

По-третє, обмеження дії мутантного гена шляхом

застосування лікарських засобів, які мають індуктивні чи

інгібуючі властивості щодо дії на відповідні ферменти. Цей

принцип лікування спадкових захворювань все ще зали-

шається малорезультативним. У випадку, коли продукція

типового ферменту недостатня, через дефект у генетичному

апараті, за допомогою лікарських засобів-індукторів можна

посилити цей процес і таким чином підвищити його актив-

ність. Але, коли у зв'язку з мутацією гена утворюється нети-

повий або зовсім неактивний фермент, застосування таких

ліків не дає ефекту.

Перспективним залишається заміна мутантного гена

нормальним шляхом, а саме введенням відповідної ДНК на

місце дефекту, як і пересаджування органів і клітинних

культур, що продукують типові ферменти. Здійснення цього

принципу сприяло б значному підвищенню ефективності

лікування спадкових захворювань і попереджувало виник-

нення їх у нащадків.

Актуальною проблемою клінічної фармакогенетики є

також вивчення механізму спадкових реакцій організму на

медикаментозні засоби, розробка відповідних методів профі-

лактики і лікування генетичної патології. У цьому напрямку

вже є деякі досягнення.

Для клінічної практики велике значення має інформація

про спосіб передачі фармакогенетичних ознак нащадкам.

Вона може здійснюватись або за законами Менделя, або за

багатофакторним типом. Зокрема, за законами Менделя

успадковується недостатність Г6ФД і бутирилхолінесте-

рази, поліморфізм ацетилювання ізоніазиду, індукована

лікарськими засобами гемолітична анемія при нестабільних

гемоглобінозах, стійкість до непрямих антикоагулянтів,

толерантність до ізоніазиду, недостатність метгемоглобінре-

дуктази, вітамінозалежність і вітамінорезистентність бага-

тьох спадкових захворювань тощо.

Для встановлення багатофакторного типу передачі фар-

макогенетичних ефектів необхідне проведення дуже

специфічних досліджень в галузі ферментів та інших білків,

зокрема тих, які беруть участь у всмоктуванні лікарських

засобів, зв'язуванні їх з білками крові, взаємодії з клітинними

мембранами або органелами, метаболізмі і екскреції. Необ-

хідне також грунтовне генетичне вивчення членів родин, у

яких виявлені фармакогенетичні ефекти.

Завдання клінічної фармакогенетики випливають із зав-

дань клінічної практики і грунтуються на вже наявних

досягненнях з розробки основних проблем фармакології і

фармакогенетики. Головними завданнями клінічної практики

слід вважати пошук методів і способів значного підвищення

ефективності і безпечності фармакотерапії захворювань,

зокрема спадкових, попередження ускладнень фармакоте-

рапії, особливо генетично детермінованих тощо.

Одним із основних завдань клінічної фармакогенетики є

всебічне дослідження причин виникнення генетично зумов-

лених атипових реакцій організму на медикаментозні засоби,

зокрема виявлення порушень ферментних механізмів їх

метаболізму, наявність генетичних факторів, аналіз розпо-

ділу в популяціях тощо.

У зв'язку з цим необхідні нові дослідження, щоб з'ясувати

механізм впливу лікарських засобів на генетичний апарат,

роль генетичних факторів в індивідуальній і популяційній

реакції організму на ці засоби, взаємозв'язок їх із зовнішніми

факторами. Необхідно створити міцну наукову базу щодо

раціонального вибору лікарських препаратів, точного виз -

начення тривалості лікування в кожному конкретному випадку.

Слід відпрацювати об'єктивні критерії для встановлення

індивідуального оптимального дозування ліків з урахуванням

статі, віку, етнічних особливостей, фізіологічного і патологічного

стану організму на будь-якій стадії захворювання. Створення

класифікації лікарських засобів за принципом подібності їх

метаболізму допоможе уникнути токсичних ефектів при

різноманітних захворюваннях, зокрема спадкових. Ефек -

тивність фармакотерапії підвищиться також з пошуком дос -

тупних методів подолання спадкової толеран тності людей до

лікарських засобів.

Дослідження з проблеми індуктивної та інгібуючої дії

ліків на ферменти відкривають перспективи для регулю-

вання концентрації лікарських засобів у крові, що забезпе-

чить більш раціональне використання їх на практиці. Крім

того, загальні і спеціальні закономірності взаємодії ліків через

ферментні системи їх метаболізму повинні лягти в основу

пошуку нових раціональних комбінованих препаратів і

нових методів диференційованої фармакотерапії. При виборі

тих чи інших поєднань ліків необхідно враховувати не

тільки їх однотипність або доцільну узгоджуваність, але й

наявність індуктивних і інгібуючих властивостей окремих

препаратів на ферменти їх метаболізму. Ці ж властивості

ліків слід враховувати і при розробці раціональних методів

фармакотерапії гострих, підгострих і хронічних отруєнь ксе-

нобіотиками. Принципово новим і перспективним є викорис-

тання індуктивних властивостей ліків у лікуванні спадкових

захворювань обміну речовин.

Отже з'ясування ролі генетичних факторів в індуктивній

та інгібуючій дії лікарських засобів та інших агентів довкілля

буде сприяти більш раціональному використанню різних

комбінацій лікарських препаратів, пошуку нових засобів,

підвищенню ефективності поєднання фармакотерапії з

такими методами лікування, як санаторно-курортний, фізіо-

терапевтичний, дієтотерапія, серо- і вакцинотерапія тощо.

Нові дослідження в галузі метаболізму лікарських засобів

при різних захворюваннях, а тим більше в осіб з ензимо-

патіями, а також вивчення механізмів ідіосинкразії, толе-

рантності, антагонізму ліків необхідно для вирішення бага-

тьох практичних завдань раціональної фармакотерапії. Вони

будуть покладені в основу раціонального вибору лікарських

препаратів, їх комбінацій, поєднання з іншими видами

терапії на кожному етапі захворювання. Дуже важливо

відпрацювати об'єктивні критерії для створення оптималь-

них програм лікування в кожному конкретному випадку

захворювання з урахуванням етнічних особливостей, фізіо-

логічного і патологічного стану організму, віку тощо. Резуль-

тати порівняльного вивчення метаболізму ліків у віковому

аспекті, особливо у дітей і осіб похилогого віку будуть спри-

яти ефективності фармакотерапії в педіатричній і гері-

атричній практиці.

Подальше вивчення генетично детермінованих атипових

реакцій організму на лікарські засоби, з'ясування їх сутності

на генетичному, біохімічному і клінічному рівнях сприятиме

розробці ефективних методів профілактики ускладнень

фармакотерапії, стане основою для медико-генетичного

прогнозування їх у людей. Тут важливе значення матиме

встановлення типу успадкування тієї чи іншої генетичної

аномалії, розробка тестів, які полегшували б їх виявлення.

Грунтовні дослідження слід провести з метою встановлення

ролі генетичних факторів у медикаментозній алергії, ура-

женнях печінки, нирок та інших органів, що виникають під

час фармакотерапії. Необхідно систематично вивчати вплив

лікарських засобів на структуру ДНК і різних видів РНК і

кінетику синтезу нуклеїнових кислот. "Якщо лікарі навчать-

ся розуміти і попереджувати тератогенну дію лікарських

препаратів, з одного боку, і спрямовано регулювати функціо-

нальний стан генетичного апарату клітин, синтез ДНК, РНК

і білка у відповідних органах, з іншого, то практична охорона

здоров'я знайде ключі до профілактики багатьох усклад-

нень, які викликають лікарські засоби. Вивчаючи структуру

і функцію клітинного ядра, відповідального за охорону і

передачу генетичної інформації, можна намітити нові шляхи

регуляції його діяльності за допомогою фармакологічних

препаратів" (П.В. Сергеєв, 1975).

1.2. Методи дослідження в фармакогенетиці

Фармакогенетика як порівняно новий науковий

напрямок, який виник на стику фармакології, біохімічної і

медичної генетики, широко використовує численні фарма-

кологічні, біохімічні і генетичні методи дослідження.

Об'єктом фармакогенетики є людина, тому дослідження

проводяться майже виключно на людях. Лише в тих випад-

ках, коли мутації у тварин подібні до мутацій генів людей,

можливе використання тварин для моделювання спадкових

захворювань. Наприклад, гомозиготні щури лінії Гана вико-

ристовуються як модель синдрому Кріглера-Наджара.

Для визначення діапазону індивідуальної чутливості осіб

будь-якої популяції до лікарських засобів вдаються до вве-

дення їх здоровим особам з наступним визначенням концен-

трації в крові, інколи в сечі та інших біологічних рідинах. З

етичних міркувань ліки вводять в невеликих дозах, що

вимагає застосування досить чутливих методів дослідження.

Результати кількісного визначення вмісту лікарських

засобів у плазмі в динаміці використовуються для встанов-

лення таких параметрів їх фармакокінетики, як період

напіввиведення (Т

) при одноразовому введенні, константа

швидкості виведення, об'єм розподілу в організмі, сталої

концентрації при тривалому прийманні тощо. Важливе

значення має також визначення концентрації метаболітів

лікарських засобів у крові (слині), сечі і жовчі. Особливу

діагностичну цінність має виявлення в цих біологічних

субстратах нетипових продуктів метаболізму ліків.

Нерідко виникає необхідність у виявленні атипових тран-

спортних білків у крові шляхом кількісного визначення лі-

карських засобів, які знаходяться в комплексі з ними. Ви-

явити їх іншими методами дослідження, наприклад, елек-

трофорезом, не завжди можливо.

Відповідне значення має також визначення особливостей

реакцій рецепторів на дію лікарських засобів. Для цього

використовуються методи кількісної і якісної оцінки фарма-

кологічних ефектів.

Значні труднощі виникають при вивченні механізмів

фармакогенетичних ефектів, зумовлених індивідуальними

особливостями метаболізму лікарських засобів. У таких

випадках широко використовуються різноманітні біохімічні

методи дослідження. Серед них важливе значення мають

спеціальні ензимологічні методи, що дає можливість виявити

ті білкові субстанції, які обумовлюють фармакогенетичні

ефекти. Вивчають їх кінетичні параметри, зокрема спорід-

неність білка до субстрату, константу інгібування, утиліза-

цію аналогів субстрату, термостабільність, діапазон рН тощо.

Крім кінетичних параметрів, визначається каталітична

активність атипових ферментів.

Відповідні труднощі виникають в одержанні матеріалу з

тканин і органів. Біопсія під час оперативних втручань – не

вихід з положення, тому що тут не виключається одночасний

вплив на біосубстрат анестезуючих засобів, інших препа-

ратів, самого захворювання тощо. Більш доцільним мето-

дичним прийомом вважається пункційна біопсія.

Часто користуються непрямими методами визначення

активності ферментів, зокрема, за тривалістю фармаколо-

гічного ефекту відповідних лікарських засобів, часом напів-

виведення їх з плазми, концентрацією 6-гідрооксикортизону

і глюкарової кислоти в сечі тощо. Останні методи грунту-

ються на тому, що утворення цих метаболітів здійснюється

під впливом мікросомних ферментів печінки, тому кількість

таких продуктів відповідає активності цих ферментів.

Часто великий об'єм досліджень поширюється на членів

родин, серед яких виявлені особи з генетичними порушен-

нями. Вони дають можливість переконатися в наявності

генетичного варіанта захворювання. Крім того, масові обсте-

ження сприяють виявленню характеру будь-яких фармако-

логічних параметрів, наприклад, концентрації лікарського

засобу в плазмі крові після приймання в стандартній дозі,

наявність відхилень від величин, характерних для решти

членів групи та ін. Такі дані необхідні для прогнозування

ефективності того чи іншого препарату і можливих усклад-

нень фармакотерапії. Крім того, встановлення характеру

розвитку фармакокінетичних параметрів серед різних

етнічних і расових груп слугує важливим доказом ролі

генетичних факторів у дії лікарських засобів. Це тим більш

демонстративно, якщо такі відмінності виявляються в гру-

пах населення, що знаходяться в ідентичних умовах прожи-

вання.

Для виявлення характеру успадкування та інших гене-

тичних закономірностей фармакогенетичних аномалій

проводяться родинні обстеження. Зокрема, для визначення

успадкування за менделівським типом досить провести такі

дослідження серед родичів першого ступеня родинного

зв'язку, тобто батьків і дітей, тоді як за полігенним типом

– дослідження родоводів. Крім того, родинні дослідження

дають можливість виявити нечасті менделюючі ознаки, що

неможливо при популяційних обстеженнях. Такі ознаки

серед родичів трапляються в 50 % для випадків автосомно-

домінантного успадкування і в 25 % – для автосомно-реце-

сивного. Перевага родинних досліджень полягає ще і в

можливості більш глибокого вивчення механізму генетичної

аномалії, який буде ідентичним. У свою чергу механізм

генетичних аномалій, виявлених при популяційних обсте-

женнях, нерідко різний.

Дуже важливим для фармакогенетики є популяційний

метод дослідження. Він використовується для аналізу

репрезентативних вибірок з конкретних популяцій з метою

оцінки параметрів, які характеризують розподіл ознак

(наприклад, середніх величин і стандартних відхилень) або

частоти алелей відповідних локусів. Генеалогічний метод

розрахований на вивчення родоводів з метою встановлення

типу успадкування ознак, зчеплення генів або для отриман-

ня даних, які необхідні для медико-генетичних консультацій.

Генетико-математичний аналіз дає можливість визна-

чити характеристики успадкування як окремих ознак, так

і сукупності їх фенотипу, що визначається відповідно з гене-

тичними гіпотезами. Результати такого аналізу можуть

бути використані для вибору найбільш адекватної моделі

детермінації даного фенотипу, що необхідно для проведення

досліджень з генетичної класифікації (зокрема, форм відпо-

віді організму на дію медикаментозних засобів) і прогнозу-

вання прояву ознак в окремих родинах. Причому прове-

дення такого аналізу здійснюється в два етапи: 1) гене-

тичний аналіз окремих ознак; 2) багатомірний аналіз системи

ознак. Результати першого етапу дають можливість отри-

мати генетичну характеристику відповідних ознак, другого

– отримати дані їх відібраної системи. Зокрема, ознаки, що

вивчаються, можна розподілити на групи, які характери-

зуються: 1) високим коефіцієнтом успадкування і високою

кореляцією з терапевтичним ефектом; 2) високим коефі-

цієнтом впливу зовнішніх факторів і високою кореляцією з

терапевтичним ефектом. Перша група ознак може бути

використана для вивчення впливу генетичних факторів, а

друга – для дослідження впливу комбінації зовнішніх фак-

торів на реакцію організму на дію лікарського засобу. Багато-

мірний генетичний аналіз орієнтований на одержання

інтегральних показників з відповідними статистичними влас-

тивостями. Наступний генетичний аналіз цих інтегральних

показників дає можливість вирішувати такі практичні проб-

леми, як діагностика, лікування, медико-генетичне консуль-

тування тощо.

Численні математичні методи дослідження, зокрема,

фенотиповий розподіл ознак і методи обчислення кореляції,

сегрегаційний аналіз, компонентний розклад загальної фено-

типічної дисперсії ознак, аналіз неповної пенетрантності у

моногенній моделі тощо, подані в монографії Є.Т. Лільїна і

співавторів "Введение в современную фармакогенетику"

(1984).

Дуже важливе значення мають дослідження на близ-

нятах. Цей метод дає можливість розв'язати багато питань

фармакогенетики. Перш за все, це з'ясування ролі генетич-

них факторів у фармакологічній дії ліків. Як і популяційні

дослідження, цей метод дозволяє встановити характер

успадкування тієї чи іншої ознаки, як і віддиференціювати

дію зовнішніх факторів на фармакокінетику, фармако-

динаміку і ефективність фармакотерапії тощо.

1.3. Фармакогенетичні ефекти і спадкові дефекти,

їх класифікація

Поліморфізм проявів позитивної дії лікарських

засобів на організм визначається термінами "фармакологічна

реакція", або "фармакологічний ефект". У фармакогенетиці,

коли зазначається провідне значення генетичних (а не зов-

нішніх) факторів у формуванні організмом таких реакцій

на ліки, часто термін "фармакологічний ефект" замінюють

терміном "фармакогенетичний ефект". Така заміна доцільна

і в клінічній фармакогенетиці, де відзначається не тільки

провідна роль генетичних факторів у фармакологічних ре-

акціях, але й важливе їх клінічне значення. Найбільш за-

гальними фармакогенетичними ефектами є: підвищення

чутливості організму до лікарських препаратів, спадкова

толерантність до них, атипова дія, провокуючий вплив тощо.

У тих випадках, коли генетичний дефект прямо чи опосе-

редковано не позначається на всмоктуванні, розподілі,

метаболізмі, екскреції лікарських засобів, взаємодії з рецеп-

торами, вплив їх суттєво не змінюється. Але при ряді

спадкових захворювань і станів генетичний дефект відобра-

жається на фармакокінетиці і (або) на фармакодинаміці ліків,

особливо часто на їх метаболізмі. У таких випадках дія

лікарських засобів на організм проявляється у вигляді нез-

вичної реакції, яка може бути підсиленою або, навпаки,

послабленою. Може мати місце значне підвищення токсич-

ності. Крім того, при деяких спадкових захворюваннях, які

на даний момент перебігають латентно чи знаходяться у

в'ялій формі, відповідні лікарські препарати можуть загос-

трювати патологічний процес (провокуюча дія ліків).

У 1975 році експерти ВООЗ запропонували класифікацію

генетичних порушень, при яких різко змінюється дія лікар-

ських засобів. У першу групу таких порушень вони вклю-

чили фармакогенетичні відмінності, які успадковуються за

законами Менделя, в другу – порушення, які супроводжу-

ються зміною чутливості організму до лікарських засобів, у

третю – стани, при яких генетичні фактори змінюють реак-

цію організму на ліки.

Ця класифікація, на наш погляд, не позбавлена недоліків.

У ній не збережений єдиний принцип структури: одночасно

використані як суто генетичні, так і фармакологічні пара-

метри, не виділені в окрему групу генетичні дефекти, при

яких дія лікарських препаратів значно послаблюється чи

не проявляється, як і спадкові захворювання, при яких лі-

карські засоби провокують їх загострення. У зв'язку з цим,

класифікація ВООЗ має невисоку клінічну цінність.

Враховуючи ці недоліки, нами запропонована класи-

фікація генетичних порушень, основою якої є тип фармако-

генетичних особливостей дії лікарських засобів (М.П. Скакун,

1981). До першої групи віднесені генетичні порушення, при

яких дія лікарських препаратів зростає; до другої – гене-

тичні порушення, при яких дія лікарських засобів послаб-

люється або не проявляється; до третьої – генетичні пору-

шення, при яких зростає токсичність ліків і характер їх

негативної дії; до четвертої – спадкові захворювання, при

яких проявляється провокуюча дія лікарських засобів.

При деяких спадкових захворюваннях (генетичних де-

фектах) чутливість хворих людей до ряду лікарських засобів

зростає. До таких патологічних станів належать спадкова

недостатність сироваткової бутирилхолінестерази, фенілке-

тонурія, недостатність печінкових гідроксилаз, недостатність

гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази тощо (табл. 1).

Таблиця 1

Генетичні порушення, при яких зростає фармакологічна дія

лікарських засобів

Спадковий дефект

(захворювання)

Фармакогенетичний

ефект лікарських

засобів

Тип успадкування

123

Недо статність

сироваткової

бутирилхолінестерази

Різке подовження міоре-

лаксантн ої дії дитиліну

та інших ефірів холіну

Автосомно-рецесивний

На противагу генетично зумовленому зростанню фарма-

кологічного ефекту і токсичності ліків, при багатьох спадко-

вих захворюваннях, навпаки, проявляється толерантність

до лікарських препаратів. Зокрема, до них належать: аката-

лазія, нефромегальний глікогеноз, недостатність гіпоксан-

тин-фосфорибозилтрансферази, підвищення активності

сироваткової бутирилхолінестерази, спадкова толерантність

до препаратів групи кумарину, спадкові піридоксинозалежні

синдроми, метилмалонатацидемія, сидероахрестична анемія

тощо (табл. 2).

Таблиця 2

Основні генетичні порушення, при яких дія лікарських засобів

послаблюється або не проявляється

Продовження табл. 1

123

Недостатн ість печін-

кових гідроксилаз

Пролонгована дія і збі-

льшення токсичності ди-

феніну, фенацетину, не-

прямих антикоагулянтів

Автосомно-рецесивний

Недостатн ість

гіпоксант ин-

фосфорибозил-

трансферази

Підсилення дії

алопуринолу, утворення

ксантинових каменів у

ниркових шляхах

Мабуть рецесивний,

зчеплений з Х-

хромосомою

Недостатн ість

фенілаланін-4-гідро-

ксилази (фенілке-

тонурія)

Різке підвищення

гіпертензивної дії

адреналіну і

норадреналіну

Автосомно-рецесивний

Дисавтономія родинна

(синдром Райлі-Дея)

Різке посилення впливу і

підвищення токсичності

фторотану і

метоксифлурану

Автосомно-рецесивний

Спадковий дефект (захво-

рювання)

Фармакогенетичний

ефект

лікарських засобів

Тип

успадку-

вання

123

Дефіцит каталази (аката-

лазія)

Відсутність дії пе роксиду

водню

Автосомно-

рецесивний

При багатьох спадкових захворюваннях деякі лікарські

засоби викликають атипові реакції організму. Безпосеред-

ньою їх причиною найчастіше є дефект ферментів, які прямо

чи опосередковано впливають на метаболізм ліків. Ати-

повість таких реакцій проявляється у двох варіантах. По-

перше, при збереженні характерної фармакодинаміки знач-

но зростає токсичність, навіть при застосуванні ліків у міні-

мальних дозах. По-друге, токсичність відповідних лікарських

засобів полягає в загостренні спадкового захворювання, яке

до цього мало латентний або в'ялий перебіг. Такий характер

Продовження табл. 2

123

Недо статність глюкозо-6-

фосфатази (нефромегальний

глікогеноз)

Різке зменшення гіпергліке-

мічної дії адреналіну,

глюкагону, галактози

Автосомно-

рецесивний

Недо статність гі поксантин-

фосфорибозилтранс фер ази

Відсутність дії меркаптопу-

рину і азатіоприну

Автосомно-

рецесивний

Підвищена активність

сироваткової бутирилхолі-

нестерази (варіант Цінтіана)

Різке зменшення міо рела-

ксантної дії дити ліну та

інш их ефірів холіну

Автосомно-

домінант-

ний

Спадкова толерантність до

препаратів групи кумарину

Різке зменшення анти к оа-

гулянтної дії препаратів

групи кумарину

Автосомно-

домінант-

ний

Спадкові тіамінозалежні

захворювання (підгостра

некротизуюча енцефалом і-

єлопатія, лейциноз тощо)

Різке зменшення

специфічної дії тіаміну

Автосомно-

рецесивний

Спадкові піридоксинозалеж-

ні синдро ми (гомоцистину-

рія, цистатіонінурія, ксанту-

ренінурія, піридоксиноза-

лежний судомний синдром)

Різке зменшення фармако-

логічної дії піридоксину

Автосомно-

рецесивний

Метилмалонат ацидемія Різке зменшенн я гемопо-

етичної дії ціанокобаламіну

Автосомно-

рецесивний

Недо статність

-амінолеву-

лінатсинтетази (сп адкова

сидероахрестична ан емія)

Різке зменшення фармако-

логічної дії піридоксину,

препаратів заліза,

ціанокобаламіну

Рецесивний,

зчеплен ий з

Х-хромосо-

мою

фармакогенетичного ефекту визначений нами, як прово-

куюча дія ліків.

Значно зростає токсичність багатьох лікарських засобів

при спадкових захворюваннях, які супроводжуються недос-

татністю Г6ФД, тобто при гостро спровокованій гемолітичній

анемії з гемоглобінурією, фавізмі, спадковій хронічній

несфероцитарній гемолітичній анемії, а також при недостат-

ності глутатіонредуктази еритроцитів, дефектах ферментів,

які забезпечують синтез глутатіону, і при нестабільних

гемоглобінозах (табл. 3).

Таблиця 3

Генетичні порушенння, при яких зростає токсичність лікарських

засобів і характер їх негативної дії

Сп а д ков ий де фект

(захворювання)

Токсикогенет ичн ий еф ект

лікарсь ки х засобів

Ти п

сп адк

вання

123

Недостатність Г6ФД, а

також:

а) глут атіонредук тази

еритроцитів;

б) ферментів син тезу

глу тат іону;

в) нестабіль ні ге-

моглобіни (Нв Zurich,

Нв Тоrіпо, Нв Н тощо)

Атип ова дія у вигляді гемолі-

тичного кризу і анемії, як у

викли кають протималярійні

(прим ахін, хінгамін, акрихін,

хіноцид), жарознижувальні і

знебо люваль ні препарати

(фенацетин, кислота

ацетилсаліцилова, амідопірин),

сульфан іламіди, похідні

нітрофурану, вікасол, ПАСК,

левоміцетин, бута м ід, хінідин,

метиленовий синій тощо

Зчеплений з

Х-хромосо-

мою

Ав тосо мн о -

домінантний

Не вста-

новлений

Ав тосо мн о -

домінантний

Схи ль ність до

злоякісної гі пер тер мії

Злоякісна гіперт ермія і прогре-

сую ча м’язова ригідн ість,

викли кані фторотаном,

метоксифлураном, ефі ром для

нар козу, ди тиліном

Ав тосо мн о -

домінантний

Osteogenesis imperfecta Д оброякісна гіп е р термі я,

викли кана фторотаном,

дитил іном

Не встанов-

лений

Схи ль ність до

апластичної анемії

Ап ластична ан емія, викликана

левоміцетином

Не встанов-

лений

При цих захворюваннях низка лікарських засобів може

викликати гемолітичний криз через одномоментну загибель

великої кількості старих еритроцитів.

Провокуюча дія деяких лікарських засобів проявляється

при метгемоглобінеміях, печінкових порфіріях, первинній

подагрі, генетично детермінованих гіпербілірубінеміях тощо

(табл. 4).

Таблиця 4

Спадкові захворювання, при яких проявляється провокуюча дія

лікарських засобів

Сп а д ков ий

деф ект

(захворювання)

Токсикогенет ичн ий еф ект

лікарсь ки х засобів

Ти п

сп адк

вання

123

Печінкові п орфірії Загострення захворювання, що

викли кане інгаляційними

нар козними засобами , спиртом

етиловим , амідопірином,

гризеофульвіном, естрогенами,

дифеніном, препаратами маткових

ріжків тощо

Ав тосо мн о -

домінантний

Первинна п одагра Загостренн я хворо би, викликане

спиртом етиловим, хлортіазидом,

фуросемідом

Ав тосо мн о -

домінантний

Сп адков і

некон’юговані

гіпербілірубінемії

(синдроми

Крі гле ра -Наджара

і Жільбера)

Гіпербілірубінемія і жовтяниця (при

синдромі Кріг лера-Надж а р а

неб езпека ро звитку ядер н о ї

жовтяниці) у зв’язку з дією

хіміотерапевтичних (сульфаніла-

мідів, лево міцетину, ПАСК),

жарознижувальних і

знебо люваль них засобів

(фенацетину, парацетамолу),

вікасолу, кислоти нікотинової,

барбітуратів,хлоралгідрату,

камф ори, п рогестерон у, естрогенів,

засобів для холецистогр афії тощо

Ав тосо мн о -

рецесивний

Подана класифікація спадкових дефектів (захворювань)

і фармакогенетичних (токсикогенетичних) ефектів визначає,

перш за все, тактику медичних працівників при вирішенні

питання щодо можливості використання тих чи інших

лікарських засобів при різних генетичних дефектах, поєднан-

ня з іншими ліками. Вона визначає також вирішення питання

щодо корекції їх дозування, тривалості лікування тощо.

Продовження табл. 4

123

Спадкові

кон’юговані

гіпербіл ірубінем ії

(синдроми Дабіна-

Джонсона і

Ротора)

Гіпербілірубінемія і жовтяниця під

впливом спир ту етилового,

естрогенів і естрогеновмісних

препаратів

Автосомно-

рецесивний

(домінантний)

Гемофілії Збільшення кровоточивості і крово-

виливів під впл ивом кислоти

ацетилсаліцилової

Автосомно-

рецесивний

Недостатн ість

метгемоглобіно-

редуктази (спад-

кова метгемог-

лобінемія)

Підсилення проявів

метгемоглобінемії натрію нітритом,

амілнітритом, нітрогліцерином,

деяки ми хім іотерапевтични ми

засобами (сульфаніламідами, ле-

воміцетином, ПАСК, фурадоніном,

хініном), парацетамолом тощо

Проявляється

у гетерозигот

у формі

автосомно-

рецесивної

метгемоглобі-

немії

2. Метаболізм лікарських засобів і його

генетичне забезпечення

2.1. Способи метаболізму лікарських засобів

В організмі людей і тварин постійно відбуваються

різноманітні процеси хімічного перетворення лікарських

засобів й інших чужорідних речовин-ксенобіотиків, що здій-

снюється в травному тракті, легенях, шкірі, нирках, особ-

ливо активно у печінці. Після приймання всередину біль-

шість ліків всмоктується у шлунку і тонкій кишці і через

портальну систему транспортуються у печінку, де активно

біотрансформуються у відповідні метаболіти. Інші лікарські

засоби інтенсивно метаболізуються в кишечнику, як, нап-

риклад, клоназепам, аміназин тощо; у дистальних відділах

його метаболізм деяких засобів здійснюється мікроорга-

нізмами.

Сутність різноманітних реакцій лікарського метаболізму

полягає в необхідності переведення їх у таку молекулярну

форму, яка б сприяла видаленню їх метаболітів з організму

нирками, печінкою, іншими органами. Це, насамперед, сто-

сується засобів, які мають високу ліпофільність, що стримує,

навіть робить неможливим, їх екскрецію. У процесі мета-

болізму такі засоби втрачають свої фармакологічні власти-

вості і ліпофільність. Проте бувають випадки, коли мета-

боліти стають більш активними чи токсичними. Так,

практично неактивні цитостатики меркаптопурин і азатіо-

прин набувають фармакологічної активності лише у процесі

перетворення у відповідні метаболіти. Раніше широко

використовуваний неактивний червоний стрептоцид (прон-

тозил) в організмі відновлюється в активний білий стрепто-

цид. Метиловий алкоголь окислюється у більш токсичний

формальдегід, а практично неактивний паратіон шляхом

десульфітування перетворюється у досить сильний інсек-

тицид. Те ж саме стосується і чотирихлористого вуглецю,

хлороформу, парацетамолу та інших лікарських засобів,

метаболіти яких більш токсичні (Н.П. Скакун і співавт., 1995).

Слід вважати, що еволюційно механізми знешкодження

виникли для захисту людей і тварин від шкідливої дії різних

речовин, які постійно потрапляють у харчові продукти.

Поліморфізм створених механізмів дезінтоксикації забез-

печує організм від токсичної дії не тільки натуральних, але

й різноманітних продуктів хімічного синтезу: ліків, інсекти-

цидів, пестицидів тощо.

Екскреція нирками лікарських засобів відіграє важливу

роль у припиненні їх біологічної дії. Таких засобів небагато.

Вони переважно мають невелику молекулярну масу або

поляризовані завдяки наявності відповідних функціональних

груп, повністю іонізовані при фізіологічних значеннях рН.

Більшість лікарських засобів позбавлена таких фізико-

хімічних властивостей. Вони, як правило, мають ліпофільні

властивості і залишаються неіонізованими при тих рівнях

рН, які характерні для рідин і тканин організму. Крім того,

потрапляючи у кров, вони міцно зв'язуються з білками плаз-

ми, тому погано фільтруються в ниркових клубочках. Такі

засоби проявляли б дуже тривалу дію, якби вона залежала

лише від ниркової екскреції. Тому еволюційно виник

механізм біотрансформації ксенобіотиків, який через зміну

хімічної структури забезпечує перетворення ліпофільних

ксенобіотиків у їх полярні метаболіти, які швидше зали-

шають організм.

Величезна більшість лікарських засобів каталізується

за допомогою специфічних ферментів, які локалізуються в

ендоплазматичній сітці (ретикулумі), мітохондріях, цитозолі,

лізосомах, навіть у ядрі чи плазматичних мембранах.

Лікарські засоби, звичайно, метаболізуються в організмі

у дві фази. У першій фазі значно змінюється їх структура

у зв'язку з окисленням, відновленням чи гідролізом. У мета-

болітів з'являються такі активні хімічні групи, як -OH, -

, –COOH, –SH тощо (табл. 5). Завдяки цим групам,

створюються умови для участі таких метаболітів у реакціях

другої фази. Якщо лікарський засіб вже має хоча б одну з

цих груп, він може відразу брати участь у реакціях другої

фази. Але це не обов'язково. Наприклад, спирти, маючи у

своїй структурі радикали -ОН, також підлягають метабо-

лізму способом окислення. І взагалі, деякі лікарські засоби,

завдяки особливостям своєї хімічної будови і властивостям,

беруть участь лише в реакціях першої фази.

Таблиця 5

Реакції І фази метаболізму ксенобіотиків

Хімічний клас ре-

акцій

Структурні зміни

Лікарські засоби − суб-

страт и

12 3

Окислення

Цитохром Р-450

залежне

окислення:

Ароматичне

гідроксилювання

Ацетанілід, анап ри лін,

фенобарбітал, дифенін,

бутадіон, амфетамін,

варфарин, 17

-етиніл-

естр адіол, бензпірен,

нафталін

Аліфатичне

гідроксилювання

RCH

RCHCH

Бутадіон, пентобарбітал,

секо барбітал,

хлорпропамід,

ібупрофен, мепробамат,

глютетимід, дигітоксин

Епоксидація H O H

RСH=СHR R-С-С-R

Алдрин

Окислювальне

деалкі лювання:

N-деалкілювання

RNHCH

RNH

+CH

Морфін, етилморфі н,

амідопірин, кофеїн,

теофілін

О-деалкілювання ROCH

ROH+CH

O Кодеїн, р-нітроанізол

S-деалкілювання RSCH

RSH+CH

O6-метил

N-окислення

Первинні ам іни RNH

RNHOH Анілін

Продовження табл. 5

12 3

Вторинні аміни R

NH N-OH

Парацетам ол

Тр етинні аміни R

N R

N=O

Нікотин

S-окислення R

S S=O

Амінази н, циметидин

Дезамінування OH

R-CHCH

R-C-CH

R-CCH

+ NH

Амфетамін, сибазон

Десульфірув ання R

C=S C=O

P=S P=O

Тіопентал

Дехлорування CCl

[CCl

] + CHCl

Чотирихлористий вуглець

Цитохром Р-450

незалежне

окиснення:

Флавінмонокси-

геназа (фермент

Циглера)

N R

RCH

N-CH

R RCH

-N-СН

H OH

RCH=N-CH

-N -N -N

-SH -SOH -SO

-N -N -N

Амінази н, амітрипти лін,

дезипрамін, нортриптилін

Метимазол,

пропілтіоурацил

Друга фаза являє собою фазу кон'югації. В результаті

приєднання до лікарських засобів або їх метаболітів таких

речовин, як глюкуронова, сірчана чи оцтова кислоти,

амінокислоти чи глутатіон, утворюються метаболіти більш

складної структури. Вони мають більшу полярність, меншу

ліпофільність, краще розчиняються у воді, тому вільно

виділяються нирками чи печінкою.

Більшість лікарських засобів проходять дві фази мета-

болізму. Так, бензол спочатку окислюється у фенол, а мета-

боліт цієї першої фази кон'югується з сірчаною чи глюкуро-

новою кислотами, відповідно, у фенілглюкуронід і фенілсуль-

фат. У вигляді цих кон'югатів він і виділяється нирками.

Бензол → фенол → фенілглюкуроні+дфеніл-сульфат.

Окремі препарати метаболізуються частково в одну

фазу, частково в дві. Наприклад, бензойна кислота в значній

кількості метаболізується кон'югацією з утворенням бен-

зоїлгліцину і бензоілглюкуроніду. Незначна кількість її окис-

люється в оксибензойну кислоту, яка потім також кон'ю-

гується.

Продовження табл. 5

12 3

Амінооксидази

RCH

NH RCHO + NH

Фенілетиламін,

епінефр ин

Дегідрогеназа RCH

OH RCHO Етиловий спирт

Відновлення

Азо-відновлення RN=NR

RNH-NHR

RNH

+ R

Пронтозил

Нітро-відновлення RNO

RNO RNHOH

RNH

Нітробензол,

левоміцетин, клора зепам,

дантролен

Карбонільне

відновлення

RCR RCHR

O OH

Метирапон, метадон,

налоксон

Гідроліз

Ефіри R

COOR

COOH+

Новокаїн, дитилін,

аспірин, клофібрат

Аміди RCONHR

RCOOH+R

Новокаїнамід, лідокаїн,

індометацин

Багато лікарських засобів метаболізується ферментами,

які локалізуються в ендоплазматичній сітці гепатоцитів.

Вона являє собою розгалужену сітку канальців у цитоплазмі

клітин (рис. 1), в мембранах яких синтезуються і накопи-

чуються ферменти лікарського метаболізму.

Рис. 1. Схематичне зображення

основних структурних елемен-

тів гепатоцитів:

1- ядро, 2 і 10 – лізосоми, 3 і 12 – ен-

доплазматична сітка, 4 – пори в

ядерній оболонці, 5 – мітохондрії,

6 – гранулярна ендоплазматична

сітка, 7 – інвагінація плазматичної

мембрани, 8 – вакуолі, 9 і 11 – зерна

глікогену, 13 – гладенька ендо-

плазматична сітка.

Розрізняють гранулярну і гладеньку ендоплазматичну

сітку. На зовнішній поверхні гранулярної сітки прикріплено

безліч рибосом, в яких проходить синтез білків. Гладенька

сітка позбавлена цих органел. При достатньому насиченні

шорсткої гранулярної сітки ферментами вона втрачає

рибосоми, перетворюючись у гладеньку.

У мембранах цієї сітки локалізується більшість фер-

ментів метаболізму ліків. Це, насамперед, так звані мікро-

сомні оксигенази. Деякі з них знаходяться одночасно у

гладенькій і гранулярній сітках, зокрема гідроксилази, есте-

Бензоілгліцин + бензоілглюкуронід

Бензойна кислота основний процес

допоміжний процес

оксибензойна кислота

кон'югати оксибензойної кислоти

рази тощо. Для виділення цих ферментів спочатку тканина

печінки старанно гомогенізується або протирається через

дуже дрібні сита, в результаті чого гепатоцити руйнуються,

ендоплазматична сітка розпадається на мілкі часточки –

мікросоми. Це скоріше не структурне, а біохімічне поняття.

У процесі центрифугування такого гомогенату протягом 10

хв при 10000 об/хв частинки клітин, їх ядра і мітохондрії

випадають в осад. У надосадковій рідині залишаються

мікросоми. Вони випадають на дно лише після наступного

центрифугування протягом 1 год при 100000 об/хв. В отри-

маних мікросомах ферменти знаходяться в їх ліпофільних

мембранах, тому їх називають мікросомними. Вони збе-

рігають більшість морфологічних і функціональних характе-

ристик інтактних мембран, включаючи властивості грану-

лярної або гладенької поверхні. Відповідні ферменти знахо-

дяться і в надосадковій рідині.

Мікросомні ферменти звичайно метаболізують лікарські

засоби і отрути, яким властива ліпофільність. Їх метаболіти

втрачають ці властивості, тому легко виділяються із орга-

нізму нирками. В ендоплазматичній сітці підлягають метабо-

лізму і деякі ендогенні речовини – холестерин, стероїдні

гормони, білірубін тощо.

Деякі ферменти лікарського метаболізму знаходяться

не тільки у печінці, але й в нирках, легенях, кишечнику,

крові. Зокрема, у сироватці крові і в еритроцитах постійно

міститься бутирилхолінестераза, глутатіонредуктаза і

метгемоглобінредуктаза, а каталаза, Г6ФД і ацетилтранс-

ферази – в усіх органах і тканинах. Серед різних ферментів

печінки, які здійснюють кон'югацію ксенобіотиків та їх

метаболітів, найбільш важливе фармакогенетичне значення

мають уридиндифосфосфатглюкуронілтрансфераза

(УДФГТ) і N-ацетилтрансфераза.

Окислення ліків і отрут, яке здійснюється мікросомними

ферментами, не дивлячись на різноманітність їх хімічної

структури, в загальному зводиться до цитохром Р-450 за-

лежного і цитохром Р-450 – незалежного окислення.

Основними варіантами цитохром Р-450 – залежного

окислення є ароматичне і аліфатичне гідроксилювання,

епоксидація, окислювальне деалкілювання, S-окислення,

дезамінування, десульфірування і дехлорування. Цитохром

Р-450 – незалежне окислення лікарських засобів здійснюєть-

ся за допомогою таких ферментів, як флавіномонооксигена-

за, амінооксидази і дегідрогеназа (табл. 5).

Процес гідроксилювання здійснюється за участю багатьох

ферментів і компонентів, які утворюють складну ензимну

систему. Серед них найважливішими є: нікотинамід-аденін-

динуклеотидфосфат (НАДФ), флавопротеїн, білок з негемо-

вим залізом, гемопротеїн (відомий як цитохром Р-450),

кисень і чужорідна речовина, що підлягає окисленню. При

цьому джерелом кисню гідроксильної групи виступає не

вода, а молекулярний кисень. Комплекс НАДФ

хН

(віднов-

лена форма НАДФ), флавопротеїну і білка з негемовим

залізом відомий як фермент НАДФ

хН

-цитохром-с-дегідро-

геназа.

Схематично електронно-транспортна система, яка здій-

снює мікросомальне окислення чужорідних речовин, подана

на рисунку 2.

НАДФ

НАДФ• Н

Флавопротеїн

(відновлений)

Флавопротеїн

(окислений)

P-450-Fe

R-H

(вихідна

речовина)

R-О H

(окиснений

продукт)

Рис. 2. Цикл цитохрому Р-450 в

окисленні лікарських засобів (RH

– вихідна речовина), (R-OH – окис-

лений метаболіт), (е- – електрон).

Згідно з цією схемою, окислення починається з НАДФ.

Відновлена його форма (НАДФ

хН

) забезпечує відновлення

окисленої форми флавопротеїну. При цьому НАДФ пере-

ходить в окислену форму. Далі настає відновлення залізо-

вмісного білка і окисленої форми цитохрому Р-450 та окис-

лення чужорідної речовини.

Цитохром Р-450, або гемопротеїн, як компонент мікро-

сомних ферментів гідроксилювання, що віддає кисень, ма-

буть, є фосфоліпід-протогем-сульфідпротеїновим комплек-

сом. Відновлена його форма має спорідненість з окисом вуг-

лецю (СО). Він міститься в ендоплазматичній сітці печінки і

корі надниркових залоз, а також у їх мітохондріях. Існує

більш ніж у 300 ізоформах, які розрізняються за субстрат-

ною специфічністю та особливостями первинної структури.

Кодується декількома сімействами генів (Ю.І. Губський, 2000).

Окислення чужорідних речовин не вичерпується мікро-

сомними ферментами. Зокрема, в мітохондріях клітин

містяться амінооксидази, які забезпечують метаболізм амі-

нів в альдегіди, а також ферменти, які ароматизують наси-

чені аліциклічні сполуки в бензоїдні похідні. Поряд з цим

такі ферменти, як алкогольдегідраза, альдегідоксидаза,

ксантиноксидаза і ін. окислюють спирти і альдегіди. В цих

процесах беруть участь також каталаза, аміноксидази і

естерази. Аліфатичні і ароматичні альдегіди окислюються

у відповідні карбонові кислоти тощо.

У печінці деякі ксенобіотики, зокрема ароматичні нітро-

і азосполуки, метаболізуються не шляхом окислення, а

відновлення. Це забезпечується ферментами, у яких просте-

тичною групою є флавін-аденін-динуклеотид (ФАД). Віднов-

лення цього фактора (ФАД

хН2) відбувається під впливом

ферменту НАДФ

хН2-цитохром-с-редуктази або НАД*Н2-

цитохром-в-редуктази, що забезпечує високий рівень мета-

болізму вказаних сполук шляхом відновлення за схемою:

НАДФ

хН

+ ФАД

НАДФ

хН

-цитохром

ФАД

хН

+ НАДФ

с-редуктаза

3 ФАД

хН

+ R-NO

3ФАД + R-NH

+ 2 H

Відновлення ароматичних нітросполук і азосполук в

ароматичні аміни відбувається в печінці за участю відпо-

відних мікросомних нітро- і азоредуктаз.

Як вже зазначалось, друга фаза лікарського метаболізму

здійснюється через реакції синтезу шляхом кон'югації. В

результаті цього до чужорідних речовин чи їх метаболітів

приєднуються глюкуронова або сірчана кислоти, глутатіон,

деякі амінокислоти, або метильні, ацетильні та інші радика-

ли. Такі метаболіти стають більш полярними і менш ліпо-

фільними. Вони добре розчиняються у воді, легко виво-

дяться з організму. Таким способом метаболізуються деякі

алкалоїди опію, барбітурати, амідопірин, гормональні пре-

парати: глюкокортикостероїди, прогестерон тощо (табл. 6).

Таблиця 6

Реакції ІІ фази метаболізму ксенобіотиків

Тип

кон’югаці ї

Ендогенна

субстанція

Трансфера-

за (її лока-

лізація)

Типи

субстратів

Приклади

12345

Глюкурон іза

-ція

УДФ-

глюкуронова

кислота

УДФ-глюку-

ронілтранс-

фераза

(мікросом и)

Феноли,

спирти,

карбокисло-

ти, гідрокси-

ламіни, суль-

фонаміди

Нітрофенол,

морфін, па-

рацетамол,

сибазон,

мепробамат,

дигітоксин,

дигоксин

Ацетилюван-

ня

Ацетил-КоА N-ацетил-

трансфераза

(цитозоль)

Аміни Сульфонамі-

ди, ізоніазид,

клоназепам,

даксон ,

мескалін

Кон’югація з

глутатіоном

Глутатіон Г лутатіон-

SH-S-транс-

фераза

(цитозоль,

мікросоми)

Епоксиди,

ареноксиди,

нітрогрупи,

гідроксила-

міни

Етакринова

кислота,

бромбензо л

Кон'югація лікарських засобів, наприклад, глюкуроновою

кислотою, відбувається таким чином. Під впливом нуклео-

тиддифосфокінази проходитьвзаємодія між аденозинтри-

фосфатом (АТФ) і уридиндифосфатом (УДФ) з утворенням

уридинтрифосфату (УТФ) і аденозиндифосфату (АДФ):

Після цього УТФ під впливом уридинтрансферази реагує

з глюкозо-1-фосфатом. Утворюється уридиндифосфатглю-

коза (УДФГ) і пірофосфат (ПФ):

Продовження табл. 6

12345

Кон’югація з

гліцином

Фосфоадено-

зилфосфо-

сульфат

Сульфотран-

сфераза

(цитозоль)

Феноли,

спирти,

ароматичні

аміни

Естрон, ані-

лін, фенол,

3-гідрокси-

кумарин, па-

рацетамол,

метилдопа

Метилюван-

ня

S-аденозил-

метіонін

Трансмети-

лази

(цитозоль)

Катехоламі-

ни, феноли,

аміни,

гістамін

Допамін,

адреналін,

піридин,

гістамін,

тіоурацил

Водн а

кон’югація

Вода Епоксидгід-

ролаза

(мікросом и)

(цитозоль)

Ареноксиди,

цисдва-

заміщені і

монозаміщ е-

ні оксирани

Алкенокси-

ди, епоксиди

жирних

кислот

Б ензпірен-

7,8-епоксид,

стирен-1,2-

оксид,

карбамазе-

пін, епоксид

Лейкотриєн

АТФ + УДФ

нуклеотиддифос-

АДФ + УТФ.

фокіназа

УТФ + глюкоза-1-фосфат

уридинтранс-

УДФГ + ПФ.

сфераза

Потім УДФГ, реагуючи з двома молекулами дифосфопі-

ридиннуклеотиду (ДФПН

), перетворюється в уридин-

дифосфатглюкуронову кислоту (УДФГК). Цю реакцію забез-

печує дегідрогеназа:

УДФГ + 2ДФПН

дегідрогеназа

УДФГК + 2ДФПН + 2Н

Завершальним етапом цих хімічних перетворень буде

взаємодія УДФГК з лікарським засобом з утворенням глю-

куроніду його і УДФ, що здійснюється під впливом ури-

диндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуроніл-

трансферази):

Таким чином, метаболізм лікарських засобів способом

утворення глюкуронідів здійснюється за участю багатьох

ферментів.

Крім глюкуронізації, існує багато інших типів кон'югації, в

результаті чого утворюється β-глікозиди, ефірсульфати, кон'ю -

гати з гліцином, глутатіоном, іншими амінокислотами тощо.

Існує декілька ферментних систем, які забезпечують

метаболізм ліків і отрут шляхом метилювання і ацетилю-

вання. Процес метилювання полягає у переносі метилового

радикала (-СН

) коферменту N-аденозилметіоніну на моле-

кули амінів, фенолів і тіолових сполук з утворенням N-, O-

i S-метилових кон'югатів. Зокрема, під впливом феніл-

метаноламін-N-метилтрансферази норадреналін метабо-

лізується в адреналін. N-метилтрансферази – гістамін – в

N-метилгістамін.

Метаболізм ароматичних амінів, сульфаніламідів і деяких

інших засобів здійснюється переважно шляхом ацетилюван-

ня в ретикулоендотеліальних елементах селезінки, легень,

травного тракту, особливо енергійно – у печінці.

Ароматичні карбонові кислоти, наприклад бензойна, під-

лягає кон'югації з гліцином і іншими амінокислотами. Гліци-

нові кон'югати інколи називають гіпуровими кислотами.

УДФГК + ксенобіотик

УДФ-глюкуроніл

УДФ + глюкуронід

ксенобіотика.

трансфераза

За участю глутатіону може здійснюватися кон'югація

аліфатичних і ароматичних сполук з утворенням меркапту-

рових кислот, наприклад, бензолу, нафталіну і ін.

Не всі лікарські засоби і отрути піддаються метаболізму

в організмі. Це так звані біохімічно інертні речовини, наприк-

лад, барбітал, ефір для наркозу, закис азоту, інші інгаляційні

наркозні середники. Леткі рідини і гази без перешкод

виводяться з організму через легені. Барбітал в основному

екскретується в незміненій формі. Такі неполярні речовини,

як гексахлорбензол і інші хлоровані інсектициди проникають

в організм легко, метаболізму не піддаються, накопичуються

в жировій тканині на тривалий час, бо виводяться з орга-

нізму з великими труднощами.

2.2. Основи генетики ферментів лікарського мета-

болізму і ензимопатії

Ферменти, які забезпечують знешкодження лі-

карських засобів та інших чужорідних сполук, являють со-

бою специфічні білки. При відповідних оптимальних умовах

(рН, температура, наявність внутрішньоклітинних індук-

торів і інгібіторів тощо) вони прискорюють процеси хімічного

перетворення цих речовин у відповідні метаболіти з новими

властивостями. Субстратна специфічність – одна з най-

важливіших властивостей кожного ферменту. Не менш

важливе значення має спосіб взаємодії його з субстратом,

активуючими і блокуючими агентами, стереохімічна специ-

фічність, термодинамічні і кінетичні особливості тощо.

Багато ферментів лікарського метаболізму у людей і

тварин існують у ряді форм так званих ізоферментів або

варіантів. Кожен з них відрізняється від інших молекулярною

структурою, активністю, кінетичними особливостями.

У більшості випадків метаболізм чужорідних речовин

здійснюється не одним, а групою ферментів, особливо тоді,

коли хімічні перетворення речовин в організмі мають багато-

етапний характер. У цьому випадку кожен етап реакції

забезпечується як мінімум одним ферментом, а продукти її

стають субстратами іншого етапу реакції. І так продов-

жується до утворення кінцевого метаболіту (метаболітів).

Окремі ланки хімічної реакції тісно пов'язані між собою

нерідко з відповідними ланками інших реакцій. Отже, ме-

таболізм будь-якого або майже будь-якого лікарського засо-

бу забезпечується декількома ферментами. Мало того, один

і той самий фермент може брати участь у знешкодженні

багатьох ліків. Через це може скластися уява про відсут-

ність у ферментів лікарського метаболізму субстратної спе-

цифічності. Насправді це не так. Будь-який фермент лікарсь-

кого метаболізму має високу субстратну специфічність, бо

"обслуговує" лише відповідну ланку хімічної реакції.

Мабуть, виключно специфічних ферментів, які забезпе-

чували б метаболізм лише чужорідних для організму речо-

вин, не існує. Всі вони "зацікавлені" в метаболізмі як екзоген-

них, так і ендогенних речовин – білків, жирів, вуглеводів,

пігментів, гормонів. Це обумовлено тим, що метаболітами

ендо- і екзогенних речовин можуть бути одні і ті самі хімічні

сполуки. Зокрема, фермент уридиндифосфатглюкуро-

нілтрансфераза забезпечує приєднання глюкуронової кисло-

ти до білірубіну, андрогенних, естрогенних і гестагенних

гормонів і деяких інших ендогенних речовин, а також до

метаболітів багатьох лікарських середників. Крім того, як

вже зазначалось, нерідко будь-який фермент забезпечує

метаболізм не якогось хімічного агента, а лише окрему

ланку часто багатоетапного хімічного процесу. Якраз такі

ланки-метаболіти нерідко бувають ідентичними у ендо- і

екзогенних структурах.

Деякі вчені вважають, що існують дві групи ферментів,

які забезпечують знешкодження лікарських засобів. У

першу групу вони відносять ті ензими, які проявляють свою

активність лише у випадку введення в організм відповідних

лікарських засобів. Наприклад, про наявність в організмі

атропінестерази можна стверджувати після введення

хворому атропіну, бутирилхолінестерази – дитиліну. Такі

ферменти отримали назву "сплячі" або "ферментний резерв"

(Сораді, 1983). До другої групи відносять ферменти, які

постійно беруть участь у метаболізмі лікарських засобів і

в обміні ендогенних речовин. Для виявлення їх нема необхід-

ності вводити в організм лікарські засоби. Дефіцит таких

ферментів проявляється симптомами порушеного обміну

ендогенних речовин. Наприклад, дефіцит або недостатність

УДФГТ проявляється некон'югованою гіпербілірубінемією.

На наш погляд, такий поділ ферментів є штучним.

Малоймовірно, щоби атропінестераза забезпечувала гідроліз

лише атропіну, а бутирилхолінестераза – дитиліну. Не вик-

лючено, що "сплячі" ферменти, як і всі інші, також беруть

участь в обміні ендогенних речовин, ще недостатньо

вивченому. Тому вираз "ферменти лікарського метаболізму"

слід вважати умовним. Користуючись ним, необхідно врахо-

вувати, що мова йде про ферменти, які беруть участь у

метаболізмі лікарських засобів, незалежно від того, яку ще

роль вони виконують в організмі.

До ферментів лікарського метаболізму відносять і ті

біологічні каталізатори, субстратом яких не є чужорідні

речовини, або їх метаболіти, але діяльність яких відби-

вається на знешкодженні ліків, на їх фармакологічній дії.

Наприклад, Г6ФД, метгемоглобінредуктаза, глутатіонре-

дуктаза безпосередньо участі в метаболізмі ліків не беруть.

Однак при недостатності цих ферментів, особливо спадковій,

різко зростає токсичність багатьох лікарських засобів.

Утворення (синтез) ферментів лікарського метаболізму

та інших білкових субстанцій здійснюється під суворим

генетичним контролем. Генетична інформація, яка необхідна

для нормального синтезу ферментів, в закодованій формі

знаходиться в ДНК хромосом клітинного ядра. Первинна

структура ферментів визначається на рівні транскрипції

структурними генами. Інша частина молекули ДНК (гени-

оператори) контролює активність структурних генів, а гени-

регулятори – функцію генів-операторів.

Стуктурні гени і гени-оператори створюють функці-

ональну ланку – оперон. Ген-оператор контролює синтез

репресорів, які мають властивості блокувати функцію опе-

рона. Речовини-індуктори, навпаки, активують систему, ко-

ли у цьому виникає необхідність, наприклад, при нагромад-

женні чужорідних речовин в організмі. У ролі індукторів

можуть виступати деякі лікарські засоби і продукти їх

метаболізму. Механізм індукції-інгібування – це система

зворотного зв'язку, яка забезпечує чітку регуляцію синтезу

і використання ферментів.

Структурні гени забезпечують синтез відповідної будови

ферментів, гени-оператори і гени-регулятори – швидкість

цього процесу. Фенотипові характеристики здатності син-

тезувати ті чи інші ферменти закладені в структурних генах,

однак реалізація цієї здатності в значній мірі залежить від

факторів зовнішнього середовища. Вплив цих факторів на

синтез ферментів опосередкований через гени-регулятори.

Серед різних причин і умов, які впливають на чутливість

організму до лікарських середників і ефективність фарма-

котерапії, важливу роль відіграють ензимопатії – спадкові

порушення структури і властивостей ферментів лікарського

метаболізму. При ензимопатіях у відповідь на введення

деяких лікарських засобів можуть порушуватися їх фарма-

кокінетика, фармакодинаміка, токсичність.

Генетично детерміновані відмінності в реакції організму

на лікарські засоби в терапевтичних дозах проявляються в

трьох основних формах, що зображені на схемі:

Спадкова детермінованість фармакологічних реакцій

Сповільнен ий

метаболізм лікарських

засобів

Прискорений

метаболізм лікарських

засобів

Порушен ня

нормальної взаємодії

між лікарським

засобом і організмом

Збільшення

фармакологічних

реакцій

Зменшення

фармакологічних

реакцій

Нетипові від’ємні

реакції

На цій схемі відображено наявність найтіснішого зв'язку

між фармакогенетикою і метаболізмом лікарських засобів.

Крім того, відзначається провідне значення його в зміні

фармакокінетики лікарських препаратів, що призводить до

суттєвих відмінностей в реакції організму на введені засоби

в терапевтичних дозах.

Ензимопатії, як спадкові патологічні стани організму, обу-

мовлюються мутацією генів, що призводить до порушення

швидкості синтезу типового ферменту, або до синтезу

нетипового ензиму. Будь-які порушення в молекулярній

структурі ферменту призводять до зміни його властивостей:

каталітичних, стабільності, електрофоретичної рухливості,

відношення до індукторів та інгібіторів тощо. Для фарма-

когенетики важливо вивчення, перш за все, тих ферментів,

які стосуються метаболізму лікарських засобів.

Багато мутацій генів спричиняють порушення ката-

літичної активності ферментів. Часто зустрічаються ензи-

мопатії, які характеризуються зменшенням, навіть втратою

їх активності. Причому, у гомозигот за мутантним геном

активність відповідного ферменту зменшується в значно

більшій мірі, ніж у гетерозигот. Інколи мутація генів приз-

водить до підвищення таких властивостей ферменту. Не-

рідко мутації призводять до синтезу ферменту, який харак-

теризується невисокою спорідненістю до відповідного суб-

страту. При цьому кількість його може залишатися

нормальною.

Існують і такі мутації генів, які відбиваються як на актив-

ності відповідних ферментів, так і на їх стабільності. У тако-

му випадку інтенсивність метаболізму відповідних лікарсь-

ких засобів сильно порушується. Слід також враховувати,

що деякі мутації супроводжуються синтезом ферментів з

якісно новими каталітичними властивостями, а також таких,

які порушують процеси утворення індукторів і інгібіторів.

Розрізняють приховані і явні ензимопатії.

Генетично детерміновані дефекти окислювального мета-

болізму були виявлені стосовно багатьох лікарських засобів,

перш за все, для дебризохіну, фенацетину, гуаноксану,

метформіну, етанолу, гідролазину, спартеїну, мефенітоіну,

ізоніазиду, толбутаміду, дитиліну тощо. Вони успадко-

вуються за автосомно-рецесивним типом і можуть проявля-

тися в багатьох варіантах метаболічної трансформації.

Деякі генетичні варіанти поліморфізму біотрансформації

вивчені досить досконало. Це, перш за все, поліморфізм

окислення дебризохіну, який проявляється у 3-10 % осіб

кавказької національності і успадковується за автосомно-

рецесивним типом. У цих осіб порушується цитохром Р-

450-залежне окислення дебризохіну, спартеїну, фенфор-

міну, декстрометорфану, метопрололу, буфуралолу, деяких

β-адреноблокаторів і трициклічних антидепресантів. Моле-

кулярну основу цього дефекту становить, мабуть, пору-

шення експресії білка цитохрому Р-450, що призводить до

порушення синтезу відповідного ізоферменту.

Іншим добре дослідженим прикладом генетичного

лікарського поліморфізму є стереоселективне ароматичне

(4)-гідроксилювання антиконвульсанта мефенітоіну. Цей

метаболічний поліморфізм також трапляється серед

кавказького населення (3-5 %), а також у 18-23 % жителів

Японії. Він генетично незалежний від поліморфізму деб-

ризохіну. Було встановлено, що у нормальних "активних

метаболізаторів" проходить гідроксилювання мефенітоїну

в положенні 4 фенольного кільця, потім настає кон'югація з

глюкуроновою кислотою. У такому вигляді метаболіт виво-

диться нирками. Для R-мефенітоїну характерне повільне

N-деметилювання до нірванолу. "Повільні метаболізатори"

повністю позбавлені стереоспецифічної S-мефенітоїн-гідро-

ксилазної активності. У них як S-, так і N-енантіомери перед

екскрецією N-деметилюються до нірванолу. Тут молекуляр-

ною основою є експресія мутантного ізоферменту Р-450. Він

нагадує нормальну форму, але має достатню структурну

мікрогетерогенність для зміни афінітету до субстрату і

стереоселективності, а отже – і функції. Клінічно важливо

враховувати, що безпечність лікарського засобу може бути

меншою в осіб – "повільних метаболізаторів". Наприклад,

у випадку недостатнього метаболізму спостерігаються

ознаки глибокої атаксії після приймання таких доз мефе-

нітоїну, які добре переносяться особами з нормальним

метаболізмом (Коррейя, 1998).

Виявляються і інші види генетичного поліморфізму в

хімічних перетвореннях лікарських засобів. На їх генетич-

ний характер вказують результати вивчення метаболізму,

наприклад, теофіліну у монозиготних і дизиготних близнят

і аналіз родоводів. Виявлений чіткий поліморфізм метабо-

лізму цього засобу успадковується за рецесивним типом.

Генетичний поліморфізм встановлений також для окислення

амінопурину, толбутаміду і карбоцистеїну.

Хоча генетичний поліморфізм окислення нерідко зумов-

лений специфічними ізоферментами цитохрому Р-450,

подібні варіації можуть спостерігатися також з боку інших

речовин, які беруть участь у метаболізмі ксенобіотиків.

3. Генетичні фактори, які визначають

реакцію організму на лікарські засоби

3.1. Роль генетичних факторів у реакції організму

на ліки

Одним із провідних завдань фармакогенетики є

індивідуальна чутливість людей до лікарських засобів за-

лежно від генотипу. Вже давно відомо, і з цим постійно

стикаються лікарі, що окремі особи будь-якої популяції,

навіть одного і того ж віку, статі, професії, які проживають

в одній і тій же місцевості, реагують на введення ліків по-

різному. Однак про ступінь варіабельності реакції організму

на ці засоби серед здорових осіб ми змогли робити висновки

лише після того, як у дослідженнях було використано

визначення ЕД

. ЕД

– це така доза препарату, яка

викликає фармакологічний ефект у 50 % досліджуваних

осіб. Необхідність у цьому показнику виникла у зв'язку з

тим, що фармакологічна дія багатьох медикаментозних засо-

бів важко піддається кількісній оцінці або проявляється

лише при тривалому лікуванні.

Дослідження з визначенням ЕД

деяких препаратів

показали, що індивідуальна чутливість до них коливається

в значно більших межах, ніж як вважали раніше. Зокрема,

до дикумарину вона в окремих осіб перевищує мінімальну

в 10-13 разів, до бутадіону – в 6-7 разів, антипірину – в 3

рази, спирту етилового – в 2 рази, фторотану – в 4 рази,

анаприліну – в 7-20 разів. Відомий терапевт Б.Є. Вотчал

(1965) стверджував, що атропін викликає сухість у роті

одних осіб в дозі 0,5 мг, в інших – 5 мг.

При прийманні нортриптиліну по 0,025 г 3 рази в день

чутливість людей також коливається у великих межах, а

концентрація в плазмі – від 12 до 250 мкг/мл. Антидеп-

ресивний ефект його не проявляється у хворих з низьким

рівнем у плазмі. В осіб з високим рівнем нортриптиліну

частіше виникають негативні реакції, що в значній мірі

знижує якість лікування. Виявлені індивідуальні відмінності

в сталих концентраціях і їх метаболітах при лікуванні

нейролептиками в стандартних дозах. Високий ступінь інди-

відуальної відмінності у фармакокінетиці виявлений навіть

серед членів однієї і тієї ж родини.

Деякі дослідники стверджують, що зовсім неможливо

знайти такий лікарський засіб чи хімічний продукт, який

діяв би однаково на всіх людей. Досягнути цього можна

лише в тому випадку, коли б вдалось усунути мінливість –

наріжний камінь еволюції, і біохімічну індивідуальність.

Серед будь-якої однорідної групи людей можна виявити

в особи, у яких у відповідь на введення лікарського засобу

в стандартній дозі розвивається типова фармакологічна

реакція. У деяких вона не виникає зовсім, тоді як у решти,

особливо під час приймання сильнодіючих або потенційно

токсичних препаратів, можуть виникнути серйозні усклад-

нення. Випадки значних відхилинь не є винятком, а проявом

загальнобіологічної закономірності.

Широкий діапазон чутливості людей і тварин до будь-

якого лікарського засобу прийнято виражати графічно у

вигляді кривої нормального розподілу показника ЕД

(кривої

Гауса). Характер її звичайно змінюється, якщо серед людей,

яких досліджують, є групи атипового реагування на

лікарський засіб. У такому випадку з одноверхівкової вона

перетворюється в двоверхівкову, навіть у триверхівкову

(рис. 3). Нетипова реакція відбиває або дуже високу

чутливість групи осіб до препарату, або, навпаки, високий

ступінь толерантності до нього. У першому випадку на

Рис. 3. Схематичне зображення

чутливості людей до лікарського

засобу.

А – крива розподілу стійкої реакції

організму на лікарський препарат; Б

– крива двоверхівкового розподілу при

атиповій реакції на лікарський засіб.

ED 50

Логарифм дози

% осіб

кривій Гауса додаткова верхівка з'являється зліва від основ-

ної, у другому – справа.

Ретельний аналіз результатів спостереження на великих

групах осіб показав, що ідивідуальна чутливість до ліків і

отрут обумовлена і визначається, з одного боку, ендогенними

факторами, а з іншого – дією на організм агентів зовнішнього

середовища. На людей постійно впливає соціальне середо-

вище, температура, атмосферний тиск, світло, земне тя-

жіння і космічна радіація, продукти життєдіяльності

мікроорганізмів, численні хімічні агенти, зокрема лікарські

тощо. Під впливом цих факторів змінюється обмін речовин,

функція органів і регуляторних систем, опірність організму.

Важлива роль у формуванні організмом фармакологічної

реакції належить ендогенним факторам. Це генетичні

особливості кожної особи, її вік, стать, фізіологічний і пато-

логічний стан тощо.

У визначенні ролі генетичних факторів у чутливості

організму до ліків вирішальне значення відіграли дослі-

дження на близнятах. Вони дозволили виявити, в якій мірі

індивідуальні відмінності обумовлені генетично, тобто пос-

тійно відтворюються при введенні в організм того чи іншого

препарату в стандартній дозі.

Більшість лікарських засобів проявляє різнобічну фар-

макологічну дію на організм, що утруднює аналіз наслідків

спостереження. Тому в фармакогенетичних дослідженнях

прийнято визначення таких показників, як період напівви-

ведення будь-якого препарату з плазми крові (Т

) після

його одноразового приймання (введення) у стандартній дозі

і величини сталої (стандартної) концентрації при тривалому

лікуванні.

Дослідження проводять на дорослих близнятах, які

перебувають в звичайних умовах. Вони продовжують звичну

діяльність на роботі і в родині, харчуються, згідно зі своїми

смаками і звичками. Обмежується лише приймання будь-яких

лікарських препаратів (не менше ніж за місяць до початку

дослідження), що попереджує можливу індивідуальну чи,

навпаки, інгібуючу дію їх на ферменти, функція яких може

прямо чи опосередковано відображатися на фармакокінетиці

і фармакодинаміці препаратів, що досліджуються.

На близнятах була визначена дія ряду препаратів, зок-

рема, дикумарину, бутадіону, антипірину, фторотану і ін.

Усі ці засоби в організмі метаболізуються і в значній мірі

виділяються у вигляді тих чи інших метаболітів. Кожен із

28 близнят о 9 год ранку отримував однократно бутадіон

по 6 мг/кг, через декілька місяців – антипірин по 8 мг/кг,

потім – дикумарин по 4 мг/кг (табл. 7).

Таблиця 7

Час напіввиведення антипірину, дикумарину і бутадіону у близнят

Час виведенн я

Пара

близнят

Вік Стать

дикумари-

ну, год

антипіри-

ну, год.

бутадіону,

днів

123456

М о н о з и г о т н і

148ч

25,0

11,3

1,9

2,1

243ж

55,5

10,3

9,6

2,8

2,9

322ч

36,0

34,0

11,5

2,8

444ч

74,0

72,0

14,9

4,0

555ж

41,0

42,5

6,9

7,1

3,2

2,9

645ч

72,0

69,0

12,3

12,8

3,9

4,1

726ж

46,0

44,0

11,0

2,6

Д и з и г о т н і

121ж

45,0

22,0

15,1

6,3

7,3

3,6

235ж

46,5

51,0

7,2

15,0

2,3

3,3

333ж

34,5

27,5

5,1

12,5

2,1

1,2

Через відповідні інтервали після їх приймання проводили

забір крові для визначення концентрації у крові і часу

напіввиведення. Виявилось, що цей час для дикумарину у

монозиготних близнят знаходився в межах від 25,0 до 12,0

год, антипірину – від 6,9 до 14,9 год, бутадіону – від 1,9 до

4,1 дня, а дизиготних, відповідно, від 7,0 до 72,0 год, від 5,1

до 15,1 год і від 1,2 до 7,3 дня. В окремих випадках діапазон

індивідуальних відмінностей був особливо широким (наприк-

лад, для антипірину). Ці відмінності не залежали ні від

куріння, ні від вживання кави і дії інших факторів довкілля.

Слід також наголосити, що дещо в меншій мірі ці коли-

вання були серед двояйцевих близнят однієї і тієї ж пари,

тоді як серед однояйцевих цей показник співпадав (рис. 4).

Продовження табл. 7

100

10 3 5 7 9 11 13

3 5 7 9 11

Дні після прийому бутадіону

Концентрація бутадіону, мкг

Монозиготні

близнята

Дизиготні

близнята

Рис. 4. Порівняльний вміст бутадіону в

плазмі 3 пар монозиготних (зліва) і

дизиготних близнят (справа). Логарифм

концентрації препарату в 2 мл плазми

показаний з інтервалами після одно-

разового приймання його в дозі 6 мг/кг.

123 4 5 6

424ж

7,0

19,0

12,0

6,0

2,6

2,3

548ч

24,5

38,0

14,7

9,3

2,8

3,5

621ж

67,0

72,0

8,2

6,9

2,9

3,0

737ж

40,5

35,0

7,7

7,3

1,9

2,1

На близнятах визначали також інтенсивність окислення

етилового алкоголю при однократному прийманні по 1 мл/

кг. Із даних таблиці 8 випливає, що інтенсивність цього про-

цесу у пари монозиготних близнят дуже близька або спів-

падає, але вона різна у дизиготних.

Таблиця 8

Інтенсивність метаболізму спирту етилового у близнят

Пара

близнят

Вік Стать Маса, кг

Швидкість

метаболізму,

мг/мл/г

Відмінність

між парами

М о н о з и г о т н і

123ж

0,16

261ж

0,20

322ч

0,15

422ч

0,11

547ч

0,13

0,15

0,02

635ж

0,18

0,01

756ж

0,18

Д и з и г о т н і

157ж

0,17

247ж

0,21

0,07

349ч

0,24

0,13

436ж

0,20

0,13

554ж

0,16

0,04

632ж

116

0,13

0,15

0,02

736ж

0,11

0,05

Кількісну залежність між генетичними і зовнішніми

факторами в фармакологічній реакції прийнято виражати

"показником спадковості", який визначається за формулою:

де Р

– відмінність Т

у пари однояйцевих

близнят, Р

– відмінність Т

у двояйцевих.

Теоретично показник спадковості може знахо-

дитись в межах від 0, що вказує на несуттєву роль спадкових

факторів у дії ліків, до 1, що свідчить про повну залежність

від них. Для бутадіону, антипірину, дикумарину і спирту

етилового ці показники становлять, відповідно, 0,99, 0,98,

0,97 і 0,99, що вказує на взаємозалежність індивідуальних

відмінностей від генетичних факторів. Підраховано, що

коефіцієнт внутрішньогрупової кореляції швидкості виве-

дення або метаболізму бутадіону, антипірину, дикумарину

і етанолу для монозиготних близнят становить 0,92, 0,93,

0,92 і 0,87, дизиготних – 0,40, 0,71, 0,82 і 0,53.

Отже, для цих лікарських засобів значні індивідуальні

відмінності етилового алкоголю у здорових людей, які не

отримували інших фармакологічних засобів, істотно не

залежать від зовнішніх умов. Вони детерміновані генетично,

причому, у монозиготних близнят є повна тотожність у ге-

нах, функція яких стосується фармакокінетики і фармако-

динаміки лікарських засобів. Тому у них відсутні істотні

відмінності. У дизиготних близнят такої ідентичності в генах

немає.

Серед вказаних лікарських засобів антипірин і етанол

зв'язуються білками плазми в невеликій кількості. Тому

вважають, що їх Т

, як і динаміка виведення з організму

взагалі, в значній мірі, якщо не повністю, залежить від

інтенсивності метаболізму. У даному випадку фактор розпо-

ділу їх по органах і тканинах має другорядне значення. Бута-

діон і дикумарин, навпаки, майже повністю (в середньому

на 98 %) зв'язуються з білками плазми. Не можна не раху-

ватися з об'ємом розподілу. Однак це не виключає того, що

у цьому випадку час виведення визначається переважно

швидкістю метаболізму.

- Р

На близнятах встановлено також 4-кратне відхилення

в метаболізмі радіоактивного фторотану після одноразового

введення його у вену (3,4 мг/кг). Ці відмінності також вияви-

лись генетично детермінованими, хоча вплив зовнішніх

факторів проявляється в значній мірі.

У ряді досліджень використовувався показник сталої

концентрації лікарського препарату при тривалому лікуван-

ні, наприклад, нортриптиліном (рис. 5). У монозиготних

близнят кожної пари практично був один і той самий рівень

сталої його концентрації, тоді як між парами він коливався

від 14 мкг до 35 мкг на 1 мл плазми. У дизиготних близнят

відмінності цього показника проявляються в значно більшій

мірі. Це обумовлюється, головним чином, інтенсивністю

метаболізму, тому що інші показники фармакокінетики

(швидкість і повнота всмоктування в травному каналі, міц-

ність зв'язування з білками) суттєво не відрізняються.

Рис. 5. Концентрація нортрипти-

ліну в плазмі здорового добро-

вольця, який отримував його по

0,4 мг 3 рази в день протягом 14

днів: ---- середня концентрація

в плазмі (74 ммкг/мл).

100

ммкг/мл

5 10 15 20Дні

Отже, відмінності в дії лікарських засобів у здорових

людей обумовлені в основному генетичними факторами.

Вони мало залежать від таких зовнішніх агентів, як паління

тютюну, вживання кави. Певна річ, що при дії на організм

етилового алкоголю, як і інших засобів з індуктивними і

інгібуючими властивостями, фармакокінетика лікарських

препаратів може відповідним чином відбиватися на харак-

тері, величині і тривалості фармакологічного ефекту, особ-

ливо у хворих людей.

Виявлені також расові відмінності реакції організму на

лікарські засоби, зокрема на пілокарпін у жителів Уганди

(табл. 9), а також антипірину у корінних жителів Судану,

суданців, які проживають в Англії, і британців. Виявилось,

що об'єм розподілу антипірину в корінних жителів Судану

перевищує цей показник у суданців, які проживають в

Англії, тим більше у корінних британців. Час напіввиведення

цього препарату у жителів Судану також був найвищим,

меншим – у суданців Англії, ще меншим – у корінних

британців. Отже, фармакокінетика антипірину визначається

як генетичними, так і зовнішніми факторами.

Таблиця 9

Інтенсивність потовиділення у жителів Уганди під впливом

пілокарпіну, г/м

хв

Примітка: Цифри без дужок – середні величини із 20-21

спостережень; цифри в дужках – межі коливань.

У зв'язку з широкою варіабельністю чутливості людей

до лікарських засобів, не тільки окремих осіб, але й етнічних

груп і рас, дані про ступінь ефективності тих чи інших лі-

карських препаратів не можна переносити автоматично на

населення інших країн, тим більше на все населення Землі.

У кожному регіоні необхідно проводити додаткову апробацію.

3.2. Метаболізм та інші процеси, які впливають на

генетично детерміновані відмінності в реакції

організму на лікарські засоби

Більшість лікарських препаратів має ліпоїдо-

тропні властивості. Вони забезпечують проникнення ліків

через клітинні мембрани, всмоктування при будь-якому

Обстежувані

особи

Чоловік и Жі нки

Європейці 8 (3 - 14) 4 (1 - 7)

Індійці 5 (3 - 8) 3 (1 - 6)

Африканці 2 (1 - 8) 2 (1 - 5)

шляху введення в організм, накопичення в органах і ткани-

нах. Крім того, ліпоїдотропність сприяє тривалому перебу-

ванню лікарських засобів в організмі, бо ці властивості стри-

мують екскрецію їх у зв'язку з високим рівнем оберненого

всмоктування в ниркових канальцях. Підраховано, що лікар-

ський засіб, який рівномірно розподіляється у водному сере-

довищі організму і виділяється нирками зі швидкістю виве-

дення сечі, повинен мати Т

557 год. Однак вони виводяться

з організму значно швидше, зі швидкістю клубочкової

фільтрації. Збільшення швидкості їх екскреції обумовлено

попереднім метаболізмом, бо метаболіти більш полярні і

менш ліпоїдотропні, що є важливою умовою їх екскреції.

Отже, тривалість фармакологічної (чи токсичної) дії різних

засобів визначається характером і інтенсивністю мета-

болічних процесів.

Індивідуальна реакція організму на лікарські засоби

також часто визначається інтенсивністю їх метаболізму, що

залежить від активності відповідних ферментів. Зокрема,

індивідуальні відмінності в швидкості окиснення багатьох

лікарських засобів у людей і тварин обумовлені активністю

редуктази цитохрому Р-450. В свою чергу, вміст білка,

цитохрому Р-450 і інших компонентів реакції гідроксилю-

вання у людей досить постійний.

Результати дослідів, поставлених на тваринах, вказують

на великий діапазон активності ферментів, які беруть участь

у метаболізмі лікарських засобів. Так, дослідження, прове-

дені на 10 штамах норвезьких білих щурів показали, що

активність N-деметилази етилморфіну і анілінгідроксилази

варіює від штаму до штаму в 2-3 рази, у мишей – в 3 рази,

у безпородних щурів – у 2 рази, у кролів – у 10 разів.

У людей індивідуальні відмінності в інтенсивності мета-

болізму лікарських засобів шляхом гідроксилювання також

коливаються у значних межах. Це можна проілюструвати

на прикладі антипірину, який використовують в якості тесту

для визначення інтенсивності окислення лікарських засобів

у цитоплазматичній сітці гепатоцитів. Антипірин практично

нетоксична речовина, рівномірно розподіляється у водному

середовищі організму, проявляє слабкий тропізм до білків

крові. Під час приймання цього засобу в стандартній дозі

здоровими людьми відмічаються чіткі відмінності в інтенсив-

ності гідроксилювання, яке визначається показником періоду

напіввиведення (рис. 6).

Рис. 6. Тривалість періоду напів-

виведення антипірину із плазми

у 26 здорових осіб, які не прий-

мали інші лікарські засоби.

У меншій мірі індивідуальні відмінності існують в інтен-

сивності метаболізму лікарських засобів шляхом кон'югації

з глюкуроновою і сірчаною кислотами, гліцином і ін., що

встановлено, зокрема, на прикладі парацетамолу.

Генетична варіабельність існує переважно у сфері мета-

болізму лікарських засобів у зв'язку з гетерогенністю фер-

ментів, які прямо чи опосередковано беруть участь у цьому

процесі. Вона майже не проявляється на таких рівнях

фармакокінетики, як всмоктування, зв'язування з білками

плазми, взаємодії з плазматичними мембранами або органе-

лами клітин, екскреції. Варіабельність будь-якого з цих

процесів істотно не відбивається на чутливості організму

до лікарського засобу, на його фармакодинаміці і ефектив-

ності фармакотерапії.

Величина, нерідко і характер будь-якого фармакологіч-

ного ефекту, залежить, з одного боку, від концентрації

препарату, що створюється в ділянці рецепторів, з іншого

– від рецепторів, які реагують з ним. Тобто, відмінності в

індивідуальній чутливості людей до лікарських засобів

обумовлені, з одного боку, чутливістю рецепторних струк-

тур, а з іншого – характером процесів, які забезпечують

відповідний рівень концентрації лікарського препарату в

ділянці рецепторів, тобто всмоктування, розподілу, метабо-

лізму і екскреції.

Можливо, вмоктування лікарських засобів у здорових

людей здійснюється більш-менш з однаковою або досить

близькою швидкістю. При прийманні всередину всмоктуван-

ня більшості з них, особливо жиророзчинних, завершується

протягом 1-2 год. Не встановлено суттєвих відмінностей у

резорбції лікарських засобів при парентеральному введенні.

У нас немає переконливих аргументів, які підтверджували

б важливу роль генетичних факторів, які обумовлюють

індивідуальні відмінності всмоктування лікарських засобів,

тим більше значення їх в індивідуальній чутливості організ-

му. Однак, визнання цього факту не виключає того, що при

деяких захворюваннях швидкість і повнота всмоктування

багатьох препаратів різко порушується.

Під час приймання лікарських засобів, тим більше при

парентеральному введенні, високі концентрації їх у плазмі

встановлюються досить швидко. Більшість з них вступає у

взаємодію з білками плазми, причому міцність таких зв'язків

неоднакова. Подальший розподіл лікарських засобів по

органах і тканинах здійснюється нерівномірно, що обумовле-

но різною інтенсивністю кровообігу в них, особливостями

їх структури та ін. У найбільшій мірі дія препаратів відби-

вається на функції органів з високим кровотоком (мозок,

серце, нирки). Нерівномірний характер розподілу залежить

також від властивостей лікарських засобів, зокрема, показ-

ника об'єму розподілу (Vp). Ті засоби, які щільно зв'язуються

з білками плазми, в меншій мірі накопичуються в тканинах,

ніж ті, що вступають у нещільні зв'язки. До перших нале-

жать, зокрема, препарати з кислотними властивостями:

клофібрат, бутадіон, варфарин і ін. Вони мають невеликий

об'єм розподілу (2-5 об'ємів плазми). Засоби з властивостями

основ, наприклад, анаприлін і нортриптилін, навпаки, мають

великий Vp. Вони інтенсивніше концентруються всередині

клітин органів. У таких засобів індивідуальні відмінності в

об'ємі розподілу, а звідси і концентрації в ділянці рецепторів,

можуть бути значними , тоді як у лікарських засобів з кислот-

ними властивостями – вони менш виражені.

Основними органами виведення лікарських засобів з

організму і їх метаболітів, як відомо, є нирки і печінка. Швид-

кість екскреції визначається об'ємом плазми, яка очищаєть-

ся нирками від речовини за хвилину (кліренс). Більшість

ліпоїдотропних засобів виводяться нирками зі швидкістю

виведення сечі (близько 1 мл за хвилину), тоді як неліпоїдо-

тропних (частіше метаболітів) – близькою до швикості клу-

бочкової фільтрації.

Деякі засоби особливо їх кон'юговані метаболіти, виво-

дяться печінкою, також з різною швидкістю. Найбільш інтен-

сивно, практично при першому проходженні через цей орган,

виводяться анаприлін, ксикаїн тощо. У більшості лікарських

засобів, які екскретуються печінкою, швидкість виведення

значно нижча від інтенсивності кровотоку в ній.

Константа швидкості виведення лікарських засобів (Ke)

залежить від кліренсу (Clp) і об'єму розподілу (Vp):

Ke = Clp : Vp.

Так, для нортриптиліну з об'ємом розподілу у людини в

300 л і кліренсом плазми близько 30 мл за хвилину, період

напіввиведення становить 115 год. Стала концентрація його

в плазмі вираховується за формулою:

У випадку, коли Т

значно перевищує інтервал між

дозами у різних осіб, при повторному прийманні лікарських

засобів настає поступове збільшення концентрації їх у

плазмі, аж до появи ознак кумуляції. При цьому, звичайно,

концентрація їх завжди буде вищою, ніж після однократного

приймання.

У процесі лікування кожному хворому підбирають відпо-

відні препарати в дозах, які забезпечують терапевтичний

ефект. Звичайно, будь-яке наступне приймання лікарського

засобу проводиться до того, як дія попереднього значно

зменшиться. У результаті цього швидко зростає концентра-

ція його в плазмі в органах до тих пір, поки величина

Доза

1,44

Vp інтервал між дозами

С =

екскреції препарату між двома прийманнями не досягне

величини дози цього засобу. Створюється сталий стан.

Через значні методичні труднощі індивідуальна чутли-

вість рецепторів до лікарських препаратів у людей дослі-

джена недостатньо. Одні дослідники вказують, що цей фак-

тор значно не відбивається на індивідуальній чутливості

організму до лікарських засобів. Інші стверджують, що у

людей, як і у тварин, чутливість рецепторів до них варіює

в 5-6-кратному діапазоні, тим більше, що рецепторні струк-

тури у них поліморфні.

Дослідженню на здорових особах були піддані β-адрено-

міметик ізадрин (ізопреналін), β-адренолітик анаприлін,

непрямий антикоагулянт варфарин. Зокрема в обстежу-

ваних реєструвалась частота серцевих скорочень і ступінь

зниження діастолічного тиску протягом найближчих 1-2 хв

після ін'єкції у вену ізадрину в різних дозах (рис. 7).

0,05

Рис. 7. Дози ізадрину, при яких

у здорових піддослідних осіб нас-

тає збільшення частоти пульсу

на 20 уд/хв.

Зрозуміло, що отримані в цих дослідах відмінності в

повній мірі віднести на рахунок різної чутливості відповідних

рецепторів навряд чи буде правильним. Хоча метаболічний

фактор тут не відіграє суттєвої ролі, повністю виключати

його, як і значення інших факторів, не можна. Однак не

можна заперечувати наявність різної чутливості вказаних

рецепторів. Необхідно також зауважити, що при деяких

захворюваннях і станах, як наприклад, при фенілкетонурії,

інтоксикації холіно- і симпатолітичними препаратами, вона

може значно зростати.

Дія генетичних і зовнішніх факторів на формування

організмом будь-якої фармакологічної реакції здійснюється

не ізольовано. Між ними існує найтісніший зв'язок і взаємо-

обумовленість. Трансляційні і транскрипційні механізми,

через які надходить генетична інформація, постійно підтри-

муються зовнішніми факторами. І навпаки, зовнішні факто-

ри, перш за все, хімічні (наприклад, поліхлоровані біфеніли,

поліциклічні вуглеводні та ін.), свій вплив на кінетику і дію

лікарських засобів можуть проявити через генетичні меха-

нізми. Для багатьох речовин характерна інгібуюча і індуктив-

на дія на ферменти лікарського метаболізму, що також

здійснюється опосередковано через відповідні гени. При дії

зовнішніх факторів на організм тяжко визначити роль

кожного з них.

3.3. Індивідуальна реакція організму на лікарські

засоби і ефективність фармакотерапії

Індивідуальні відхилення реакції організму на дію

лікарських препаратів суттєво відбиваються на результатах

лікування хворих. В осіб з дуже високою чутливістю вони

навіть у середніх терапевтичних дозах можуть викликати

серйозні ускладнення, а із значною толерантністю навіть

тривала фармакотерапія може бути безрезультатною. Не-

рідко втрачається багато часу як на з'ясування причини

неефективності, так і на корекцію препаратів у процесі

лікування. Уникнути цього можливо шляхом врахування

індивідуальної чутливості, яка виявляється, наприклад, за

динамікою концентрації лікарських препаратів у крові, слині

або в сечі. Врахування цього, як і відповідна корекція доз у

процесі лікування, особливо необхідні для тих лікарських

засобів, які при передозуванні викликають серйозні усклад-

нення (антикоагулянти, протисудомні засоби, таблетовані

цукрознижувальні препарати та ін.).

Висока ефективність і безпечність фармакотерапії дося-

гається при врахуванні ряду факторів. Важливе значення

має лікарський анамнез. Слід звертати увагу на арсенал

раніше вживаних препаратів, їх дозування, результати

лікування, побічні реакції і ускладнення, їх характер, тяж-

кість, тривалість, результат тощо. Бажано отримати ана-

логічні відмінності з боку найближчих родичів пробанда. В

ряді випадків, тільки завдяки лікарському анемнезу, можли-

во передбачити такі ускладнення фармакотерапії, як зло-

якісна гіпертермія, гемолітичний криз та ін.

Для деяких лікарських засобів доцільне проведення про-

би на переносимість, тим більше тих, які раніше викликали

негативну дію. Важливим є також попереднє вивчення

інтенсивності метаболізму лікарських засобів, які планують-

ся використовувати, наприклад, шляхом визначення актив-

ності відповідних ферментів. Це, перш за все, стосується

сироваткової бутирилхолінестерази у хворих, яким призна-

чили введення дитиліну, Г6ФД еритроцитів тощо. На жаль,

не завжди можливе пряме визначення активності ферментів

у печінці, наприклад, печінкових гідроксигеназ. У таких

випадках вдаються до непрямих способів, зокрема, до

визначення Т

після однократного приймання препарату

або сталої концентрації його при тривалому лікуванні.

Велика варіабельність індивідуальної чутливості орга-

нізму до лікарських засобів викликає серйозні труднощі не

тільки у визначенні оптимальної дози багатьох препаратів,

але й в уточненні доз у процесі лікування. Звичайно у тих

випадках, коли приймання препарату супроводжується

появою фармакологічного ефекту, який легко реєструється,

кількісна оцінка останнього використовується в якості

критерію для корекції дози. Це стосується бронхолітичних,

антиаритмічних препаратів, серцевих глікозидів, інсуліну і

багатьох інших.

Наприклад, визначення найбільш ефективного проти-

аритмічного засобу хворим з частими екстрасистолами,

хронічними прискореними ритмами серця проводиться за

допомогою гострих медикаментозних тестів. Для цього

хворому вранці одноразово призначають один з препаратів

у дозі, що відповідає приблизно половині добової: хінідин

сульфат – 0,6 г, кінілентин – 0,5 г, новокаїнамід – 1,5 г,

дизопірамід – 0,3-0,4 г, етмозин – 0,4 г, етацизин – 0,1 г,

аймалін – 0,15-0,2 г, дифенін – 0,3-0,4 г, аміодарон – 0,16-

0,2 г, імізин – 0,05-0,075 г, карбамазепін – 0,04-0,05 г, алапінін

– 0,05 г. Протягом 3 год до приймання препарату і 3 год

(краще 9 год) після реєструють ритм серцевих скорочень

шляхом моніторування, періодично або постійно (на міні-

мальній швидкості в одному відведенні). Критерієм ефектив-

ності препарату вважається зменшення кількості екстра-

систол не менше як на 50-70 % і зникнення шлуночкових

екстрасистол високих градацій. Повторний гострий медика-

ментозний тест (з іншим препаратом) проводиться через

24 год. Таким чином оцінюється ефективність антиарит-

мічних препаратів (В.Л. Дощицин, 1989).

При застосуванні антигіпертензивних засобів шляхом

систематичного вимірювання артеріального тиску можна

порівняно легко встановити їх ефективну і безпечну дозу.

Значно важче це здійснювати, коли безпосередній фармако-

логічний ефект лікарських препаратів тривалий час зали-

шається невизначеним, зокрема антидепресантів, протиепі-

лептичних препаратів, засобів для лікування гіперліпідемій

тощо. У таких випадках, якщо і проводиться відповідна

корекція доз, то в невеликих межах, через небезпеку

виникнення побічних реакцій. Тому розробка об'єктивних

критеріїв для визначення безпечної дози лікарського засобу

при будь-якому захворюванні повинна сприяти значному

підвищенню ефективності і, разом з тим, безпечності

фармакотерапії. Найбільш доцільним заходом слід вважати

визначення концентрації лікарського засобу в зоні рецеп-

торів і чутливості останніх. Однак поки що це неможливо

здійснювати в умовах клініки. Нещодавно почали проводити

кількісне визначення лікарських засобів не в ділянці

рецепторів, а в плазмі крові чи слині. Це дозволяє в якійсь

мірі прогнозувати характер та інтенсивність фармако-

логічної реакції, ефективність лікування.

У зв'язку із значною варіабельністю індивідуальної

чутливості окремого підходу вимагає призначення препа-

ратів, які метаболізуються способом гідроксилювання. Спе-

ціальні дослідження показали, що окислення їх цим спосо-

бом у цитоплазматичній сітці печінки здійснюється з неодна-

ковою швидкістю. При цьому слід враховувати, що кінцеві

продукти окислення деяких препаратів можуть гальмувати

активність ферментів цієї системи або піддаватися

подальшому метаболізму способом кон'югації. Тому не

завжди швидкість напіввиведення лікарських препаратів з

плазми може бути точним показником інтенсивності їх

гідроксилювання. У таких випадках найбільш об'єктивними

повинні бути показники виведення метаболітів з організму.

Коли неможливо передбачити швидкість гідроксилювання

лікарських засобів, проводять повторне визначення концен-

трації їх у плазмі, яке сприяє корекції дози і частоти прий-

мання препарату. Дуже важливим є виявлення концентрації

препаратів, при якій проявляється оптимальна терапев-

тична дія. Якщо в процесі лікування вона у плазмі виявиться

пониженою, то причина криється або в появі індуктивної

дії на печінкові гідроксилази, або в нерегулярності приймання

препарату. І, навпаки, якщо концентрація його в плазмі

зростає, то причину необхідно шукати в появі інгібуючого

ефекту, погіршанні функціонального стану печінки чи нирок

або, знову ж таки, в порушенні режиму приймання лікар-

ського засобу.

У майбутньому оптимальна доза будь-якого лікарського

препарату, ймовірно, буде визначатися через концентрацію

його в плазмі, можливо, і в інших біологічних рідинах (слині,

сечі). У зв'язку з цим, вкрай необхідні подальші дослідження

з розробки нескладних експрес-методів, які сприятимуть

створенню надійного контролю за ефективністю фармако-

терапії в процесі лікування. Тим самим буде здійснюватися

на практиці принцип індивідуалізації фармакотерапії і

виникне можливість прогнозування негативної дії лікарських

засобів.

4. Роль генетичних факторів в індуктивній

та інгібуючій дії лікарських засобів

Комбінована фармакотерапія вже давно зайняла

провідне місце в лікуванні будь-яких захворювань. І нерідко

при її застосуванні спостерігають поступове зменшення, аж

до повного зникнення, лікувального ефекту, або, навпаки,

зростання його і появу побічних реакцій і ускладнень. Часто

основою таких проявів слугують зміни в інтенсивності мета-

болізму відповідних лікарських засобів. Такі зміни настають

через здатність деяких препаратів впливати на синтез і

активність ряду ферментів, які здійснюють метаболізм

чужорідних речовин-ксенобіотиків. Одні з них підвищують

синтез і активність таких ферментів (індуктивна дія) і таким

чином прискорюють метаболізм ксенобіотиків, інші, навпаки,

проявляють протилежний вплив (інгібуюча дія). У найбіль-

шій мірі об'єктом такої дії є так звані мікросомні ферменти,

особливо печінки.

Серед ферментів ендоплазматичної сітки гепатоцитів

особливу роль відіграють гідроксилази, як ферменти, актив-

ність яких легко змінюється під впливом лікарських засобів,

чужорідних і деяких ендогенних речовин. Ця система

гідроксилювання, як вже вказувалось, складається з цито-

хрому Р-450, НАДФ

хН

-цитохром-с-редуктази і ліпідного

фактора – фосфатидилхоліну. На відміну від інших фермен-

тів, цитохром Р-450 є кофактором з дуже широкою суб-

стратною специфічністю. Завдяки цьому забезпечується

гідроксилювання речовин різноманітної хімічної структури,

які нерідко не мають ні фармакологічної, ні хімічної спорід-

неності. Цитохром Р-450 легко індукується під впливом

багатьох засобів, особливо барбітуратів, стероїдів і поліцик-

лічних вуглеводнів.

Індуктивна дія лікарських засобів проявляється у відпо-

відних дозах: у одних препаратів – у терапевтичних, інших

– у більш високих, які наближаються до токсичних. Крім

того, багато засобів викликають індукцію ферментів лише

при тривалому прийманні, інші – навіть після однократного

введення в організм. Серед них є засоби, які, викликаючи

індукцію синтезу ферментів, підвищують інтенсивність влас-

ного метаболізму (автоіндукція). Це характерно для аміна-

зину, мепробамату, нітрогліцерину тощо. Автоіндукція фер-

ментів лікарського метаболізму лежить в основі толе-

рантності.

Наслідки стимуляції активності синтезу ферментів лікар-

ського метаболізму різноманітні. Вони обумовлені біохіміч-

ними і фармакологічними властивостями препаратів, на

яких відбивається індукція. Дуже часто у зв'язку з підви-

щенням активності ферментів прискорюється метаболізм

лікарських засобів, тому зменшується ступінь і тривалість

їх фармакологічних ефектів і токсичність. Зменшується

період напіввиведення їх, понижується величина сталої

концентрації при тривалому використанні. У кінцевому

результаті це призводить до зменшення ефективності фар-

макотерапії. У такій ситуації виникає необхідність у збіль-

шенні доз лікарських засобів. Після припинення прийман-

ня засобу-індуктора період напіввиведення і рівень сталої

концентрації зростають. У такому випадку, якщо не вдатися

до зменшення підвищених у процесі комбінованої фарма-

котерапії доз препаратів, різко зростає ризик появи токсич-

них ефектів.

Індукція ферментів може суттєво не відбиватися на

фармакологічних ефектах лікарських препаратів. Це спосте-

рігається тоді, коли активними є не тільки самі лікарські

засоби, але й їх метаболіти. При цьому навіть збільшується

ступінь і тривалість фармакологічних реакцій. Це харак-

терно для тих засобів, які є малоактивними або неактивними,

а фармакологічні ефекти виникають за рахунок продуктів

їх метаболізму.

Підвищення активності ферментів лікарського метабо-

лізму, яке обумовлене індукуючими агентами, може сприяти

підвищенню токсичності препаратів, так як нерідко токсич-

ність метаболітів вища вихідних речовин.

Тривалість індуктивної дії залежить від терміну знахо-

дження індуктора у діючих концентраціях в організмі. У

міру виведення його прояви індукції зникають. Механізм

індукції ферментів – процес складний. Вважають, що інду-

куючі агенти стимулюють синтез ферментів шляхом збіль-

шення транспорту інформаційної РНК до рибосом. Існують

також дані про те, що індуктори можуть гальмувати процеси

розпаду ферментів і таким чином сприяють продовженню

терміну їх діяльності і підвищенню вмісту їх у рідинах і

тканинах організму.

Навпаки, засоби з інгібуючою дією пригнічують актив-

ність ферментів лікарського метаболізму. Через це уповіль-

нюється метаболізм лікарських засобів, збільшується період

напіввиведення їх з крові, підвищується величина сталої

концентрації при тривалому лікуванні. Це призводить до

значного збільшення фармакологічних ефектів, як і підви-

щення ризику виникнення токсичних проявів.

Отже, в повсякденній клінічній практиці необхідно пос-

тійно рахуватися з наявністю у багатьох препаратів індук-

тивних і інгібуючих властивостей, які можуть суттєво впли-

вати на ефективність фармакотерапії. Тому не будь-яке

поєднання лікарських засобів, а лише науково обгрунтовані

комбінації їх мають право на використання в програмах

лікування кожного хворого.

Дослідження в галузі індуктивної і інгібуючої дії лікарсь-

ких засобів на ферменти відкрили нові перспективи для

регулювання концентрації ліків у крові для більш раціональ-

ного використання їх на практиці. За допомогою таких

засобів можна підвищити або, навпаки, зменшити вплив їх

на організм.

Принципово новим і перспективним є використання

індуктивних і інгібуючих властивостей лікарських засобів

у лікуванні спадкових захворювань обміну речовин. Вияв-

лення індуктивних властивостей у деяких препаратів

сприяло використанню їх за новим призначенням. Так,

фенобарбітал почали широко використовувати для профі-

лактики ядерної жовтяниці у новонароджених дітей, ліку-

вання спадкових захворювань, які супроводжуються не-

кон'югованою гіпербілірубінемією, ліквідації наслідків гос-

трого вірусного гепатиту, деяких форм хронічних гепатитів

тощо (А.М. Олійник і співавт. 1976; А.С. Логінов, 1976).

У дослідах на тваринах встановлена наявність індуктив-

ної і інгібуючої дії в понад 200 лікарських препаратів. На

людей такий вплив проявляє менш значна кількість цих

середників. Ця невідповідність пояснюється тим, що твари-

нам лікарські засоби нерідко застосовують у дуже великих

дозах, що недопустимо стосовно людей.

Регуляція активності мікросомних ферментів печінки

здійснюється шляхом стимуляції їх синтезу, інгібування

активності і стимулювання латентної активності (Park, 1977).

Розрізняють наступні класи речовин, які можуть викликати

індукцію цих ферментів. По-перше, це речовини, які інду-

кують цитохром Р-450, як і НАДФН

-цитохром-с-редук-

тазу (фенобарбітал, дифенін, пестициди тощо); б) речовини,

які індукують цитохром Р-448 (канцерогенні, поверхнево

активні); в) речовини, які підвищують активність НАДФ-

-цитохром-с-редуктази і швидкість відновлення цитох-

рому Р-450, не впливаючи на його утворення (стероїди і їх

аналоги).

У тварин одним з об'єктивних показників істинної індукції

мікросомних ферментів печінки є збільшення кількості

цитоплазматичного білка. У людей про індукцію цих фер-

ментів свідчить збільшення швидкості утворення метаболітів

лікарських засобів, яке відбувається під впливом дослі-

джуваної речовини. Існують і інші методи визначення сту-

пеня індукції мікросомних ферментів печінки. Зокрема,

запропоновано визначення екскреції Д-глюкарової кислоти

з сечею. Так як виділення її характеризується відповідним

добовим ритмом (максимум у ранній полудень, мінімум –

вночі), то визначення вмісту цієї кислоти проводиться в

добовій порції сечі. Визначається також активність γ-глута-

мілтрансферази в плазмі, 6-β-гідрокортизону в сечі тощо.

Однак ні один з них не є точним.

У людей метаболізм лікарських засобів прискорюють

барбібурати (фенобарбітал, барбітал, тіопентал, гексобар-

бітал), хлоралгідрат, ноксирон, дифенін, гризеофульвін,

сульфадиметоксин, циклофосфан та ін (табл. 10).

Таблиця 10

Чужорідні речовини, які стимулюють метаболізм лікарських

препаратів у людей

З барбітуратів найбільш активним індуктором мікросом-

них ферментів є фенобарбітал. Він стимулює утворення і

активність УДФ-глюкуронілтрансферази, колагенази, аль-

дегідгідрогенази, новокаїнестерази, етилморфіндеметилази,

анілінгідроксилази та ін. Завдяки цьому активується

метаболізм багатьох лікарських засобів, у результаті чого

ступінь і тривалість їх дії зменшується. Зокрема, фено-

барбітал сприяє більш активному метаболізму барбітуратів,

антипірину, хініну та ін. (табл. 10). При поєднанні цих засобів

з фенобарбіталом протягом 1-2 тижнів прогресивно

зменшується їх фармакологічна дія, тому лікувальний ефект

стає менш вираженим. Так, при поєднанні непрямих

антикоагулянтів з фенобарбіталом, вплив на згортання крові

Індукуючий засіб Засіб, метаболізм якого прискорюється

Фенобарбітал Б арбітурати, антипірин, амідопірин, хінін, натрію

саліцилат, саліциламід, гризеоф ульвін, дигітоксин,

похідні кумарину, дифені н, кортизон, естрадіол

Барбітал Амідопірин

Тіопентал Естрадіол

Гексобарбітал Естрадіол

Хлоралгідрат Похідні кумарину

Ноксирон Амідопірин, ноксиро н, похідні кумарину

Спирт етиловий Фенобарбітал, бутамід, спирт етилови й

Мепротан Мепротан

Дифенін Кортизон, гексаметазон

Бутадіон Амідопірин, дигітоксин, кортизон

Гризеофульвін Похідні кумарину

Сульфадиметоксин Естрадіол

Циклофосфан Естрадіол

поступово зникає. При цьому індукція мікросомних фер-

ментів печінки, які беруть участь у гідроксилюванні непря-

мих антикоагулянтів, зростає, досягаючи максимального

рівня у кінці другого тижня. Через це стала концентрація

цих препаратів у плазмі понижується на 30 % і більше. У

таких умовах антикоагулянтна дія їх може не наступати

або проявлятися у дуже слабкому ступені.

Виникнення толерантності в процесі лікування змушує

збільшувати дози антикоагулянтів, у середньому в 2 рази.

Ця міра на якийсь час забезпечує необхідний рівень ліку-

вального ефекту. Однак тут прихована серйозна небезпека.

Вона проявляється тоді, коли відміняється фенобарбітал,

а приймання антикоагулянтів кумаринового ряду продов-

жується у підвищених дозах. Внаслідок зникнення індуктив-

ного ефекту вплив цих препаратів на згортання крові швид-

ко зростає. Можуть виникати крововиливи в мозок, травний

канал, інші органи. У зв'язку з цим при відміні фенобар-

біталу упродовж перших 2-3 днів під контролем визначення

згортання крові необхідно зменшити дозу антикоагулянтів

до початкової.

Клінічне значення має також поєднання фенобарбіталу

з дифеніном. При цьому на початку лікування ефективність

останнього зростає. Однак через декілька тижнів у хворих

може проявлятися зменшення ефективності фармакоте-

рапії. Напади епілепсії почащуються і стають тяжчими. При

цьому знижується рівень сталої концентрації дифеніну

через більш інтенсивний метаболізм. З підвищенням дози

дифеніну ефективність лікування відновлюється. Але при

відміні фенобарбіталу і продовженні приймання дифеніну

у підвищених дозах можуть з'явитися ознаки інтоксикації:

запаморочення, збудження, лихоманка, блювання, тремор,

атаксія, сверблячка тощо.

У деяких хворих на епілепсію комбіноване лікування

дифеніном і фенобарбіталом може призвести до появи

негативної реакції вже в перші дні. Мабуть це обумовлено

тим, що фенобарбітал витісняє дифенін із зв'язку його з

білками крові, що призводить до збільшення долі вільного

дифеніну, зростання його дії.

Призначення бутадіону або фенобарбіталу у поєднанні

з дигітоксином недоцільно, бо вплив його на міокард при

серцевій недостатності зменшується.

Як вже зазначалось, індукуючі засоби, прискорюючи

метаболізм лікарських препаратів, як і інших ксенобіотиків,

можуть підвищувати їх токсичність. Зокрема фенобарбітал

збільшує токсичність канцерогенних інсектицидних препа-

ратів, парацетамолу, хлороформу, фторотану, чотирихло-

ристого вуглецю та ін. Через підвищення активності мікро-

сомних ферментів печінки у значних кількостях можуть

накопичуватись такі метаболіти, як епоксиди, і вільні

радикали. Вони, включаючись у механізм деструктивних

цитотоксичних реакцій, можуть викликати гострі і хронічні

ураження печінки. Так, при індукованому метаболізмі СС

І4

утворюються активні радикали, які прискорюють перео-

кислення ліпідів мембран гепатоцитів з виникненням

пероксидів ненасичених жирних кислот. Завдяки їх високій

гепатотоксичності розвивається ураження печінки.

Засоби, що індукують синтез мікросомних ферментів,

прискорюють метаболізм не тільки вказаних лікарських

препаратів, але й деяких ендогенних речовин, зокрема, білі-

рубіну, стероїдних гормонів та ін. Барбітурати, циклофосфан

і сульфадиметоксин стимулюють гідроксилювання естра-

діолу, фенобарбітал – тестостерону і дифеніну, бутадіон –

кортизону. В таких умовах ефективність цих гормональних

препаратів та оральних протизаплідних засобів різко

зменшується.

На відміну від індуктивної дії, яка розвивається повільно,

інгібуючий ефект виникає швидко, навіть протягом най-

ближчих декількох годин. При поєднанні інгібіторів фер-

ментів медикаментозного метаболізму з відповідними

препаратами зростає їх фармакологічна дія, нерідко і токсич-

ність (табл. 11).

Таблиця 11

Лікарські засоби, які гальмують метаболізм ксенобіотиків

Небезпечна ситуація створюється, коли непрямі кумари-

нові антикоагулянти поєднуються з інгібіторами мікросомних

ферментів, зокрема з парацетамолом, меридилом, тетурамом

чи хінідином. При цьому через пригнічення активності цих

ферментів метаболізм вказаних антикоагулянтів послаблю-

ється, вміст їх в плазмі зростає, дія на згортальну систему

крові підсилюється. Через це можуть виникати важкі геморагії.

Підвищення рівня дифеніну в крові, а звідси підсилення

дії його у зв'язку з гальмуванням парагідроксилювання,

спостерігається при поєднанні цього препарату з непрямими

антикоагулянтами, бутадіоном, хлозепідом, тетурамом,

меридилом, аміназином, а також ізоніазидом, циклосерином

і ПАСК. При застосуванні дифеніну, наприклад, з диоксику-

марином, період напіввиведення його зростає в 4-4,5 разів.

Проявляються такі побічні реакції і ускладнення як ністагм,

порушення зору, атаксія.

Інгібуючий засіб

Лікарські засоби, метаболізм яких

уповільнюється

Парацетам ол Дикумарин, неодикумарин, варфарин

Хінідин Дикумарин, неодикумарин, варфарин

Бутадіон Бутамід, дифенін

Антикоагулянти

групи кумарину

Бутамід, дифенін

Левоміцетин Бутамід, дифенін

Амінази н Дифенін

Метеразин Дифенін

Хлордіазепо ксид Дифенін

Ізоні азид Дифенін

ПАСК Дифенін

Цикло серин Дифенін

Меридил Дикумарин, неодикумарин, варфарин, дифенін

Тетурам Дикумарин, неодикумарин, вар фар ин, дифенін,

спирт етиловий

Кортизон Нортриптилін

При лікуванні хворих на діабет бутамідом інколи зростає

його гіпоглікемізуюча дія через гальмування метаболізму

непрямими антикоагулянтами. В таких випадках період

напіввиведення його може зростати в 3,5-4 разів. Метаболізм

бутаміду гальмує також сульфафеназол, аж до виникнення

гіпоглікемічної коми. У меншій мірі така небезпека виникає

при поєднанні бутаміду з левоміцетином або бутадіоном.

У хворих на цукровий діабет, які лікуються бутамідом,

під впливом сульфаніламідних препаратів також може ви-

никнути гіпоглікемічна кома. Таке ускладнення комбінованої

фармакотерапії може виникнути через те, що сульфаніла-

міди і бутамід метаболізуються одним і тим самим способом,

тобто гідроксилюванням у печінці. При поєднанні їх настає

відвертання значної кількості гідроксильної системи на

метаболізм сульфаніламідних препаратів. Це призводить

до зниження інтенсивності окислення бутаміду, в зв'язку з

чим концентрація його в плазмі різко зростає, що є безпосе-

редньою причиною розвитку гіпоглікемічного стану.

Деякі речовини, наприклад етиловий спирт, одночасно

можуть виступати в ролі індуктора й інгібітора ферментів

лікарського метаболізму. У стані алкогольного сп'яніння в

осіб, які не зловживають алкогольними напоями, фармако-

логічні ефекти медикаментозних засобів, які метаболізу-

ються способом гідроксилювання, зростають. Це зумовлено,

ймовірно, конкуренцією за систему гідроксилювання. В осіб,

які хворі на алкоголізм, під час сп'яніння також зростає

чутливість організму до деяких лікарських засобів, особливо

до барбітуратів, непрямих антикоагулянтів, дифеніну та

ін. (через інгібування дії етилового спирту на вказані фермен-

ти). В здорових людей мікросомні ферменти індукуються

через повторне приймання алкоголю. Водночас метаболізм

багатьох лікарських препаратів зростає, тому лікування

ними стає малорезультативним. Так, при повторному прий-

манні алкоголю зростає інтенсивність метаболізму бутаміду.

його зменшується майже вдвічі, тому вплив на обмін

вуглеводів при цукровому діабеті знижується. Водночас

бутамід, як і хлорпропамід, інгібує деякі ферменти, зокрема

альдегіддегідрогеназу. Тому при прийманні їх під час

сильного сп'яніння може розвинутись тяжкий антабус-

синдром через значне підвищення концентрації ацеталь-

дегіду у крові. Спостерігають гіперемію обличчя і верхньої

частини тулуба, почуття тиснення в грудях і страху,

утруднене дихання, серцебиття, інколи озноб, зниження

кров'яного тиску тощо. Етиловий спирт, всупереч припу-

щенням, не впливає на метаболізм непрямих антикоагулян-

тів, але гальмує синтез деяких факторів згортання крові,

що може призвести до кровотеч. Особи, які вживають великі

кількості алкоголю або приймають інші індуктори ферментів,

тяжче переносять передозування парацетамолу. У них

зростає інтенсивність гідроксилювання барбітуратів, седа-

тивних засобів, як і самого етилового алкоголю (самоіндук-

ція). Після 3-тижневого стримування інтенсивність

окислення його зменшується до нормального рівня. Мабуть,

до цього часу індуктивна дія алкоголю зникає.

Проблема індукції і інгібування ферментів лікарських

засобів найтісніше пов'язана з проблемою індивідуальної

реакції організму на їх введення. Як і в індивідуальній

реактивності, так і в явищах індукції-інгібування важливу

роль відіграють генетичні фактори. Про це свідчать

результати численних спостережень.

Vesell i Page (1969) у 8 пар здорових близнят визначали

активність антипіринредуктази посереднім шляхом, тобто

за періодом напіввиведення антипірину з плазми, до і через

2 тижні після щоденного приймання фенобарбіталу у

стандартній дозі (2 мг/кг). Поряд з цим, визначалась концен-

трація фенобарбіталу у крові через 156 і 212 год від початку

дослідження (табл. 12). Період напіввиведення антипірину

з плазми був у великих межах, що, як вже зазначалось,

відображає індивідуальну реакцію організму на його

введення. Причому у партнерів дизиготних близнят ці

коливання залишалися значними, тоді як у монозиготних

вони були однаковими. При наступному прийманні фенобар-

біталу концентрація його в плазмі зростала у всіх близнят.

Таблиця 12.

Вплив фенобарбіталу на виведення антипірину з крові близнят

На фоні дії фенобарбіталу період напіввиведення анти-

пірину зменшувався у 15 близнят. Лише в одному випадку

серед дизиготних близнят він залишався без змін. Тут індук-

тивний вплив фенобарбіталу на антипіринредуктазу не про-

являвся. В інших 7 близнят він був значним, у середньому

на 14,2-68,9 % і більше. При аналізі цих результатів слід

звернути увагу на дві обставини. По-перше, ступінь змен-

шення Т

антипірину в значній мірі визначається вихідною

величиною цього показника: чим вище фон, тим у більшій

мірі проявляється дія фенобарбіталу, і навпаки. По-друге,

1/2

антипі

ин

год

Ріве нь фено-

барбіталу в

плазмі через

Пара

близ-

нят

Вік Стать

до фе-

нобар-

бітал

після

фено-

бар-

бітал

Зменшення Т

1/2

викликане

фено-

ба

біталом, %

156 год 212 год

М о н о з и г о т н і

22 ч

13,6

9,6

29,4

20,0

23,0

23,2

35 ж

8,0

6,3

21,2

17,

15,0

18,0

16,0

23 ж

18,2

8,4

53,6

16,8

17,9

17,1

25,0

26 ж

10,8

11,4

7,3

7,4

32,4

35,0

2,6

16,0

17,4

23,4

24,4

Д и з и г о т н і

49 ч

12,0

9,3

10,3

9,3

14,2

14,8

15,2

19,4

18,3

49 ч

17,5

14,5

5,5

5,8

68,6

60,0

8,6

23,0

19,0

347

12,3

6,5

9,2

5,5

25,2

15,4

9,8

17,8

16,0

16,6

20,8

454

15,0

9,0

6,9

54,0

23,3

30,7

20,0

29,0

30,0

різниця між парами в реакції на фенобарбітал у дизиготних

близнят залишалася значною в середньому на 8,6 – 30,7 %.

У монозиготних близнят реакція на фенобарбітал також

залежала від вихідного фону Т

антипірину. Зокрема, у 3-

ї пари при вихідному Т

в18,2 год під впливом фенобар-

біталу цей показник зменшувався на 53,6 %, у 2-ї пари при

8 год – на 21,2 %.

Однак на відміну від дизиготних близнят, дія фенобар-

біталу у партнерів однієї і тієї ж пари монозиготних близнят

проявляється в однаковій мірі. На фоні впливу цього індук-

тора мікросомальних ферментів значно зменшується діапа-

зон періоду напіввиведення антипірину, зокрема у дизигот-

них близнят у середньому з 2,8-кратного до 1,8-кратного.

Отже, за допомогою фенобарбіталу можна зменшити діапа-

зон індивідуальних відхилень у чутливості організму на

лікарські засоби.

Таким чином, індуктивна дія фенобарбіталу, як і інших

засобів, знаходиться під генетичним контролем, а ступінь

індукції вказаних ферментів визначається їх вихідною

активністю. Так як величина Т

лікарського засобу обернено

пропорційна активності ферментів, які беруть участь у його

кінетиці, то і ступінь індукції знаходиться в оберненій

залежності від їх активності. Наявність такої закономірності

дозволяє передбачити, в якій мірі буде проявлятися індук-

тивна дія лікарських препаратів у кожному конкретному

випадку. У людей, в яких метаболізм лікарського засобу

відбувається повільно, індуктивна дія буде сильнішою, ніж в

осіб з високою інтенсивністю метаболізму. За інших умов ви-

користання засобів з індуктивною дією з метою зменшення

токсичності лікарських препаратів найбільш ефективним буде

в осіб, які повільно метаболізують. У свою чергу, при

необхідності збереження високого рівня будь-якого препа-

рату в крові при поєднанні його з індукуючими засобами мак-

симум успіху буде досягнуто в осіб із швидким метаболізмом.

Спадкові фактори відіграють важливу роль не тільки в

індуктивній, але й інгібуючій дії лікарських засобів. Про це

свідчать результати спостережень, проведених на здорових

студентах-добровольцях у віці 21-24 років. У них визначали

антипірину (18 мг/кг) і дикумарину (4 мг/кг) після одно-

кратного приймання. Після цього кожен студент отримував

інгібітор нортриптилін (щоденно по 0,2 мг/кг 3 рази на день

протягом 8 днів) або алопуринол (2,5 мг/кг 2 рази на день

протягом 2 тижнів). Через добу після приймання одного з

цих препаратів знову визначали Т

антипірину чи дикума-

рину. Під час дослідження, як і за місяць до його початку,

студенти не приймали інших лікарських препаратів.

Як подано на таблиці 13, у всіх випадках спостерігали

збільшення Т

антипірину. Цей показник зростав з 11,6±5,5

год до 19,1±4,4 год після 2-тижневого приймання алопу-

ринолу і до 31,0±6,5 год після 4-тижневого. Через 2 тижні

після припинення приймання інгібітора Т

антипірину

зменшувався до вихідного рівня, тобто до 11,2±2,7 год. Під

впливом 8-денного приймання нортриптиліну цей показник

зростав з 8,4±0,9 год до 20,7±5,8 год, або більш ніж вдвічі, а

стандартне відхилення – у 6 разів. Аналогічні результати

отримані і при використанні дикумарину.

Таблиця 13

Вплив алопуринолу на швидкість виведення антипірину з

плазми студентів-добровольців

Час напіввиведення антипірину, год

Через добу після

приймання

алопуринолу

протягом

Добро-

вольці

Вік Стать

Маса

тіла, кг

Вихід-

ний

2 тижнів 4 тижнів

Через 2 тижні

після

останього

приймання

алоп

ур

инол

Т.G 23 68,7 6,0 19,0 35,0 13,5

Д.Н. 21 95,0 11,0 15,0 21,0 9,0

R.L 23 84,0 12,0 27,5 33,0 10,0

A.M 21 71,5 22,0 19,0 28,0 15,5

Y/V/ 22 64,2 9,0 17,3 29,0 9,5

R.S. 22 67,5 9,5 17,0 40,0 9,5

М+m 11,6+5,5

19,1+4,4

p < 0,05

31,0+6,5

p = 0,003

11,2+2,7

p > 0,8

У цих спостереженнях спостерігали різке збільшення

варіабельності показників Т

антипірину і димедролу на

фоні дії інгібіторів. Мабуть, це обумовлено або різним рівнем

нортритиліну і алопуринолу в крові окремих досліджуваних

осіб, або неоднаковою чутливістю мікросомних ферментів

до одного і того ж рівня їх у крові.

Збільшення часу напіввиведення антипірину і дикума-

рину у студентів-добровольців під впливом нортриптиліну

і алопуринолу, мабуть, є наслідком впливу їх на мікросомні

ферменти печінки. Така дія чітко простежується в експе-

риментах, поставлених на щурах лінії Sprauque (табл. 14).

Таблиця 14

Вплив алопуринолу і нортриптиліну на кінетику

мікросомальних ферментів і вміст цитохрому Р-450

в печінці щурів

Виявилось, що алопуринол і нортриптилін знижують

Vmax етилморфін-N-деметилази і анілінгідроксилази, але

не впливають на Кm. Рівень цитохрому Р-450 дещо змен-

шується. Стійкість Кm обох ферментів вказує на відсутність

будь-яких змін у білках мікросом, а зменшення Vmax – на

зниження активності ферментів.

Вплив

Показник кінетики Контроль

но

иптилін

алопуринолу

Етилморфін-N-деметилаза,

Km (mM)

Vmax (m mole/mg/min)

0,420

0,339

0,340

Анілінгідроксилаза,

Km (mM)

Vmax (m mole/mg/min)

0,066

4,32

0,066

3,20

0,068

2,31

Цитохром Р-450

(m mole/mg) 0,66 0,58 0,54

5. Фармакогенетика лікарських

препаратів, які метаболізуються

N-ацетилтрансферазою

Вважають, що існує декілька (не менше двох)

видів ацетилтрансферази, які беруть участь у метаболізмі

ксенобіотиків. Найбільш вивчена N-ацетилтрансфераза, яка

забезпечує біотрансформацію похідних гідразиду ізонікоти-

нової кислоти (ГІНК), зокрема ізоніазиду, а також таких

лікарських засобів, як сульфадимезин, апресин, фенелзин,

диафенілсульфон.

Цей фермент локалізується в печінці людини, мавпи,

щурів, кролів і інших тварин, а також у слизовій оболонці

тонкої кишки, але з меншою активністю. Знаходиться він,

ймовірно, не в цитоплазматичній сітці, а в мітохондріях.

Активність N-ацетилтрансферази не змінюється під впливом

агентів внутрішнього і зовнішнього середовища. Лише у

новонароджених дітей інколи трапляється тимчасове упо-

вільнення знешкодження ізоніазиду через дефіцит пантоте-

нової кислоти – структурного елемента цього ферменту.

Метаболізм вказаних лікарських засобів, який забезпечуєть-

ся ним, проходить шляхом передачі ацетильного радикала

від ацетил-КоА до препарату з утворенням ацетилпохідних

метаболітів.

Ізоніазид + ацетил-S-KoA

N-ацетил-

ацетилізоніазид +

KoASH

трансфераза

Вивчення ролі N-ацетилтрансферази в метаболізмі

лікарських засобів, як і їх фармакогенетики, почалось після

введення в клінічну практику ізоніазиду, коли виникла необ-

хідність у виявлені сутності відмінностей в індивідуальній

реакції організму на його введення. Вже перші клінічні

спостереження показали, що хворі на туберкульоз неодна-

ково реагують на цей хіміотерапевтичний препарат. Одні

хворі переносять його добре, в інших набагато частіше

виникають такі небажані ефекти, як головний біль, запамо-

рочення, подразливість, безсоння, нудота, блювання, втрата

апетиту, біль за грудниною, тахікардія. У хворих на супро-

відну епілепсію можуть частіше виникати напади. Досить

серйозними ускладненнями ізоніазидотерапії є поліневрит

і гепатит. Причому ці відмінності не залежать ні від всмокту-

вання, ні від розподілу і екскреції ізоніазиду. У всіх хворих

на туберкульоз всмоктування цього препарату в шлунково-

кишковому тракті проходить більш-менш з однаковою

швидкістю. Не виявлено суттєвих особливостей в міцності

зв'язку ізоніазиду з білками крові, розподіленні його по

органах і тканинах і у виведенні нирками.

Виявилось, що в основі неоднакового реагування хворих

на ізоніазид лежить різна інтенсивність його метаболізму.

Встановлено, що після однократного пероралього введення

стандартної дози ізоніазиду (4 мг на 1 кг маси тіла хворого)

в одних хворих виділяється з сечею близько 6-7 % введеної

кількості препарату у вигляді ацетилізоніазиду, на добу в

інших – майже вдвічі більше. Це зумовлено тим, що в

першій групі хворих метаболізм ізоніазиду через ацетилю-

вання здійснюється менш інтенсивно, ніж у іншій. Концен-

трація його в крові буде вищою у тих осіб, у яких цей

процес проходить повільніше, нижчою – у хворих з високою

інактивацією. Період напіввиведення ізоніазиду в осіб, які

швидко інактивують його, становить 45-80 хв, у повільно

знешкоджувальних – 140-200 хв і більше.

Встановлено, що відмінності в швидкості ацетилювання

ізоніазиду у хворих зумовлені різною каталітичною актив-

ністю N-ацетилтрансферази: при швидкій інактивації вона

висока, при зниженій – набагато нижча. Інші параметри

цього ферменту, як-от константа Міхаеліса, субстратна

специфічність, термостабільність залишаються однаковими.

Тому слід вважати, що відмінності в каталітичній активності

N-ацетилтрансферази є лише кількісними. Мабуть, у

хворих зі швидкою інактивацією її синтезується більше,

при повільній – менше.

Ознака швидкості ацетилювання ізоніазиду передається

за спадковістю. Вважають, що вказані дві групи людей

складають самостійні фенотипи. Фенотип повільних інакти-

ваторів ізоніазиду відповідає гомозиготі рецесивним геном,

який визначає ознаку метаболізму цього препарату методом

ацетилювання. Фенотип швидких інактиваторів відповідає

або гетерозиготному генотипу, що має один рецесивний ген,

чи гомозиготному, який не має такого гена. Фенотип швид-

ких інактиваторів ізоніазиду серед білого населення Європи

і Америки становить близько 42 %, тоді як серед японців,

китайців, корейців і ескімосів – 10 %. Клінічним тестом,

який в наш час використовується для визначення швидкості

ацетилювання ізоніазиду у хворих, є величина концентрації

його в плазмі через 6 год після одноразового приймання

його всередину в дозі 10 мг на 1 кг маси тіла. Якщо вміст

ізоніазиду становить приблизно 1 мкг на 1 мл плазми, то

хворого відносять до фенотипу швидких інактиваторів, а

близько 5 мкг/мл – до фенотипу повільних інактиваторів.

Бімодальність розподілу рівнів концентрації ізоніазиду в

плазмі подана на рисунку 8.

Рис. 8. Розподіл рівнів концен-

трації ізоніазиду в плазмі че-

рез 6 год після приймання в

дозі 10 мг/кг; RR, Rr – швидкі

інактиватори, rr – повільні ін-

активатори.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Концентрація ізоніазиду, мкг/мл

Кількість осіб

Швидкі інактиватори

Повільні

інактиватори

Rr RrRR rr

У людей метаболізм ізоніазиду проходить і іншим

шляхом, зокрема з утворенням таких метаболітів, як моно-

ацетилгідразин і діацетилгідразин. Виділення їх з сечею у

повільних і швидких інактиваторів ізоніазиду також прохо-

дить з різною інтенсивністю. За даними Timbrell і співавторів,

протягом 24 год після приймання 0,3 г ізоніазиду у швидких

інактиваторів виділяється 46,3 % ацетилізоніазиду, 1,8 %

моноацетилгідразину і 23 % діацетилгідразину, а у повіль-

них інактиваторів, відповідно, – 28,9 %, 2,5 % і 4,9 %.

Утворення ацетилгідразинів здійснюється у печінці,

мабуть, під впливом залежної від цитохрому Р-450 моно-

оксигенази. На відміну від інших метаболітів ізоніазиду

ацетилгідразини дуже гепатотоксичні. Так як у швидких

інактиваторів цих метаболітів утворюється набагато більше,

ніж у повільних, у них значно частіше виникає таке усклад-

нення ізоніазидотерапії у хворих на туберкульоз, як гепа-

тит. Він виникає здебільшого під час приймання ізоніазиду

у великих дозах – більше 10 мг/кг на добу, особливо у

жінок. Це зумовлено тим, що у жінок інтенсивніше

утворюються токсичні ацетилгідразини через більш високу

активність цитохрому Р-450 гепатоцитів.

Потенціює ізоніазидові ураження печінки, особливо у

повільних інактиваторів, рифампіцин. При такому поєднанні

протитуберкульозних препаратів ризик виникнення такого

ускладнення різко зростає. Це зумовлено тим (як вважає

більшість дослідників), що рифампіцин має властивість

індукувати ферменти печінкового метаболізму ксенобіотиків,

зокрема монооксигенази. У зв'язку з цим інтенсивніше мета-

болізується ізоніазид, у більшій мірі накопичуються ацетил-

гідразини у печінці. Крім того, гепатотоксичність цих мета-

болітів зростає через часткове окислення їх у нестабільні

високотоксичні продукти. Вони, фіксуючись на макромо-

лекулах гепатоцитів (переважно білках і ферментах) пош-

коджують їх. Вважають, що за таким механізмом прояв-

ляється гепатотоксичність хлороформу, чотирихлористого

вуглецю, фторотану, парацетамолу, циклофосфану тощо.

Деяка кількість ізоніазиду в організмі гідролізується до

ізонікотинової кислоти, ізонікотинілгліцину і аміаку. Решта

виділяється із сечею у незміненому вигляді: у швидких інакти-

ваторів – біля 3 % добової дози, у повільних – до 30 %.

Хіміотерапевтична дія ізоніазиду при щоденному прий-

манні в однаковій мірі проявляється у всіх хворих на тубер-

кульоз, незалежно від швидкості метаболізму. Однак під час

приймання його 1-2 рази на тиждень лікувальна дія в більшій

мірі проявляється у повільних інактиваторів. Тому такий

спосіб лікування хворих, які відносяться до фенотипу швидких

інактиваторів ізоніазиду, слід вважати нераціональним.

Визначення швидкості ацетилювання ізоніазиду має

велике практичне значення не тільки з прогнозування нега-

тивних реакцій хіміотерапії, але й у зв'язку з необхідністю

індивідуалізації лікування. Хворим, які відносяться до

фенотипу швидких інактиваторів ізоніазиду, цей препарат,

як і інші засоби, які метаболізуються N-ацетилтрансфера-

зою, призначають в більших дозах, ніж тим, які є повільними

інактиваторами. Зокрема хворим на туберкульоз ізоніазид

призначають у добовій дозі 0,9 г швидким інактиваторам, а

0,6 г – повільним. Крім того, призначення цього проти-

туберкульозного засобу хворим, в яких метаболізм здійс-

нюється повільно, доцільно поєднувати його з вітаміном В

(піридоксину гідрохлоридом), бо він попереджує виникнення

таких ускладнень, як поліневрит, гепатит тощо.

Для сульфадимезину, апресину і діафенілсульфону

також характерна бімодальність, навіть тримодальність

кривих розподілу концентрації. Так, у повільних інакти-

ваторів період напіввиведення апресину з плазми після

одноразового приймання всередину в дозі 0,05 г не пере-

вищує 2,57 год, у швидких – 2,18 год. Під час тривалого

приймання цього препарату по 0,025 г на добу у перших

встановлюється стійка концентрація в плазмі в межах 57,3

– 228 нг/мл, в інших – 33,4-147,6 нг/мл. При застосуванні

апресину всередину по 0,025 г 4 рази на добу у швидких

інактиваторів після 12-го приймання концентрація його у

крові досягає 106 нг/мл, у повільних – 206 нг/мл, а період

напіввиведення, відповідно, – 2,5 год і 3,3 год. Ацетильо-

ваних метаболітів цього препарату у крові в швидких

інактиваторів виявлено більше, у повільних – менше. У

випадку введення сульфадимезину всередину по 10 мг/кг

тривалість періоду напіввиведення у швидких інактиваторів

становить 1,3-3,2 год, у повільних – 3,6-11,3 год. Після одно-

кратного приймання цього засобу за 8 год з організму виді-

ляється 27 % сульфадимезину у швидких інактиваторів і

лише 15 % – у повільних.

У зв'язку з наявністю поліморфізму в швидкості метабо-

лізму цих препаратів необхідно враховувати можливість

конкурентних взаємозв'язків і у зв'язку з цим підвищення

токсичності при поєднаному застосуванні ізоніазиду і,

наприклад, апресину чи сульфадимезину.

На здорових добровольцях і хворих на лепру вивчена

порівняльна інтенсивність ацетилювання ізоніазиду і

сульфадимезину, з одного боку, і діафенілсульфону – з

іншого. Співставлення отриманих результатів показало

наявність поліморфізму ацетилювання всіх трьох засобів.

У фенотипі повільних інактиваторів метаболізм діафе-

нілсульфону перебігає повільніше, ніж у тих осіб, які відно-

сяться до фенотипу швидких інактиваторів ізоніазиду. Для

цього лікарського засобу, як і для ізоніазиду і сульфади-

мезину, середні величини інтенсивності метаболізму у

швидких інактиваторів у 3-5 разів перевищують аналогічні

у повільних. Співвідношення вмісту метаболіту 4-аміно-4-

ацетамідодифенілсульфону до вмісту діафенілсульфону в

плазмі може бути використано для визначення фенотипу

ацетилювання (табл. 15).

Таблиця 15

Ацетилювання ізоніазиду, сульфадимезину і діафенілсульфону

У швидких

інакти вато-

рів

У повільних

інакти вато-

рів

Показник ацетилювання

n(М+m) n(M+m)

Співвідношення

показників аце-

тилювання

1/2

ізо ніазиду 5 62+10 6 211+23 0,29

Спі ввідн ошення 4-аміно-

4-ацетамідодифенілсуль-

фону до діафенілсульфону

в плазмі через 4 год

9 1,08 +0,15 10 0,20 +0,02 5,4

Спі ввідн ошення ацетил-

сульфадимезину до

вільного сульфазину в сечі

0 - 24 год

4 - 64 год

8,7

+ 1,9

9,2+1,1

2,0+0,1

1,7+0,3

4,4

5,4

Побічні реакції, які зумовлені прийманням фенелзину,

виникають у швидких і повільних інактиваторів. Однак най-

важкі ускладнення, зокрема психози, розвиваються

переважно у повільних інактиваторів. Периферичні нейро-

патії і синдром, що нагадує системний червоний вовчак,

через тривале лікування апресином виникають лише у тих

осіб, які повільно ацетилюють ізоніазид.

Фенотип ацетилювання позначається на токсичності не

тільки ізоніазиду, апресину, сульфадимезину і діафенілсуль-

фону, але й новокаїнаміду і салазосульфапіридину. Це в

першу чергу впливає на швидкість виникнення такого

ускладнення, як утворення протиядерних антитіл у зв'язку

з тривалим лікуванням новокаїнамідом. Встановлено, що у

40 % хворих вони виникають протягом перших 6 місяців

лікування і майже у всіх хворих протягом року. Насамперед

це ускладнення розвивається у повільних інактиваторів.

Тривалість лікування новокаїнамідом, протягом якого у 50 %

хворих утворюються антиядерні антитіла, у повільних

інактиваторів становить в середньому 2,9 місяця, у швид-

ких – 7,3 місяця.

Тривале лікування новокаїнамідом може призводити до

виникнення синдрому, який нагадує системний червоний

вовчак, у 29 % хворих. Таке ускладнення у повільних

інактиваторів ізоніазиду виникає значно раніше, ніж у осіб,

у яких ацетилювання його проходить швидко. Існує також

корекція між фенотипом ацетилювання і рівнем ново-

каїнаміду в плазмі. При одному і тому ж режимі лікування

і однаковій дозі концентрація новокаїнаміду у повільних

інактиваторів ізоніазиду встановлюється на більш високому

рівні, ніж у швидких інактиваторів. Це зумовлено неодна-

ковою швидкістю метаболізму і екскреції новокаїнаміду.

Синдром системного червоного вовчака може виникнути

також у хворих, які тривало лікувалися апресином чи по-

хідними ГІНК. Причому цей синдром, як і периферичні

нейропатії, у зв'язку з лікуванням апресином, виникає лише

у повільних інактиваторів.

Мабуть, усі ароматичні аміно- і гідразинопохідні речо-

вини або їх метаболіти сприяють виникненню синдрому

системного червоного вовчака. За клінічною картиною цей

синдром дуже нагадує спонтанний системний червоний

вовчак, хоча перебігає м'яко і при відміні провокуючого

препарату незадовго зникає.

У хворих, які складають фенотип повільних інактива-

торів ізоніазиду, салазосульфапіридин частіше викликає

появу таких негативних реакцій, як ціаноз, гемоліз і прехід-

ний ретикулоцитоз , особливо під час приймання його по 4 г

і більше на добу.

Отже, визначення швидкості ацетилювання лікарських

препаратів, метаболізм яких забезпечує N-ацетилтранс-

фераза, необхідно не тільки для раціонального використання

їх у клінічній практиці. Такі дані необхідні також для прогно-

зування ускладнень фармакотерапії під час призначення

інших препаратів, зокрема дифеніну, новокаїнаміду, салазо-

сульфапіридину і поєднання ізоніазиду з рифампіцином.

6. Генетичні порушення, при яких значно

зростає фармакологічна дія лікарських

засобів

Існує ряд спадкових захворювань (генетичних

дефектів), при яких різко зростають фармакологічні ефекти

лікарських засобів. Серед них особливе клінічне значення

мають: недостатність сироваткової бутирилхолінестерази,

недостатність мікросомальних гідроксилаз, фенілкетонурія,

недостатність гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази,

родинна дисавтономія тощо.

6.1. Недостатність сироваткової

бутирилхолінестерази

Ферменти естеразної дії (естерази) відіграють

важливу роль в обміні речовин і в метаболізмі лікарських

засобів, які за своєю хімічною будовою є ефірами. Вони міс-

тяться в усіх органах і рідинах організму. Ще недавно вва-

жали, що недостатність будь-якої із неспецифічних естераз

не відображається на метаболізмі лікарських засобів через

їх невелику субстратну специфічність. Деякі дослідники

стверджували: якщо одна естераза втрачає свою активність,

то інші негайно компенсують її недостатність. Однак

введення в клінічну практику міорелаксанту дитиліну

змусило змінити цю точку зору. Виявилось, що недостатність

неспецифічних естераз, зокрема сироваткової бутирилхолі-

нестерази, не може бути компенсована іншими ферментами.

У сироватці людини міститься два ферменти, які забез-

печують гідроліз дитиліну і інших ефірів холіну, так звані

холінестерази. Один з них – справжня холінестераза, або

ацетилхолінестераза. Вона відіграє важливу роль у метабо-

лізмі медіатору холінергічних нервів – ацетилхоліну. Інший

фермент – несправжня холінестераза, або бутирилхо-

лінестераза (БХЕ), має більш широку субстратну специ-

фічність. Він гідролізує ефіри холіну і різних аліфатичних і

ароматичних кислот, зокрема бензоілхолін, бутирилхолін,

сукцинілдихолін, гексаноїлхолін та ін., а також новокаїн і

ацетилсаліцилову кислоту.

За допомогою електрофорезу на крохмальному або на

поліакриламідному агаровому гелі виділено 4 молекулярні

форми бутирилхолінестерази, фракції С

-С

. Фракція С

рухається в напрямку до анода повільніше за інших, але

фарбується на фореграмах інтенсивніше. Вона забезпечує

близько 90 % активності цього ферменту. Активність ізофер-

ментів С

-С

– дуже низька.

Крім цих ізоферментів, у крові 5-10 % населення євро-

пейських країн і деяких інших районів Земної кулі міститься

ізофермент С

. Каталітична активність його не перевищує

25 % активності ізоферменту С

. Наявність ізоферменту С

суттєво не відображається на долі і фармакологічній

активності дитиліну та інших препаратів, які гідролізуються

сироватковою БХЕ. Це зумовлено багатьма причинами,

зокрема значною індивідуальною варіабельністю активності

цього ферменту. Однак при американському варіанті (ва-

ріант Cynthiana) сумарна активність БХЕ в 3 рази переви-

щує активність звичайної. Носії такого ферменту досить

резистентні до дитиліну й інших ефірів холіну, бо гідролі-

зуються дуже швидко. Фізико-хімічні й кінетичні власти-

вості цього варіанту БХЕ знаходяться в межах норми.

Прийнято вважати, що ізоферменти С

-С

кодуються

генами локусу Е

, а С

– локусу Е

. Так як цей ізофермент

виявляється не в усіх людей, то допускають існування, крім

активного Е

, неактивного Е

Зменшення активності сироваткової БХЕ спостерігають

при деяких захворюваннях печінки, отруєннях фосфорор-

ганічними сполуками (ФОС), опіках, дистрофії, рахіті,

черепномозкових травмах, недостатності паращитоподібних

залоз та ін. Навпаки, вона зростає при нефрозах, тирео-

токсикозі, шизофренії, гіпертонії. У таких випадках різких

відхилень в інтенсивності метаболізму і тривалості дії дити-

ліну може не наставати. Однак, при отруєнні ФОС, захворю-

ваннях печінки, гіпохромній анемії і виснаженні вони можуть

бути значними.

Гідроліз дитиліну бутирилхолінестеразою проходить в

два етапи: спочатку від його молекули відщеплюється одна

частина – сукцинілмонохоліну, потім – ще одна. Ці продукти

метаболізму дитиліну суттєво не впливають на нервово-

м'язову передачу імпульсів. Так як гідроліз цього міоре-

лаксанту здійснюється швидко – дія його у людей нетривала

(2-5 хв).

Бувають випадки, в середньому один на 2500-3200 осіб,

коли розслаблення скелетної мускулатури і апное під

впливом дитиліну продовжується до 2 год і більше. При

цьому не порушується чутливість Н-холінорецепторів

м'язів до препарату, як і його фармакокінетика, за винятком

метаболізму. Через низьку активність БХЕ гідроліз дитиліну

проходить дуже повільно, тому концентрація його у крові і

м'язовій тканині різко зростає, дія продовжується.

В осіб з атиповою реакцією на дитилін виявляється різке

зниження спорідненості БХЕ до субстрату, що є безпосе-

редньою причиною зменшення інтенсивності гідролізу

дитиліну у крові. Зменшеною виявилась і чутливість БХЕ

до інгібуючого впливу на неї таких препаратів, як дибукаїн

(совкаїн), фторид натрію, новокаїн, аміназин, прозерин,

фізостигмін та ін. Причому інгібуючий вплив їх у людей з

атиповою реакцією на дитилін проявляється в неоднаковій

мірі. Звідси виникла думка про існування не одного, а

декількох варіантів сироваткової БХЕ, які відрізняються

один від одного як відношенням до субстрату (дитиліну),

так і до інгібіторів. Зокрема, було встановлено, що за одних

і тих самих умов активність сироваткової БХЕ у здорових

осіб гальмується дибукаїном на 80 %, а в осіб з атиповою

реакцією на дитилін – лише на 20 % (табл. 16).

Таблиця 16.

Молекулярні форми бутирилхолінестарази і чутливість їх до

дитиліну

Гено-

тип

Тип

ферменту

Частота

в попу-

ляціях

Єв

опи

Рівень

фермен-

ту, %

Число

дибу-

каїнове

Число

фторид-

не

Реакція

на

дитилін

локус

Звичайний (u) 95 % 100 80 64 Нор мальна

Атиповий (а) 1:3200 25 20 23 Пролон-

гована

Фторидрезис-

тентний (f)

дуже

рідко

50 67 34 Пролон-

гована

Мовчальний

(s)

1:170000 0

Дуже про-

лонгована

Проміжний

(u + a)

4 %786248 Дещо про-

лонгована

Звичайний (u) 1 : 150 65 80 64

Атиповий (а) 1: 800 20 20 23 Пролон-

гована

Атиповий

(f + u)

? 807652Нормаль-

на

Атиповий

(f + а)

Дуже

рідко

60 50 30 ?

Фторидрезис-

тентний (f)

Ще не описаний

локус

(цей

компонент

наявний)

1:10 Індивіди мають на 25 % більш висок у

активність бутирилхо лінестерази, ніж

особи, в яких компонент С

відсутній

(компонент

відсутній)

9:10 Активність в изначаєт ься ферментами

локусу алеля Е

Варіант

Сhynthi-

ana, гене-

тичний

локус не

вста-

новлено

____ Дуже

рідко

Резистентний через дуже швидкий

гідроліз дитиліну

Відношення сироваткової БХЕ до своїх інгібіторів лягло

в основу методів виявлення атипових варіантів цього фер-

менту. Найбільш глибоко вивчена інгібуюча дія на нього

дибукаїну і фториду натрію. Ступінь пригнічення БХЕ у

відсотках виражається, відповідно, дибукаїновим і фторид-

ним числом. Цифрові позначення цих показників БХЕ

відповідають відсотку пригнічення її активності. Так, при

дибукаїновому числі 80 пригнічення БХЕ, яке викликає роз-

чин дибукаїну в концентрації 1

х10

-6

М, становитеме 80 %.

Ступінь пригнічення активності ферменту в середовищі

(сироватці) не залежить від його концентрації.

Всебічне генетичне вивчення багатьох родин, серед

членів яких були пробанди з нормальною і підвищеною

чутливістю до дитиліну, показало, що різні варіанти ати-

пової БХЕ успадковуються за законами Менделя. Існують

гени, які передають інформацію щодо варіантів цього

ферменту. Ці гени є кодомінантними: кожний з них може

бути наявним окремо, передаючи нащадкам гомозиготність

за типовою чи атиповою БХЕ, або в поєднанні один з іншим,

обумовлюючи гетерозиготність за цим ферментом. У такому

випадку в крові буде знаходитись два варіанти БХЕ.

Природно, що в батьків, гомозиготних за двома різними

варіантами БХЕ, всі діти будуть гетерозиготними. У них

синтезується одночасно два варіанти ферменту. Причому

кількісне співвідношення між ними може коливатися в

значних межах. Звичайно атипової БХЕ у гетерозиготних

осіб буде близько 30-70 %.

Вважають, що типовий і атиповий варіанти БХЕ успад-

ковуються чотирма алельними генами: Е

, Е

i E

Нормальну БХЕ кодує алельний локус Е

. У гомозиготних

осіб (Е

) сироваткова БХЕ характеризується високою

активністю, дибукаїнове число її становить 80, фторидне –

60 (табл. 17). Гідроліз дитиліну здійснюється швидко, тому

тривалість дії його невелика. У таблиці 17 подана інформація

щодо тривалості дії дитиліну у чоловіків з нормальною і

атиповою активністю БХЕ залежно від дози міорелаксанту.

У сироватці осіб з цим генотипом електрофоретично визна-

чається 4 варіанти БХЕ (С

-С

). Ізофермент С

цього фер-

менту кодується іншим локусом (Е

Таблиця 17.

Тривалість апное у чоловіків з нормальною і атиповою БХЕ

після одноразового введення дитиліну у вену

Локус Е

кодує атипову дибукаїн-резистентну БХЕ. У

гомозиготних за цією ознакою осіб (Е

) фермент харак-

теризується пониженою гідролітичною активністю через

зменшення спорідненості до дитиліну і інших ефірів холіну.

Тут дибукаїнове число ферменту становить приблизно 20,

фторидне – 20-30.

У більшості популяцій, зокрема європейських, частота

гетерозиготних за алелем Е

атипової БХЕ індивідів не

перевищує 2-4 %. Клінічно значуща частота гомозиготних

носіїв у цих популяціях становить близько 1:2500. Однак в

деяких популяціях частота гетерозиготних носіїв алеля Е

значно вища: серед чехів і словаків – приблизно 7 %, євреїв

Ірану та Іраку – 10 %. Частота гомозиготних носіїв у них

також набагато вища – близько 1:400.

Особи, сироваткова БХЕ яких має дибукаїнове число

(62±4), становлять проміжний фенотип (Е

). Частота

його серед европейських популяцій досягає 3 %. У таких

людей синтезується зразу 2 ферменти: типовий і атиповий,

причому не завжди в однакових кількостях. У зв'язку з

тим, що у таких осіб активність типової БХЕ залишається

нормальною, чутливість їх до дитиліну суттєво не пору-

шується. Як і в осіб з типовим ферментом, електрофорез

Середня тривалість апное, хв

Доза препарату, мг

з нормальною БХЕ з атипово ю БХ Е

10 0 (0-1,3) 13 (11-15)

40 2,2 (1,6-3,2) 31 (27-36)

100 4,2 (3,0-5,9) 56 (47-65)

400 10,0 (7,1-14,1) 136 (119-157)

сироватки людей з проміжним фенотипом дає можливість

виділити чотири, а не 8 фракцій БХЕ. Мабуть кожна з них

складається із типового і атипового варіантів. Вважають,

що тут мутація уражає активний центр ферменту, або

ділянку, яка знаходиться біля нього.

Наступним генетичним варіантом сироваткової БХЕ

вважають стійкий до фториду натрію ізофермент. Він

кодується алелем Е

. У гомозигот (Е

) сироваткова БХЕ

характеризується меншою гідролітичною активністю

порівняно з типовою, але більшою ніж Е

. Фторидне

число її різко знижено, але досить високе дибукаїнове.

Алель стійкої до фториду натрію БХЕ може поєднуватись

з алелями Е

і Е

. Трапляється він дуже рідко.

Існує ще один алель БХЕ, четвертий, який передає повну

відсутність гідролітичної активності цього ферменту, так

званий "сплячий", "дрімаючий" чи "німий" ген (silеnt). У

гомозиготних осіб за цим геном (Е

) тривалість дії

дитиліну досягає декількох годин. Їх сироватка характери-

зується повною відсутністю бутирилхолінестеразної актив-

ності. При цьому активність ацетилхолінестерази зали-

шається нормальною.

У гетерозигот за цим геном, наприклад, Е

або Е

, активність БХЕ буде нижчою, ніж, відповідно, у Е

, становлячи в середньому 2/3 від них. Вважають, що

ця форма ензимопатії БХЕ є наслідком мутації гена-

регулятора. При ній неможливий синтез активної БХЕ

навіть у мінімальній кількості. Однак у тих випадках, коли

у хворих визначають залишки гідролітичної активності

БХЕ, допускають наявність мутації структурного гена.

Гомозиготи Е

в європейських популяціях зустрі-

чаються дуже рідко (1:1000000-1:170000), тоді як в Південній

Індії – 2,5 %, серед ескімосів Аляски – 1 %, а генотип Е

– у 25 %.

Існує також ряд інших рідкісних варіантів локусу Е

зокрема алель Е

(на честь відомого фармакогенетика

Kelow). Він визначає активність БХЕ на рівні 70 % норми.

Дещо пізніше описаний алель Е

, який детермінує вик-

лючно високий ступінь гальмування активності БХЕ дибу-

каїном при використанні в якості субстратів сукцинілди-

тіохоліну і бензоїлхоліну.

При інших рівних умовах найбільш тривалий параліч

скелетних м'язів після введення дитиліну буде у генотипів

, Е

і особливо Е

. В меншій мірі це вияв-

ляється у E

, E

, і E

В осіб з недостатністю БХЕ зростає чутливість не тільки

до дитиліну, але і до інших ефірів холіну, зокрема бензоілхо-

ліну. Однак ферментний гідроліз цих речовин добре корелює

в межах одного і того самого фенотипу, але не різних

фенотипів. Зокрема, сироватка осіб фенотипу Е

не

гідролізує ні дитилін, ні бензоілхолін, тоді як сироватка осіб

, Е

незначно руйнує дитилін, але в значній мірі –

бензоїлхолін.

При недостатній активності БХЕ менш інтенсивно,

порівняно з дитиліном, метаболізується кислота ацетилса-

ліцилова і новокаїн. Але це суттєво не впливає на тривалість

їх дії.

Особливо складна ситуація виникає, коли перед введен-

ням дитиліну хворі з атиповою БХЕ приймають антихолі-

нестеразні засоби (фізостигмін, прозерин і ін.), або знахо-

дяться в контакті з ФОС. У них через дуже високу чутли-

вість розвивається важка картина отруєння ФОС, навіть у

таких дозах, які не впливають на людей з типовою БХЕ.

Тому людей з атиповою БХЕ не можна допускати до вироб-

ництва ФОС і роботи з ними. Недоцільно також призначати

їм антихолінестеразні препарати, оскільки вони навіть у

терапевтичних дозах викликають дуже небезпечні наслідки.

Недостатність БХЕ в крові звичайно поєднується з

дефіцитом активності її в органах, зокрема у печінці. Вва-

жають, що цей фермент крові і внутрішніх органів кодуєть-

ся одним і тим самим локусом.

Перед застосуванням дитиліну доцільно у хворих і членів

родини зібрати анемнез відносно чутливості до цього міоре-

лаксанту, визначити активність БХЕ і її тип. При виявленні

у них атипових варіантів використання дитиліну недопус-

тиме. Його слід замінити іншим міорелаксантом – тубокура-

рином тощо. Детальне пояснення хворому і членам його

родини про наявність генетичного дефекту буде сприяти

попередженню ускладнень у майбутньому.

У випадку виникнення тривалого апное через введення

дитиліну проводять штучне дихання і негайну інфузію у

вену свіжої одногрупної або 1 групи крові, взятої у донорів

з нормальною активністю БХЕ. Ці заходи негайно припи-

няють дію дитиліну, тому що наявна в перелитій крові БХЕ

руйнує його. Ефективно також введення у вену нормальної

сироватки.

Генетично обумовлену атипову реакцію на дитилін нео-

бхідно відрізняти від алергічної реакції на цей препарат,

при якій активність БХЕ залишається нормальною.

6.2. Недостатність мікросомальних цитохром

Р-450-залежних монооксигеназ

Як вже зазначалось, ці ферменти, особливо ті,

що локалізуються в мембранах гепатоцитів, відіграють

провідну роль у метаболізмі лікарських і інших чужорідних

речовин (ксенобіотиків). Вони забезпечують їх біотранс-

формацію способом гідроксилювання. Порівняно недавно

описана спадкова недостатність цих ферментів. Вона відби-

вається на метаболізмі і дії дифеніну, непрямих антико-

агулянтів і фенацетину.

Як відомо, дифенін широко використовується в якості

протиепілептичного засобу, головним чином при великих

судомних припадках. Застосовується також при парок-

сизмальній тахікардії. Чутливість хворих до дифеніну коли-

вається у великих межах. Передозування його призводить

до появи запаморочення, збудження, лихоманки, ністагму,

тремору, атаксії, гіперрефлексії тощо. Може розвинутись

гіперглікемія з відносною гіпоінсулінемією. Ступінь прояву

негативних реакцій дифеніну знаходиться в прямій за-

лежності від концентрації препарату в крові (рис. 9).

Рис. 9. Залежність між вмістом

дифеніну в плазмі і проявами ток-

сичної дії.

0 10 20 30 40 50 60

мкг/мл

Психічні порушення

Атаксія

Ністагм

Дифенін метаболізується головним чином шляхом пара-

гідроксилювання одного із фенільних радикалів до феніл-

5-параоксифеніл-5-гідантоїну, який, в свою чергу, кон'ю-

гується з глюкуроновою кислотою, і в цьому вигляді виво-

диться з сечею. У незміненому вигляді виділяється лише

близько 3 % денної дози. Високі концентрації дифеніну в

крові окремих осіб, звичайно, поєднуються з низькою екс-

крецією вказаного метаболіту, що свідчить про невисокий

рівень парагідроксилювання в печінці.

Описані випадки дуже високої родинної чутливості до

дифеніну у зв'язку з недостатністю його метаболізму (рис. 10).

Парагідроксилювання інших лікарських засобів у таких осіб

залишається нормальним. Мабуть це обумовлено тим, що

парагідроксилювання дифеніну здійснюється одними

ферментами цитоплазматичного ретикулуму, а, наприклад,

фенобарбіталу або фенілаланіну – іншими. Вважають, що

цей фармакогенетичний дефект успадковується за авто-

сомно-домінантним типом, хоч не виключається і полігенне

успадкування.

У випадку виникнення проявів інтоксикації у зв'язку з

прийманням дифеніну в невеликих дозах слід запідозрити

недостатність його парагідроксилювання. Тоді не слід від-

міняти препарат, а лише зменшити дозу, при якій фармако-

логічний ефект залишиться високим, а побічні реакції не

проявляться.

Чутливість людей до непрямих антикоагулянтів кумари-

нового ряду (дикумарину, неодикумарину, варфарину)

також коливається в значних межах. Тому застосування їх

повинно проводитись під обов'язковим контролем за вмістом

протромбіну і інших факторів згортальної системи крові.

Підвищена чутливість організму до кумаринових анти-

коагулянтів виникає при дефіциті вітаміну К, прискореному

обороті протеїнів плазми, захворюваннях печінки, при яких

порушується синтез протромбіну, проконвертину, інших

факторів згортання крові. Вона зростає під впливом деяких

лікарських засобів, які викликають дефіцит вітаміну К,

наприклад, у зв'язку з пригніченням мікрофлори кишечника

(антибіотики широкого спектра дії, сульфаніламіди і ін.),

ураженням печінки (наприклад, цинхофеном) або виник-

ненням холестатичного гепатиту через приймання похідних

фенотиазину, анаболічних стероїдів, естрогенів.

При поєднанні непрямих антикоагулянтів з барбіту-

ратами, особливо фенобарбіталом, настає поступове змен-

шення їх протромбіногенної дії, що звичайно компенсується

збільшенням дози. Відміна в такій ситуації фенобарбіталу,

Рис. 10. Родовід недостатності па-

рагідроксилювання дифеніну, який

простежений у хворого W.Y., його

брата (C.Y.) i матері (E.Y.).

PY TYWYCY

як правило, може призвести до різкого зниження згорталь-

ності крові, появи небезпечних кровотеч.

Описані випадки спадкової підвищеної чутливості орга-

нізму до препаратів групи кумарину. Правда, вони трап-

ляються дуже рідко.

Фенацетин у здорових осіб, тим більше в терапевтичних

дозах, не впливає на метгемоглобіноутворення. Приймання

його однократно в дозі 2 г призводить до окислення лише

приблизно 2,8 % гемоглобіну. Крім того, індукування мікро-

сомних ферментів печінки фенобарбіталом не підвищує

метгемоглобіноутворювальну активність цього препарату.

Однак в осіб зі схильністю до фенацетинової метгемогло-

бінемії дія фенацетину на цей процес різко зростає: виникає

значна метгемоглобінемія, яка перебігає на фоні значних

неврологічних проявів.

Вважають, що первинним дефектом, який призводить

до фенацетинової метгемоглобінемії, є недостатність

печінкових мікросомальних гідроксилаз, зокрема О-дезок-

силази – ферменту, який забезпечує дезетилювання фенаце-

тину в ацетамідофенол. Замість цього настає гідроксилю-

вання фенацетину в окси-2-фенетидин і окси-2-фенацетин,

які мають метгемоглобіноутворювальні властивості. Ймо-

вірно, з гідроксильованих метаболітів фенацетину найбільш

значна метгемоглобіноутворювальна активність характерна

для окси-2-фенетидину.

Профілактика фенацетинової метгемоглобінемії полягає

в абсолютному протипоказанні до призначення цього

препарату особам з високою чутливістю до нього.

6.3. Фенілкетонурія (фенілпіровиноградна

олігофренія)

Це захворювання, в основі якого лежить пору-

шення метаболізму фенілаланіну. Під впливом фенілаланін-

гідроксилази фенілаланін гідроксилюється в тирозин, який

є попередником меланіну, гормонів щитоподібної залози і

мозкового шару надниркових залоз. Цей процес здійс-

нюється в мітохондріях гепатоцитів. Тирозин шляхом декар-

боксилювання перетворюється в тирамін – вихідний про-

дукт для синтезу адреналіну і норадреналіну, з одного боку,

і в дийодтирозин, з іншого. Крім того, внаслідок метаболізму

фенілаланіну утворюється меланін (рис. 11).

Рис. 11. Схема синтезу ад-

реналіну, тироксину і ме-

ланіну.

Метаболізм фенілаланіну порушується у зв'язку з

недостатністю активності фенілаланінгідроксилази (гіперфе-

нілаланінемія І типу, або класична фенілкетонурія), недос-

татністю активності дигідробіоптеридин-редуктази (гіперфе-

нілаланінемія ІІ і ІІІ типів), а також через порушення біо-

синтезу дигідробіоптерину (гіперфенілаланінемія ІV і V

типів). Інші типи гіперфенілаланінемії трапляються дуже

рідко (табл. 18).

При генетично обумовленій недостатності фенілали-

нінгідроксилази різко порушується окислення фенілаланіну

в тирозин. У зв'язку з цим, рівень його у крові і спинно-

мозковій рідині зростає, тирозину – зменшується. Зростає

також вміст у крові і сечі таких метаболітів, як феніл-

CH-NH

COOH

CH-NH

COOH

Фенілаланін

Тирозин

Тирамін

Адреналін

фенилала-

нін-4-

гідро-

ксилаза

Тирозин

Меланін

дийодтирозин

3,4 – диоксифенілаланін

100

піровиноградна кислота (продукт дезамінування феніла-

ланіну), фенілмолочна кислота (продукт відновлення феніл-

піровиноградної кислоти) і фенілоцтова кислота – продукт

декарбоксилювання і окислення фенілпіровиноградної кис-

лоти (В. Родуелл, 1993).

Таблиця 18

Типи гіперфенілаланінемії, причини захворювання і методи

лікування

Тип.

Назва хвороби

Причина хвор оби Метод лікування

І. Фенілкетонурія

(ФКУ)

Відсутність активності

фенілаланінгідрокси-

лази

Дієта з низьким вмістом

фенілаланіну

ІІ. Стійка гіперфенілала-

нінемія

Зниження активності

фенілаланін-

гідроксилази

Спостереження або

періодична дієтотерапія

ІІІ. Короткочасна легка

гіперфенілаланінемія

Низька активність

фенілаланінгідроксила-

зи в пер іод розвитку

Спостереження або

періодична дієтотерапія

ІV. Недостатність

активності

дигідроптеридин-

редуктази

Повна або часткова

відсу тність активності

дигідроптеридин-

редуктази

ДОФА, 5-гідрокситрип-

тофан, карбі-ДОФА

V. Ненормальна функ-

ція дигідробіоптерину

По рушення в системі

синтезу

дигідробіоптерину

ДОФА, 5-гідрокситри-

птофан, карбі-ДОФА

VІ. Сті йка гіперфеніла-

ланінемія і тирозинемія

Катаболі зм тирозину Д ієта з низьким вміст-

ом фені лаланіну

VІІ. Короткочасна тиро-

зинемія у новонародже-

них

Інгібування п-гідрокси-

фенілпіруватоксидази

Вітамін С

VІІІ. Спадкова тирози-

немія

Недостатня активність

пгідроксифеніл-

піруватдиоксигенази,-

цитоплазматичної

тирозинамінотрансфе-

рази, недостатність фу-

марилацет оацетату

Дієта з низьким вміст-

ом тирозину + ін’єкції

глутаті ону

101

Фенілкетонурія відрізняється значним клінічним полі-

морфізмом. Найбільш важка форма – типова ФКУ (тип

1А). У хворих рівень гіперфенілаланінемії досягає 30 % і

більше. Відмічається глибоке відставання у розумовому

розвитку (нижче 70 балів за стандартним тестом для дітей

старшого віку). Р.А. Ібрагімова (1976) виявила два крайніх

типи розладів поведінки хворих і ряд "проміжних" синдро-

мів. Атипова ФКУ (тип ІІВ) характеризується частковим

дефіцитом фенілаланінгідроксилази, незначним відставан-

ням розумового розвитку, невисокою гіперфенілаланінемією

і нормальною тирозинемією. Латентна форма (тип 1С) може

бути спровокована навантаженням фенілаланіну або іншими

факторами. У частини хворих можуть спостерігати розумо-

ву відсталість. У новонароджених (тип ІІ) може відмічатися

порушення трансамінування фенілаланіну. Захворювання

проявляється або легкою гіперфенілаланінемією без ФКУ і

без порушення розумового розвитку (тип ІІА), або у вигляді

запізнення у дозріванні фенілтрансаміназ і тимчасової

гіперфенілаланінемії. Тип ІІІ ФКУ спостерігається у новона-

роджених дітей. У них порушено окислення тирозину. В

міру росту дитини цей дефект поступово зникає.

Клінічний поліморфізм ФКУ обумовлений гетеро-

генністю монолокусних мутацій гена, який кодує структуру

фенілаланінгідроксилази. Підтвердженням цього є атипові

гомо- і гетерозиготні носії гена ФКУ з незначним понижен-

ням активності ферменту.

Частота ФКУ серед населення не перевищує 1:7000-

17000, гетерозиготного носійства – 1:50. Захворювання

успадковується за автосомно-рецесивним типом.

При фенілкетонурії різко зростає чутливість адреноре-

цепторів судин до катехоламінів (адреналіну, норадрена-

ліну). У здорових осіб ін'єкція у вену розчину адреналіну

гідрохлориду у дозі 0,25 мг звичайно призводить до

підвищення артеріального тиску в середньому на 30 % від

вихідного. У хворих на фенілкетонурію АТ зростає в 3 рази.

Через це при відповідних показаннях адреналін чи норадре-

102

налін хворим на фенілкетонурію призначають у мінімальних

дозах. У міру усування клінічних проявів захворювання

шляхом дієтичного лікування реакція судин на ці засоби

нормалізується. При ранньому лікуванні прояви ФКУ

можуть не розвинутись. Прогресуючий розвиток розумової

недостатності у дітей попереджується дієтою з дуже

низьким вмістом фенілаланіну. Коли діти досягають 6-ти

років, таку дієту можна відмінити, бо з цього часу підвищена

концентрація фенілаланіну і його метаболітів перестає

проявляти від'ємний вплив на мозок. Позитивні результати

можуть бути досягнуті застосуванням анаболічних стероїдів.

Так, введення хворим дітям ретаболілу у м'язи по 25-75 мг

на тиждень і метандростенололу по 4 мг на добу протягом

2 років може сприяти нормалізації вмісту фенілаланіну і

тирозину у крові, до покращення психоневрологічного стану.

6.4. Недостатність гіпоксантин-фосфорибозил-

трансферази

Гіпоксантин-фосфорибозилтрансфераза є провід-

ним ферментом пуринового обміну. Він забезпечує перет-

ворення гуаніну і гіпоксантину у відповідні нуклеотиди. Бере

участь також у метаболізмі меркаптопурину й азатіоприну

і алопуринолу.

Недостатність гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази

трапляється у 0,5 % хворих на подагру, а також на синдром

Леш-Ніхана. При цьому синдромі виявляється нульова

активність ферменту, а при подагрі вона не перевищує 1 %

від нормального рівня. Цей дефект, мабуть, успадковується

як зчеплена з Х-хромосомою рецесивна ознака.

При недостатності гіпоксантин-фосфорибозилтран-

ферази лікування хворих на подагру алопуринолом небез-

печно через можливе утворення ксантинових каменів. Це

обумовлено тим, що через збільшення інгібуючої дії

алопуринолу на ксантиноксидазу гальмується окислення

103

ксантину. Внаслідок цього вміст його в крові і сечі зростає

до рівня, при якому можливе випадання ксантину в осад у

сечі з наступним утворенням каменів. Тому хворим на

спадкову недостатність цього ферменту призначення ало-

пуринолу протипоказане.

6.5. Дисавтономія родинна (синдром Райлі-Дея)

Це спадкове захворювання, яке характеризуєть-

ся різними нервовими проявами, пригніченням секреції

слізних залоз, виразками рогівки, пітливістю тощо. У хворих

порушується терморегуляція, знижується больова чутли-

вість, координація рухів. Трапляється у деяких районах

Східної Європи, уражаючи переважно єврейські родини.

Успадковується за автосомно-рецесивним типом.

Хворі на дисавтономію проявляють високу чутливість

до інгаляційних засобів – фторотану і метоксифлурану, а

також до холіноміметика метахоліну. Суть цього фарма-

кологічного ефекту залишається незрозумілою. Реакція на

метахолін дуже нагадує реакцію денервованих органів на

дію ацетилхоліну. Вважають, що при цьому захворюванні

метаболізм метахоліну не сповільнюється, а різко зростає

чутливість М-холінорецепторів органів і систем до холіно-

міметиків. У зв'язку з цим, значно зростає фармакологічна

дія фторотану, метоксифлурану і метахоліну. Тому легко

виникає їх передозування. Наркоз у таких хворих небез-

печний через емоційну нестійкість, гіперсалівацію, можливу

аспірацію слини, блювання тощо. При зміні положення тіла

часто розвивається ортостатичний колапс, навіть зупинка

серця. Негативні реакції з боку вегетативної нервової систе-

ми, які виникають після введення метахоліну, запобігаються

або знімаються атропіном і анаприліном.

104

7. Генетичні порушення, при яких дія

лікарських засобів зменшується або

не проявляється

7.1. Акаталазія

Це спадкове захворювання, при якому дія ката-

лази не проявляється через відсутність її активності в крові,

інших рідинах та в органах. Каталаза – один з давно відомих

ферментів. У 1818 році він був описаний під назвою гемаза

і супероксидаза. Як гемопротеїд, складається з термоста-

більного коферменту геміну і термолабільного специфічного

білка із 18 амінокислот. Відносна молекулярна маса – 248000.

Каталаза міститься майже у всіх органах і рідких середо-

вищах людини, тварин і рослин. Особливо багато її в печінці,

менше в нирках, еритроцитах. Функція цього ферменту по-

лягає у розщепленні пероксидів, які утворюються в організмі

в процесі обміну речовин або під дією екзогенних факторів.

2 Н

каталаза

2 Н

О +О

У результаті такої реакції утворюється величезна кіль-

кість дрібних пухирців молекулярного кисню. На ньому

грунтується використання розчинів пероксиду водню у

медичній практиці, зокрема, для обробки гнійних ран, вира-

зок тощо.

Каталаза – один з найбільш активних ферментів. Одна

молекула її легко руйнує 5 млн. молекул пероксиду водню

за 1 хв. Така швидкість цієї реакції має велике фізіологічне

(захисне) значення. Зокрема, при нормальній активності

каталази ендо- чи екзогенні пероксиди не встигають окис-

лювати різні речовини, як наприклад, гемоглобін, інші біоло-

гічно активні сполуки. Крім пероксидів, каталаза бере

участь у метаболізмі етилового і метилового спиртів.

На активність каталази впливають різні фактори дов-

кілля: дієта, білки, деякі вітаміни (В

, фолієва кислота),

105

лікарські й інші хімічні речовини (сульфаніламіди, препа-

рати ртуті, сполуки миш'яку). Іонізуюча радіація також

гальмує активність ферменту. Активність його понижена

при туберкульозі, деяких формах лейкозу. Однак ступінь

пригнічення ніколи не знижується до патологічного рівня.

Тимчасова недостатність активності каталази може бути

наслідком незрілості ферменту у новонароджених дітей.

Перший випадок уродженої недостатності каталази був

описаний японськими дослідниками Takahara i Mijamoto в

1948 р. Хворою виявилась 11-літня дівчинка-японка, яка

мала гангренозну гранульому синуса носа. Після відповідного

хірургічного втручання дія розчину пероксиду водню,

нанесеного на рану, не супроводжувалась утворенням

пухирців кисню. Але змішування його з кров'ю цієї хворої

призводило до окислювання гемоглобіну в метгемоглобін.

Колір крові набував коричнево-чорного відтінку. Виникло

припущення про наявність недостатності активності ката-

лази. Додаткові дослідження вказали на відсутність цього

ферменту не тільки в крові, але й в слизовій оболонці рота

і носа, печінці, кістковому мозку. Це захворювання було

названо акаталазією (хворобою Такагара).

Невдовзі японські дослідники з 8 тис. обстежених вия-

вили 60 осіб з паталогією каталази. Серед них були особи з

відсутністю ферменту (акаталазні) і особи з пониженою на

50 % активністю (гіпокаталазні).

Старанний генетичний аналіз 25 сімей, в яких були особи

з цими формами патології каталази, показав, що акаталазія

є автосомно-рецесивне захворювання, яке викликається

рецесивним алелем автосомного гена. Частіше це захво-

рювання трапляється в сім'ях з єдинокровними шлюбами.

У батьків, які генетично здорові, завжди народжуються діти

з нормальною активністю каталази: якщо в одного з них

активність її нормальна, а в іншого понижена, то можливе

народження дітей здорових і гіпокаталазних. При здоровому

і акаталазному батьках всі діти будуть гіпокаталазними. У

тому випадку, коли чоловік і жінка мають понижену актив-

106

ність каталази, тобто є гіпокаталазними, їх діти можуть

бути акаталазними, гіпокаталазними і здоровими. Якщо один

з батьків хворіє на гіпокаталазію, а інший на акаталазію, у

їх дітей можлива акаталазія і гіпокаталазія; народження

здорових дітей виключається.

Отже, патологія каталази виникає лише при наявності

в одного чи в обох батьків мутантних генів, які відповідають

за синтез ферменту. Якщо мутація гена є лише в одного з

них – можливе народження дітей з гіпокаталазією. Якщо і

батько, і мати є носіями мутантних генів, то не виключене

народження дітей з акаталазією.

У літературі є дані про те, що акаталазію можуть зумов-

лювати як мутації структурних, такі регуляторних генів.

Вважають, що наслідками мутації цих генів може бути пов-

на відсутність каталази, синтез каталази з пониженою актив-

ністю і атипової неактивної каталази.

Акаталазія, звичайно, виникає в підлітковому віці. Серед

японців вона існує в трьох клінічних формах: легкій, помірній

і різко вираженій (злоякісній). Легка форма проявляється

виразками ясен, помірна – наявністю альвеолярної гангрени,

злоякісна – розповсюдженням гангрени на м'які тканини

щелеп, атрофією альвеолярних відростків з оголюванням

шийки зубів, їх втратою. Процес може розповсюджуватись

на слизову оболонку носа і додаткові порожнини верхньої

щелепи. Може виникнути сепсис, розвинутись гіполіпідемія

через знижений синтез ліпідів у печінці. Значних змін з

боку еритроцитів не настає, бо дефіцит каталази компен-

сується іншими ферментами.

Акаталазія трапляється не тільки у населення на Далеко-

му Сході, зокрема в Японії і Кореї, але й в Європі. У Швейца-

рії, наприклад, при обстеженні 18 459 осіб було виявлено 2

родини, серед членів яких у 8 була виявлена акаталазія, а

у 30 – гіпокаталазія. При обстеженні 73 661 проб крові,

взятих у призовників швейцарської армії, лише у 3, прак-

тично здорових, була виявлена акаталазія. Було встанов-

лено також, що швейцарці з акаталазією відрізняються від

107

каталазних японців тим, що у них повної відсутності катала-

зи в тканинах і рідинах організму не буває. Цим, мабуть,

пояснюється той факт, що японці з акаталазією часто

хворіють на запальні захворювання слизової оболонки рота,

носа, допоміжних пазух, у них інколи буває навіть сепсис.

Таких супровідних захворювань у швейцарців звичайно не

буває. Це зумовлено тим, що у гомозигот-японців активність

каталази дуже низька, в середньому не перевищує 0,23 %

від нормальної, у швейцарців – в 3 рази вище (0,57 %). У

гетерозиготних носіїв вона при японському типі дефекту

становить близько 50 %, а при швейцарському – 65-85 %.

На наявність відмінності між цими формами генетичної

патології вказують також особливості кінетичних власти-

востей ферменту. Зокрема, у гетерозигот при японському

типі термостабільність каталази виявилась значно вищою.

Діагностика акаталазії грунтується на даних анамнезу і

результатах відповідних лабораторних досліджень. Слід

враховувати наявність у минулому частих запальних про-

цесів у порожнині рота, захворювань ясен і зубів, виразок,

альвеолярної гангрени при огляді.

Необхідно також враховувати, що особи з гіпокаталазією

і особливо з акаталазією відрізняються високою чутливістю

до алкогольних напоїв через зменшення швидкості окислен-

ня етилового спирту. Поряд із цим, в осіб з акаталазією

наслідки отруєння метанолом (метиловим спиртом) будуть

менш вираженими. Це зумовлено тим, що у таких осіб

метанол метаболізується менш інтенсивно. Тому в організмі

вміст токсичного формальдегіду – проміжного продукту

окислення цього спирту – не досягає високого рівня.

Відсутність каталази в крові і тканинах при дослідженні

будь-якими методами свідчить про наявність акаталазії.

Найпростішим методом є додавання розчину пероксиду

водню до крові обстежуваного хворого. Темно-коричневе

забарвлення, що з'являється при цьому, вказує на наявність

генетичного дефекту. Через півгодини воно зникає і випадає

в біло-жовтий осад. Це – денатурований білок.

108

Специфічного лікування акаталазії не існує. Були спроби

використання в якості замісної терапії капсул з каталазою.

При наявності запальних вогнищ використовуються анти-

біотики, сульфаніламідні препарати. Місцево застосовують

антисептики. Слід вчасно ліквідовувати гнійно-запальні

вогнища: видаляти уражені зуби, мигдалики, розтинати

абсцеси тощо. Профілактика полягає в дотриманні гігієни

рота, носа, носоглотки. Прогноз акаталазії сприятливий.

Переважно з настанням статевої зрілості ознаки захво-

рювання зникають.

7.2. Спадкова толерантність до препаратів

кумарину

Інколи трапляються випадки, коли застосування

антикоагулянтів групи кумарину (дикумарину, неодикума-

рину, варфарину) в терапевтичних дозах залишається не-

ефективним. Різка толерантність організму до цих препара-

тів може мати спадкове походження. Вперше генетично

залежну стійкість до варфарину описано O`Reilly і співавто-

рами (1964). У чоловіка віком 71 року після перенесеного

інфаркту міокарда цей препарат в дозі 20 мг на день не

впливав на рівень протромбіну в крові, тоді як у 105 інших

хворих він в дозі (6,5+2,8) мг викликав чітку антикоагу-

лянтну дію. Лише при збільшенні дози варфарину до 145

мг/день вдалось ліквідувати гіперпротромбінемію. Стійкість

до цього засобу була виявлена ще у членів трьох поколінь

родини цього хворого – чоловіків і жінок (рис. 12). Було

також встановлено, що всі вони проявляли високу стійкість

не тільки до варфарину, але й до інших препаратів групи

кумарину, а також до феніліну – похідному індандиону. При

цьому чутливість до гепарину не порушувалась. Отже,

спостерігалась толерантність лише до непрямих антикоа-

гулянтів, причому похідних двох різних хімічних груп.

Поряд із цим, в обстежувальних осіб виявлена висока

109

чутливість до філохінонів (вітаміну К). Їх протромбіности-

мулювальна дія проявлялась у таких дозах, при яких у

здорових осіб ніяких змін не було.

Дослідження, проведені на особах зі спадковою толерант-

ністю до варфарину, показали, що в них не виявлено жодних

порушень з боку їх фармакокінетики – всмоктування в

шлунково-кишковому тракті, зв'язування з альбумінами

плазми, концентрації в крові, метаболізму і екскреції. Ма-

буть, дефект, який визначає спадкову толерантність орга-

нізму до непрямих антикоагулянтів, локалізується в рецеп-

торах гепатоцитів, з якими вони взаємодіють і з вікасолом.

Причому спорідненість цих рецепторних структур печінки

до філохінонів, як до природних агентів, необхідних для

синтезу ІІ, VІІ, ІХ і Х факторів згортання крові, зростає,

але знижується до непрямих антикоагулянтів, тобто до

антагоністів філохінонів. Успадковується ця ознака за

автосомно-рецесивним типом.

Толерантність організму до непрямих антикоагулянтів

може виявитися не тільки як спадкова ознака, але й при

ряді захворювань і станів. Протромбінопенічна дія цих засо-

бів інколи зменшується при вагітності, хронічній недостат-

ності серця, деяких хворобах печінки, при лікуванні хворих

з гіперфункцією щитоподібної залози пропілтіоурацилом.

Толерантність до препаратів кумаринового ряду в основ-

ному зростає при поєднаному їх застосуванні з лікарськими

засобами, які є індукторами мікросомальних ферментів:

Чоло-

віки

Жін-

ки

ІІ

ІІІ

1 2 3

1 2 3 4 5 6

стійкі

нестійкі

необстежені

померлі

Рис. 12. Родовід родини М., який

вказує на частоту стійкості до

антикоагулянтів групи кума-

рину.

110

фенобарбіталом, грізеофульвіном, ноксироном, хлоралгід-

ратом тощо. В таких випадках зростає інтенсивність

метаболізму кумаринових антикоагулянтів, що перешко-

джає досягненню необхідної концентрації їх в організмі.

7.3. Спадкові тіамінозалежні захворювання

Тіамін у вигляді тіаміномонофосфату (ТМФ),

тіамінодифосфату (ТДФ) і тіамінотрифосфату (ТТФ)

використовується організмом для синтезу багатьох фермен-

тів, які беруть участь в обміні вуглеводів, білків і жирів.

Ферменти, коферментом яких є ТДФ, забезпечують окислю-

вальне декарбоксилювання піровиноградної, α-кетоглута-

рової і таких кетокислот, як α-кетоізовалеріанова, α-

кетометилвалеріанова і α-кетоізокапронова (рис. 13).

Рис. 13. Роль реакцій, які каталізуються ТДФ-залежними фермен-

тами, в обміні речовин (В.Є. Спиричев, Ю.И. Баращнєв, 1977).

1 – окислювальне декарбоксилювання піровиноградної кислоти; 2 – окислю-

вальне декарбоксилювання α-кетаглутарової кислоти; 3 – транскетолазна

реакція.

Вуглеводи

Білки Жири

Аміно-

кислоти

Ацетилхолін

Стероїди

Ліпіди

Глюко-6-фосфат

Амінокислоти

Пуринові

основи

НАДФ.Н

Ацетил-СоА

Піровиноградна кислота

Оксалоацетат

Білки

Нуклеїнові

кислоти

Нуклеотиди

Кетоглутарат

Сукцинат

Цитрат

АТФ

Пентозо-

фосфатний

шлях

Рибозо-5

-фосфат

Гліколіз

β-окислення

жирних кислот

111

Зокрема, піруватдегідрогеназа входить до складу піру-

ватдегідрогеназного комплексу, який забезпечує окислю-

вальне декарбоксилювання піровиноградної кислоти – однієї

з ключових реакцій в обміні вуглеводів. Подальше окислення

продуктів її здійснюється в циклі трикарбонових кислот, а

ацетил-КоА, який при цьому утворюється, стає донатором

оцтової кислоти для біосинтезу жирних кислот, фосфо-

ліпідів, холестерину, стероїдних гормонів. Фермент α-

кетоглутаратдегідрогеназа каталізує окислювальне декар-

боксилювання α-кетоглутарової кислоти в циклі трикарбо-

нованих кислот, де здійснюється гідроксилювання продуктів

розщеплення жирів, білків і вуглеводів. Транскеталаза бере

участь у пентозо-фосфатному циклі розщеплення вугле-

водів, який є основним джерелом відновленого НАД

хН

рибозо-5-фосфату. В свою чергу НАД

хН

як донатор елек-

тронів і водню використовується в багатьох окислювально-

відновних реакціях синтезу і розпаду, а рибозо-5-фосфат

входить до складу нуклеотидів, які використовуються на

утворення нуклеїнових кислот і білків.

Важливу роль в обміні речовин і функціонуванні нервової

тканини відіграють ферменти, кофактором яких є ТТФ.

Дефіцит тіаміну призводить до важких наслідків,

особливо з боку нервової, серцево-судинної і травної систем.

Поряд із цим, існує ряд спадкових захворювань, які є

наслідком дефіциту деяких тіамінозалежних ферментів,

зокрема підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія,

дефект піруватдегідрогеназного комплексу, тіамінозалежна

форма хвороби "сеча із запахом кленового сиропу".

Підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія (хвороба

Лея). Сутність цього спадкового захворювання, можливо

групи захворювань, які відрізняються за первинним біохіміч-

ним дефектом або їх комбінаціями, ще не встановлена.

Припускають, що підгостра некротизуюча енцефаломієло-

патія виникає у зв'язку з припиненням синтезу ТТФ. У

здорових осіб цей фактор відіграє важливу роль у забез-

печенні проведення нервових імпульсів шляхом впливу на

проникність мембран нервових клітин або на транспорт

через них іонів натрію і калію. Утворення ТТФ здійснюється

112

в мітохондріях мозку, печінки та інших органів з ТДФ під

впливом ферменту ТДФ-АТФ-фосфотрансферази. При

цьому захворюванні такий процес у мозку не відбувається

у зв'язку з появою фактору, який пригнічує його активність.

Існує інша точка зору. Вважають, що підгостра некро-

тизуюча енцефаломієлопатія – це захворювання, зумовлене

дефіцитом піруваткарбоксилази, яка каталізує перетво-

рення піровиноградної кислоти в щавлево-оцтову. У зв'язку

з цим, настає накопичення в крові і тканинах хворих

пірувату, лактату і аланіну як одного із попередників піро-

виноградної кислоти. Правда, такі порушення виявляються

не у всіх хворих.

Підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія успадко-

вується, мабуть, за автосомно-домінантним типом. Захворю-

вання проявляється протягом перших 2 років життя. У

хворих дітей зникає апетит, виникає блювання, утруд-

нюється дихання, смоктання та ковтання, втрачається здат-

ність тримати голівку, сидіти, стояти, пересуватися. Мож-

ливі порушення зору, слуху, голосу, судоми. На ураження

стовбура головного мозку та інших його відділів вказують

ністагм, анізокорія, птоз верхньої повіки, параліч лицевого

нерва, атрофія зорового нерва тощо.

Важливою особливістю підгострої некротизуючої енце-

фаломієлопатії є висока толерантність до препаратів тіаміну.

На тимчасове поліпшення клінічного стану хворих можна

розраховувати лише при застосуванні їх в дуже великих

(так званих мегавітамінних) дозах, в середньому до 1500 мг

на добу. Ремісія може продовжуватися від 3 місяців до 2

років. У процесі лікування знижується вміст пірувату і лак-

тату, але зростає вміст щавлево-оцтової кислоти і β-окси-

бутирату в крові.

Не зважаючи на активне лікування тіаміном, у мозку

хворих не з'являється ТТФ, хоча із сечі зникає інгібітор

ТДФ-АТФ-фосфотрансферази. Мабуть, специфічна фун-

кція ТТФ тимчасово замінюється дією інших факторів,

зокрема ТДФ і ТМФ, концентрація яких в тканині мозку

під впливом тіаміну зростає в десятки разів.

113

У зв'язку з наявним прискоренням окислювального де-

карбоксилювання піровиноградної кислоти з наступною

нормалізацією вмісту пірувату і лактату в крові, деякі дос-

лідники основним у лікувальній дії тіаміну вважають підви-

щення активності піруватдегідрогеназного комплексу. Він,

як вже зазначалось, нормалізує обмін піровиноградної кис-

лоти шляхом окислювального декарбоксилювання. Важ-

ливим ферментом цього комплексу є піруватдегідрогеназа.

Доведено, що у хворих з некротизуючою енцефаломієло-

патією під впливом мегавітамінних доз тіаміну різко зростає

вміст ТДФ. Цей фактор гальмує перетворення ферменту в

неактивну фосфорильовану форму.

Поліпшення стану хворих може бути досягнуто також

лікуванням L-глутаматом (по 150 мг кожні 3 год) і пери-

доксином (по 25 мг 4 рази на день) протягом 2 тижнів.

Дефіцит піруватдегідрогеназного комплексу – спадкове

захворювання, зумовлене різким гальмуванням зв'язаного

з тіаміном окислювального декарбоксилювання піровиног-

радної кислоти. Зниження інтенсивності цього процесу може

наступати через різке зменшення активності ТДФ-залежної

піруватдегідрогенази, або ліпоацетилтрансферази, тобто з

двох перших компонентів піруватдегідрогеназного ком-

плексу (рис. 13). Мабуть, при цьому захворюванні відсутній

один з ізоферментів піруватдегідрогенази. Функціонування

циклу трикарбонових кислот не порушується. У зв'язку з

уповільненням метаболізму піровиноградної кислоти, вміст

її у крові і екскреція з сечею зростають. Частина накопиче-

ного пірувату перетворюється в лактат, тому концентрація

його в крові і аланіну – попередника піровиноградної кислоти

зростає. Дефект піруватдегідрогеназного комплексу успад-

ковується за автосомно-рецесивним типом.

Основними клінічними проявами дефекту піруватдегідро-

геназного комплексу є переміжна атаксія і атрофія зорових

нервів, а з біохімічних показників – значне підвищення вмісту

піровиноградної кислоти, лактату і аланіну в крові і сечі.

При цьому захворюванні дефіциту тіаміну і його фос-

форних ефірів (ТТФ, ТДФ і ТМФ) не відмічається. Шляхом

114

призначення тіаміну хлориду у великих дозах (300-600 мг

на добу) вдається поліпшити як обмін піровиноградної кис-

лоти, так і психомоторний розвиток хворих дітей. При

цьому понижується вміст пірувату, лактату і аланіну в

крові і сечі, наявний дефект піруватдегідрогеназного ком-

плексу не усувається. Мабуть, як і при підгострій некроти-

зуючій енцефаломієлопатії, так і тут під час лікування тіаміну

хлоридом гальмується інактивація ферментів піруватде-

гідрогеназного комплексу.

Тіамінозалежна форма хвороби "сеча із запахом клено-

вого сиропу" (лейциноз) – важке спадкове захворювання,

генетично гетерогенне. Розрізняють класичну, переміжну і

проміжну форми. Описана також так звана тіамінозалежна

форма, при якій всі біохімічні порушення різко послаблю-

ються під впливом препаратів тіаміну. Від інших ця форма

захворювання відрізняється більш м'яким клінічним пере-

бігом і меншою глибиною хімічних порушень.

При цьому захворюванні метаболічний дефект полягає

в гальмуванні окислювального декарбоксилювання продуктів

дезамінування валіну, ізолейцину і лейцину, тобто α-кетоі-

зовалеріанової, α-кетометилвалеріанової і α-кетоізокапро-

нової кислот. У зв'язку із цим, зростає їх вміст у крові й

сечі. Вважають, що при цьому не порушується синтез і

зв'язування відповідних коферментів. Мабуть, порушується

синтез білків, які входять у структуру ферментних ком-

плексів, що забезпечують окислювальне декарбоксилювання

вказаних кетокислот.

Успадковується лейциноз за автосомно-рецесивним

типом. Це захворювання проявляється вже в перші дні після

народження дитини і нерідко закінчується летально в перші

тижні життя. У новонароджених виникає блювання,

регідність м'язів, клонічні і тонічні судоми, опістотонус,

порушується дихання, розвивається ціаноз. Характерний

запах сечі. Він нагадує "запах кленового сиропу". Смерть

хворих зумовлюється прогресуючими дистрофічними зміна-

ми головного мозку. Описаний варіант тіамінозалежної

форми лейцинозу у дорослої людини. Під впливом лікування

115

тіаміном у великих дозах (50-100 мг на добу) невдовзі норма-

лізується вміст амінокислот у крові, зменшуються невроло-

гічні прояви, зникає характерний запах сечі. Застосування

ТДФ, ліпоєвої кислоти, КоА, НАД, ФАД виявилось неефек-

тивним. Поліпшення стану хворих настає під впливом

замінних переливань крові, перитонеального діалізу і дієти.

7.4. Спадкові піридоксинозалежні синдроми

Піридоксин у вигляді коферменту піридоксаль-

5-фосфату входить до складу піридоксалевих ферментів,

які беруть участь в обміні амінокислот і деяких інших

азотистих сполук. Вони забезпечують реакції переаміну-

вання і декарбоксилювання амінокислот, утворення ω-

амінолевулінової кислоти, синтез і розпад цистатіоніну,

метаболізм кінуреніну і 3-оксикінуреніну тощо. Схематично

роль цих ферментів в обміні триптофану і сірковмісних

амінокислот подана на рисунках 14-15.

Рис. 14. Обмін триптофану і участь у ньому піридоксалевих фер-

ментів: 1- трансаміназа кінуреніну, 2 – кінуреніназа.

Трип тофа н

Формілкінуренін

Кінуренова

кислота

Кінуренін

Антранілова

кислота

1 В

Ксантуренова

кислота

3-оксикінуренін

Окси антранілова

кислота

Нікотинамід

Хінолінова

кислота

N-метилнікотинамід

N-метилпіридон

116

Ще не відомі спадкові дефекти, при яких повністю вик-

лючались би всі функції піридоксину в обміні речовин, нап-

риклад, у зв'язку з неможливістю всмоктування його, пере-

творення в коферментну форму. Мабуть, такі дефекти несу-

місні з життям. Однак описано багато станів, так званих

піридоксинозалежних синдромів, які характеризуються час-

тковим або повним випаданням лише окремих функцій цьо-

го вітаміну в обміні речовин. Кожен такий синдром виникає

на фоні нормальної забезпеченості організму піридоксином,

має свою біохімічну і клінічну специфіку проявів.

Піридоксинозалежні синдроми – наслідок спадкових

дефектів відповідних піридоксалевих ферментів. Серед них

Рис. 15. Обмін сірковмісних амінокислот:

1 – реакція трансметилювання за участю S-аденозилметіоніну; 2 – гідроліз

S-аденозилгомоцистеїну; 3 – цистатіонінсинтаза; 4 – цистатіоназа; 5 –

бетаїн-гомоцистеїнметилтрансфераза; 6 – N-метил-ТГФК-гомоцистеїнме-

тил-трансфераза; 7 – серин-ТГФК-оксиметилтрансфераза. Заштрихованим

прямокутником показано місце ферментативного блока при гомоцистинурії.

У суцільні рамки поміщені речовини, які нагромаджуються через блок, а

пунктирні – метаболіти, утворення яких порушено.

Серин

ТГФК

Гліцин

5,10-метилен-ТГФК

СН

-В

-метил-ТГФК

Гомоцистин

Гомоцистеїн

Цистатіонін

Метіонін

Цистеїн

N, N-

диметил-

гліцин

Бетаїн

Серин

Аденозин

N-метил-

нікотинамід

і ін.

СН

Холін

S-аденозил-

метіонін

S-аденозил-

гемоцистеїн

Сульфат

Гомосерин

117

розрізняють піридоксинозалежні і піридоксинорезистентні

стани. У хворих з піридоксинозалежною формою захворю-

вання дефект відповідного ферменту має неповний характер

або проявляється в частковому зниженні спорідненості біл-

кової частини його до піридоксаль-5-фосфату. У такому

випадку біохімічні і клінічні прояви піддаються повній або

частковій корекції піридоксином чи піридоксаль-5-фосфатом

у великих дозах. У хворих з піридоксинорезистентною фор-

мою лікування піридоксином завжди неефективне. Це обу-

мовлено тим, що у них генетичний дефект зумовлює

утворення повністю неактивного ферменту.

Найбільш вивченими є наступні піридоксинозалежні

спадкові синдроми: гомоцистинурія, цистатіонінурія,

ксантуренурія, піридоксальзалежний судомний синдром і

сидероахрестична анемія.

Гомоцистинурія. Залежно від природи первинного

ферментного дефекту розрізняють декілька форм цього

захворювання. Одна з них зумовлена дефектом цистатіон-

β-синтази – ферменту, який забезпечує утворення циста-

тіоніну шляхом конденсації гомоцистеїну і серину (рис. 15).

У зв'язку з блоком цієї реакції гомоцистеїн накопичується

в тканинах і крові. Зростає його екскреція з сечею переважно

у вигляді гомоцистину. Вміст цистатіону в крові і сечі різко

знижується, аж до нульових позначок. У сечі в значних

кількостях визначаються аномальні продукти обміну сірко-

вмісних амінокислот, змішані дисульфіди гомоцистеїну і

цистеїну, S-аденозил-гомоцистеїну та ін. Дуже характерним

для цього захворювання є збільшення вмісту метіоніну в

організмі через підсилення процесу перетворення частини

гомоцистеїну в цю амінокислоту. Після перорального чи

внутрішньовенного навантаження метіоніном підвищений

вміст його в крові залишається протягом 3 і більше діб,

тоді як у здорових осіб – близько доби.

Клінічно захворювання виявляється в дитячому чи під-

ростковому віці. Уражається орган зору: підвивих кришта-

лика, може розвинутись катаракта, атрофія зорового нерва,

118

відшарування сітківки, міопатія тощо. У багатьох хворих

розвивається генералізований остеопороз, кіфосколіоз, зрос-

тає ламкість кісток, дефекти зубів, "чаплінська" постанов-

ка ніг і ін. У деяких дітей уповільнюється психомоторний

розвиток, виникають судомні напади. Досить шкідливими

проявами гомоцистинурії є артеріальні і венозні тромбози.

Використання піридоксину у великих дозах для ліку-

вання хворих на гомоцистинурію, яка зумовлена недос-

татністю активності цистатіонін-β-синтази, сприяло виді-

ленню двох форм цього захворювання: піридоксинозалежної

і піридоксинорезистентної. У хворих на піридоксинозалежну

форму приймання піридоксину у великих дозах (250-500

мг і більше на добу) призводить до нормалізації порушених

біохімічних процесів: знижується або повністю зникає гомо-

цистин з крові і сечі, відновлюється нормальний рівень метіо-

ніну в крові і ін. У них під впливом піридоксину активність

цистатіонін-β-синтази зростає в середньому в 4 рази.

Призначення цього вітаміну хворим на піридоксиноре-

зистентну форму гомоцистинурії (навіть в дозі 1000-1200

мг на добу тривалий час) не поліпшує стану і не нормалізує

біохімічні процеси. При цьому виявити наявність активної

цистатіонін-β-синтази в гомогенатах печінки не вдається.

Вважають, що при піридоксинорезистентній гомоцис-

тинурії генетичний дефект проявляється в повній відсут-

ності апоферменту цистатіонін-β-синтази або в такій зміні

його структури, при якій він стає неактивним (В.Б. Спірічев,

Ю.І. Барашнєв, 1977).

Піридоксинозалежна, як і піридоксинорезистентна форми

гомоцистинурії успадковується як автосомно-рецесивна

ознака. У гетерозиготних носіїв мутантного гена гомоцис-

тинурії, не дивлячись на знижену активність цистатіонін-

β-синтази (в середньому до 20-40 %), вміст метіоніну у крові

знаходиться в межах норми, а гомоцистин крові і сечі не

визначаються.

Основним методом лікування піридоксинозалежної форми

гомоцистинурії є призначення піридоксину гідрохлориду (25-

119

250 мг і більше на добу, тривало). Навіть без обмеження

метіоніну в дієті таке лікування в багатьох випадках приз-

водить до значного зниження рівня, або зникнення гомоцис-

тину з крові і сечі, підвищення цистину, зменшення концен-

трації метіоніну в крові. Клінічне поліпшення залежить від

строків початку лікування. Найбільш ефективне воно без-

посередньо після народження дітей. Терапія ж у зрілому

віці суттєво не відображається на інтелектуальному роз-

витку хворого, поліпшення зору, тим більше не усуває

деформації скелета. Після припинення приймання піридок-

сину стан хворих погіршується.

Лікування хворих на піридоксинорезистентну форму

гомоцистинурії полягає в зменшенні вмісту метіоніну в дієті

до 20-40 мг на 1 кг маси тіла і призначення L-цистину (по

150 мг/кг на день).

У деяких хворих на гомоцистинурію резистентність до

піридоксину зумовлена наявним дефіцитом фолієвої кисло-

ти. У таких випадках ліквідація цього дефіциту досягається

призначенням фолієвої кислоти, що створює умови для

подальшого лікування піридоксином. Результати такого

лікування поліпшуються під впливом ціанокобаламіну.

Цистатіонінурія. Це захворювання зумовлене недостат-

ністю активності цистатіонази. Цистатіонін в організмі

утворюється шляхом конденсації гомоцистеїну з серином.

Під впливом цистатіонази, коферментом якої є піридоксаль-

5-фосфат, настає розщеплення цистатіону на цистеїн і

гомосерин (рис. 15). У зв'язку з цим, у здорових осіб циста-

тіонін у сечі не виявляється. При недостатності активності

цистатіонази відбувається накопичення цистатіоніну в орга-

нізмі, виникає цистатіонінурія – провідна біохімічна ознака

цистатіонінурії. З крові цистатіонін виводиться вільно, тому

цистатіонінемія ніколи не буває значною. Поряд із цим, дещо

знижується вміст цистеїну в крові і зменшується екскреція

неорганічного фосфору з сечею.

Вторинна цистатіонінурія відмічається при гепатиті,

гепатомі, цирозі печінки, механічній жовтяниці, а також

120

при галактоземії, нейробластомах, тирозинозі, лейцинозі,

гіпервітамінозі Д, дефіциті вітаміну В

. Цистатіонінурія при

цих захворюваннях легко усувається фізіологічними дозами

піридоксину. На відміну від нього спадкова цистатіонінурія

розвивається на фоні нормального забезпечення організму

піридоксином і ліквідується лише після приймання цього

препарату в великих дозах – по 25-400 мг і більше на добу.

Серед хворих на спадкову цистатіонінурію є особи, не

чутливі до піридоксину, навіть до дуже великих його доз.

Звідси виникла думка про існування двох форм хвороби –

піридоксинозалежної (синдром Кнаппа) і піридоксинорезис-

тентної (синдром Комровера). Вважають, що в основі першої

лежить обумовлене генною мутацією таке порушення

структури апоферменту цистатіонази, для якого харак-

терне різке утруднення взаємодії з піридоксаль-5-фосфатом.

У свою чергу, при піридоксальрезистентній формі, мабуть,

синтез апоферменту взагалі не відбувається або синтезуєть-

ся білок аномальної структури, який не має каталітичної

активності і антигенних властивостей цистатіонази.

Піридоксинозалежна і піридоксинорезистентна циста-

тіонінурія успадковується за автосомно-рецесивним типом.

У гетерозиготних носіїв мутантного гена біохімічних пору-

шень в обміні сірковмісних амінокислот не відмічається, але

на відміну від здорових людей після навантаження метіоні-

ном (100 мг на 1 кг маси) зростає екскреція цистатіоніну з

сечею, в середньому до 2 г на добу, і підвищується концен-

трація метіоніну в крові з 0,3-0,6 ммоль/л до 1,4 ммоль/л.

Необхідність у фармакотерапії хворих на циститіоні-

нурію поділяється не всіма дослідниками. При піридоксино-

залежній формі захворювання, не дивлячись на високу толе-

рантність до піридоксину, цей препарат у дозах 40-400 мг

на добу може ліквідувати характерні біохімічні порушення.

Зростає також активність цистатіонази. Клінічні ж прояви,

які, ймовірно, є наслідком поєднання цистатіонінурії з іншими

захворюванями, залишаються без змін. При цьому захво-

рюванні рекомендується також обмеження в дієті продуктів,

багатих на метіонін.

121

Ксантуренурія (синдром Кнаппа-Комровера) – спадкова

недостатність активності кінуренінази. Цей фермент бере

участь в обміні триптофану, забезпечуючи перетворення

продуктів обміну, зокрема кінуреніну і оксикінуреніну,

відповідно в антранілову і оксиантранілову кислоти (рис.

14). Кофактором кінуренінази є піридоксаль-5-фосфат. При

спадковій ксантуренурії використання його для синтезу

кінуренінази утруднено, тому активність її знижується в

3-6 разів. У крові і тканинах накопичується кінуренін і окси-

кінуренін, з яких внаслідок дезамінування бокового ланцюга

утворюється, відповідно, кінуренова і ксантуренова кислоти.

В надмірних кількостях вони виділяються нирками. При

цьому гальмується також перетворення триптофану в

нікотинову кислоту у зв'язку з недостатністю утворення

оксиантранілової кислоти (рис. 14).

Зниження активності кінуренінази відмічається також

при дефіциті піридоксину, ранньому токсикозі вагітності,

деяких захворюваннях печінки і ін. Призначення таким хво-

рим піридоксину, навіть у невеликих дозах (2,5-15 мг/день),

призводить до швидкого зникнення клінічних проявів дефі-

циту вітаміну В

, нормалізації активності кінуренінази тощо.

При спадковій ксантуренурії біосинтез піридоксаль-5-

фосфату не змінюється. Надлишкові кількості його, введені

в гомогенати печінки хворих, сприяють нормалізації

активності кінуренінази. Мабуть, пониження активності

цього ферменту при ксантуренурії є наслідком порушення

структури апоферменту, у зв'язку з чим утруднюється

процес взаємодії його з піридоксаль-5-фосфатом. Не виклю-

чається і зменшення стабільності білкової частини кінуре-

нінази в умовах низького вмісту кофактора в середовищах

організму.

При піридоксинорезистентній формі захворювання

активність кінуренінази не виявляється, майже повністю

змінюється ендогенний синтез нікотинової кислоти із трип-

тофану. Призначення піридоксину не призводить до віднов-

122

лення порушень біохімічних процесів обміну триптофану і

поліпшенню стану хворих.

Клініка спадкової ксантуренурії дуже поліморфна. Для

неї характерно поєднання психоневрологічних розладів з

явищами алергії. У хворих порушується інтелект, відмі-

чається схильність до істеричних реакцій, нападів психомо-

торного збудження, судомів тощо. Нерідко розвивається

себорейний дерматит, фотодерматит, екзема, стоматит,

глосит, хейлоз, бронхіальна астма. Значна ксантуренурія

може траплятися і в практично здорових осіб.

Поліпшення, навіть повне зникнення клінічних і біохіміч-

них порушень, досягається шляхом призначення хворим

на синдром Кнаппа піридоксину у великих дозах, в середньо-

му від 60 до 120 мг на добу. Більш ефективним засобом є

піридоксаль-фосфат (від 3 мг до 30 мг на добу). Після відміни

цих препаратів стан хворих починає погіршуватись.

Хворим на синдром Комровера доцільно застосовувати

нікотинамід також у великих дозах (в середньому біля 50

мг на добу). Таке лікування не супроводжується нормаліза-

цією обміну триптофану, але стан хворих поліпшується.

Піридоксинозалежний судомний синдром – спадкове

захворювання, зумовлене дефектом ферменту глута-

матдекарбоксилази, який забезпечує декарбоксилювання

глутамінової кислоти і утворення γ-аміномасляної. Остання

проявляє гальмівний вплив на нервову систему. У випадку

спадкового дефекту глутаматдекарбоксилази синтез цієї

кислоти утруднюється, що призводить до підвищення збуд-

ливості центральної нервової системи. Внаслідок цього у

дітей виникає схильність до нападів клонічних і тонічних

судом. На відміну від судом, зумовлених дефіцитом

піридоксину, вони розвиваються на фоні нормального забез-

печення організму цим вітаміном і не зникають під впливом

протисудомних засобів, але швидко зникають після прий-

мання піридоксину у великих дозах. Мабуть, при цій пато-

логії дефіцит полягає в різкому зниженні спорідненості

апоферменту з піридоксаль-5-фосфатом.

123

Клінічні прояви піридоксинозалежного судомного син-

дрому виявляються в перші дні, навіть години, після наро-

дження дитини. Спостерігається прогресуюча рухова збуд-

ливість і підвищена чутливість до дотику і звуків, виникає

ністагм, слинотеча, ціаноз, апное. Без лікування хворі, як

правило, вмирають.

Ліквідувати судоми й інші прояви захворювання можли-

во тільки піридоксином, який призначається у великих дозах

в середньому по 10-80 мг на добу. Після припинення регу-

лярного приймання цього препарату виникає рецидив.

Спадкова сидероахрестична анемія. При цьому захворю-

ванні встановлена недостатність активності δ-амінолеву-

линат-синтази, коферментом якої є піридоксаль-5-фосфат.

Цей фермент забезпечує синтез δ-амінолевулінової кислоти

з гліцину і сукциніл-КоА у мітохондріях. У подальшому

вона використовується для синтезу порфіринів.

При спадковій недостатності каталітичної активності δ-

амінолевулінатсинтази пригнічується синтез порфіринів,

внаслідок чого розвивається стійка мікроцитарна гіпохромна

анемія при високому вмісті заліза в крові. Залізо в значних

кількостях накопичується в еритроцитах кісткового мозку,

а у формі гемосидерину – в міокарді, нирках, селезінці,

підшлунковій залозі, інших органах. Така анемія не піддаєть-

ся лікуванню препаратами заліза, кислоти фолієвої і ціано-

кобаламіном, але виліковується піридоксином. Гемотран-

сфузії проявляють лише тимчасовий ефект. Успадкування

рецесивне, зчеплене з Х-хромосомою.

Піридоксин призначається хворим у великих дозах,

дорослим в середньому – по 300-800 мг на добу протягом

2-3 тижнів, звичайно в комбінації з вітаміном В

(200 мкг/

добу). Курс такого лікування призводить до розвитку рети-

кулоцитарного кризу і гематологічної ремісії. Закріплюється

досягнутий ефект підтримуючою терапією, бажано піри-

доксаль-5-фосфатом.

124

7.5. Спадкові порушення обміну нікотинової

кислоти

Нікотинова кислота у вигляді коферментів НАД

і НАДФ входить до складу багатьох дегідрогеназ, які беруть

участь в окисленні різноманітних чужорідних речовин, а

також амінокислот, вуглеводів, ліпідів і ін. Ці коферменти є

проміжними акцепторами електронів і водню.

Спадкові порушення обміну і функції нікотинової кислоти

різноманітні, що пояснюється багатьма причинами. По-

перше, НАД- і НАДФ-залежні ферменти здійснюють свою

функцію у тісному зв'язку з іншими дегідрогеназами,

наприклад, з Г6ФД. Тому ензимопатії суттєво відбиваються

на функції нікотинамідних дегідрогеназ, про що ще буде

сказано. По-друге, обмін нікотинової кислоти тісно пов'яза-

ний з обміном триптофану, з якого в організмі синтезується

значна кількість нікотинаміду – вітаміну РР (рис. 14). Це

призводить до того, що при спадкових порушеннях обміну

триптофану виникає дефіцит вітаміну РР через різке гальму-

вання його синтезу. Такі наслідки характерні для недостат-

ності кінуренінази, триптофанпірролази та інших ферментів.

По-третє, біосинтез нікотинової кислоти із триптофану

порушується також при хворобі Хартнупа.

Хвороба Хартнупа – спадкове захворювання, обумовлене

гальмуванням всмоктування триптофану в кишечнику, що

в значній мірі обмежує ендогенний синтез нікотинової кис-

лоти. Триптофан, що не всмоктується, під впливом мікро-

організмів розщеплюється з утворенням серину і індольних

сполук (індикану, індол-3-оцтової кислоти). Ці сполуки

проявляють токсичну дію на проксимальні ниркові канальці.

У зв'язку з цим, підсилюється екскреція серину, гістидину,

аспарагіну, глутаміну, лейцину, ізолейцину, тирозину, а та-

кож триптофану.

При навантаженні організму триптофаном втрата аміно-

кислот з сечею зростає, але знижується екскреція кінерекіна

і N-метилнікотинаміда. Виділення з сечею індикану, індо-

125

лоцтової і індолмолочної кислот, ацетглутаміну і індолілак-

роілгліцину зростає.

Успадковується хвороба Хартнупа за автосомно-реце-

сивним типом. Клінічні прояви і перебіг її різноманітні.

Частими ознаками (схожими на пелагру) є дерматити,

періодичні напади мозочкової атаксії, психічні розлади,

затримка розумового розвитку, гіпераміноацидурія і підви-

щена екскреція з сечею індольних сполук. Призначення

антибіотиків широкого спектра дії або неоміцину приз-

водить до різкого зменшення екскреції індольних речовин з

організму і збільшення виведення триптофану з калом. Інші

прояви, зокрема дерматити, не зникають.

Основним засобом фармакотерапії хвороби Хартнупа є

кислота нікотинова або її амід (вітамін РР). Однак у зв'язку

з досить вираженою толерантністю хворих до цих препа-

ратів призначають їх у великих дозах (по 40-200 мг на

добу). Під впливом нікотинової кислоти поліпшується загаль-

ний стан хворих і зникають симптоми захворювання. У

період загострення вдаються до призначення інших вітамінів

групи В, особливо піридоксину, який відіграє важливу роль

в обміні триптофану. Призначення похідних гідразиду

ізонікотинової кислоти протипоказано, бо вони є антагоніс-

тами нікотинової кислоти.

7.6. Спадкові порушення обміну фолієвої кислоти

Фолієва кислота входить до складу багатьох фер-

ментів, які беруть участь в обміні серину, гліцину і гістидину,

а також у біосинтезі метіоніну, пуринових і піримідинових

речовин.

Описано декілька спадкових захворювань, для лікування

яких фолієву кислоту призначають в дуже великих дозах.

При спадковому порушенні всмоктування фолатів у

тонкому кишечнику виникає дефіцит фолієвої кислоти, який

проявляється картиною фолатозалежної мегалобластичної

анемії. У дітей вже в перші місяці життя відмічається блі-

126

дість шкіри, діарея, стоматит, глосит, затримка росту, мак-

роцитарна мегалобластична анемія. Вміст фолатів у плазмі

зменшується з 20-50 мкг/л по 2,5-4,7 мкг/л. Вважають, що

у зв'язку з втратою специфічного механізму активного тран-

спорту фолієвої кислоти в кишках призначення її в дозах,

що відповідають фізіологічній потребі організму (100-200

мкг/день), не призводить до клінічного ефекту. Він досягаєть-

ся лише при введенні цієї кислоти внутрішньом'язово або

всередину в дозах 10-40 мг/день. Мабуть, в таких умовах

дефіцит її усувається за рахунок пасивної дифузії. Нирково-

психічні розлади при цьому захворюванні можуть бути

попереджені лише в тому випадку, коли пероральне прий-

мання препарату комбінується з періодичними внутрішньо-

м'язовими ін'єкціями. Мегалобластична анемія при спадко-

вому порушенні всмоктування фолатів у тонких кишках не

піддається терапії ціанокобаламіном.

7.7. Спадкові порушення обміну біотину

Пропіонатацидемія – захворювання, яке зумовле-

не спадковим дефектом пропіоніл-КоА-карбоксилази – біо-

тинозалежного ферменту, який каталізує перетворення про-

піоніл-КоА в метилмалоніл-КоА. При дефекті цього ферменту

настає значне (в сотні разів) підвищення вмісту пропіонової

кислоти в крові, а також утворення аномальних жирних

кислот з непарним числом атомів вуглецю у зв'язку з тим, що

надлишковий пропіонат-КоА включається в синтез жирних

кислот, замість ацетил-КоА. В сечі хворих виникають такі

довголанцюгові кетони, як бутанон, пентанон і гексанон.

Це захворювання виявляється вже в перші дні-тижні

життя новонароджених дітей. Виникає блювання, гіпотонія,

сонливість, коматозний стан, обезводнення організму.

Періодичні напади кетоацидозу провокуються прийманням

багатої на білок їжі, а також метіоніном, треоніном, лей-

цином, ізолейцином і валіном. Затримується психічний роз-

виток, відмічається схильність до судом тощо.

127

Для захворювання характерна також висока толерант-

ність організму до біотину. Розрізняють біотинозалежну і

біотинорезистентну форми захворювання. Приймання біо-

тину в підвищених дозах (наприклад, по 5 мг 2 рази щоденно

протягом 5 днів) призводить до нормалізації біохімічних

показників і деякого поліпшення клінічного стану. Мабуть,

у таких хворих різке зниження каталітичної активності про-

піоніл-КоА-карбоксилази зумовлено утрудненням включен-

ня біотину в активний центр ферменту через дефект від-

повідної біотинлігази або зміною структури апоферменту,

що утруднює взаємодію його з коферментом.

У хворих на біотинорезистентну форму пропіоната-

цидемії біотин не стимулює активність пропіоніл-КоА-кар-

боксилази і не поліпшує їх стан. Мабуть, у них відсутній

апофермент пропіоніл-КоА-кокарбоксилази або різко пору-

шена його структура з повною втратою каталітичної актив-

ності.

ββ

β-метилкротоноілгліцинурія – спадкове захворювання,

яке зумовлене дефектом активності метилкротоноїл-КоА-

карбоксилази. Цей фермент бере участь в обміні лейцину,

забезпечуючи карбоксилювання β-метилглутатоніл-КоА

(рис. 15). Він є біотинозалежним ферментом. Через дефіцит

метил-кротоноїл-КоА-карбоксилази розвивається метабо-

літний кетоацидоз. У сечі хворих дітей виникають такі ано-

мальні метаболіти β-метилкротоноіл-КоА, як β-оксиізова-

леріанова кислота і β-метилкротоноілгліцин тощо. Сеча

набуває запаху "котячої сечі". Виникає стійке блювання,

тяжкий метаболічний ацидоз, часте дихання, різко зростає

екскреція β-метилкротоноілгліцину.

Лікування β-метилкротоноілгліцинурії біотином у вели-

ких дозах (10 мг/день) призводить до швидкого поліпшення

стану хворих і нормалізації біохімічних порушень.

Мабуть, при біотинозалежній формі захворювання

недостатність у синтезі метилкротоноіл-КоА-карбоксилази

зумовлена порушенням у взаємодії біотину з апоферментом.

Допускається існування і біотинорезистентної форми β-

метилкротоноілгліцинурії.

128

7.8. Спадкові порушення обміну і функції

холекальциферолу

Поряд із змінами, які виникають через алімен-

тарний дефіцит кальциферолу, трапляються генетично

детерміновані порушення обміну і функції цього вітаміну.

Такими захворюваннями є: спадковий гіпофосфатемічний

вітамін Д-резистентний рахіт, глюкозамінофосфатдіабет і

гіпофосфатазія. Для них характерні не тільки подібність

клінічних проявів, але й у тій чи іншій мірі толерантність

до препаратів, які містять натуральні вітаміни (ергокаль-

ферол і холекальциферол) або їх синтетичні аналоги.

Гіпофосфатемічний вітамін Д-резистентний рахіт (фос-

фатдіабет). При цьому захворюванні є генетично детерміно-

ваний дефіцит реабсорбції неорганічних фосфатів у прокси-

мальних ниркових канальцях, що призводить до розвитку

гіпофосфатемії. Мабуть, порушується структура тих білків,

які забезпечують активний транспорт фосфатів в епіте-

ліальних клітинах ниркових канальців. При цьому вміст

кальциферолу в крові і тканинах, утворення в печінці і

нирках його активних метаболітів, тобто 25-гідрохоле-

кальциферолу і 1,25-дигідрохолекальциферолу, як і інші

ланки його обміну, не змінюються.

Провідним біохімічним проявом фосфатдіабету є

гіпофосфатемія. У деяких хворих вона може залишатися

єдиним симптомом захворювання. При клінічній картині фос-

фатдіабет подібний до вітаміну Д-дефіцитного рахіту. Однак,

процеси остеоідної гіперплазії, як і остеомаляції, в най-

більшій мірі виражені в кістках нижніх кінцівок. У деяких

осіб активність лужної фосфатази може зростати в 2-4 рази.

У дорослих спадкова гіпофосфатемія може поєднуватися

з остеомаляцією. Клінічно вона проявляється болем у

кістках, м'язах, зменшенням росту через здавлювання хреб-

ців. Рівень кальцію у крові не порушується, але наявний

від'ємний кальцій-фосфорний баланс.

Розвиток фосфатдіабету визначається домінантним

геном, зчепленим з Х-хромосомою. Гетерозиготні жінки

129

передають дефектну Х-хромосому половині своїх дітей

незалежно від їх статі, тоді як гемозиготні чоловіки – тільки

дітям жіночої статі. У чоловіків фосфат-діабет перебігає

значно важче. У них гіпофосфатемія переважно поєднується

з рахітом і остеомаляцією. У гетерозиготних жінок захворю-

вання проявляється лише гіпофосфатемією. Тільки у гомо-

зиготних за мутантним геном жінок, що трапляється дуже

рідко, захворювання перебігає так само важко, як і у чоло-

віків.

При спадковому гіпофосфатемічному вітамін Д-резис-

тентному рахіті відмічається різка толерантність до препа-

ратів ергокальциферолу. Призначення їх в дозах, що відпо-

відають фізіологічній потребі, або які використовуються для

лікування рахіту, обумовленого дефіцитом вітаміну, не

призводить ні до підвищення вмісту фосфатів у крові, ні до

зменшення клінічних проявів рахіту чи остеомаляції. Тому

для лікування фосфатдіабету необхідно призначати

ергокальциферол у великих дозах (в середньому по 30000-

100000 МО і більше на добу). Різниці в ефективності холе-

кальциферолу і ергокальциферолу при цьому захворюванні

не виявлено. Можна використовувати дигідротахістерол у

дозах 0,5-1,5 мг на день.

У процесі лікування цими препаратами підвищується

резорбція кальцію в кишках, поліпшується баланс кальцію

і фосфору, зменшується активність лужної фосфатази,

мабуть внаслідок інгібуючої дії великих доз вказаних препа-

ратів. У зв'язку з цим, прояви рахіту і остеомаляції зати-

хають. Однак екскреція фосфатів із сечею не зменшується.

Тому рівень їх у крові залишається зниженим, а ріст хворих

не нормалізується.

Якість лікування хворих фосфатдіабетом великими

дозами ергокальциферолу чи дегідротахістеролу варіює від

досить вираженого клінічного ефекту до майже повної його

відсутності. Тому важливою умовою ефективного лікування

слід вважати індивідуалізацію дозування цих препаратів,

як і раціональне поєднання їх з іншими засобами, особливо

з солями фосфорної кислоти.

130

Зі солей фосфорної кислоти для лікування хворих на

фосфатдіабет найбільш доцільне застосування одно- і

двозамінних Na- i K-фосфатів у молярному співвідношенні

1:4. Застосовуються вони досередини по 0,25-0,5 г 4-6 разів

на день. При такому лікуванні в поєднанні з ергокальци-

феролом або дигідротахістеролом у великих дозах вдається

підвищити рівень фосфатів у крові, усунути прояви рахіту

або остеомаляції і нормалізувати ріст дітей. Ефективними

є також такі активні метаболіти ергокальциферолу, як 25-

гідрохолекальциферол і 1,25-дигідрохолекальциферол.

Проте ці препарати не мають переваг перед холекаль-

циферолом, ергокальциферолом і дигідротахістеролом.

Псевдодефіцитний вітамін Д-залежний рахіт. Первин-

ним метаболітним дефектом цього спадкового захворювання,

мабуть, є порушення утворення в нирках 1,25-дигідрохоле-

кальциферолу – провідної активної форми ергокальци-

феролу. У тонкому кишечнику гальмується всмоктування

кальцію і фосфору. Розвивається гіпокальціємія, яка призво-

дить до вторинного гіперпаратиреозу і генералізованої

гіпераміноацидурії. Вміст фосфатів у крові порушується в

меншій мірі. Може знижуватись рівень неорганічних

фосфатів за рахунок недостатнього надходження в організм

і підвищеної екскреції з сечею. Екскреція кальцію змен-

шується. Відмічається постійне різке підвищення активності

лужної фосфатази.

За клінічною і рентгенологічною картиною, а також

біохімічними проявами це захворювання нагадує класичний

рахіт, що розвивається через дефіцит кальциферолу. Зви-

чайно виявляється протягом першого року життя, інколи

– пізніше.

Це захворювання успадковується за автосомно-реце-

сивним типом. Визначальною активністю спадкового псевдо-

дефіцитного вітамін Д-залежного рахіту є висока ефектив-

ність лікування великими дозами ергокальциферолу.

Індивідуальна чутливість хворих до Д-вітамінних препа-

ратів коливається в дуже великих межах. Тому лікування

131

ними починається з порівняно невеликих доз (5000-10000

МО), поступово підвищуючи їх інколи до 150000 МО/день.

У процесі лікування зникають рентгенологічні, біохімічні і

клінічні прояви захворювання, нормалізується ріст і роз-

виток дітей.

Глюкозамінофосфатдіабет (синдром Де Тоні-Дебре-

Фанконі) Це спадкове захворювання, при якому порушена

реабсорбція амінокислот, калію, фосфатів, бікарбонату і

глюкози в звивистих ниркових канальцях. Відмічається

гіперфосфатурія, глюкозурія і гіпераміноацидурія. Мабуть

первинний дефект знаходиться в системі білків, які

здійснюють активний транспорт цих речовин у ниркових

канальцях.

У зв'язку зі значною втратою фосфатів з сечею і аци-

дозом розвивається рахіт або остеомаляція, гіпофосфатемія.

Активність лужної фосфатази зростає. На деяке поліпшення

стану хворих, як і біохімічних показників, можна розрахо-

вувати лише при лікуванні препаратами ергокальциферолу

у великих дозах (50000-400000 МО/день). Ефективність цих

препаратів зростає при поєднанні їх з прийманням солей

фосфорної кислоти і кальцію.

Гіпофосфатазія – спадкове захворювання, яке характе-

ризується різким порушенням мінералізації кісток. Відмі-

чається часткове зниження активності лужної фосфатази

аж до повної відсутності її в рідких середовищах і тканинах

організму. У плазмі і сечі підвищується вміст фосфоета-

ноламіну. Може розвинутись гіперкальціємія і нефро-

кальциноз, можливо, у зв'язку з розвитком вторинного

гіперпаратиреозу.

Порушення мінералізації кісткової тканини обумовлено,

мабуть, дефіцитом активності лужної фосфатази або інших

ферментів, які беруть участь у здійсненні впливу ергокаль-

циферолу на процеси відкладання кальцію в кістках.

Важливою особливістю гіпофосфатазії є різка толе-

рантність організму до ергокальциферолу. Призначення його

навіть у дуже великих дозах не сприяє видужанню. При

цьому легко розвивається гіпервітаміноз Д.

132

7.9. Спадкові захворювання, при яких проявляється

толерантність до гормональних препаратів

До цієї генетичної патології відносяться, перш

за все, псевдогіпопаратиреоїдизм і толерантність до кортико-

тропіну.

Псевдогіпопаратиреоїдизм – захворювання, при якому

відмічається висока резистентність організму до паратгормону

– основного гормону паращитоподібних залоз. Введення його

хворим на псевдогіпопаратиреоїдизм не призводить до

виникнення фосфатурії внаслідок втрати нирковими каналь -

цями здатності реагувати на ін'єкцію паратиреоїдину.

Механізм цієї патології залишається не зрозумілим.

Функція паращитоподібних залоз залишається нормальною

або навіть підвищується. Через затримку в організмі кальцію

і фосфатів настає кальцифікація шкіри і підшкірної клітко-

вини, виникають екзостози, вкорочення метатарзальних або

метакарпальних кісток тощо. Хворі скаржаться на часті

тонічні судоми кінцівок, звичайно, без втрати свідомості.

Характерна надмірна вгодованість, короткі кінцівки, округ-

лість лиця із збідненою мімікою, двостороння катаракта,

підвищені сухожилкові рефлекси, позитивні симптоми

Хвостека, Трусо. Мабуть, резистентність до паратгормону

при псевдогіпопаратиреозі є наслідком гіпокаліємії, яка

виникає через підвищення відкладання кальцію і фосфору

в кістках і шкірі при гіперфосфатемії.

Лікування хворих на псевдогіпопаратиреоїдизм препара-

тами паращитоподібних залоз не ефективне, тоді як 1-

гідрохолекальциферол або 1,25-дигідрокальциферол спри-

яють нормалізації вмісту кальцію в крові, зникненню судом-

них нападів і інших проявів хвороби.

Толерантність до кортикотропіну (АКТГ). Описано ряд

сімей, серед членів яких відмічалась спадкова нечутливість

кори надниркових залоз до кортикотропіну. У таких хворих

утворення глікокортикостероїдів здійснюється в недостатній

мірі при нормальному рівні синтезу альдостерону. У відпо-

133

відь на ін'єкцію кортикотропіну підвищення екскреції 17-

оксикортикостероїдів або рівня глікокортикостероїдів не

відмічається. При цьому секреція АКТГ в передній частині

гіпофіза залишається підвищеною, інколи – в декілька разів.

Толерантність до кортикотропіну виникає вже в період

новонародженості. Відмічається зригування, блювання, судо-

ми. Типовим проявом захворювання вважають гіперпігмен-

тацію шкіри.

Лікують хворих глікокортикостероїдними препаратами

тривалий час.

7.10. Інші генетичні порушення

Толерантність організму до відповідних лікарсь-

ких засобів відмічається також при спадковій підвищеній

активності сироваткової бутирилхолінестерази, недостатній

активності гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази, нефро-

мегальному глікогенозі тощо.

При підвишеній активності сироваткової бутирилхо-

лінестерази (варіант Cinthiana) метаболізм дитиліну, як і

інших ефірів холіну, різко прискорюється. При цьому ва-

ріанті активність вказаного ферменту в 3 рази вища, ніж у

здорових осіб.

Фармакологічна дія деяких лікарських засобів зумов-

люється не їх молекулярною формою, а відповідними

метаболітами, які утворюються в організмі в процесі

біотрансформації. Це, зокрема, відноситься до меркаптопу-

рину і азатіоприну, які застосовуються в онкологічній і

трансплантаційній практиці. Їх дія проявляється лише після

того, коли вони в організмі перетворюються в свої мета-

боліти. Ці метаболічні процеси здійснюються під впливом

гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази. При спадковій

недостатності цього ферменту фармакологічно активний

меркатопурин-рибонуклеотид не утворюється, тому тера-

певтична дія не проявляється. В популяції знаходиться

134

близько 0,3 % осіб з відсутністю активності цього ферменту,

11 % мають проміжну і 88 % – високу активність. Успадко-

вується за автосомно-моногенним типом з кодомінуванням

алелей низької активності.

При нефромегальному глікогенозі (глікогенозі 1 типу,

хворобі Гірке) порушується процес відщеплення вільної

глюкози від глюкозо-6-фосфату через недостатність або

повну відсутність глюкозо-6-фосфатази. Через це відбу-

вається накопичення глікогену в печінці і нирках, а глюкозо-

6-фосфату – в еритроцитах. Виникає гіпоглікемія, особливо

натще, але збільшується вміст ліпідів, холестерину і сечової

кислоти в крові. При цьому енергетична потреба організму

задовольняється за рахунок більш енергійного метаболізму

жирів. Це призводить не тільки до гіперліпідемії, але й до

жирової дистрофії печінки, нирок і ксантоматозу.

Захворювання успадковується за автосомно-рецесивним

типом. При гомозиготності за мутантним геном воно

проявляється безпосередньо після народження або у немов-

лят. У хворих зникає апетит, виникає блювання, гіпогліке-

мічні судоми, інколи тяжкий ацидоз, жовтяниця, уповіль-

нюється ріст. Відмічається схильність до ожиріння, анемії,

глюкозурії, аміноацидурії. У гетерозиготних осіб клінічні

ознаки захворювання відсутні. У хворих на нефромегальний

глікогеноз після ін'єкції адреналіну чи глюкагону гіпер-

глікемія не розвивається. Це зумовлюється тим, що при

недостатності глюкозо-6-фосфатази не відбувається відщеп-

лення глюкози від глюкозо-6-фосфату, який утворюється

при розпаді глікогену. Навантаження галактозою також не

призводить до гіперглікемії. На цій фармакогенетичній

особливості основано використання адреналіну, глюкагону

і галактози як тестів для діагностики нефромегального

глікогенозу. Гіпоглікемія, що виникає при нефромегальному

глікогенозі, попереджується шляхом частого приймання їжі

і введенням глюкози не тільки вдень, але й вночі. Ацидоз

попереджується натрію гідрокарбонатом.

135

8. Генетичні порушення, при яких зростає

токсичність лікарських засобів

При багатьох спадкових захворюваннях можуть

виникати атипові, переважно негативні, реакції організму

на лікарські засоби. Атиповість таких реакцій проявляється

в двох варіантах. По-перше, при збереженні характерної

фармакодинаміки значно зростає токсичність, навіть при

застосуванні їх у мінімальних терапевтичних дозах. По-

друге, лікарські засоби можуть викликати загострення спад-

кового захворювання, яке до приймання їх мало латентний

або в'ялий перебіг. Такий характер негативного ефекту

медикаментозного засобу нами визначений як "провокуюча

дія ліків".

У значній мірі зростає токсичність лікарських засобів

при спадковій недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

(Г6ФД), тобто при гемолітичній анемії з гемоглобінурією,

фавізмі, хронічній (несфероцитарній) гемолітичній анемії, а

також при спадковій недостатності глутатіонредуктази,

нестабільних гемоглобінозах тощо (табл. 3).

8.1. Спадкова недостатність активності Г 6ФД

Це спадкове захворювання, при якому приймання

лікарських препаратів з високим окислювальним потен-

ціалом спричиняє масивне руйнування еритроцитів (гемолі-

тичні кризи) через суттєве зменшення вмісту в них віднов-

леного глутатіону і дестабілізацію їх мембран. Відноситься

до найбільш поширених ензимних аномалій людей. Носіями

цього генетичного дефекту є понад 100 млн., можливо 200-

300 млн. чоловік.

Г6ФД відіграє провідну роль в окислювально-відновних

реакціях. Зокрема, вона забезпечує окислення глюкозо-6-

фосфату в 6-фосфоглюконат. Атоми водню, які при цьому

виділяються, відновлюють НАДФ у НАДФ хН

. Останній, як

136

донатор водню, забезпечує відновлення глутатіону,

метгемоглобіну і багатьох інших речовин, зокрема лікарсь-

ких препаратів і їх метаболітів. У зв'язку з цим, Г6ФД у

комплексі з іншими ферментами (глютатіонредуктазою,

метгемоглобінредуктазою, рядом тіолових ферментів) і

глутатіоном забезпечує проникність мембран еритроцитів

на нормальному рівні.

Г6ФД еритроцитів людини існує в тетрамерній, димерній

і неактивній мономерній формах, молекулярна маса яких

становить, відповідно, 205 000, 102 000 і 51 000. За резуль-

татами електронної мікроскопії, мономерна форма Г6ФД

являє собою витягнутий паличкоподібний утвір, діаметр

якого досягає 34-68А, димерна форма має V-подібну

конфігурацію, а тетрамерна – тетраедричну. Тетрамерна

форма ферменту може дисоціювати на дві димерні, а

димерна – на дві мономерні субодиниці. На взаємоперет-

ворення цих форм Г6ФД впливають рН, іонний склад внут-

рішнього середовища, вміст НАДФ у мікросомах, спів-

відношення в них НАДФ і НАДФ

хН

і інші фактори.

Г6ФД характеризується великим поліморфізмом. До

1970 року вже було відомо близько 30 варіантів цього

ферменту, до 1980 р. – більше 150. Через структурні зміни

варіанти Г6ФД відрізняються один від одного за кінетичними

властивостями, термостабільністю, каталітичною активністю.

Нормальними варіантами Г6ФД еритроцитів вважають В

, Medison, Baltimore (C

) та Ibadan-Austin. Найчастіше

трапляються перші два. Каталітична активність їх неодна-

кова: в осіб з варіантами В

і Medison вона найвища (100 %),

з А

– 88-100 %, С

– 75 % і Ibadan-Austin – 72 %. Не

дивлячись на це, чутливість здорових людей до лікарських

засобів з високим окислювальним потенціалом, в загальному,

однакова. Правда, встановлено, що у носіїв варіанта Ibadan-

Austin частіше буває неспецифічна анемія.

Для фармакогенетики особливо важливими є ті варіанти

Г6ФД, які трапляються частіше і характеризуються знач-

ною недостатністю каталітичних властивостей. Це, перш

137

за все, варіанти А

, В

, Canton, Uhicago, особливо А

і В

Варіант А

(африканський) дуже поширений у населення

районів, що прилягають до Сахари, а також серед негрів

США (біля 10-11 %). Для нього характерна висока

електрофоретична рухливість; каталітична активність

знижена, особливо в старих еритроцитах. У крові вона

досягає 8-20 % від норми. Серед деяких груп населення

Африки цей варіант трапляється у кожного четвертого

жителя. Варіант В

(або середземноморський) виявляється

серед жителів півдня Італії, Сардинії, греків і східних євреїв.

Фермент має нормальну електрофоретичну рухливість, але

дуже низьку каталітичну активність (в середньому 0-4 %).

Вважають, що локус, який контролює активність Г6ФД,

знаходиться в Х-хромосомі, в одній з кінцевих ділянок її,

поряд з локусами, що безпосередньо визначають колір очей

і гемофілію А. Цьому гену відповідає система численних

алелів, які контролюють синтез різних форм Г6ФД. Зокрема,

алель С

α контролює синтез варіанту В з нормальною

активністю, алель С

α детермінує створення варіанту А з

майже нормальною активністю (90 % активності варіанта

В), алель С

А-

α визначає продукцію варіанту А із значно

зниженою активністю Г6ФД у негрів. Аналогічну роль у

мешканців Середземномор'я відіграє алель Сa серед-

земноморський.

Варіанти Г6ФД, які характеризуються різкою каталітич-

ною недостатністю, трапляються не тільки серед населення

Африки і Середземномор'я, але й Середнього Сходу, Індії і

Південно-Східної Азії. За даними ВООЗ, більш ніж у 1 %

людей недостатність активності Г6ФД виявляється серед

чоловіків таких національностей, як араби (Єгипет, Кувейт,

Ліван), індійці, індонезійці, китайці, курди, малазійці, ново-

гвінейці, пакистанці, перси, румуни, сицилійці, таї, філіпінці

і народів, предки яких проживали в Африці (американські

негри, пуерториканці). В одній і тій самій групі населення

можуть виникати різні варіанти Г6ФД, особливо у Греції,

Таіланді, Філіпінах. На території колишнього СРСР дефіцит

активності Г6ФД трапляється набагато частіше, ніж про

138

це думали раніше. Носійство патогенного гена описано в

росіян, особливо азербайджанців, таджиків, грузинів тощо.

Ензимопатії Г6ФД найбільш розповсюджені в місце-

востях, де раніше були спалахи малярії. На основі цього

зробили висновок про можливу перевагу осіб-носіїв атипо-

вих варіантів Г6ФД у природному доборі. У літературі є

багато повідомлень про можливу захисну роль таких варіан-

тів Г6ФД при малярії, особливо в осіб, які хворіють на

фавізм. Зокрема, встановлено, що у крові жінок, гетерози-

готних за африканським типом недостатності активності

Г6ФД, знаходиться два типи еритроцитів: нормальний і

дефіцитний за Г6ФД. При захворюванні таких жінок на

малярію в значно більшій мірі збудниками пошкоджуються

нормальні, а не дефіцитні еритроцити. Летальний результат

від малярії частіше буде в осіб, які не мають ензимопатії

Г6ФД. У африканських дітей з цією ензимопатією тяжкі

форми малярії трапляються рідше, ніж у дітей без цієї

спадкової патології.

Особи, які мають атипові варіанти Г6ФД з низькою ка-

талітичною активністю, відрізняються підвищеною чутли-

вістю до лікарських препаратів з окислювальними власти-

востями. До них відносяться: протималярійні (хінін,

плазмохін, примахін, хіноцид, хінгамін), сульфаніламіди

(стрептоцид, норсульфазол, сульфазин, сульфапіридазин,

сульфадимезин, сульфацил, салазосульфопіридин, сульфа-

тіазол), а також букарбан та інші протидіабетичні сульфані-

ламідні препарати, нітрофурани (фурацилін, фуразолідон,

фуразолін, фурацин), ПАСК і похідні ГІНК (ізоніазид, туба-

зид, фтивазид), ряд антибіотиків і ненаркотичних знеболю-

вальних засобів тощо. Може бути підвищена чутливість до

вакцин і деяких рослинних продуктів: кінських бобів, вербе-

ни гібридної, горошку польового, папоротника чоловічого,

буяхи, чорниці.

Такі засоби викликають гостру гемолітичну кризу у

зв'язку з внутрішньосудинним гемолізом. Він виникає через

значне підвищення проникності мебран еритроцитів, бо при

139

дії речовин-окислювачів зменшується вміст відновлених

форм НАДФ і глутатіону. В такій ситуації втрачають свою

активність тіолові ферменти, порушується їх стабільність,

зменшується кількість АТФ в еритроцитах, змінюється

калій-натрієвий градієнт.

Дефіцит АТФ спричиняє втрату клітиною К

, в еритро-

цити енергійно проникають Na

і вода, у зв'язку з чим

втрачається іонна рівновага, набрякають еритроцити і нас-

тає гемоліз. Можливо, в цьому процесі має значення пошко-

дження мембран еритроцитів шляхом прямої взаємодії

гемолітичних середників з їх елементами. При неповно-

цінності Г6ФД під впливом засобів-окислювачів руйнуються

не всі еритроцити. Гинуть лише ті, які протягом свого

існування використали фермент Г6ФД. При багатьох ати-

пових варіантах Г6ФД молоді еритроцити, які багаті на

цей фермент, не руйнуються. Загибель при недостатності

Г6ФД лише еритроцитів, а не інших клітин, зумовлена тим,

що вони не мають ядер. Тому в них не синтезуються білки,

ферменти, не відновлюється їх втрата.

Недостатність активності Г6ФД характеризується чіткою

залежністю від статі. У чоловіків речовини-окислювачі зви-

чайно викликають тяжку форму гемолітичної кризи, нерідко

з летальним кінцем, тоді як у жінок такі наслідки бувають

нечасто. Це зумовлено тим, що генетична патологія лока-

лізується в Х-хромосомі. Тому в крові чоловіків з недос-

татністю Г6ФД наявна єдина популяція еритроцитів з дефі-

цитом активності цього ферменту. У них можливий тільки

гемізиготний варіант як за нормальним, так і за мутантним

геном. У чоловіків з ензимопатією африканського типу

активність Г6ФД не перевищує 5-20 % від норми.

На противагу чоловікам, жінки можуть бути як гомози-

готними, так і гетерозиготними. У гомозиготних жінок у

крові також наявна єдина популяція еритроцитів з низькою

активністю або повною відсутністю активності Г6ФД. У

гетерозиготних жінок є дві популяції еритроцитів: одна

нормальна, інша – з дефіцитом Г6ФД. Співвідношення між

140

ними коливається в досить широких межах: від 50:50 до

99:1 %. Якщо еритроцити лише з дефіцитом активності

ферменту чутливі до речовин-окислювачів, то у більшості

гетерозиготних жінок гемоліз, спричинений лікарськими

препаратами, перебігає в легкій формі. Лише в однієї

третини гетерозиготних жінок він може досягати більш-

менш вираженого ступеня.

У чоловіків гемолітична криза, як правило, має тяжкий

перебіг, як і у гомозиготних жінок. При африканському

варіанті дефіциту активності Г6ФД молоді еритроцити, тим

більше ретикулоцити, мають нормальну активність цього

ферменту, тому вони достатньо захищенні від речовин-

окислювачів. Більш старі еритроцити, звичайно, бідні на

фермент, тому вони легко руйнуються. У зв'язку з цим,

якщо гемоліз і розвивається, то в значно слабшій формі,

ніж в осіб із середземноморським варіантом.

При африканському варіанті ймовірність летального

результату значно менша і лише декілька препаратів є

потенційно небезпечними. У таких осіб гемоліз самообме-

жується, не дивлячись на те, що приймання таких лікарсь-

ких засобів може продовжуватися.

Вважають, що африканська форма недостатності Г6ФД

є наслідком такої мутації Х-хромосоми, яка призводить до

порушення синтезу ферменту не в активному центрі

молекули, а на другорядних ділянках його структури. Тому

швидкість синтезу і активність Г6ФД не змінюються, але

значно падає стабільність. На відміну від цього варіанту при

середземноморській формі недостатності Г6ФД гемоліз не

самообмежується. Тут руйнуються як молоді, так і старі

еритроцити. З кожним прийманням небезпечного лікарсь-

кого засобу лізується нова партія клітин. Випадки гемолізу

проявляються у постійно прогресуючій тяжкій формі. Тому

при цій формі ензимопатії наслідки будуть більш серйоз-

ними. Для неї характерно також значне зниження актив-

ності Г6ФД лейкоцитів і клітин інших органів, не дивлячись

на те, що вони мають ядра. Вважають, що в даному випадку

141

мутація гена знаходиться у тій його частині, яка забезпечує

синтез активного центру молекули ферменту.

Клінічними формами недостатності Г6ФД є гостра

медикаментозно спровокована гемолітична анемія з гемогло-

бінурією, фавізм, гемолітична хвороба новонароджених,

спадкова хронічна (несфероцитарна) гемолітична анемія.

Деякі з цих форм, зокрема фавізм і гостра медикаментозно

спровокована гемолітична анемія з гемоглобінурією, мають

латентний перебіг. Наявність цієї патології виявляється

тільки після приймання відповідних лікарських препаратів,

а при фавізмі – і після вживання кінських бобів, аґрусу,

червоної смородини, контакту з квітами або пилком цих

рослин. Хронічна (несфероцитарна) гемолітична анемія має

перебіг внутрішньоклітинної анемії з постійною гіпербі-

лірубінемією. Це захворювання виникає в осіб, у яких по-

нижена стабільність і каталітична активність Г6ФД (табл. 19).

Таблиця 19

Варіанти недостатності Г6ФД, при яких може виникнути

хронічна (несфероцитарна) гемолітична анемія

Варі ант Трапляється в популяціях

Ohio Італійській

Torrance США

Bat-Yam Іракських євреїв

Albuduergue США, серед білого населення

Bangkok Таї

Oklachoma Населення Західної Європи

Duarte США, серед білого населення

Hong Kong Китай ській

Chicago Населення Західної Європи

Fripler США, серед білого населення

Alhambra Фінсько-шведській

Milwaukee Пуерт ориканській, серед білого населення

Ramat, Gan Іракських євреїв

Ashdod Євреїв Північної Африки

Freiburg Німецькій

Worcester США, серед білого населення

142

Компенсація з віком не виникає. У новонароджених дітей

дефіцит Г6ФД проявляється у вигляді гемолітичної хворо-

би, не зв'язаної з резус- або груповою недостатністю крові.

Захворювання перебігає без гемоглобінурії.

При всіх клінічних формах ензимопатії Г6ФД приймання

лікарських засобів, які мають окислювальні властивості,

поєднане з небезпекою виникнення гемолітичної кризи через

гемоліз. Така дія найбільш характерна для похідних хіно-

ліну, сульфаніламідів, нітрофуранів, ненаркотичних анальге-

тиків, протитуберкульозних засобів, деяких антибіотиків

тощо.

Гемолітична дія медикаментозних і інших чужорідних

засобів може спостерігатися як при прийманні всередину од-

нократно, особливо повторно, так і при попаданні їх на шкіру,

а тим більше при вдиханні парів (наприклад, нафталіну).

Гемолітична криза в осіб з дефіцитом Г6ФД, зокрема

при гострій медикаментозно-спровокованій анемії, звичайно,

починається на 2-3-й день після приймання терапевтичної

дози хініну, примахіну або будь-якого іншого з вказаних

препаратів. Виникають сильний головний біль, біль у живо-

ті, попереку і в інших частинах тіла, загальна слабкість,

в'ялість, задишка, підвищується температура тіла, часто

невгамовне блювання, колаптоїдний, навіть коматозний стан,

анурія з уремічними явищами. У хворих шкіра набуває

оливково-жовтого кольору (жовтяниця), виникає метгемо-

глобінемія. Вміст гемоглобіну в сироватці крові може

досягнути 200-300 мг %, а білірубіну – 10-15 мг %, звичайно

за рахунок його некон'югованої форми. Сеча набуває кольору

чорного пива або міцного розчину калію перманганату через

наявність в ній гемоглобіну і продуктів його розпаду:

гемосидерину і уробіліну. При значному гемолізі може виз-

начатися масивна гемоглобінемія і виражена анемія, які

інколи призводять до шоку і ниркової недостатності. Кіль-

кість еритроцитів зменшується до 1-2

х106 мм

У немовлят гемоліз через недостатність Г6ФД зростає

при наявності дефіциту активності глутатіонредуктази, яка

143

виникає, ймовірно, у зв'язку з дефіцитом рибофлавіну в

материнському молоці. Аналогічне значення може мати і

недостатність глутатіонпероксидази.

Стадія гострої гемолітичної кризи продовжується протя-

гом тижня, змінюючись на період видужання. Поступово

зростає вміст гемоглобіну в крові, зменшується ретикуло-

цитоз, особливо на 8-10-й дні.

Перелом у стані хворих пояснюється не змінами в

метаболізмі ліків, а порушеннями в складі еритроцитів. Про-

відне значення має поновлення крові молодими клітинами з

порівняно високою, навіть нормальною активністю Г6ФД,

зокрема при африканському варіанті, що є основою для

нейтралізації окислювальної та осмотичної дії ліків і їх

метаболітів.

Повторна гемолітична криза, спровокована лікарськими

засобами, може виникнути лише через 4-6 тижнів, тобто

тоді, коли в крові кількість "постарілих" еритроцитів стає

значною.

Прояви фавізму виникають через декілька годин, частіше

через добу, рідше – через декілька днів після вживання

кінських бобів. При вдиханні квіткового пилку цієї рослини

симптоми захворювання виникають ще раніше. Приймання

хворими ліків-окислювачів викликає ознаки фавізму також

через декілька днів, рідше – годин. У немовлят ці симптоми

можуть виникнути після споживання кінських бобів їх

матерями.

У хворих на фавізм після вживання кінських бобів або

ліків розвивається загальна слабкість, озноб, підвищується

температура тіла, виникає головний біль, біль у попереку,

сонливість. Характерні біль у животі, анорексія, нудота,

блювання, може розвинутися анурія з уремією. Збіль-

шується селезінка, падає рівень гемоглобіну в крові, виникає

ретикулоцитоз і з'являються тільця Гейнца. На другому

тижні стан хворих покращується. Картина крові нормалі-

зується в кінці 3-4 тижня.

У гетерозиготних дівчаток за Г6ФД з невисоким вмістом

ензимопенічних еритроцитів гемолітична криза клінічними

144

симптомами не проявляється або вони мінімальні. У новона-

роджених дітей з недостатністю Г6ФД гемоліз провокує

гіпоглікемія, похідні нафтохінону, а також препарати деяких

рослин. Клінічно ця форма захворювання не відрізняється

від гемолітичної хвороби, зумовленої несумісністю крові за

резус-фактором або за системою АВО. Основними проявами

є анемія і жовтяниця, яка нерідко може ускладнитися

ядерною жовтяницею. "Пізня" жовтяниця може виникнути

при використанні вказаних медикаментів, а також пелюшок,

оброблених нафталіном.

Нерідко спадкова хронічна (несфероцитарна) гемолітична

анемія є продовженням гемолітичної хвороби новона-

роджених. У решти випадків вона діагностується пізніше,

через декілька місяців, навіть років. Характеризується

досить низькою активністю Г6ФД, перебігає вона за типом

внутрішньоклітинної анемії з постійною гіпербілірубінемією.

У жовчних шляхах і жовчному міхурі хворих часто вияв-

ляються білірубінові камені. Як наслідок внутрішньосудинної

аглютинації еритроцитів і гемолізу в нижніх кінцівках

можуть виникати хронічні виразки гомілок.

Вираженість гемолітичної дії ліків залежить як від їх

гемолітичного потенціалу і дози, так і від ступеня дефіциту

активності Г6ФД, статі, наявності супровідних захворювань.

Зокрема, примахін викликає внутрішньосудинний гемоліз

у дозі 30 мг, метиленовий синій – 390 мг, кислота ацетил-

саліцилова – 4-5 г на добу. При африканському варіанті

дефіциту Г6ФД примахін в дозі менше 15 мг на день

викликає слабкий гемоліз без ознак анемії, 15 мг – помірний

гемоліз і легку анемію. З підвищенням дози до 30 мг гемоліз

стає вираженим, а анемія – гострою, до 45 мг гемолітична

анемія буде життєвонебезпечною.

Гемолітичний потенціал ліків зростає при функціональній

недостатності печінки і нирок , діабетичному ацидозі, вакци-

нації, інтоксикаціях, інфекції тощо. Можливо, при інфек-

ційній лихоманці активність мікросомних ферментів печінки

й інших органів зростає, а інтенсивність метаболізму ліків

145

прискорюється. За цих обставин в організмі збільшується

кількість метаболітів з окислювальними властивостями, що

сприяє гемолізу. При захворюваннях печінки і нирок гемо-

літичний потенціал у порівняно безпечних речовин може

сильно зрости.

Провідне значення у виникненні від'ємної дії ліків-

окислювачів в осіб з дефіцитом Г6ФД має ступінь недос-

татності каталітичної активності і стабільності цього фер-

менту. Однак при різних варіантах ензимопатії Г6ФД

клінічна картина негативних наслідків має свої особливості,

інколи значні. Зокрема, при легкій формі дефіциту Г6ФД

африканського типу приймання, наприклад, примахіну

щоденно по 30 мг може не призводити до появи зовнішніх

ознак, за виключенням потемніння сечі. У тяжчих випадках

відмічається слабкість, біль у животі і попереку, жовтя-

ничність тощо. Проте в осіб з середземноморським типом

недостатності Г6ФД приймання медикаментів з окислю-

вальним характером дії спричиняє важку гемолітичну кризу.

Провідною попередньою умовою досягнення надійної

профілактики цього важкого ускладнення фармакотерапії

є наявність інформації про частоту розповсюдження

дефіциту активності Г6ФД в популяції. У зв'язку з цим

велике значення має масове обстеження населення щодо

виявлення таких осіб. Рекомендується також обстеження

всіх стаціонарних хворих, яких госпіталізують з популяцій

з високим ступенем ризику.

Профілактика полягає в неприпустимості призначення

і приймання ліків з окислювальними властивостями особам,

у яких наявний дефіцит активності Г6ФД. Їх слід попе-

редити про необхідність виконання такої вимоги, як відмов-

лення від лікування препаратами з гемолітичними власти-

востями. При середземноморському варіанті дефіциту Г6ФД

необхідно виключити з харчового раціону кінські боби,

агрус, червону смородину і контакт з квітами цих рослин.

Різним пробандам, а також всім особам, у яких при

популяційних дослідженнях виявлений дефіцит Г6ФД,

146

необхідно мати пам'ятку-список протипоказаних лікарських

засобів. Протипоказані будь-які щеплення. Слід уникати

вірусних захворювань і малярії, виключати перебування в

малярійній місцевості. Особам з дефіцитом активності Г6ФД

необхідно пояснити, що деякі з їх дітей також можуть мати

аналогічний дефіцит. Зокрема, при недостатності Г6ФД в

еритроцитах у батька і нормальній активності ферменту у

матері в їх дочок звичайно буде низька активність Г6ФД,

тоді як всі сини будуть здорові. В тому випадку, коли батько

здоровий, а в матері є недостатність цього ферменту,

аналогічна патологія буде у половини синів і дочок.

Профілактика ядерної жовтяниці у плодів вагітних жінок

з дефіцитом активності Г6ФД полягає у невживанні будь-

яких лікарських засобів у другій половині вагітності і в

призначенні їх новонародженим.

При вирішенні питання про застосування того чи іншого

потенційно гемолітичного засобу слід враховувати тип не-

достатності Г6ФД, стать хворого , тяжкість основного захво-

рювання, необхідність у використанні цього засобу, наявність

у нього замінників. Так, левоміцетин можна без засте-

реження призначати при черевному тифі хворим з недостат-

ністю Г6ФД типу Кантон. Однак цей антибіотик ні в якому

разі не можна приймати хворим чоловічої статі з недос-

татністю Г6ФД середземноморського типу, бо в них виникне

тяжкий гемоліз. Тут відмічається синергізм між недостат-

ністю Г6ФД і черевнотифозною інфекцією. У таких хворих

левоміцетин доцільно замінити ампіциліном.

Особливу обережність слід проявляти при лікуванні

хворих на такі хвороби, як печінкова і ниркова недостатність,

діабетичний ацидоз, бо при цих захворюваннях гемолітичний

потенціал ліків з окислювальними властивостями зростає.

При легкому гемолізі, який виник у зв'язку з прийманням

ліків-окислювачів, лікування зайве. Але подальше застосу-

вання таких засобів неприпустиме. У випадку тяжкого гемо-

лізу, особливо при наяності гемоглобінурії, необхідно припи-

нити приймання будь-яких ліків, підтримувати суворий

147

баланс рідини, обмежити приймання рідини при олігурії,

особливо при анурії. Вкрай необхідні заходи боротьби з

гострою нирковою недостатністю, включаючи гемодіаліз,

перитонеальний діаліз, при зниженні гематокриту показано

переливання крові або еритроцитної маси.

Лікування в гострий період гемолітичної кризи має на

меті усунути найбільш небезпечні прояви: колапс, анурію,

блювання. Коли під час гемолітичної кризи відсутня анурія,

слід провести повторне переливання одногрупної резус-

сумісної крові або еритроцитної маси по 150-250 мл, а в

особливо тяжких випадках – по 300-500 мл, в загальній

кількості до 1-1,5 л, максимум до 2-3 л на добу. У цій стадії

захворювання необхідно щоденно вводити у вену по 1-2 л

високомолекулярних (протишокових) плазмозамінників. З

інших протишокових препаратів застосовують морфіну

гідрохлорид, омнопон, а також адреналіну гідрохлорид,

кофеїну-бензоат натрію, при наявності задишки – кисень,

у вену – розчини глюкози (по 50-100 мл 40 % розчину, по

500-1000 мл 5 % розчину протягом дня), всередину – багато

лужного пиття. З метою ущільнення мембран еритроцитів

застосовують глікокортикостероїди (ін'єкції гідрокортизону

по 0,1-0,2 г, всередину преднізолон по 25-50 мг на добу). Ці

засоби стимулюють також еритропоез і тромбоцитопоез.

Рекомендується тепло на ділянку нирок – зігрівальні

компреси або діатермію.

З метою профілактики ураження нирок у вену слід вво-

дити 5 % розчин свіжовиготовленого натрію гідрокарбонату.

Для прискорення виведення з крові білірубіну застосовують

осмотичні діуретичні засоби, особливо сечовину (у вену 30 %

розчин, свіжовиготовлений на 10 % розчині глюкози з роз-

рахунку 1 г на 1 кг маси).

При особливо тяжких випадках гемолітичної кризи, яка

супроводжується анурією і нирковою недостатністю, гемо-

трансфузію проводити не можна. Якщо консервативне ліку-

вання залишається безрезультатним, то необхідно проводи-

ти гемодіаліз. У новонароджених з виявленим дефіцитом

148

активності Г6ФД і жовтяницею при білірубінемії вище 18 мг %

проводяться замінні переливання крові.

Після гострого періоду захворювання лікування повинно

бути направлено на відновлення загального стану хворих і

нормалізацію кровотворення (вітаміни, особливо ціаноко-

баламін, препарати заліза тощо).

8.2. Спадкова недостатність активності глутатіон-

редуктази еритроцитів

Глутатіонредуктаза, подібно і поряд з Г6ФД,

відіграє важливу роль у захисті еритроцитів від окислю-

вальної дії ендогенних і численних екзогенних речовин, зок-

рема лікарських. Вона захищає від окислення ферменти,

глобін і білки строми еритроцитів, які мають сульфгідрильні

групи, забезпечуючи відновлення глутатіону, метгемоглобіну

й дигідроаскорбінової кислоти.

Г-S-S-Г + НАДФ

хН

глутатіон –

– 2Г-SН + НАДФ

глутатіон

редуктаза

глутатіон

окислений відновлений

Разом з Г6ФД і каталазою, глутатіонредуктаза забезпе-

чує нормальну проникність мембран, цілісність еритроцитів.

Крім еритроцитів, вона знаходиться в лейкоцитах, тромбо-

цитах, клітинних елементах багатьох органів: печінці, селе-

зінці, міокарді, нирках, мозку, скелетних м'язах.

Глутатіонредуктаза складається з двох фракцій: повільно

мігруючої і швидко мігруючої. Однак їх каталітична актив-

ність, як і співвідношення, – однакові. Тому при відсутності

однієї з них активність ферменту залишається високою (40-

60 % від нормальної). Індукторами глутатіонредуктази є

рибофлавін і нікотинова кислота. Активність її значно змен-

шується під впливом гепарину.

149

Глутатіонредуктаза відрізняється надмірною стабіль-

ністю. На відміну від Г6ФД, з віком еритроцитів активність

її не змінюється. Лише у новонароджених дітей інколи

трапляється тимчасова недостатність. Не виявлено ні расо-

вих, ні статевих відмінностей в активності. Лише при деяких

захворюваннях вона може порушуватися. Зокрема, актив-

ність її збільшується в тканинах злоякісних новоутворів,

при цукровому діабеті, уремії, подагрі, гепатитах, гіпер-

хромній анемії, ензимопатії Г6ФД, гострій порфірії, але

зменшується при таласемії, отруєнні грибами, у хворих,

які перенесли холецистектомію тощо.

Спадкова недостатність активності глутатіонредуктази

трапляється рідко, переважно в Європі. Ензимопатія цього

ферменту лише в половині випадків має безсимптомний

перебіг. У решти відмічається гемоліз. Він може виникати

спонтанно, тобто без впливу на організм окислювальних

факторів. Це зумовлено значним зменшенням вмісту віднов-

леного глутатіону в еритроцитах і тромбоцитах. Настає

денатурація і випадання гемоглобіну у вигляді тілець Гейн-

ца, а також порушення проникності мембран еритроцитів,

що призводить до їх руйнування. Розвивається тромбо- і

панцитопенія. Ці процеси зростають під впливом речовин з

окислювальними властивостями. При ензимопатії глутатіон-

редуктази гемолітичну кризу спричиняють ті ж лікарські

засоби, що й при ензимопатії Г6ФД.

Слід враховувати, що при недостатній активності глута-

тіонредуктази гемоліз, спровокований медикаментозними

засобами і отрутами, не самообмежується. Тому при появі

ознак гемолітичної кризи наступне приймання ліків, які

зумовили її, – неприпустиме. Доцільно призначити таким

хворим кортикостероїди і анаболічні препарати. Вони,

стабілізуючи мембрани еритроцитів, попереджують подаль-

ший гемоліз. Крім того, слід призначати індуктори глута-

тіонредуктази: нікотинову кислоту і рибофлавін.

150

8.3. Спадковий дефект у синтезі глутатіону

Глутатіонредуктаза свою фізіологічну роль у за-

хисті еритроцитів здійснює через відновлений глутатіон.

Рівень його в еритроцитах залежить, з одного боку, від

швидкості синтезу, з іншого, – від інтенсивності розпаду, а

також від активності глутатіонредуктази, яка відновлює

окислений глутатіон. Синтезується він із l-глутамату і l-

цистеїну під впливом L-глутамілцистеїнсинтетази при

наявності АТФ. Спочатку утворюється глутамілцистеїн,

потім під впливом глутатіонсинтетази при наявності АТФ

– глутатіон з глутамілцистеїну і гліцину.

Із ферментів, які беруть участь у синтезі глутатіону,

спадкова недостатність описана для глутамілцистеїнсинте-

тази і глутатіонсинтетази. При цьому рівень глутатіону в

еритроцитах може не перевищувати 5 % від нормального.

Особи із спадковим дефектом у синтезі глутатіону відзна-

чаються дуже високою чутливістю до середників-окислюва-

чів. Виникаюча під їх дією гемолітична криза має досить

тяжкий перебіг. Відміна ліків, які викликають її, звичайно,

не призводить до поліпшення стану хворих. Він прогресивно

погіршується, аж до смерті. Тому при спадковому дефекті

в синтезі глутатіону дуже важливе значення має профіл-

актика. Вона полягає в недопущенні використання з ліку-

вальною метою препаратів з окислювальною дією.

8.4. Нестабільні форми гемоглобіну (гемоглобінози)

У людей виявлено декілька сотень варіантів ати-

пового гемоглобіну. Найбільш поширеною аномалією його є

невідповідність, порівняно з нормальними варіантами за

однією амінокислотою в парі поліпептидних ланцюгів. Менш

поширеними є заміщення більшої кількості амінокислот.

Місце і природа структурної аномалії визначають характер

151

порушень фізико-хімічних і фізіологічних властивостей

гемоглобіну. Нерідко заміщення однієї амінокислоти іншою

не супроводжується значними порушеннями властивостей

гемоглобіну. Однак трапляються такі атипові його варіанти,

при яких значною мірою змінюються як фізико-хімічні, так

і біологічні властивості. Може порушуватись стабільність

гемоглобіну, що призводить до його преципітації, подаль-

шого пошкодження мембрани еритроцитів і виникнення

хронічної гемолітичної анемії.

Серед аномальних варіантів гемоглобіну існують так звані

нестабільні варіанти, кількість яких перевищує 50. Для де-

яких з них характерно дуже високе споріднення до кисню і

схильність до легкого утворення метгемоглобіну. Під впли-

вом речовин-окислювачів, особливо сульфаніламідних пре-

паратів, легко настає денатурація гемоглобіну з утворенням

тілець Гейнця. Тривалість життя еритроцитів, які містять

нестабільні гемоглобіни, нерідко скорочена.

В осіб, еритроцити яких мають нестабільні гемоглобіни,

легко настає гемоліз під впливом лікарських засобів з окис-

лювальними властивостями. При такій патології порушень

з боку каталітичної активності ферментів еритроцитів може

не бути. Активність деяких з них може навіть зростати,

зокрема Г6ФД при гемоглобінопатії Zuriсh у зв'язку з

наявністю в крові значної кількості ретикулоцитів. Гемогло-

бін легко преципітується і розпадається як під впливом

лікарських засобів, так і інших факторів зовнішнього середо-

вища (температури тощо).

Нестабільність гемоглобінів зумовлена наявністю змін у

структурі поліпептидних ланцюгів. У гемоглобіні Zurich,

наприклад, у 63 позиції β-ланцюга, тобто в місці приєднання

гема, замість гістидину наявний аргинін. В α-ланцюзі Нв

Torino замість фенілаланіну є валін.

Період напівіснування еритроцитів з Hв Zurich не пере-

вищує 11-13 діб проти 30 діб у нормі. Під час гемолітичної

кризи, спровокованої засобами-окислювачами, наприклад,

сульфаніламідами чи примахіном, цей період скорочується

152

до 1,5 доби. Близько 9-12 діб становить він для еритроцитів

осіб з гемоглобінопатією, перелитих здоровим особам,

водночас аналогічний показник еритроцитів здорових осіб,

перелитих рецепієнтам з гемоглобінопатією Zurich, вияв-

ляється нормальним.

За електрофоретичною рухливістю Нв Zurich займає

проміжне місце між Нв А і Нв F, з одного боку, і Нв S, – з

іншого. Характерна також наявність у еритроцитах вклю-

чень типу тілець Гейнця. На відміну від ензимопеній (Г6ФД,

глутатіонредуктази), вони виявляються в препаратах крові,

які фарбуються звичайними методами (за Романовським,

діамант-крезоловим синім). У період гемолізу ці тільця

виявляються практично в усіх еритроцитах і в ретикуло-

цитах, тоді як при недостатності Г6ФД – лише в "дорослій"

популяції еритроцитів.

8.5. Схильність до злоякісної гіпертермії

Це генетична аномалія скелетних м’язів при якій

під впливом деяких лікарських засобів порушується

фіксація Са

на актоміозині і загальний кислотно-основний

стан. Злоякісна гіпертермія являє собою досить важке, часто

смертельне, ускладнення наркозу, особливо у дітей і

підлітків. Виникає тільки в осіб із спадковою схильністю до

злоякісної гіпертермії під впливом фторотану, метокси-

флурану, ефіру для наркозу і ін., а також ін'єкцій дитиліну

і декаметонію. При застосуванні цих міорелаксантів і

наркозних засобів замість розслаблення скелетних м'язів

розвивається їх ригідність. Початкові ознаки захворювання,

його клінічна картина й наслідки дуже варіабельні. Нерідко

вже перший контакт такої людини з цими лікарськими

засобами призводить до летального результату. В інших

осіб такі наслідки розвиваються під час другого чи третього

введення препарату. Мабуть, це залежить від властивостей

препаратів. Вважають, що ті інгаляційні наркозні засоби,

153

які здатні в найбільшій мірі потенціювати кофеїнову кон-

трактуру скелетних м'язів, є самими активними тригерами

злоякісної гіпертермії. Це, перш за все, хлороформ, фто-

ротан і метоксифлуран, в меншій мірі – циклопропан, ефір

для наркозу і закис азоту.

Характерними ранніми проявами злоякісної гіпертермії

є відсутність розслаблення м'язів щелеп після ін'єкції

розчинів дитиліну, тахікардія, задишка, ціаноз, нерідко

серцева аритмія. Виникає гіпоксія навіть у випадку вдихання

кисню у зв'язку із значним підвищенням споживання його

скелетними м'язами. Розвивається гіперкапнія та ацидоз,

підвищується вміст глюкози, лактату, фосфатів і калію в

крові. Рівень кальцію спочатку зростає, потім спадає. У крові

появляється міоглобін і ферменти м'язів, зокрема креатин-

кіназа. Швидко зникають запаси глікогену в м'язах, різко

зростає утворення енергії через посилення гліколізу. Стрім-

ко підвищується температура тіла до 43

C і більше (у

середньому на 2

С за годину). Паралельно з цим розви-

вається ригідність: тіло хворого ципеніє, нерідко переходячи

в трупне заклякання. Смерть настає майже в 2/3 випадків,

звичайно, в результаті серцевої слабкості і недостатності

нирок через міоглобінемію. Під час розтину виявляють

численні крововиливи в серце, набряк легень і печінки,

гіперемію нирок і селезінки. Гістологічні дослідження вка-

зують на гострі дисемінуючі вогнища некрозу і некробіозу

в міокарді і скелетних м'язах.

Вперше на генетичний характер схильності до злоякісної

гіпертермії вказали Denborough i співавтори (1962). Вони

описали родину, серед 38 членів якої у 10 осіб, які були

піддані дії наркотичних засобів, розвинулась злоякісна

гіпертермія з прогресуючою м'язовою ригідністю. Це усклад-

нення під час наркозу трапляється з частотою 1:20 тис.

Частіше хворіють діти (1:5-7 тис), рідше – дорослі (1:14000-

75000). Ступінь м'язової ригідності у хворих неоднакова,

що вказує на генетичну гетерогенність дефекту. Допус-

кається автосомно-моногенне успадкування при домінуванні

дефектного алеля.

154

Вважають, що синдром злоякісної гіпертермії виникає

звичайно у членів тих родин, в яких за рецесивним чи

домінантним типом передається спадкова міопатія, перебіг

якої може залишатися безсимптомним. В окремих осіб, як

і їх близьких родичів, вона може проявитися у вигляді

аномалії окорухових мязів (наприклад, опущення верхньої

повіки), м'язової дистрофії плечового пояса і нижніх кінці-

вок, спонтанного скорочення окремих м'язів з наступною

утрудненою релаксацією. Нерідко параклінічним проявом

схильності до злоякісної гіпертермії є підвищення активності

сироваткової креатинкінази, що вказує на порушене фун-

кціонування мембран скелетних м'язів. Проте це вияв-

ляється не у всіх осіб. У родинах, схильних до злоякісної

гіпертермії, часто відмічаються сколіози, кифози, звичні

вивихи колінних чашечок, плечових і кульшових суглобів,

клишоногість, високе піднебіння, деформація носа і ін. В

анемнезі таких людей нерідко бувають переломи кісток,

рентгенологічно виявляється, що довгі кістки дещо тонші,

ніж у здорових осіб, частіше виникає карієс через потон-

шення емалі. У кістках вміст кальцію понижений, особливо

у чоловіків у віці до 16 і після 60 років. Часто виявляються

грижі, особливо пахові, зниження резистентності еритроци-

тів, інколи – психічна загальмованість, гіпотиреоз, криптор-

хізм тощо.

Суть і локалізація генетичного дефекту все ще зали-

шаються недостатньо зрозумілими. Наявні дані, переважно

непрямі, дають право на припущення, що первинне пору-

шення знаходиться в саркоплазматичному ретикулумі

скелетної мускулатури. Зокрема, відомо, що накладання

джгута на кінцівку, яка виключає попадання наркозних

засобів, попереджує виникнення ригідності м'язів цієї

кінцівки. Кураре не знімає ригідність м'язів, що розвинулась.

Крім того, певним доказом генетичного генезу цього

дефекту можуть слугувати й деякі фармакологічні тести.

Так, в осіб після перенесеної злоякісної гіпертермії упро-

довж року і більше виявляється підвищена чутливість

155

м'язових волокон, взятих при біопсії, до кофеїну порівняно

з реакцією м'язів у здорових людей. На рисунку 16 подана

викликана кофеїном контрактура ізольованих скелетних

м'язів у здорових осіб і у людей, які були вилікувані від

злоякісної гіпертермії, а на рисунку 17 – в тих самих

умовах, але з додаванням у перфузійну рідину фторотану.

Тут всі криві скорочень зсунуті вліво. Відмінності між

скороченнями дефектних і нормальних м'язів проявляються

чіткіше.

Рис. 16. Констрактура ізольова-

ного скелетного м'яза людини, яка

викликана кофеїном:

а) – контроль (у здорових осіб); б) –

в осіб, які вилікувались від злоякісної

гіпертермії.

Артеріальний тиск

0,1 0,25 0,5 1,0 2 4 8 16 32

мМ кофеїн

Рис. 17. Контрактура ізольованого

скелетного м'яза людини, яка вик-

ликана кофеїном при наявності

фторотану:

а) – контроль (у здорових осіб); б) –

в осіб, які вилікувались від злоякісної

гіпертермії.

0,1 0,25 0,5 1,0 2 4 8

Артеріальний тиск

мМ кофеїн

Як відомо, дія кофеїну на м'язи локалізується в зоні їх

саркоплазматичної сітки. Він регулює скоротливу здатність

скелетних м'язів шляхом засвоєння і вивільнення кальцію,

сприяє збільшенню концентрації його в протоплазмі цих

м'язів, як і підвищенню активності АТФ. Так як інгаляційні

156

наркозні засоби потенціюють дію кофеїну на м'язи, особливо

в осіб із спадковою схильністю до злоякісної гіпертермії,

можна сподіватися, що генетичний дефект локалізується в

саркоплазматичній сітці м'язів. Порушується фіксація Са

на актоміозині.

У механізмі розвитку синдрому злоякісної гіпертермії

певну роль відіграє також адренергічна іннервація. Про це

свідчать результати дослідів, поставлених на свинях, які

схильні до злоякісної гіпертермії. У них після двосторонньої

адреналектомії виникнення цього синдрому попереджується

в 75 % випадків.

У зв'язку з важкими наслідками злоякісної гіпертермії,

профілактика цього захворювання набуває особливого зна-

чення. Метою її є вчасне, ще до оперативного втручання,

виявлення осіб зі схильністю до цієї гіпертермії та інфор-

мація про це анестезіологів. Хворих з таким генетичним

дефектом слід оперувати лише під місцевою анестезією.

Застосування інгаляційних наркозних засобів і міорелак-

сантів типу дитиліну категорично недопустиме.

Діагностичні тести на виявлення осіб зі схильністю до

злоякісної гіпертермії неспецифічні, виключаючи тест на

активність сироваткової креатинкінази. Нерідко цей генетич-

ний дефект ніяк не проявляється, включаючи підвищення

активності цього ферменту. Крім того, слід також зауважити,

що підвищена активність сироваткової креатинкінази може

супроводжувати багато захворювань, які не мають нічого

спільного із злоякісною гіпертермією. Тому діагностичне

значення при цій патології мають результати комплексного

обстеження. Звичайно визначають як активність сироват-

кової креатинкінази, лактатдегідрогенази та її ізоферментів,

так і пірофосфатази крові. Рекомендується також визначен-

ня в плазмі рівня іонів магнію і кальцію, простагландинів,

катехоламінів, вільних жирних кислот і тригліцеридів.

Запропоновано ряд серологічних, морфологічних і біохіміч-

них методів дослідження скелетних м'язів.

157

У тому випадку, коли у члена будь-якої родини виявлена

злоякісна гіпертермія під час операції, важливе значення

має родинне обстеження. У деяких країнах виявлені особи

з схильністю до цього ускладнення наркозу отримують спе-

ціальний протокол чи вкладку до посвідчення особи. Крім

того, проводиться інструктаж пробандів, вказується на

ступінь ризику злоякісної гіпертермії.

У дослідах на свинях встановлено, що деякі лікарські

засоби можуть попереджувати розвиток злоякісної гіпер-

термії при наркозі фторотаном. Це характерно для резерпіну

(0,0275 мг/кг внутрішньом'язово) і метилдопи (10 мг

усередину протягом 3-х днів). Частково захисну дію прояв-

ляють паркуронію бромід (0,2 мг/кг внутрішньовенно) і

тозилат бретилію. У міні-свиней тубокурарину хлорид (0,6

мг/кг у вену) гальмує розвиток злоякісної гіпертермії у

відповідь на введення дитиліну (двічі по 150 мг внутрішньо-

венно), але не попереджує її виникнення.

Терапія злоякісної гіпертермії повинна бути активною.

Слід негайно припинити операцію, введення наркозного

засобу і міорелаксанту в організм. Негайно вжити заходи

щодо ліквідації кисневої недостатності, гіпертермії, гіперка-

ліємії, на стабілізацію клітинних мембран, збільшення діуре-

зу, попередження набряку мозку, нормалізацію згортання

крові тощо. Киснева недостатність ліквідується оксигено-

терапією, а гіпертермія – шляхом охолодження організму.

Для цього в шлунок вводять льодяну воду, у вену охоло-

джені розчини електролітів. Здійснюють поверхневе

охолодження. Похідні аніліну, піразолону і саліцилової

кислоти, як і інші жарознижувальні препарати, використо-

вувати не слід, бо їх дія при злоякісній гіпертермії не

проявляється. Гіперкаліємію зменшують, коли вводять у

вену 40-50 % розчин глюкози з інсуліном. Для стабілізації

клітинних мембран і засвоєння кальцію необхідно вводити

в вену новокаїн, причому як можна раніше і в великих

дозах. Використанням маніту і фуросеміду досягається

збільшення діурезу і виведення міоглобіну. Для попере-

158

дження набряку мозку і зниження згортання крові слід

вводити також глікокортикостероїди, гепарин.

Перспективним препаратом для лікування злоякісної

гіпертермії вважають дантролен – 1-[5-(n-нітрофеніл)-

фурфуриліден]-аміногідантоїн. Це міорелаксант, який не

впливає на енергію потенціалу дії і швидкість проведення

імпульсу. Пригнічений ефект його на скелетні м'язи зумов-

лений порушенням електрозбудливості мембрани волокна.

Припускають, що дантролен розслаблює скелетні м'язи,

впливаючи на них у ділянках, які знаходяться поза нервово-

м'язовими синапсами. Мабуть, він гальмує вхід іонів кальцію

у саркоплазматичний ретикулум при деполяризації м'яза,

порушуючи запуск наступного виходу з цистерн кальцій-

активатора м'язового скорочення.

У дослідах на свинях, відібраних за тестом підвищеної

чутливості до злоякісної гіпертермії, встановлено, що при

введенні у вену дантролену в дозах 2-3 мг/кг послаблюється

інтенсивність розвитку ускладнення, а в дозах 5-10 мг/кг –

повністю попереджується його виникнення. При злоякісній

гіпертермії, що вже виникла, одноразова ін'єкція в дозах

5-7,5 мг/кг в поєднанні із звичайною терапією значно

підвищує ефективність лікування. При цьому майже

повністю зникає гіпертермія, покращуються метаболічні

показники, відновлюється кислотно-основна рівновага.

Хворим на злоякісну гіпертермію дантролен вводять у

вену в дозах, починаючи з 1 мг/кг. При необхідності ін'єкції

повторюють до 10 мг/кг на добу. В процесі лікування цим

препаратом може розвинутись генералізована м'язова

слабкість, інколи – гепатит.

8.6. Апластична анемія, викликана левоміцетином

Деякі лікарські засоби при передозуванні можуть

у значній мірі пригнічувати синтез нуклеїнових кислот, що

негативно відбивається на функції кісткового мозку. Виникає

159

анемія. Це, в першу чергу, стосується левоміцетину. В окре-

мих осіб цей антибіотик викликає апластичну анемію навіть

при застосуванні у невеликих дозах. Частота такого усклад-

нення хіміотерапії не перевищує 1:10 000.

Вважають, що це ускладнення має генетичну природу.

Показано, що левоміцетин гальмує синтез нуклеїнових

кислот у культурі клітин кісткового мозку, взятих у здоро-

вих осіб у концентраціях більше 100 мкг на 1 мл середовища,

тоді як в осіб, які вилікувались від індукованої цим препа-

ратом апластичної анемії – 25-50 мкг/мл. Крім того, такий

самий результат звичайно отримують у випадку випробо-

вування цього засобу на культурі клітин кісткового мозку,

взятих у батьків хворих дітей.

Суть цього ускладнення ще не встановлена. На відміну

від левоміцетину його синтетичний аналог тріамфенікол, у

якого відсутня нітробензенова група, апластичну анемію не

викликає (рис. 18). Однак при передозуванні, тим більше

тривалому, він може індукувати зворотне гальмування

еритропоезу.

Рис. 18. Хімічна структура левоміцетину і тріамфеніколу.

Тріамфенікол

Левоміценти

CHOH

NH C

CHCl

CHHO

NH C

CHCl

Левоміцетин і тріамфенікол мають більш-менш однакову

протимікробну активність і параметри фармакокінетики.

160

Вийнятком є лише інтенсивність метаболізму. З сечею в

неметаболізованій формі виділяється лише 5-10 % левомі-

цетину, але 90-95 % тріамфеніколу.

8.7. Інші спадкові захворювання

При osteogenesis imperfecta значна гіпертермія

розвивається під впливом фторотану і дитиліну. Порівняно

із злоякісною гіпертермією тут лихоманка має доброякісний

характер. Вона легко купірується жарознижувальними

препаратами.

Токсичність лікарських засобів значно зростає при гіпо-

альбумінемії, тим більше спадковій. Зокрема, при лікуванні

хворих преднізолоном побічні реакції і ускладнення у вигляді

геморагічних явищ, затримки води в організмі, психозів,

гіперглікемії трапляються набагато частіше і перебіг їх

більш тяжкий при гіпоальбумінемії, ніж у хворих з нормаль-

ним вмістом альбуміну в крові. Це зумовлено тим, що при

гіпоальбумінемії зменшується кількість зв'язаного предні-

золону, як і багатьох інших лікарських засобів, з білками

крові. При цьому доля вільного, тобто активного препарату,

буде значно вищою, ніж при нормоальбумінемії.

Аритмії серця, включаючи ті, які виникають у процесі

лікування серцевими глікозидами, частіше бувають в осіб з

групою крові А, порівняно з особами з групою крові О,

щонайменше в 2 рази.

Контрацептивні засоби при тривалому прийманні, поряд

з іншими негативними ефектами, спричиняють тромбо-

емболію у жінок з групою крові А в 3 рази частіше, ніж з

групою крові О.

Крім вище вказаного, лікарські препарати і їх метаболіти

з окислювальними властивостями викликають гемолітичний

криз і при таких спадкових захворюваннях як недостатність

активності глутатіон-пероксидази, глутамілцистеїнсинте-

161

тази і 6-фосфоглюконатдегідрогенази. Недостатність за цією

ознакою глутатіонпероксидази, включаючи генетично

детермінованої, нерідко трапляється у новонароджених

дітей. Серед них навіть гетерозиготні діти схильні до

гемолітичної жовтяниці. У гетерозиготних дорослих осіб

перебіг захворювання йде без будь-яких негативних про-

явів, але деякі лікарські засоби (кислота ацетилсаліцилова,

салазосульфапіридин, фурадонін та ін.) можуть індукувати

самообмежувальний гемоліз. У гомозиготних осіб завжди є

постійні ознаки компенсованого хронічного гемолізу.

162

9. Генетичні порушення, при яких

проявляється провокуюча дія лікарських

засобів

9.1. Спадкові метгемоглобінемії

Гемоглобін виконує виключно важливу роль як

переносник кисню від легень у тканини і вуглекислоти з

тканин до легень. У легенях гемоглобін легко окислюється

до оксигемоглобіну – нестійкої сполуки гемоглобіну з киснем.

У тканинах кисень відщеплюється і використовується для

різноманітних окисно-відновних реакцій обміну речовин.

Іншою формою окислення гемоглобіну є метгемоглобін.

На відміну від оксигемоглобіну, він містить тривалентне

залізо, тому має міцний зв'язок з киснем, непридатний для

транспорту кисню в тканини. В еритроцитах здорових людей

метгемоглобін знаходиться постійно, але в дуже малих

кількостях – 1-2,5 % від вмісту загального гемоглобіну.

Утворюється він в еритроцитах під впливом різних продук-

тів обміну речовин, які мають окислювальні властивості.

Це пероксиди, продукти розпаду білків у кишечнику під

впливом бактерійної флори. Рівень його може зростати до

3-4 % при деяких захворюваннях легень (пневмонії, пневмо-

склерозі), серця тощо.

Низький рівень метгемоглобінемії у здорових людей

пояснюється постійним відновленням метгемоглобіну в

оксигемоглобін, що здійснюється спеціальною, так званою

метгемоглобінвідновлювальною, системою. Провідними

компонентами її є нікотинамідаденіндинуклеотид (НАД),

метгемоглобінредуктаза, глутатіон і аскорбінова кислота,

допоміжними – каталаза і глутатіонпероксидаза.

Водень для відновлення метгемоглобіну в оксигемоглобін

метгемоглобінвідновлювальна система отримує від віднов-

163

леної форми НАДхН

. В свою чергу, редукція НАД здій-

снюється під впливом гліцеральдегідфосфатдегідрогенази,

яка забезпечує окислення гліцеральдегіду-3-фосфату до 1,3-

дифосфогліцеринової кислоти. В меншій мірі в цьому процесі

відіграє роль ферментна система пентозофосфатного циклу

аеробного окислення глюкози, який забезпечує відновлення

нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФ).

Існує щонайменше дві форми ферменту, який бере

участь у редукції метгемоглобіну в оксигемоглобін. Це

НАД

хН

-метгемоглобінредуктаза (метгемоглобінредуктаза-

1, або діафораза-1) і НАДФ

хН

-метгемоглобінредуктаза

(метгемоглобінредуктаза-2, або діафораза-2). Провідною з

них є діафораза-1. Якщо загальну метгемоглобінвідновлю-

вальну здатність еритроцитів вважати за 100 %, то на актив-

ність діафорази-1 припадає близько 70 %, тоді як на діафо-

разу-2 – лише 5-6 % і то тільки при наявності додаткового

сильного відновника, наприклад , метиленового синього. Тому

діафоразу-2 вважають резервним ферментом. Решта мет-

геноглобіну відновлюється в оксигемоглобін за допомогою

глутатіону (9-12 %) і аскорбінової кислоти (12 -16 %).

Рівень метгемоглобіну в крові залежить як від швидкості

його редукції, так і від інтенсивності утворення. В значній

мірі інтенсивність метгемоглобінутворення стримується

високим вмістом глутатіону і каталази в еритроцитах.

Існує багато хімічних сполук, які, потрапляючи в орга-

нізм ззовні, можуть проникати через мембрану еритроцитів

і окислювати гемоглобін у метгемоглобін (так звані метге-

моглобінутворювальні речовини). До них належать берто-

летова сіль, хлорноватистокислі солі, миш'яковистий

водень, пірогалол, гідрохінон, гідразин і його похідні, анілін,

ряд бактерійних токсинів тощо. Така ж дія характерна і

для деяких лікарських засобів, зокрема, солей і ефірів

азотної і азотистої кислот (натрію нітриту, амілнітриту,

нітрогліцерину й ін.), сульфонів і хлоратів, хіміотерапев-

тичних (сульфаніламідів, ПАСК, фурадоніну), протималя-

164

рійних (примахіну, хініну), жарознижувальних і знеболю-

вальних (парацетамолу, фенацетину) засобів і ін. Ці лікарські

засоби в терапевтичних дозах у здорових людей суттєво

не впливають на продукцію метгемоглобіну, хоча деякі з

них при тривалому прийманні, особливо при передозуванні,

можуть викликати недовготривалу метгемоглобінемію. Так,

введення у вену здорової людини 0,5 г натрію нітриту вик-

ликає метгемоглобінемію, яка досягає максимального рівня

через 1 год. Звичайно, через 6 год вона зникає. У людей із

спадковою недостатністю метгемоглобінвідновлювальної

системи така ін'єкція препарату викликає тривалу метге-

моглобінемію. Максимальний рівень її утримується про-

тягом 12 год і більше (рис. 19).

Рис. 19. Вміст гемоглобіну у

крові після введення у вену

натрію нітрину здоровим

особам і хворим з недостат-

ністю метгемоглобінредук-

тази:

а) – у здорових осіб; б) – у хво-

рих.

Шляхи дії лікарських речовин на метгемоглобінутво-

рення різні. Одні з цих засобів (нітрити, хлорати, хінони)

викликають метгемоглобінемію шляхом безпосереднього

впливу на гемоглобін, що підтверджується можливістю

отримання метгемоглобіну in vitro. Інші препарати окислю-

ють гемоглобін у метгемоглобін за рахунок метаболітів, які

утворюються в процесі їх біотрансформації у печінці й ін-

ших органах. Зокрема, нітрати проявляють свою метгемо-

глобінутворювальну дію лише після перетворення в нітрити,

що здійснюється в кишечнику під впливом бактерійної

1 2 3 4 5 6 7

Рівень у крові, г/100 мл

Час, t

165

флори. Це стосується також ароматичних амінів, похідних

аніліну та інших сполук. Встановлено, що N-гідроксилю-

вання є важливим етапом на шляху утворення метаболітів

з метгемоглобінутворювальними властивостями, як і про-

цеси, що призводять до продукції амінофенолів. Допускають,

що нітробензени також перетворюються в метгемогло-

бінутворювальні метаболіти шляхом відновлення в арил-

гідроксиламіни.

Спадкові метгемоглобінемії – це група гетерогенних

захворювань, зокрема, ензимопенічна НАД

хН

-залежна

метгемоглобінемія, зумовлена дефіцитом глутатіону, і

метгемоглобінемія у зв'язку з наявністю деяких аномальних

гемоглобінів. Крім того, метгемоглобінемія супроводжує

медикаментозний гемоліз в осіб з недостатністю активності

Г6ФД. Вона виникає також у хворих з спадковою недостат-

ністю печінкових мікросомальних гідроксилаз.

Всебічний аналіз результатів вивчення каталітичної

активності та інших властивостей діафорази-І у хворих і

членів їх родин вказує на існування 3-х форм спадкової

недостатності цього ферменту: повна відсутність активності,

знижена активність і наявність структурно неідентифіко-

ваного ферменту. Найважкі наслідки спостерігаються при

повній відсутності активності метгемоглобінредуктази-І. При

цьому метгемоглобінвідновлювальна система, втрачаючи

свого провідного "партнера", виконувати свою роль не в

змозі. Доказом цього є ознаки постійної кисневої недостат-

ності і наявність гіперметгемоглобінемії. Повна відсутність

активності діафорази-І виявляється у гомозигот за атиповим

геном. У гетерозигот метгемоглобінемія проявляється в

латентній формі і виявляється лише в процесі лікування

потенційно метгемоглобінутворювальними засобами. Успад-

ковується ця ензимопатія за автосомно-рецесивним типом

(рис. 20). За даними експертів ВООЗ, частота розпов-

сюдження гена діафорази-І у гетерозиготному стані ста-

новить близько 1 % населення світу.

166

Класична форма спадкової НАДхН

-залежної метге-

моглобінемії характеризується дуже високою чутливістю

хворих до лікарських засобів і інших ксенобіотиків, які від-

різняються наявністю метгемоглобінутворювальних власти-

востей. Активність діафорази-І тут дуже низька і становить

0-0,6 ОД проти 2-4,5 ОД у здорових осіб. Під впливом

метгемоглобінутворювальних засобів у таких хворих різко

зростає синюшність шкіри, особливо губ, носогубної складки

і нігтьового ложа, слизової оболонки порожнини рота. Крім

того, посилюється нездужання, погіршується самопочуття,

підсилюється біль в ділянці серця, головний біль, задишка.

При охолодженні ціаноз підсилюється, як і при аліментар-

ному С-гіповітамінозі, бо вітамін С є одним із важливих

компонентів метгемоглобінвідновлювальної системи еритро-

цитів. У крові стрімко зростає і без того високий рівень

метгемоглобіну, досягаючи 10-40 % і більше. Кров набуває

дуже темного кольору, при наявності кисню не стає яскра-

вочервоною.

Ще більш небезпечною формою спадкової ензимопенічної

НАД Н

– залежної метгемоглобінемії є генералізована

форма, так як вона характеризується нульовою активністю

діафорази-1 не тільки в еритроцитах, але і в лейкоцитах,

тромбоцитах і клітинах мозку. Клінічно ця форма захво-

рювання проявляється стійким ціанозом, ураженням нерво-

вої системи, розладами психічної сфери. Призначення таким

хворим лікарських засобів, які мають метгемоглобінутво-

рювальні властивості, абсолютно протипоказане, так як це

небезпечно для життя.

Гетерозиготна форма ензимопенічної НАД

хН

-залежної

метгемоглобінемії перебігає безсимптомно. Рівень метгемо-

Рис. 20. Родовід родини А:

О – жінки; – чоловіки; 1-2 – гете-

розиготи без клінічних проявів, але з

пониженою метгемоглобінредуктазною

активністю еритроцитів; 3 – пробанди

з клінічними ознаками метгемоглобі-

немії.

23312

167

глобіну в еритроцитах знаходиться в межах норми або

дещо підвищений. Це зумовлено тим, що у таких осіб лише

половина діафорази-1 неактивна, тому загальна її актив-

ність становить 0,6-1,65 ОД. Але у таких хворих після прий-

мання метгемоглобінутворювальних засобів може раптово

виникнути стійкий ціаноз, стрімко зрости метгемоглобінемія.

Кров стає шоколадно-коричневою. Відміна таких засобів

призводить до поступового поліпшення стану хворих, змен-

шення гіперметгемоглобінемії і інших проявів захворювання.

У новонароджених дітей нерідко трапляється тимчасова

недостатність діафорази-1. Дефіцит активності цього фер-

менту в крові пупкової вени може досягати 30 % і більше.

Поступово протягом найближчих 12 тижнів ця недос-

татність зникає. Схильність до метгемоглобінемії у немовлят

виражена сильніше, ніж у дорослих, не тільки через недос-

татність діафорази-1, але й через меншу інтенсивність

утворення кофактора НАД

хН

, генералізований дефіцит

цитохрому В

-редуктази еритроцитів і внутрішніх органів.

Важливе значення має також переважання в еритроцитах

гемоглобіну F, який в більшій мірі, порівняно з гемоглобіном

А дорослих, чутливий до дії окислювальних агентів. У не-

мовлят метгемоглобінемія легко виникає навіть після

вживання їжі, яка приготовлена на джерельній воді, що

містить підвищені кількості нітратів і нітритів. Гіповітаміноз

С також сприяє метгемоглобінутворенню у дітей і дорослих.

У новонароджених дітей з еритроензимопенічною

гомозиготною метгемоглобінемією ціаноз виникає безпо-

середньо після народження і не зникає у міру росту. Діти

відстають у фізичному і розумовому розвитку, часто відмі-

чаються різні порушення з боку нервової системи. Виклю-

чення значної кількості гемоглобіну із сфери транспорту

кисню негативно відбивається на обміні речовин, функції

органів і тканин. Багато дітей вмирає в перші ж дні після

народження.

Одним з наслідків спадкових метгемоглобінемій є значна

стійкість до дії синильної кислоти і її солей (ціанідів). Такі

168

особи можуть без небезпеки для життя переносити ціанід

калію в дозах, що перевищують летальні в 40 разів.

Профілактика метгемоглобінемії, зумовленої спадковою

недостатністю метгемоглобінредуктази, полягає у своєчас-

ному виявленні осіб з цією ензимопатією і недопущенні прий-

мання вказаних лікарських і токсичних речовин. Важливе

діагностичне значення має визначення вмісту метгемоглобіну

в крові, особливо активності метгемоглобінредуктази.

Лікуванню підлягають хворі, які є гомозиготами за пато-

логічним геном, і гетерозиготи в фазі загострення спадкової

метгемоглобінемії, яке виникло внаслідок приймання метге-

моглобінутворювальних речовин. У таких випадках хворому

в вену вводять метиленовий синій по 1-2 мг на 1 кг маси у

вигляді 1 % розчину на 5-10 % розчині глюкози. В результаті

цього протягом 30 хв вміст метгемоглобіну в крові і ціаноз

зменшуються. Вводити цей препарат в більших дозах, тим

більше повторно, недоцільно, бо при передозуванні стан

хворого може погіршатися, тому що метиленовий синій у

великих дозах стимулює метгемоглобінутворення.

Позитивну дію проявляє і аскорбінова кислота як один

із провідних факторів метгемоглобінвідновлювальної

системи організму. Призначають її всередину по 0,3 г 3 рази

на день. Порівняно з метиленовим синім, дія аскорбінової

кислоти проявляється повільніше і не призводить до повної

ліквідації метгемоглобінемії. У процесі лікування вміст

метгемоглобіну в крові стабілізується на рівні 10-12 %, тобто

на такому рівні, коли хворі зберігають працездатність. Їх

не турбують біль і задишка, хоча залишається невеликий

ціаноз. Аскорбінову кислоту призначають хворим після

ліквідації гіперметгемоглобінемії метиленовим синім.

Доцільно також введення у вену розчинів натрію гідрокар-

бонату, преднізолону, сибазону, цистаміну, плазми і тромбо-

цитної маси.

Гіперметгемоглобінемія розвивається при дії деяких

лікарських препаратів не тільки при спадковій метгемогло-

бінемії, але й при інших генетичних захворюваннях. Це,

169

перш за все, відноситься до захворювань, що супрово-

джуються недостатністю активності Г6ФД (стор.) і глута-

тіонредуктази (стор.), при дефектах у ферментній системі

синтезу глутатіону (стор.), деяких гемоглобінозах (стор).

9.2. Печінкові порфірії

Це група клінічно близьких захворювань, які

проявляються періодичними гострими неврологічними

порушеннями і підвищеною екскрецією порфіринів і їх

попередників – ω-амінолевулінової кислоти і порфобілі-

ногену. Розрізняють 3 основні форми цих захворювань:

інтермітуюча гостра порфірія (шведський тип, піролопорфі-

рія), протокопропорфірія (південноафриканський тип) і

копропорфірія. Ці захворювання характеризуються авто-

сомно-домінантним типом успадкування з неповною пенет-

рантністю.

Частіше трапляється гостра переміжна порфірія, яка

проявляється передусім після закінчення статевого доз-

рівання, інколи – в більш ранньому віці. Загострюється вона

у зв'язку з прийманням деяких лікарських засобів, зокрема

барбітуратів, сульфонів, сульфаніламідів, амідопірину, грі-

зеофульвіну, стероїдних гормонів, естрогенів, проти-

заплідних препаратів, до складу яких вони входять, ряду

протиепілептичних засобів і транквілізаторів, наркозних

препаратів, етилового спирту, хінгаміну, а також алілізопро-

пілацетату і 3,5-дикарбетокси-1,4-дигідроколідину.

Після приймання таких засобів у хворих виникають різкі

напади кишкових колік, підвищується температура тіла,

виникають різноманітні порушення діяльності нервової

системи (паралічі м'язів, поліневрити, психічні розлади)

тощо. У деяких осіб сеча набуває червоного кольору через

значний вміст порфіринів. Навіть пероральне приймання

вказаних препаратів у середніх терапевтичних дозах може

призвести до паралічу кінцівок і дихальних м'язів, гострої

недостатності печінки, діареї, гіпокаліємічного ацидозу, коми.

170

Провокуюча дія лікарських і інших засобів при пе-

чінкових порфіріях зумовлена індуктивним впливом їх на і

без того підвищену активність ω-амінолевулінатсинтази.

Разом із тим, залишається незрозумілим яким чином це

здійснюється. Деякі експериментатори в дослідах на білих

щурах показали, що під впливом алілізопропілацетаміду і

3,5-дикарбетокси-1,4-дигідроколідину збільшення активності

ω-амінолевулінатсинтази відбувається на фоні підвищення

рівня ядерцевої РНК-полімерази, а під впливом 3,5-дикар-

бетокси-1,4-дигідроколідину – і ядерно-плазматичної РНК-

полімерази. Порушення активності полімерази цього засобу

пояснюються змінами активності хроматину в печінці.

Ймовірно, засоби, які загострюють переміжну порфірію,

мають різні точки прикладання в утворенні ω-аміноле-

вулінатсинтази. Цей фермент локалізується в мітохондріях

гепатоцитів і каталізує синтез амінолевулінової кислоти з

гліцину і сукциніл-КоА.

Рис. 21. Схема синтезу гему.

При підвищенні активності цього ферменту настає

надмірне утворення ω-амінолевулінової кислоти і порфо-

біліногену, у зв'язку з чим кількість цих продуктів у ткани-

Гліцин + сукци ніл-КоА АЛК-

-амінолевулінова кислота

синтаза

порфобіліноген

уропорфірин

копропорфірин

протокопропорфірин

гем

171

нах, крові і сечі різко зростає, що і призводить до загострен-

ня захворювання. При цьому збільшується також синтез

білірубіну із печінкового гему. Небезпечна ситуація ство-

рюється, коли приймання алкоголю поєднується з фенобар-

біталом, який потенціює дію етанолу на синтез порфіринів.

Внаслідок приймання лікарських засобів активність ω-

амінолевулінатсинтази підвищується як у гомозиготних, так

і гетерозиготних осіб. Тому допускають, що при гострій

інтермітуючій порфірії мутація стосується гемурегулятора.

Крім цієї точки зору, існують і інші. Зокрема, вважають,

що в основі загострення цієї хвороби є не регуляторний, а

суто ферментний дефект. Вважають, що барбітурати,

пригнічуючи синтез ацетилхоліну, тим самим сприяють

надмірному синтезу ω-амінолевулінової кислоти і порфобі-

ліногену. Провокуючу дію сульфаніламідних засобів поясню-

ють тим, що вони є сильними акцепторами ацетильних груп

(Л.О. Бадалян, 1971). Не виключено, що деякі з цих препа-

ратів впливають на синтез стероїдних гормонів – активних

індукторів ω-амінолевулінатсинтази.

При гострій переміжній порфірії, поряд з індукцією ω-

амінолевулінатсинтази, відмічається значне зниження

активності уропорфіриноген-1-синтази еритроцитів (в 2

рази і більше). Це має відповідне діагностичне значення, бо

поліпшує діагностику латентних форм захворювання.

Допускається також домінантне успадкування однієї з форм

переміжної порфірії, яка зумовлюється порушенням синтезу

гему через дефект протопорфіриногенкінази.

Трапляються випадки, коли через нез'ясовані причини,

приймання барбітуратів, сульфаніламідів і інших вище

наведених препаратів хворими на латентну печінкову

порфірію не призводить до загострення захворювання. Тому

необхідні нові дослідження, зокрема для з'ясування питання,

які з цих засобів і в якій мірі є потенційно небезпечними

при тій чи іншій формі печінкових порфірій. Деякі дослід-

ники стверджують, що хворим на протокопропорфірію не

слід призначати як барбітурати, так і інші снодійні засоби

172

(наприклад, ноксирон, мепротан), а також похідні піразолону

(антипірин, амідопірин), протисудомні препарати (дифенін),

сульфаніламіди, грізеофульвін, синтетичні естрогени і

гестагени, препарати маткових ріжок. Пероральні контра-

цептивні засоби не слід рекомендувати хворим на копро-

порфірію.

Профілактика ускладнень фармакотерапії при печінко-

вих порфіріях передбачає повне виключення барбітуратів,

сульфаніламідів й інших вказаних препаратів, які здатні

провокувати загострення хвороби. Велике значення має

виявлення осіб з латентним перебігом захворювання. Для

цього використовується навантаження глікоколом. Після

спеціальної дієти у здорових осіб вона не змінює вміст

попередників порфіринів у сечі, тоді як при прихованій

формі інтермітуючої порфірії їх кількість зростає до 200 %.

При гострих нападах печінкової порфірії призначають

знеболювальні засоби (морфін), аміназин, препарати пурино-

вого ряду, глюкокортикостероїди. З метою підвищення

функції печінки рекомендують приймати метіонін, аскор-

бінову кислоту, вітаміни групи В тощо. У випадку загос-

трення поліневриту доцільне застосування аденозин-

монофосфорної кислоти по 0,2-0,4 г на добу парентерально,

в стадії ремісії – також інозиту – по 0,2 г всередину.

Описані випадки успішного лікування хворих з гострими

нападами інтермітуючої порфірії у стані коми з супровідними

неврологічними проявами, підвищеним артеріальним тиском

і тахікардією, внутрішньовенним введенням анаприліну.

Ефективним є і холестирамін, бо він зв'язує уропорфірин і

копропорфірин.

9.3. Спадкові гіпербілірубінемії (жовтяниці)

Печінка відіграє важливу роль в обміні білірубіну

і в метаболізмі багатьох ендогенних речовин і ксенобіотиків.

Із різних ланок обміну цього пігменту, на особливу увагу

173

заслуговує процес утворення глюкуронідів білірубіну, що

здійснюється в ендоплазматичній сітці гепатоцитів. У цьому

процесі бере участь багато ферментів, особливо уридинди-

фосфатглюкуронілтрансфераза (УДФГТ), яка здійснює пе-

ренесення глюкуронової кислоти від уридиндифосфатглю-

куронової кислоти (УДФГК) до білірубіну, тироксину, де-

яких стероїдних гормонів, чи чужорідних речовин за схемою:

УДФГК + білірубін

УДФГТ

глюкуронід + УДФ.

білірубіну

Синтезується УДФГТ в ендоплазматичній сітці клітин і

накопичується в його мембранах. Крім гепатоцитів, фермент

міститься в структурних елементах кишок, нирок і мозку.

Але в цих органах, особливо в мозку, активність його значно

нижча, порівняно з печінкою.

Вважають, що під впливом УДФГТ утворюється спо-

чатку білірубін-моноглюкуронід (пігмент І), потім білірубін-

диглюкуронід (пігмент ІІ). Допускають можливість синтезу

пігменту І і поза печінкою. Але завершення кон'югації біліру-

біну до пігменту ІІ здійснюється тільки в печінці.

Підраховано, що в здорових людей у цьому органі міс-

титься така кількість УДФГТ, яка в змозі забезпечити кон'ю-

гацію білірубіну в 30-40 разів більше ніж необхідно.

Проте при захворюваннях, які супроводжуються різким

гемолізом (наприклад, при гемолітичній хворобі новона-

роджених), білірубінкон'югуюча активність печінки може

виявитися недостатньою. Внаслідок цього в крові накопи-

чується все більше і більше некон'югованого (дуже токсич-

ного) білірубіну. Виникає некон'югована гіпербілірубінемія,

навіть ядерна жовтяниця.

Недостатність активності УДФГТ може бути наслідком,

по-перше, генетичної патології цього ферменту, по-друге,

тимчасової незрілості його, по-третє, результатом інгібуючої

дії агентів внутрішнього і зовнішнього середовища.

Генетична патологія УДФГТ у людей проявляється в

двох формах (варіантах так званої родинної негемолітичної

174

жовтяниці): а) гіпербілірубінемії негемолітичної спадкової

з ядерною жовтяницею (синдром Кріглера-Наджара); б)

гіпербілірубінемії юнацької ідіопатичної родинної (синдром

Жільбера).

Синдром Кріглера-Наджара – дуже важка форма спад-

кових жовтяниць. Провідними клінічними проявами є різко

виражена жовтяниця і тяжкі неврологічні прояви, особливо

при ядерній жовтяниці – жовтяничне забарвлення шкіри

з'являється вже на першу добу життя дитини, інтенсивність

якого поступово зростає. Жовтяниця продовжується все

життя. Рівень білірубіну в більшості випадків перевищує

20 мг %, в окремих хворих досягає навіть 50 мг %. Вміст

уробіліногену в сечі і калі дуже низький, стілець ахолічний.

На фоні зростаючої гіпербілірубінемії, звичайно через де-

кілька тижнів-місяців після народження з'являються сим-

птоми ураження ЦНС: судоми, підвищення тонусу ске-

летних м'язів, ністагм, анорексія, опістотонус, псіхічні

розлади. У більшості хворих прояви ядерної жовтяниці

наростають, аж до летального наслідку. Діти рідко дожи-

вають до 2-3, тим більше 5 років. У легких випадках, що

трапляються рідко, прогноз сприятливий, бо гіпербі-

лірубінемія не досягає високого рівня. При цьому помірна

жовтяниця – єдиний прояв захворювання.

При синдромі Кріглера-Наджара продукція білірубіну

не порушена. Жовтяниця й інші прояви захворювання вини-

кають через неспроможність печінки утворювати глюку-

роніди білірубіну через дефіцит активності УДФГТ. У

зв'язку з цим, непрямий білірубін накопичується в організмі,

бо в такій формі не може виділятися. В жовчі виявляються

лише залишки цього пігменту. В дуже мізерній кількості

він виводиться кишечником. Ця дуже обмежена екскреція

білірубіну здійснюється з жовччю і сечею у вигляді ще

неідентифікованих діазовід'ємних, більш полярних сполук.

Проте цього недостатньо. Кліренс внутрішньовенно вве-

деного білірубіну сповільнений, але не змінюється екскреція

бромсульфалеїну. Гальмується також утворення глюку-

175

ронідів лікарських речовин: ментолу, саліцилатів, корти-

костероїдів тощо. Інші функції печінки, як і її структура,

не порушуються.

При легкій формі синдрому Кріглера-Наджара актив-

ність УДФГТ порушується в меншій мірі. Тому синтез глю-

куронідів білірубіну й інших ендогенних речовин, а також

лікарських засобів, проходить більш інтенсивно, хоча і не в

повній мірі.

Захворювання успадковується за автосомно-рецесивним

типом. Виникає у нащадків гомозиготних батьків. У родичів

пробанда виявляються гетерозиготні носії дефектного гена.

У них патологія печінки може залишатися латентною:

утворення глюкуронідів білірубіну і екскреція їх проходять

нормально. Але у таких випадках кон'югація лікарських

засобів, наприклад, саліцилатів, які звичайно призначаються

у великих дозах, здійснюється в недостатній мірі. Це може

призвести до підвищення вмісту білірубіну в крові і

медикаментозної інтоксикації.

Існує й інша точка зору на генетичну суть синдрому

Кріглера-Наджара. Деякі дослідники вважають, що цей

синдром – це два самостійні захворювання. Одне з них

передається за автосомно-рецесивним типом і характери-

зується повною відсутністю активності УДФГТ. У таких

хворих глюкуроніди білірубіну у печінці зовсім не утворю-

ються. Інша форма цього синдрому успадкується за авто-

сомно-домінантним типом. У печінці таких хворих фермент,

хоча й утворюється, але у значно меншій кількості (Е.Т. Лільїн

і співавт., 1984).

Синдром Жільбера проявляється значно пізніше, зви-

чайно в дитячому і юнацькому віці, не раніше 6 років. Лише

як виняток він може виникнути відразу після народження

або у більш пізньому віці. Успадковується за автосомно-

домінантним типом.

Розрізняють також набутий синдром Жільбера, який

проявляється після перенесеного вірусного гепатиту, інфек-

ційного мононуклеозу, малярії, хімічного ураження печінки

176

тощо. Вважають, що вони провокують появу сиптомів

захворювання, яке до цього знаходилось у латентному стані.

Синдром Жільбера перебігає м'яко, не супроводжується

нервовими і психічними розладами, ніколи не завершується

ядерною жовтяницею. В період загострення хворі скар-

жаться на біль у животі, підвищену втомлювальність, нудо-

ту, відригування, печію, гіркоту в роті тощо. Інтенсивність

жовтяниці постійно змінюється. Жовтяниця може на деякий

час зникати, виникати знову або наростати після фізичного

навантаження, емоційного напруження, приймання алко-

голю, деяких ліків, приєднання інших захворювань. Часто

спостерігається лише легка іктеричність склер.

У хворих на синдром Жільбера рівень непрямого біліру-

біну, звичайно, не перевищує 3-5 мг %, дуже рідко, особливо

при загостренні хвороби, – 10-15 мг %. Може порушуватися

метаболізм лікарських засобів. Зокрема, встановлено

зменшення біотрансформації бутаміду.

Фармакогенетичне значення мають також синдроми

Дабіна-Джонсона і Ротора.

Синдром Дабіна-Джонсона проявляється в молодому віці

(дуже рідко зразу ж після народження) скаргами на

підвищену втомлюваність, біль у правому підребер'ї, нудо-

ту, понижений апетит. У деяких хворих відмічається відраза

до жирної іжі і алкогольних напоїв, проноси і сверблячка

шкіри. Захворювання проявляється хронічною або інтермі-

туючою, в основному нерізко вираженою, жовтяницею.

Періодично відмічається знебарвлення калу і темна сеча

через білірубінурію. Мабуть, спадковий дефект локалі-

зується в апараті Гольджі, периканалікулярній зоні чи

біліарній мембрані гепатоцитів, що призводить до підви-

щення екскреторної функції печінки і регургітації білірубіну.

У цитоплазмі гепатоцитів виявляється значна кількість

перибіліарно розміщеного пігменту, що надає незвичайне

забарвлення печінці (зелено-сіре, сіро-синє, чорно-зелене

тощо). Припускають автосомнодомінантну природу успад-

кування.

177

Синдром Ротора за своєю сутністю і клінічними проявами

дуже нагадує попередній синдром. Тут також провідними

патогенетичними порушеннями є недостатня екскреція

глюкуронідів білірубіну і його регургітація. Інші ланки

внутрішньопечінкового обміну білірубіну не змінені. На

відміну від синдрому Дабіна-Джонсона при цьому синдромі

не відбувається відкладання пігменту в гепатоцити. Жовтя-

ниця при синдромі Ротора виникає в дитячому віці. Вміст

білірубіну в крові може перевищувати 10 мг %, у вигляді

прямого і непрямого пігменту. Хворі скаржаться на підви-

щену втому, біль у правому підребер'ї, понижений апетит

та ін. Припускають автосомнодомінантний характер

успадкування дефектного гена.

При синдромах Кріглера-Наджара і Жільбера неприпус-

тиме застосування препаратів, які мають властивість

інгібувати активність УДФ-глюкуронілтрансферази і тим

самим гальмувати процес кон'югації білірубіну з глюкуро-

новою кислотою. Така дія характерна для стрептоміцину,

левоміцетину, прогестерону і його похідних. При цих

захворюваннях недоцільно використовувати також лікарські

засоби, які метаболізуються в печінці цим ферментом,

особливо ПАСК, сульфаніламіди, засоби, що застосовуються

для холецистографії, оральних протизаплідних препаратів,

до складу яких входять естрогени та ін. Ці препарати відво-

лікають на свій метаболізм значну кількість і без того недос-

татньо активної УДФ-глюкуронілтрансферази, що негативно

позначається на внутрішньопечінковому обміні білірубіну.

Особливо протипоказані до застосування препарати, які

призначаються в значних дозах (ПАСК, сульфаніламіди).

Приймання естрогенів і оральних протизаплідних препа-

ратів, до складу яких вони входять, як і вживання алко-

гольних напоїв, протипоказано при захворюваннях, які суп-

роводжуються кон'югованою гіпербілірубінемією, тобто

синдромах Дабіна-Джонсона і Ротора. Вони утруднюють

виділення білірубіну печінкою, тому інтенсивність жовтяниці

зростає. При синдромі Дабіна-Джонсона, наприклад, прий-

178

мання оральних протизаплідних препаратів може перетво-

рити м'яко перебігаючу гіпербілірубінемію у виражену

клінічну жовтяницю.

При загостренні спадкової жовтяниці через приймання

вказаних препаратів подальше лікування ними відміняється.

Крім того, вживаються заходи з ліквідації гіпербілірубінемії

шляхом призначення препаратів, які індукують УДФ-глюку-

ронілтрансферазу, а також тих, які сприяють виведенню

білірубіну печінкою. Зокрема, при синдромі Кріглера-Над-

жара використовують фенобарбітал і деякі інші барбітурати

в седативних дозах. Кон'юговану гіпербілірубінемію при

синдромах Дабіна-Джонсона можна усунути за допомогою

жовчогінних засобів (алохолу, холензиму та ін.).

Ефективність лікування фенобарбіталом, як індуктором

глюкуронізації при спадкових жовтяницях, визначається

рівнем дефіциту активності УДФГТ. При важкій формі

синдрому Кріглера-Наджара індукція цього ферменту

неможлива. Тому приймання фенобарбіталу, як і інших

індукторів мікросомальних ферментів печінки, ефекту не

дає. Глюкуронізація білірубіну і екскреція його не зростає,

прояви ядерної жовтяниці не пом'якшуються, тоді як

фототерапія сприяє зменшенню неврологічних симптомів і

гіпербілірубінемії. У хворих на легку форму синдрому

Кріглера-Наджара, коли активність УДФГТ знижена лише

частково, призначення фенобарбіталу призводить до

тривалої ліквідації гіпербілірубінемії і зниження клінічних

проявів. Однак ремісія не завжди тривала. У міру погіршання

стану хворих проводяться повторні курси лікування

фенобарбіталом у поєднанні з фототерапією (застосування

кварцових ламп і денного світла, опромінення сонячним

світлом). Вважають, що під впливом фототерапії білірубін

перетворюється на більш полярні діазовід'ємні деривати.

Вони менш токсичні, порівняно з непрямим білірубіном.

При гіпербілірубінемії вище 20 мг % терапія фенобар-

біталом, як і поєднання його з фототерапією, часто неефек-

тивна. В таких випадках тільки замінна гемотрансфузія

може поліпшити стан хворого.

179

У хворих на синдром Жільбера під впливом фенобар-

біталу гіпербілірубінемія зникає, стан хворого поліпшується.

Нерідко виникає тривала ремісія, особливо при поєднанні

його з фототерапією, дієтотерапією, вітамінами, жовчогін-

ними і седативними засобами.

При синдромах Дабіна-Джонсона і Ротора інтенсивність

жовтяниці зменшується під впливом жовчогінних препа-

ратів: алохолу, холензиму, холосасу й ін. Ці засоби застосо-

вують переважно в разі загострення захворювання, яке

виникає при фізичному навантаженні, прийманні алкоголю,

естрогенів, оральних протизаплідних засобів.

9.4. Періодичні паралічі

Існують 3 генетично детерміновані типи цього

захворювання, які відрізняються за зміною рівня калію в

крові під час нападу: періодичний гіпокаліємічний родинний

параліч (хвороба Вестфаля, пароксизмальна міоплегія),

періодичний гіперкаліємічний родинний параліч (хвороба

Гамсторпа, синдром адинамії-гіперкаліємії) і нормокаліємічна

форма паралічу. Фармакогенетичне значення мають перші

2 типи захворювання.

Параліч періодичний гіпокаліємічний родинний виникає

звичайно між 20 і 40 роками життя, частіше у чоловіків.

Напади виникають вночі, часто вранці. Раптово розвивається

в'ялий параліч м'язів, частіше нижніх кінцівок, зникають

сухожилкові рефлекси, порушується дихання, затьма-

рюється свідомість. Під час нападу рівень калію в крові

зменшується в середньому до 2,3 мекв/л. Інтенсивність їх

буває різною, як і тривалість (від декількох годин до декіль-

кох діб). Описаний рецесивний і домінантний типи успад-

кування хвороби. Після 40 років напади стають нечастими,

інколи зникають зовсім.

Напади гіпокаліємічного паралічу не зумовлені дефіцитом

калію в організмі, а є наслідком порушення його розподілу

180

в ньому. Зменшення рівня калію в позаклітинному просторі

настає за рахунок збільшення концентрації його в цито-

плазмі клітин. Розвивається також метаболічний алкалоз.

У патогенезі гіпокаліємічного паралічу відповідна роль

надається порушенню синтезу гестагенів. Серед жінок, в

організмі яких продукується значно більше прогестерону,

захворювання трапляється в 3-4 рази рідше, ніж у чоловіків.

Під час вагітності, коли продукція цього гормону зростає,

напади паралічу припиняються або проявляються дуже

рідко. Вони частіше виникають за день до початку мен-

струації, тобто тоді, коли секреція прогестерону мінімальна.

У хворих на гіпокаліємічний параліч часто порушується

менструальний цикл, мабуть через недостатність жовтого

тіла.

Провокують пароксизми гіпокаліємічного паралічу інсу-

лін, мінералокортикостероїди (крім альдостерону), адрена-

лін, етанол, а також гліцеризинат амонію. Тому призначення

їх при гіпокаліємічному синдромі протипоказане.

Ліквідуються пароксизми цього захворювання введенням

у вену 0,25 % – 0,5 % розчину калію хлориду, під шкіру –

прозерину, тимчасово усуваються масивними дозами

глюкози. Однак у міру збільшення рівня інсуліну в крові

вони відновлюються. Поза нападами рекомендують багату

на калій дієту, ін'єкції АТФ. Вважають, що успішну профі-

лактику нападів гіпокаліємічного паралічу можна досягнути

діакарбом (всередину по 0,25 г 3 рази на день). У період

лікування діакарбом калію хлорид хворим не призначають,

бо помірний обмінний ацидоз, який при цьому виникає,

перешкоджає переходу калію у клітини, що зумовлює підви-

щення вмісту його у крові.

Для лікування цього захворювання застосовуються анта-

гоністи альдостерону, зокрема спіронолактон (верошпірон,

альдактон). У більшості хворих він зменшує частоту нападів,

їх вираженість і тривалість. У процесі лікування цим сечо-

гінним засобом може виникати необхідність у збільшенні

дози, навіть до 500-550 мг на добу.

181

Спіронолактон нерідко викликає негативні реакції: у чо-

ловіків – гінекомастію і зниження потенції, у жінок – гірсу-

тизм, огрубіння голосу, дисменорею тощо.

Використовується також прогестерон (по 1 мл 1 %

олійного розчину внутрішньом'язово протягом 7-12 днів).

Він попереджує розвиток або суттєво зменшує вираженість

спонтанних або спровокованих пароксизмів.

Параліч періодичний гіперкаліємічний родинний прак-

тично трапляється у дітей до 5 років, частіше у хлопчиків.

Пароксизми виникають вдень: раптово у вигляді слабкості

в нижніх кінцівках, інколи до повної втрати тонусу. Рухи

стають утрудненими, хворий не може підняти голову,

кашляти, глибоко дихати. По мірі наростання проявів нападу

збільшується вміст калію в крові, особливо у хлопчиків.

Успадковується хвороба за автосомно-домінантним типом.

Провокує пароксизми калію хлорид. Тяжкі напади паралічу

описані при наркозі. Мабуть, наркозні засоби їх провокують.

9.5. Генетично обумовлена реакція на

глюкокортикостероїди

При повторній інстиляції розчинів глюкокорти-

костероїдів у кон'юнктивальний мішок внутрішньоочний

тиск поступово зростає, особливо в осіб, яким за 40 років, а

також у хворих на відкритокутову глаукому. Так, під впли-

вом 0,1 % розчину дексаметазону-21-фосфату відмічається

тримодальний розподіл досліджуваних осіб за ступенем

підвищення внутрішньоочного тиску. Зокрема, через 4 тижні

приріст цього показника до 5 мм рт. ст. спостерігається у

66 % досліджуваних, від 6 до 15 мм рт. ст. – у 29 % і більше

15 мм рт. ст. – у 5 %. Ці дані, а також генетичні обстеження

членів родин досліджуваних осіб довели існування трьох

самостійних генотипів: P

, P

i P

. Алель Р

відповідає

за низький тиск, Р

– за високий. Генотип P

складають

182

особи, в яких реакція на дексаметазон не перевищує 5 мм

рт. ст., генотип Р

– коли він перевищує 15 мм, а про-

міжний генотип Р

знаходиться в межах від 5 до 15 мм.

Ця тримодальність розподілу має місце і серед хворих

на відкритокутову глаукому при підвищеному вихідному

внутрішньоочному тиску. Однак серед них генотип Р

трапляється значно рідше, ніж серед здорових осіб, але

частіше P

i P

. Вважають, що носій гена Р

характе-

ризується схильністю до глаукоми. Якщо ризик появи гла-

укоми у носіїв P

прийняти за одиницю, то для Р

він

становить 18, а для Р

– 101. Результати обстеження

хворих на відкритокутову глаукому і членів їх родин вка-

зують на успадкування реакції ока на дексаметазон за авто-

сомно-рецесивним типом.

Хворим на глаукому призначення симпатоміметичних

(адреналіну гідрохлориду, ефедрину гідрохлориду, кокаїну

гідрохлориду, мезатону) і холінолітичних засобів (атропіну

сульфату, скополаміну гідроброміду) протипоказано, бо

вони провокують гострі напади цього захворювання. Деякі

з цих препаратів можуть викликати гострі напади і в осіб

лише зі схильністю до глаукоми.

Гострі напади глаукоми характеризуються різким болем

в очах і скронях. Часто він охоплює всю половину голови,

іррадіює в щелепи і зуби. Порушується зір, інколи досить

раптово. Зменшується глибина передньої камери ока.

Для попередження гострих нападів глаукоми хворим з

гострокутовою будовою ока не призначають симпатолітичні

і холінолітичні засоби. У випадку появи таких нападів

глаукоми, спровокованих лікарськими засобами, проводять

інстиляцію в кон'юнктивальний мішок засобів, що звужують

зіницю: пілокарпіну гідрохлориду, прозерину, фосфаколу

й ін. Рекомендують також фенобарбітал у седативних дозах,

вітамін В

, сечогінні засоби.

183

9.6. Первинна подагра

Це захворювання розвивається тільки в літніх

чоловіків через порушення обміну і екскреції пуринів. Воно

виражається прискоренням синтезу сечової кислоти і

пониженням виведення її нирками. Накопичення уратів у

кістковій і хрящовій тканинах спричиняє появу запальних

процесів, особливо в суглобах, і утворення сечокислих

конкрементів у нирках. Успадкується подагра за автосомно-

домінантним типом з неповною пенетрантністю.

В осіб з генетично детермінованою схильністю до

порушення обміну пуринів ознаки подагри легко виникають

під впливом численних зовнішніх факторів, зокрема

алкоголю і діуретичних засобів: дихлотіазиду і фуросеміду.

Вживання алкогольних напоїв стимулює процес утворення

лактату з пірувату, що негативно відбивається на екскреції

сечової кислоти нирками. Це сприяє підвищенню вмісту її

в організмі, провокує загострення хвороби. Дихлотіазид і

фуросемід гальмують виведення сечової кислоти нирками,

чим сприяють виникненню гіперурикемії.

Крім того, поява нападів подагри можлива при лікуванні

хворих ціанокобаламіом, солями золота, бензилпеніциліном,

препаратами печінки. В осіб, схильних до подагри, раптове

припинення ін'єкцій кортикотропіну або приймання кортико-

стероїдних засобів також може спровокувати напад.

Напад подагри виникає раптово або після продромаль-

ного періоду у вигляді психічного пригнічення, кишкових

розладів переважно вночі. Виникає різкий біль у ділянці

одного чи декількох суглобів. Вони набрякають, шкіра над

ними стає гіперемійованою, напруженою. З'являється силь-

ний озноб. Температура нерідко перевищує 41

С.

Профілактика передбачає виключення приймання дихло-

тіазиду і фуросеміду, тим більше вживання алкогольних

напоїв. Неприпустима також раптова відміна лікування

кортикотропіном і кортикостероїдними засобами.

Гострі напади подагри усуваються колхіцином, бута-

діоном або індометацином, засобами, що сприяють виведенню

184

молочної кислоти з сечею, а також алопуринолу, який галь-

муює її синтез.

Колхіцин при подагричному артриті значно полегшує біль

і запалення протягом 12-24 год, не впливаючи ні на мета-

болізм пуринів, ні на екскрецію уратів. Використовується

також для профілактики рецедивів подагричного артриту.

Для тривалого лікування непридатний, так як нерідко вик-

ликає болісну діарею, а також нудоту, блювання, біль у жи-

воті тощо. Призначається хворим по 0,5-1 мг всередину, потім

– по 0,5 мг кожні 2 год до полегшення болю або появи нудоти

чи діареї; для профілактики – по 0,5 мг 1-3 рази на день.

З нестероїдних протизапальних засобів перевага надаєть-

ся індометацину і бутадіону. Індометацин призначають по

0,05 г 3-4 рази на добу; при появі ефекту дозу зменшують

вдвічі; лікування триває 5 днів. Лікування бутадіоном – 3 дні.

Початкова доза становить 0,4 г, потім – по 0,2 г кожні 6 год.

У програму лікування подагри обов'язково включаються

урикозуричні засоби, бо вони понижують вміст уратів у

хворих з подагричними відкладаннями або з великою часто-

тою больових нападів. Вони (пробенецид і сульфінпіразон),

як органічні кислоти, сприяють екскреції сечової кислоти,

поступовій резорбції подагричних відкладень з наступним

полегшенням перебігу артриту і ремінералізації кісток.

Урикозуричну терапію починають після декількох напа-

дів подагричного артриту, 2-3 тижні після останнього.

Пробенецид призначають в дозі 0,5 г щоденно збільшуючи

її упродовж тижня до 1 г. Початкова доза сульфінпіразону

0,2 г щоденно з наступним збільшенням до 0,4-0,8 г на день

під час приймання їжі (для зменшення подразнення

шлунково-кишкового тракту).

Алопуринол обмежує синтез сечової кислоти, бо інгібує

ксантиноксидазу, тому понижує рівень уратів у плазмі.

Лікування подагри цим препаратом починають з дози 0,1 г

щоденно з наступним збільшенням (протягом 3 тижнів) до

0,3 г тривало, інколи все життя. В перші тижні лікування

алопуринол доцільно комбінувати з колхіцином або індоме-

тацином (для попередження нападів подагричного артриту).

185

9.7. Спадкові геморагічні захворювання

Деякі спадкові захворювання супроводжуються

кровотечами, зокрема гемофілія і хвороба Віленбранда.

Гемофілія зумовлена дефіцитом фактора VІІІ згортання

крові, гемофілія В – фактора ІХ. Розрізняють також

гемофілію С і Д. Для цих захворювань характерна підвище-

на кровоточивість при травмі і крововиливи в суглоби, особ-

ливо в колінні, надп'ятково-гомілкові і ліктьові. Успадко-

вується за рецесивним типом, зчеплено зі статтю.

Хвороба Вілебранда клінічно подібна на гемофілію, але

відрізняється нормальним часом згортання крові, різко

позитивним симптомом щипка і тривалим часом кровотечі.

Кровоточивість зумовлена функціональними порушеннями

судинної стінки (капіляропатія) і деяким дефіцитом фактора

VІІІ у крові (інколи одночасно факторів VIII i IX або VIII i

V). Успадковується за автосомно-домінантним типом. Часті-

ше хворіють жінки.

Перші ознаки цього захворювання виникають у дітей

віком 9-12 міс, рідше 2-3 років. Проявляється крововили-

вами у слизові і підслизові оболонки порожнини носа і рота,

гематомами, дуже часто носовими кровотечами, рідше – з

ясен, мигдаликів, у дівчаток – масивними матковими крово-

течами. Гемартрози у дітей трапляються рідко.

При гемофілії (ймовірно, лише при гемофілії В) і хворобі

Вілебранда приймання ацетилсаліцилової кислоти може

призвести до масивної кровотечі. Хворі нерідко викорис-

товують її через біль у суглобах, яка зумовлюється гемарт-

розами. Ця кислота, хоча тимчасово проявляє знеболю-

вальну дію, збільшує кровоточивість і біль. У такому випад-

ку можливе виникнення не тільки гемартрозів, але й

шлункових кровотеч, навіть крововиливу у мозок. Поряд з

цим, виникає значна припухлість суглобів, підвищується

температура шкіри над ними, виникає біль, особливо при

рухах. Навіть після одноразового приймання ацетилса-

ліцилової кислоти при гемофілії і хворобі Вілебранда кро-

вотеча може продовжуватися декілька днів.

186

Профілактика полягає у тому, щоб не застосовувати

ацетилсаліцилову кислоту за будь-якими показаннями.

Лікування хвороби Вілебранда передбачає інфузії одно-

групної крові, призначення вікасолу, аскорбінової кислоти

в комбінації з рутином. Позитивні результати можуть бути

досягнуті і при гемофілії А шляхом введення у вену 1-

дезаміно-8-Д-аргінінвазопресину в дозах 0,3-0,5 мкг/кг.

Настає підвищення згортальності крові у зв'язку із зрос-

танням коагуляційної активності фактора VIII крові у се-

редньому в 4-6 разів.

9.8. Системний червоний вовчак

Це одне з найважчих і найрозповсюдженіших

автоімунних захворювань сполучної тканини. Ймовірно, як

і деякі інші колагенози, ця хвороба розглядається як спад-

ково детерміноване захворювання або захворювання з

генетично зумовленою схильністю. Воно виникає або загост-

рюється під впливом деяких несприятливих зовнішніх і

внутрішніх факторів, зокрема деяких лікарських засобів.

Серед них: антигіпертензивні (апресин, резерпін, метил-

дофа), протиаритмічні (новокаїнамід, хінідин), протиепілеп-

тичні (дифенін, гексамідин, карбамазепін, етосуксимід,

триметин, фенобарбітал), хіміотерапевтичні (бензилпені-

цилін, стрептоміцин, тетрациклін, сульфаніламіди, похідні

ГІНК) засоби, бутадіон, пеніциламін, алопуринол, клофібрат,

метил- і пропілтіоурацил, кортикостероїди, оральні проти-

заплідні препарати. Під їх впливом зростають клінічні

прояви системного червоного вовчака. З'являється тривала

лихоманка, артрити і артралгії, висипка і феномен "мете-

лика" на обличчі, інколи ознаки ендо- і перикардиту, хроніч-

ної пневмонії, гломерулонефриту, спленомегалія, збільшення

лімфатичних вузлів, гіпохромна анемія тощо. При відміні

цих препаратів далеко не завжди відмічається затихання

патологічного процесу. Захворювання може прогресувати

187

аж до смерті. Тому при загостренні системного червоного

вовчака необхідно провести енергійне лікування кортикос-

тероїдами й іншими засобами.

Вказані лікарські препарати можуть не тільки загострю-

вати ідіопатичний системний червоний вовчак, але й спричи-

няти розвиток лікарського системного червоного вовчака.

На відміну від ідіопатичного вовчака, він перебігає менш

тяжко і після відміни підозрюваного лікарського засобу, як

правило, зникає. При лікарському системному червоному

вовчаку нирки вражаються дуже рідко.

У світовій літературі описано декілька сот випадків син-

дрому червоного вовчака, який виникав через тривале ліку-

вання лікарськими засобами. Причому близько 2/3 з них

були індуковані апресином і новокаїнамідом. Нерідко таке

ускладнення викликає хінін, протиепілептичні засоби, аміна-

зин, ізоніазид, пеніциламін. Переважно лікарський систем-

ний червоний вовчак виникає у процесі лікування хворих

новокаїнамідом. Сумарна доза, яка необхідна для індуку-

вання цього захворювання новокаїнамідом, варіює від 14 до

3600 г. Від початку лікування до появи ознак цього захворю-

вання проходить від 3 міс до 2 років безперервного прийман-

ня новокаїнаміду, в середньому 6 міс. В окремих випадках

цей строк скорочується до 2 тижнів або продовжується до

4,5 років і більше.

На другому місці за частотою спричинення лікарського

системного червоного вовчака знаходиться апресин. Це за-

хворювання звичайно виникає не менш ніж через 3 місяці,

інколи декілька років, щоденного приймання цього препарату

в дозі 0,4 г. При відміні його прояви хвороби поступово

зникають аж до повного одужання. Пришвидшити виздоров-

лення можливо шляхом приймання кортикостероїдних

засобів. Ці препарати використовують також для лікування

ідіопатичного системного червоного вовчака. Проте вони не

виліковують хворих, але надійно пригнічують небезпечні

для життя процеси автоагресії.

Хворим, особливо на гостру форму системного червоного

вовчака, призначають кортикостероїди, зокрема преднізо-

188

лон у строго індивідуальних дозах, в середньому по 50-80 мг

на добу, а при дуже тяжкому перебігу захворювання – по

150-200 мг, навіть 300 мг протягом декількох тижнів. У міру

поліпшення стану хворих доза цього препарату змен-

шується. Після досягнення стійкої ремісії поступово пере-

ходять на "підтримуючі" дози (10-15 мг на добу).

Менш ефективними засобами є ацетилсаліцилова кис-

лота, хінгамін тощо. Включення в комплексну програму ліку-

вання вітамінів сприяє більш високій переносимості гліко-

кортикостероїдів і попереджує виникнення деяких негатив-

них реакцій. Для лікування остеопорозу і міастенії при

системному червоному вовчаку використовують тестостерон

і анаболічні стероїди. Імунодепресантами (азатіоприном,

циклофосфаном, меркаптопурином та ін.) вдається приг-

нітити утворення антиядерних антитіл. Призначення їх

особливо необхідне при люпуснефриті.

9.9. Інші спадкові захворювання

При деяких типах спадкової гіперліпідемії, зок-

рема ІІІ, ІV, V, відмічається підвищена чутливість хворих

до глюкози. Приймання її, як і дієта, багата на вуглеводи,

підвищує клінічні і біохімічні прояви гіперліпідемії. Це

зумовлено стимулювальним впливом глюкози на синтез β-

ліпопротеїнів, які забезпечують транспорт нерозчинних у

воді холестерину і тригліцеридів до тканин. Через це зростає

рівень холестерину в крові і вміст тригліцеридів у плазмі,

погіршується стан хворих. При цьому збільшується ксанто-

матоз, частішають напади стенокардії (у хворих на ІІІ, IV

типи гіперліпідемії), загострюється цукровий діабет (у

хворих на ІІІ і V типи), частішають і підсилюються напади

кишкової коліки (у хворих на V тип).

Враховуючи це, призначення глюкози хворим з ІІІ-V

типами спадкової і вторинної гіперліпідемії протипоказане.

Крім того, слід обмежити вживання вуглеводів.

189

Загострення шизофреноподібної симптоматики звичайно

спостерігається під впливом фенаміну, бо він має власти-

вість як звільнювати катехоламіни, переважно дофамін, із

депо, так і гальмувати їх інактивацію. Аналогічна дія харак-

терна і для препарату леводопи – попередника дофаміну.

Дія цих засобів на шизофренічний процес стимулюється

препаратами групи фенотіазину, мабуть, у зв'язку з гальму-

ванням медіаторної дії дофаміну на постсинаптичні адрено-

рецептори.

Призначення леводопи протипоказане і при прогресуючій

спадковій хореї (хворобі Гентингтона, хореїчній деменції).

Це захворювання характеризується прогресуючими змінами

особи і деменцією. У зв'язку з дистрофією підкіркових струк-

тур і кори фронтальної ділянки, звивини великих півкуль

згладжуються, шлуночки розширюються. Настає атрофія

мозку. Зменшується кількість малих нейронів Гольджі в

смугастому тілі. У мозку хворих знижується рівень γ-аміно-

масляної кислоти. Успадковується це захворювання за

автосомно-рецесивним типом.

У носіїв гена хвороби Гентингтона леводопа викликає

мимовільні хореєподібні рухи, причому в значно менших

дозах, ніж у хворих паркінсонізмом і здорових осіб. Прий-

мання цього препарату може спричинити виникнення м'якої

форми хореї. Подібно до леводопи насильні рухи при хореї

Гентингтона підсилює 2-бромергокриптин. Ця дія прояв-

ляється під час приймання його хворими в дозах більше 45 мг

на добу. У деяких осіб позитивний ефект може бути досяг-

нутий шляхом застосування попередників ацетилхоліну,

засобів, що блокують ацетилхолінестеразу, галоперидолу

тощо.

Провокуюча дія на спадкові й інші захворювання харак-

терна і для антигіпертензивного засобу дебризохіну. Цей

препарат в організмі метаболізується шляхом ациклічного

гідроксилювання в 4-гідроксидебризохін. Як виявилось, цей

процес контролюється моногенною діалельною системою при

домінуванні алеля "нормального" гідроксилювання. У гомози-

190

готних носіїв окислюється до 70 % дебризохіну під час прий-

мання його перорально, тоді як у гомозигот за дефектним

алелем – не більше 3 % тієї ж дози і за однаковий час.

Частота гомозигот за рецесивним геном, який відповідає

різко підвищеною реакцією на дебризохін, серед европеїдів

становить близько 6 %, а серед, наприклад, єгиптян – не

більше 1,5 %.

Приймання цього препарату у деяких хворих на гіперто-

нію призводить до появи гіпертонічного кризу й інших

вегетосудинних порушень.

Провокуючу дію при спадкових захворюваннях прояв-

ляють не тільки вказані в цій главі лікарські засоби, але й

різні отрути і ліки в токсичних дозах. Зокрема, загострення

хвороби Мінамата виникає при отруєнні органічними спо-

луками ртуті, хвороби ітаі-ітаі – препаратами кадмію.

Порушення функції нирок при синдромі Фанконі різко

зростають при отруєнні препаратами групи тетрацикліну,

солями важких металів (свинцю, кадмію, ртуті, урану), а

також лізолом.

191

10. Викладання фармакогенетики в

медичному вузі

Мабуть, існуюче відставання нашої країни у

вивченні і науковій розробці перспективних проблем фарма-

когенетики слід починати з викладання її основ у біологічних,

медичних і ветеринарних вузах. Відомо, що введення в

навчальний процес і клінічну практику нової наукової інфор-

мації з будь-яких доклінічних дисциплін – справа досить

відповідальна і нелегка. Це, зокрема, зумовлено їх швидким

розвитком і хронічною відсутністю вільних навчальних годин

у планах підготовки молодих фахівців. Тому, на наш погляд,

викладання фармакогенетики в медичних вузах слід про-

водити не у вигляді самостійного курсу, що тепер нереаль-

но, а включенням відповідної інформації з фармакогенетики

в ті розділи доклінічних і клінічних дисциплін, де це буде

найбільш доцільно.

Із доклінічних дисциплін більшість проблем фармако-

генетики слід вивчати студентами на кафедрі фармакології,

а також у процесі освоєння клінічної фармакології, в якійсь

мірі – на кафедрах біохімії і патофізіології. Клінічні аспекти

фармакогенетики доцільно викладати на кафедрах педіатрії,

внутрішніх захворювань, хірургії, анестезіології, психо-

неврології тощо.

Як зазначалось, за півстоліття свого існування фармако-

генетика глибоко проникла в численні проблеми фармако-

логії, стала її молекулярною основою. Тому тепер розгля-

дати молекулярні механізми дії лікарських засобів на

організм без фармакогенетики неможливо. Наш майже 20-

літній досвід викладання основ фармакогенетики в Терно-

пільській державній медичній академії ім. І.Я. Горбачевсь-

кого на кафедрі фармакології виявився позитивним. У

процесі вивчення основних досягнень фармакогенетики у

студентів зростає зацікавленість у більш глибокому вивченні

фармакології, створюється цілісне уявлення про досить

192

складний процес взаємодії лікарських засобів з живими

структурами організму, зокрема на генетичному рівні.

У вступній лекції з фармакології слід зупинитися, перш

за все, на визначенні фармакогенетики як наукового напрям-

ку фармакології, генетики і медицини, який вивчає генетич-

но детерміновані реакції організму на лікарські засоби, а

також охарактеризувати її основні проблеми. До них відно-

сяться: сутність дії ліків на генетичний апарат, роль гене-

тичних факторів у видовій і індивідуальній чутливості орга-

нізму до них, роль цих факторів в індуктивній і інгібуючій

дії, механізм нетипових реакцій організму на лікарські

засоби при генетичних захворюваннях (дефектах), розробка

методів профілактики і лікування генетично зумовлених

негативних наслідків фармакотерапії і лікування спадкових

захворювань. Завершити цю лекцію слід переліком завдань

фармакогенетики, вказати на перспективи і зазначити, що

з'ясування впливу хімічних речовин на живі об'єкти на

молекулярному, зокрема генетичному рівні, сприяє прогресу

багатьох проблем медицини, зокрема проблеми з'ясування

суті життя.

Викладаючи вчення про дозування лікарських засобів,

слід відзначити, що, на відміну від токсикології, фармако-

генетика вивчає генетично детерміновані реакції організму

при введенні в організм лікарських засобів у терапевтичних

дозах. Доцільно це твердження розвинути на прикладах,

коли дія дитиліну в загальноприйнятих дозах може продов-

жуватися від декількох хвилин до 2-4 год і більше, а сульфа-

ніламіди, похідні нітрофурану і багато інших засобів у

терапевтичних дозах, навіть при одноразовому прийманні,

можуть викликати тяжкі гемолітичні кризи і анемію. Меха-

нізм цих фармакогенетичних ефектів слід розкрити на

генетичному і біохімічному рівнях, відзначити значення ати-

пових ферментів, які впливають на метаболізм і дію лікарсь-

ких засобів.

У лекції, в якій викладається індивідуальна чутливість

організму до медикаментозних засобів, доцільно відзначити

193

важливу роль у цьому генетичних факторів, вказати, що

випадки значних відхилень у чутливості організму до ліків

є не виняток, а прояв загальнобіологічної закономірності.

На діапозитиві слід продемонструвати криву нормального

розподілу показника ЕД

(криву Гауса) і варіанти її, які

відображають наявність у популяції груп осіб з підвищеною

і (або) пониженою чутливістю до того чи іншого препарату.

Після цього такі варіанти необхідно порівняти з даними

інтенсивності метаболізму лікарських засобів. Цим самим

студентам надається можливість переконатися в тому, що

генетично зумовлена ступінь чутливості організму до

лікарського засобу визначається відповідною інтенсивністю

його метаболізму. Вказати також, що інколи в основі

лікарської непереносимості лежить надто низька біотранс-

формація ліків, а в основі пониженої чутливості, навпаки,

– дуже інтенсивний метаболізм. Саме тут доцільно зазна-

чити, що відмінності в метаболізмі ліків в основному зумов-

лені існуванням багатьох ферментів, які забезпечують цей

процес не в одній, а в багатьох молекулярних формах (ізо-

ферментах) з різною каталітичною активністю. У якості

класичного прикладу слід навести дані про поліморфізм

сироваткової бутирилхолінестерази. Завершити виклад цієї

проблеми фармакології можна аналізом результатів дослі-

джень лікарських засобів на одно- і двояйцевих близнятах.

При характеристиці механізмів і способів метаболізму

лікарських засобів слід звернути увагу студентів на генетич-

но детерміновані порушення структури й властивості ряду

ферментів, так званих ензимопатіях. Необхідно зазначити,

що при деяких з них різко порушується інтенсивність

метаболізму ліків і, у зв'язку з цим, зменшується їх

фармакологічна дія. Так, при недостатності сироваткової

бутирилхолінестерази різко пролонгується дія ефірів

холіну, при акаталазії зростає ефект і збільшується токсич-

ність етилового спирту, при недостатності фенілаланін-

гідроксилази зростає активність катехоламінів тощо. І

навпаки, при дефіциті глюкозо-6-фосфатази різко послаб-

194

люється гіперглікемічний ефект адреналіну, глюкагону і

галактози, при деяких спадкових захворюваннях зростає

толерантність до вітамінів РР, В

, В

і ін. Доцільно вказати,

що при ряді ензимопатій дія деяких препаратів зовсів не

проявляється (каталази при акаталазії тощо).

На лекції і практичному занятті, присвячених токсич-

ності лікарських засобів, доцільно вказати на генетичний

аспект цієї проблеми. Студенти повинні знати, що при ряді

спадкових захворювань різко зростає токсичність багатьох

ліків. Переважно безпосередньою причиною цього є фермен-

ти, які прямо чи опосередковано впливають на метаболізм

медикаментозних засобів. Причому спадкова токсичність їх

може проявлятися у двох варіантах. По-перше, може різко

зростати атипова токсичність, навіть при застосуванні ліків

у мінімальних терапевтичних дозах, а по-друге, можуть

загострюватися спадкові захворювання, які до застосування

відповідного препарату мали латентний або в'ялий перебіг

(провокуюча дія ліків). Зокрема, багато лікарських препара-

тів викликає гемолітичний криз і анемію при спадковій

недостатності Г6ФД, глутатіонредуктази, нестабільних ге-

моглобінозах, а інгаляційні наркозні засоби – злоякісну

гіпертермію тощо. Провокують загострення спадкових зах-

ворювань, зокрема, печінкові порфірії, первинну подагр,

гіпербілірубінемії, метгемоглобінемію, та багато лікарських

засобів.

На практичному занятті на тему "Наркозні засоби" слід

зазначити, що при деяких спадкових захворюваннях інгаля-

ційні наркозні засоби можуть зумовити досить небезпечні

ускладнення. Це злоякісна м'язова ригідність у людей із

схильністю до злоякісної гіпертермії, різке збільшення

наркозної дії при родинній дисавтономії (синдром Райлі-

Дея), провокація гострого нападу печінкової порфірії, і гос-

трих нападів періодичного гіперкаліємічного родинного

паралічу (хвороба Гамсторпа) тощо. Слід також зазначити,

що деякі з цих ускладнень, зокрема, злоякісна гіпертермія,

становлять дуже велику загрозу для життя пацієнта. Тільки

195

комплекс ранніх активних фармакотерапевтичних і реаніма-

ційних заходів може врятувати його. Кожен студент пови-

нен враховувати, що жарознижувальні лікарські засоби не

взмозі ліквідувати таку гіпертермію, тому застосування їх

при цій патології зайве.

При вивченні фармакології протитуберкульозних засобів

доцільно розглянути фармакогенетику похідних гідразину

ізонікотинової кислоти і з'ясувати питання про дозування,

ефективність і токсичність їх у різних фенотипів.

Для ілюстрації матеріалу слід створити відповідні таб-

лиці, рисунки, схеми, слайди. Для цього можна використати

надану нами інформацію про основні фармакогенетичні

ефекти лікарських засобів при генетичних дефектах (див.

"Додаток").

196

ДОДАТОК

Основні фармакогенетичні ефекти лікарських засобів

при генетичних дефектах (захворюваннях)

Генетичний деф ек т

(захворювання)

Фармакогенетичний ефект

(лікарськ і засоби)

Наркозні і снодійні засоби

Схильність до злоякісної гіпертермії

Osteogenesis іmperfecta

Дисавтономія родинна (синдром

Райлі -Дея)

Первинна гіперксалурія

Печінкові порфірії

Періодичний гіперкаліємічний

родинний па раліч

Спадкові некон’юговані гіпер-

білірубінемії

Злоякісна гіпертермія і прогресуюча

м’язова ригідність (інгаля ційні

наркозні засоби)

Доброякісна гіпертермія (фторотан)

Різке зростання наркозної дії

(фторотан, метоксифлуран)

Прискорення утворення оксалатн и х

каменів у нирках і пі дсилення

нефр окальцинозу (метоксифлуран)

Провокація гострого напад у

захворювання (інгаляційні наркозні

засоби, барбітурати)

Провокація гострих нападів

захворювання (інгаляційні наркозні

засоби, барбітурати)

Підвищення гіпербілірубінемії і

підсилення жовтяниці; при синдромі

Кріглера-Наджара небезпека ядерної

жовтяниці (барбітурати, хлоралгідрат)

Алкоголь, транквілізатори і протисудомні засоби

Дефіцит каталази (а каталазія)

Печінкові порфірії

Схильність до порушення обміну

пурині в

Спадкові кон’юговані гіпер-

білірубінемії

Періодичний гіпокаліємічний ро-

динний параліч (хвороба Вестфаля)

Недостатність печінкових гідроксилаз

Підсилення дії і підвищення

токсичності етанолу; зменшення дії і

токсичності метанолу

Загострення захворювання (етанол,

мепробамат, дифенін)

Виникнення подагри (етанол)

Збільшення гіпербілірубінемії і

підсилення жовтяниці (етанол)

Провокація гострих нападів (етан ол)

Підсилення дії дифеніну

197

Продовження додатку

Знеболювальні і жарознижувальні зас оби

Дефіцит Г6ФД і глутатіонредуктази

еритроциті в, дефект у синтезі

глутатіону еритроцитів, нест абільні

гемоглобінози

Печінкові порфірії

Спадкові некон’юговані гіпербі-

лірубінемії

Гемофілії і хвороба Вілебран да

Дефіцит метгемог лобінредуктази

Системний червоний вовчак

Недостатність мікрос омальних гід-

роксилаз

Гемолітичний криз і анемія

(фенацетин, кислота ацетилса-

ліцилова, амідопірин, антипірин)

Загострення захворювання (ам і-

допірин, антипірин)

Підвищення гіпербілірубінемії і

підсилення жовтяниці; при синдромі

Кріглера-Наджара небезпека ядерної

жовтяниці (фенацетин, парац етамол)

Збільшення кровоточивості (ацетил-

саліцилова кислота)

Підсилення проявів метгемоглобіне-

мії (парацетамол, антипірин,

фенацетин)

Загострен ня захворювання (бутадіон)

Метгемоглобінемія (фенацетин)

Засоби медіато рної дії

Недостатність фенілаланіноксидази

(фенілкетонурія)

Прогресуюча спадкова хорея

(хвороба Гентингтона)

Застійна форма первинної глаук оми

Дефект глюкозо-6-фосфатази (неф-

ромегальний глікогеноз)

Системний червоний вовчак

Недостатність сироваткової бути-

рилхолін естерази

Підвищення актив но сті сироват-

кової бутирилхолінестерази (варіант

Cinthiana)

Підсилення дії катехоламінів

(адреналін, норадреналін)

Мимовільні хореєподібні рухи

(леводопа)

Напади глаук оми (симпатоміметики

і холінолітики)

Різке зменш ення гіперглікемі чної дії

адреналіну, глюкагону, галактози

Загострення захворювання (спазмо-

літики, апресин)

Різке подовження дії дитиліну і

інш их ефірів холіну

Різке укорочення дії дитиліну і

інш их ефірів холіну

198

Продовження додатку

Вітамі нн і препарати

Дефіцит Г6ФД і глутатіонредуктази

еритроциті в, дефект у синтезі

глутатіону еритроцитів, нест абільні

гемоглобінози

Недостатність печінкових гі дро-

ксилаз

Спадкові некон’юговані гіпер-

білірубінемії

Рахіт, резистен т ний до вітаміну Д

Хвороба Хартнупа

Недостатність кінуренінази, циста-

тіонсинтетази чи цистатіонінази,

дефек т декарбоксилази глютамінової

кислоти

Сидероахрестична анемія (недостат-

ність синт ет ази

-амінолевулінової

кислоти)

Метилмалонова ацидурія

Схильність до порушення обміну

пурині в

Гемолітичний криз і анемія

(водорозчинні аналоги віт аміну К

)

Під час лікува ння дикумарином і

неодикумарином різко зроста є

протромбіногенна дія віта міну К

Збільшення гіпербілірубінемії і

підсилення жовтяниці (водорозчинні

аналоги вітаміну К

, нікотинова

кислота)

Різке послаблення дії (препарати

віта міну Д)

Різке послаблення дії (нікотинова

кислота і її амід)

Різке послаблення дії піридоксину

Повна відсутність дії (препарати

заліза і вітамін В

), різке

послаб лення дії (пір идоксин)

Різке послаблення дії (вітамін В

)

Поява ознак подагри (вітамін В

)

Гормональні препарати

Печінкові порфірії

Спадкові некон’юговані гіпер-

білірубінемії

Спадкові кон’юговані гіпербілірубі-

немії

Загострення захворювання (естроге-

ни і препарати, до складу яких вони

входять , наприклад, протизаплідні)

Збільшення гіпербілірубінемії і

підсилення жовтяниці (естрогени,

гестагени і препарати, до складу

яких вони входять)

Збільшення гіпербілірубінемії і

посилення жовтяниці (естрогени і

препарати, до складу яких вони

входять , наприклад, протизаплідні)

199

Продовження додатку

Періодичний гіпокаліємічний ро-

динний параліч

Псевдогіпопаратиреоїди зм

Спадкова нечутлив ість кори наднир-

кових зало з до кор тикотропіну

Схильність до порушення обміну

пурині в

Провокація гострих нападів (інсулін,

адреналін, мінер алокортикоїди, крім

альдостерону)

Різке послаблення дії

паратиреоїдину

Різке послаблення дії кортикотро-

піну

Поява ознак подагри через раптове

припинення ін’єкцій кортикотропіну

або приймання кортикостероїдів

Хіміотерапевтичні засоби

Дефіцит Г6ФД, дефіцит глутатіо-

редуктази еритроцитів, дефект у

синтезі глу татіону еритроцитів,

нестабільні гемоглобін ози

Спадкові некон’юговані гіпербі-

лірубінемії

Дефіцит метгемог лобінредуктази

Печінкові порфірії

Системний червоний вовчак

Схильність до порушення обміну

пурині в

Недостатність N-ацетилтрансферази

у фенотипі повільних інакти ваторів

ізо ніазиду

Гемолітичний криз і анемія

(сульфаніламіди, похідні нітрофу-

рану, левоміцетин)

Підвищення гіпербілірубінемії і під-

силення жовтяниці; при синдромі

Кріглера-Наджара небезпека ядерної

жовтяниці (левоміцетин ,

сульфаніламіди)

Підсилення проявів метгемо-

глобінемії (левоміцети н, сульфа-

ніламіди, фурадонін)

Загострення захворювання

(грізеофульвін, сульфаніламіди)

Загострен ня захворювання (пеніцилін)

Поява клінічних ознак подагри

(пеніцилін, стрептоміцин)

Підвищення токсичності,

поліневрит, у хворих на епілепсію

почащення нападів (сульфад имезин)

Протитуберкульозні і протималярійні засоби

Дефіцит Г6ФД і глутатіонредуктази

еритроциті в, дефект у синтезі глу-

татіону еритроцитів, нестабільні

гемоглобінози

Гемолітичний криз і анемія (ПАСК,

примахін, хінгамін, акрихін,

хіноцид)

200

Продовження додатку

Недостатність N-ацетилтрансферази

у фенотипі повільних інакти ваторів

ізо ніазиду

Дефіцит метгемог лобінредуктази

Недостатність N-ацетилтрансферази

у фенотипі повільних інакти ваторів

ізо ніазиду

Спадкові некон’юговані гіпер-

білірубінемії

Системний червоний вовчак

Печінкові порфірії

Підвищення токсичності, поліневрит

у хворих на епілепсію почащення

нападів (похідні ГІНК)

Підсилення проявів метгемогло-

бінемії (ПАСК, примахін, хінін)

Підвищення токсичності, полінев-

рит, у хворих на епілепсію

почащення нападів (похідні ГІНК)

Підвищення гіпербілірубінемії і

посилення жовтяниці, при синдромі

Кріглера-Наджара небезпека ядерної

жовтяниці (ПАСК)

Загострення захворювання (похідні

ГІН К, ПАСК)

Загострення захворювання (хінгамін)

Інші препарати

Дефіцит каталази (а каталазія)

Дефіцит Г6ФД і глутатіонредуктази

еритроциті в, дефект у синтезі

глутатіону еритроцитів, нест абільні

гемоглобінози

Недостатність гіпоксантин-гуанін-

фосфорибозилтранферази

Схильність до порушення обміну

пурині в

Спадкові некон’юговані гіпербі-

лірубінемії

Періодичний гіперкаліємічний

родинний па раліч

Дефіцит метгемог лобінредуктази

Відсутність дії пероксиду водню

Виникнення гемолітичного кризу і

анемії (метиленовий синій,

толбутамі д, хінідин)

Утворення ксантинових каменів

(алопуринол)

Поява клінічних ознак подагри

(п репарати маткових ріжків, солі

золота, препарати печінки)

Підвищення гіпербілірубінемії і

посилення жовтяниці (ментол,

камфора, фенолфталеїн)

Провокація гострих нападів

(каліюхлорид)

Посилення проявів

метгемоглобінеміїї (натрію нітрит,

амілнітрит, нітрогліцерин, сульфони,

хлорати)

201

Продовження додатку

Спадкова недостатність

-анти-

трипсину

Спадкова недостатність печінкових

гідроксилаз

Спадкові гіперліпідемії ІІІ-V типів

Прискорення в иникнення хронічних

захворювань легень, особливо у

гомозигот (подразнювальні засоби)

Підсилення дії непрямих ант и -

коагулянтів (дикумарин, неоди-

кумарин, варфарин)

Загострення захворювання (глюкоза)

202

Література

1. Губський Ю.І. Біологічна хімія. – Київ – Тернопіль: Укрмед-

книга, 2000. – 508 с.

2. Латогуза І.К., Мала Л.Т., Циганенко А.Я. Клінічна фармакологія.

– Харків: Основа, 1995. – Т. 1. – 528 с.

3. Скакун М.П. Фармакогенетика: Лекція для викладачів, курсантів

і студентів медичних і біологічних вузів. – Тернопіль: Укрмед-

книга, 1999 – 36 с.

4. Скакун М.П., Посохова К.А. Основи фармакології з рецептурою.

– Тернопіль: Укрмедкнига, 1999. – 508 с.

5. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. –

Москва: Бином – Санкт-Петербург: Невский диалект, 1998. –

Т. 1. – 612 с.

6. Кудрин А.Н., Скакун Н.П. Фармакогенетика и лекарства. – Мос-

ква: Знания, 1975. – Вип 4. – 64 с.

7. Кудрин А.Н., Скакун Н.П. Фармакогенетика и лекарства. –

София: Медицина и физкультура. – 1977. – 60 с.

8. Кудрин А.Н., Скакун Н.П. Отрицательное действие лекарст-

венных средств при генетической патологии ферментов // Сов.

мед. – 1977. – № 5. – С. 103-110.

9. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Введение в

современную фармакогенетику. – Москва: Медицина, 1984. –

160 с.

10. Основные достижения и задачи фармакогенетики / А.Н. Кудрин.,

Н.П. Скакун, В.И. Шендевицкий, И.А. Сытник // Фармация. –

1976. – № 1. – С. 82-86.

11. Скакун Н.П. Фармакогенетика, ее успехи и перспективы (обзор

литературы) // Врач. дело. – 1974. – № 3. – С. 1-4.

12. Скакун Н.П. Генетическая патология уридиндифосфат-глюку-

ронил-трансферазы и вопросы отрицательного влияния неко-

торых лекарственных средств // Врач. дело. – 1975. – № 4. –

С. 85-88.

13. Скакун Н.П. Основы фармакогенетики. – Киев: Здоров'я, 1976.

– 168 с.

14. Скакун Н.П., Олейник А.Н., Шендевицкий В.И. Основы фарма-

кологии и фармакогенетика розвивающегося организма. – Тер-

нополь, 1976. – 36 с.

15. Скакун Н.П., Олейник А.Н., Шендевицкий В.И. Отрицательное

действие миорелаксантов и наркотических средств при нас-

203

ледственных заболеваниях (обзор литературы) // Хирургия.

– 1976. – № 11. – С. 141-145.

16. Скакун Н.П. О наследственной толерантности организма к лекар-

ственным средствам // Клин. мед. – 1977. – № 1. – С. 15-21.

17. Скакун Н.П. Осложнения, возникающие в связи с применением

лекарственных средств у больных с наследственными заболе-

ваниями, и их профилактика: Методические рекомендации. –

Тернополь, 1977. – 22 с.

18. Скакун Н.П. Особенности действия лекарственных средств при

некоторых наследственных заболеваниях // Терап. архив. –

1977. – № 1. – С. 132-136.

19. Скакун Н.П. Генетически детерминированные осложнения

фармакотерапии, их профилактика и лечение // Клин. мед. –

1978. – № 5. – С. 19-28.

20. Скакун Н.П. Генетические факторы индивидуальной чувстви-

тельности организма к лекарственным средствам // Терап.

архив. – 1978. – № 1. – С. 13-17.

21. Скакун Н.П. Роль генетических факторов в действии лекарст-

венных средств // Фармацевт. журн. – 1978. – № 15. – С. 16-19.

22. Скакун Н.П. Фармакогенетика: Учебно-методические указания

для студентов. – Тернополь, 1978. – 64 с.

23. Скакун Н.П., Основные проблемы и задачи клинической фарма-

когенетики // Клин. мед. – 1980. – № 1. – С. 11-16.

24. Скакун Н.П. Шендевицкий В.И. Фармакогенетика метгемог-

лобинобразующих средств // Терап. арх. – 1980. – № 6. – С.

100-104.

25. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. – Киев: Здоров'я,

1981. – 200 с.

26. Скакун Н.П. Фармакогенетика лекарственных препаратов,

метаболизирующихся N-ацетилтрансферазой // Клин. мед. –

1982, – № 1. – С. 24-27.

27. Скакун Н.П. О преподавании основ фармакогенетики в меди-

цинском институте // Клин. мед. – 1985. – № 3. – С. 132-135.

28. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики.

– Будапешт: Изд-во АН Венгрии, 1984. – 248 с.

29. Спиричев В.В., Барашнев Ю.И. Врожденные нарушения обмена

витаминов. – М.: Медицина, 1977. – 292 с.

30. Шапошников А.М. Биохимические проявления генетической

гетерогенности наследственных энзимопатий человека: / Авто-

реф... докт. мед. наук. – Л ., 1975. – 25 с.

204

31. Kalow W. Pharmacogenetics. Herediti and response to drugs. –

Philadelphia: Sanders, 1962. – 308 s.

32. Meier H. Experimental pharmacogenetics. Physiopathology of

heredity and pharmacologic responses. – New York-London:

Academia Press, 1963. – 262 s.

33. Lohr Q.W., Waller H.D. Phаrmakogenetik und Präventivmedizin.

– Stuttgart: Thieme, 1966. – 418 s.

205

ЗМІСТ

Вступ .................................................................................................

1. Загальна фармакогенетика ..............................................

1.1. Зміст, основні проблеми і завдання фармакогенети-

ки................................................................................................

1.2. Методи дослідження в фармакогенетиці .....................

1.3. Фармакогенетичні ефекти і спадкові дефекти, їх

класифікація ...........................................................................

2. Метаболізм лікарських засобів і його генетичне

забезпечення..........................................................................

2.1. Способи метаболізму лікарських засобів .....................

2.2. Основи генетики ферментів лікарського метаболізму

і ензимопатії ...........................................................................

3. Генетичні фактори, які визначають реакцію

організму на лікарські засоби..........................................

3.1. Роль генетичних факторів у реакції організму на

ліки .............................................................................................

3.2. Метаболізм та інші процеси, які впливають на

генетично детерміновані відмінності в реакції

організму на лікарські засоби...........................................

3.3. Індивідуальна реакція організму на лікарські засоби

і ефективність фармакотерапії........................................

4. Роль генетичних факторів в індуктивній та

інгібуючій дії лікарських засобів...................................

5. Фармакогенетика лікарських препаратів, які

метаболізуються N-ацетилтрансферазою ..................

6. Генетичні порушення, при яких значно зростає

фармакологічна дія лікарських засобів ......................

6.1. Недостатність сироваткової бутирилхолінестерази

6.2. Недостатність мікросомальних цитохром Р-450-

залежних монооксигеназ....................................................

206

6.3. Фенілкетонурія (фенілпіровиноградна олігофренія)

6.4. Недостатність гіпоксантин-фосфорибозилтрансфе-

рази............................................................................................

6.5. Дисавтономія родинна (синдром Райлі-Дея) ..............

7. Генетичні порушення, при яких дія лікарських

засобів зменшується або не проявляється .................

7.1. Акаталазія...............................................................................

7.2. Спадкова толерантність до препаратів кумарину ....

7.3. Спадкові тіамінозалежні захворювання........................

7.4. Спадкові піридоксинозалежні синдроми.......................

7.5. Спадкові порушення обміну нікотинової кислоти .....

7.6. Спадкові порушення обміну фолієвої кислоти ..........

7.7. Спадкові порушення обміну біотину ..............................

7.8. Спадкові порушення обміну і функції

холекальциферолу ..............................................................

7.9. Спадкові захворювання, при яких проявляється

толерантність до гормональних препаратів ...............

7.10.Інші генетичні порушення .................................................

8. Генетичні порушення, при яких зростає

токсичність лікарських засобів ......................................

8.1. Спадкова недостатність активностi Г6ФД ...................

8.2. Спадкова недостатність активності ................................

глутатіонредуктази еритроцитів ....................................

8.3. Спадковий дефект у синтезі глутатіону ......................

8.4. Нестабільні форми гемоглобіну (гемоглобінози)........

8.5. Схильність до злоякісної гіпертермії ............................

8.6. Апластична анемія, викликана левоміцетином .........

8.7. Інші спадкові захворювання..............................................

9. Генетичні порушення, при яких проявляється

провокуюча дія лікарських засобів ...............................

9.1. Спадкові метгемоглобінемії ...............................................

9.2. Печінкові порфірії ................................................................

9.3. Спадкові гіпербілірубінемії (жовтяниці).......................

9.4. Періодичні паралічі ..............................................................

207

9.5. Генетично обумовлена реакція на глюкокорти-

костероїди ................................................................................

9.6. Первинна подагра .................................................................

9.7. Спадкові геморагічні захворювання................................

9.8. Системний червоний вовчак .............................................

9.9. Інші спадкові захворювання ..............................................

10. Викладання фармакогенетики в медичному вузі ....

Додаток. Основні фармакогенетичні ефекти лікарських

засобів при генетичних дефектах (захворюваннях) ......

Література .......................................................................................

208

Науковий редактор Ольга Усинська

Редактор Ірина Патуша

Технічний редактор Світлана Сисюк

Коректор Наталя Сороката

Оформлення обкладинки Павло Кушик

Комп’ютерна верстка Наталя Бенько

Оригінал-макет підготовлено у відділі комп’ютерної верстки

видавництва “Укрмедкнига”.

Майдан Волі, 1, м. Тернопіль, 46001, Україна.

Надруковано у друкарні видавництва “Укрмедкнига”

Майдан Волі, 1, м. Тернопіль, 46001, Україна.

Підписано до друку 4.05.2001. Формат 60х84/16.

Папір офсетний.

Гарнітура Journal. Друк офсетний.

Ум.др.арк. 12,09. Обл.-вид. арк. 9,73.

Наклад 1000. Зам.

Свідоцтво про внесення до державного реєстру суб’єктів видавничої справи

ДК № 348 від 02.03.2001 р.

Навчальний посібник

Скакун Микола Петрович

ФАРМАКОГЕНЕТИКА